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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de tériflunomide.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 77 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 72 mg de lactose (sous forme de monohydrate)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
Gris bleu-verdâtre très clair à bleu-verdâtre pâle, comprimés pelliculés hexagonaux de 7,5 mm marqués d'un
côté (« 7 ») et gravés d'un logo de société de l'autre.
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés pentagonaux bleu pâle à bleu pastel, de 7,5 mm marqués d'un côté (« 14 ») et gravés
d'un logo de société de l'autre.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
AUBAGIO est indiqué dans le traitement des patients adultes et des patients enfants âgés de 10 ans et plus
atteints de formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).
Voir la rubrique 5.1 qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l’efficacité a
été établie.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge
de patients atteints de sclérose en plaques.
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Posologie
Adultes
Chez les adultes, la posologie recommandée du tériflunomide est de 14 mg une fois par jour.
Population pédiatrique (10 ans et plus)
La posologie recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus) dépend du poids corporel :
- Patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg : 14 mg une fois par jour.
- Patients pédiatriques ayant un poids ≤ 40 kg : 7 mg une fois par jour.
Les patients pédiatriques qui atteignent un poids stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre avec 14 mg une
fois par jour.
Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans aliments.
Populations spécifiques
Patients âgés
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, AUBAGIO doit être utilisé avec prudence en raison de données
insuffisantes de sécurité d’emploi et d’efficacité dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère et non dialysés.
Les patients insuffisants rénaux sévères dialysés n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est donc contre-
indiqué dans cette population (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Population pédiatrique (moins de 10 ans)
La sécurité d’emploi et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas
encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un
peu d'eau.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).
• Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception fiable pendant le
traitement par tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à
0,02 mg/l (voir rubrique 4.6). Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement (voir
rubrique 4.6).
• Allaitement (voir rubrique 4.6).
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• Patients en état d'immunodéficience sévère, par exemple le syndrome d’immunodéficience acquise
(SIDA).
• Patients atteints d’insuffisance médullaire ou d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de
thrombopénie significative.
• Patients atteints d'une infection active sévère non résolue (voir rubrique 4.4).
• Patients insuffisants rénaux sévères dialysés, en l’absence d'expérience clinique suffisante dans cette
population.
• Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Surveillance
Avant le traitement
Avant de commencer le traitement par le tériflunomide, il convient d'évaluer les paramètres suivants :
• Pression artérielle
• Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
• Formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire.
Pendant le traitement
Pendant le traitement par le tériflunomide, les paramètres suivants doivent être contrôlés :
• Pression artérielle
o Contrôle périodique
• Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
o Les enzymes hépatiques doivent être dosées au moins toutes les quatre semaines pendant les
6 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite
o Envisager des dosages supplémentaires lorsqu’AUBAGIO est prescrit à des patients
présentant des troubles hépatiques préexistants ou prescrit avec des médicaments
concomitants potentiellement hépatotoxiques ou en fonction de l’apparition de signes et
symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleur abdominale,
fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées. Les enzymes hépatiques doivent être dosées
toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et au moins toutes les 8
semaines par la suite pendant au moins 2 ans après l’initiation du traitement.
o En cas d’ALAT (SGPT) augmentées entre 2 et 3 fois la normale de la limite supérieure de la
normale, le dosage doit être effectué toutes les semaines.
• Une formule sanguine complète doit être réalisée en fonction des signes cliniques et symptômes (par
exemple infections) apparaissant pendant le traitement.
Procédure d'élimination accélérée
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. En l'absence de procédure d'élimination accélérée, 8 mois
en moyenne sont nécessaires pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/l, cependant
chez certains patients, la clairance de la substance peut durer jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination
accélérée peut être mise en place à tout moment après l'arrêt du traitement par le tériflunomide (voir les
rubriques 4.6 et 5.2 pour les détails de la procédure).
Effets hépatiques
Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide (voir
rubrique 4.8). Ces élévations sont principalement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.
Des cas d’hépatites médicamenteuses ont été observées au cours du traitement par tériflunomide mettant
parfois en jeu le pronostic vital. La plupart des cas d’hépatites médicamenteuses sont survenues avec un délai
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de plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’initiation du traitement par tériflunomide, mais elles peuvent
survenir après une utilisation prolongée.
Le risque d’augmentation des enzymes hépatiques et d’hépatites médicamenteuses sous tériflunomide peut
être augmenté chez les patients atteints d'un trouble hépatique préexistant, chez les patients traités par des
médicaments hépatotoxiques concomitants et/ou qui consomment de grandes quantités d’alcool. Ces patients
doivent donc être surveillés attentivement afin de détecter tout signe ou symptôme d’atteinte hépatique.
Le traitement par le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit être
envisagée en cas de suspicion d’atteinte hépatique. En cas de confirmation d'élévation des enzymes
hépatiques (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale : LSN), le traitement par le tériflunomide
doit être interrompu.
En cas d’arrêt de traitement, le suivi de la fonction hépatique doit être poursuivi jusqu’à la normalisation du
niveau des transaminases.
Hypoprotéinémie
Le tériflunomide se liant fortement aux protéines et la liaison étant influencée par les concentrations
d'albumine, les concentrations plasmatiques du tériflunomide libre devraient augmenter chez les patients
atteints d'hypoprotéinémie, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Le tériflunomide est déconseillé
chez les patients atteints d'hypoprotéinémie sévère.
Pression artérielle
La pression artérielle peut augmenter au cours du traitement par le tériflunomide (voir rubrique 4.8). La
pression artérielle doit être mesurée avant l’instauration du traitement par le tériflunomide et à intervalles
réguliers par la suite. Toute élévation de la pression artérielle doit être prise en charge de façon appropriée
avant et pendant le traitement par le tériflunomide.
Infections
L’instauration du traitement par le tériflunomide doit être retardée chez les patients atteints d'une infection
active sévère non résolue.
Dans des études contrôlées contre placebo, aucune augmentation du nombre d'infections graves n’a été
observée avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8). Des cas d’infections à herpèsvirus, y compris l’herpès
buccal et le zona, ont été rapportés avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8), certains d’entre eux étant
graves, y compris la méningoencéphalite herpétique et l’herpès disséminé. Ils peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement. Compte tenu de l’effet immunomodulateur du tériflunomide, en cas
d’infection grave il convient d’envisager une interruption du traitement et le rapport bénéfice risque doit être
réévalué avant toute reprise du traitement. En raison de sa demi-vie longue, une procédure d'élimination
accélérée par administration de colestyramine ou de charbon actif peut être envisagée.
Les patients traités par AUBAGIO doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme
d'infection à un médecin. Les patients atteints d'infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas
commencer le traitement par AUBAGIO avant la résolution des infections.
La sécurité d’emploi du tériflunomide chez des personnes porteuses d'une infection latente par la tuberculose
est inconnue, le dépistage de la tuberculose n'étant pas systématiquement réalisé dans les études cliniques.
Les patients ayant un dépistage de tuberculose positif, doivent recevoir un traitement médical approprié
avant l’instauration du traitement.
Réactions respiratoires
Un cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été
rapportés après la commercialisation. Le risque de PID peut être plus élevé chez les patients avec des
antécédents de PID.
Une PID peut survenir à tout moment pendant le traitement avec un tableau clinique variable.
Une PID peut être d’issue fatale. L’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires, tels que toux
persistante et dyspnée, peuvent justifier un arrêt du traitement et des examens complémentaires, si
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nécessaire. Si l’arrêt du médicament est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée doit être
envisagée.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) inférieure à 15 % par rapport aux valeurs
initiales a été observée dans les études cliniques contrôlées contre placebo. Par mesure de précaution, il
conviendra de disposer d’une numération formule sanguine complète avec numération plaquettaire récente
avant d’instaurer un traitement et d’en réaliser au cours du traitement en fonction des signes et symptômes
cliniques (par exemple infections).
Le risque de trouble hématologique est accru chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou
une thrombopénie pré-existante, ainsi que chez ceux atteints de troubles médullaires ou à risque d'aplasie
médullaire. En présence de ces effets, la procédure d'élimination accélérée (voir ci-dessus) visant à réduire
les concentrations plasmatiques de tériflunomide doit être envisagée.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, AUBAGIO et tout traitement
myélosuppresseur concomitant doivent être interrompus et une procédure d'élimination accélérée du
tériflunomide doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des cas de réactions cutanées graves parfois fatales y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse
épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS) ont été rapportés avec AUBAGIO.
En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner
des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
[syndrome de Lyell] ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et
une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne
devront plus être réexposés au tériflunomide (voir rubrique 4.3).
Une nouvelle poussée de psoriasis (notamment psoriasis pustuleux) et une aggravation d’un psoriasis
préexistant ont été rapportées pendant l’utilisation de tériflunomide. Un arrêt du traitement et l’instauration
d’une procédure d’élimination accélérée peuvent être envisagés en fonction de la maladie et des antécédents
médicaux du patient.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été observés chez les patients traités par AUBAGIO (voir
rubrique 4.8). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par AUBAGIO.
Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l’évolution ; pour certains
d’entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d’autres des symptômes ont persisté. Si un patient sous
AUBAGIO développe une neuropathie périphérique confirmée, l'arrêt du traitement par AUBAGIO et
l’initiation d’une procédure d'élimination accélérée doivent être envisagés.
Vaccination
Deux études cliniques ont montré la sécurité d’emploi et l’efficacité de la vaccination par néoantigènes
inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d’un traitement par AUBAGIO.
L’utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d’infections et doit par conséquent être
évitée.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le léflunomide étant la molécule précurseur du tériflunomide, il est déconseillé de les administrer en même
temps.
L'administration concomitante de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés dans le
traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Des études de sécurité d’emploi, au cours desquelles le
tériflunomide a été administré en association avec de l'interféron bêta ou avec de l'acétate de glatiramère
pendant un maximum d'un an, n'ont révélé aucun risque particulier. Une fréquence d'effets indésirables plus
élevée a été observée dans le groupe tériflunomide associé à ces traitements comparé au groupe
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tériflunomide en monothérapie. La sécurité d’emploi à long terme de ces associations dans le traitement de la
sclérose en plaques n'a pas été établie.
Changement de traitement
Sur la base des données cliniques relatives à l'administration de tériflunomide, en association avec un
interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, aucune fenêtre thérapeutique n’est nécessaire lors d’un
changement de traitement d’un interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère au tériflunomide ou vice versa.
En raison de la demi-vie longue du natalizumab, une exposition concomitante et par conséquent les effets
immunitaires cumulatifs pourraient être prolongés jusqu'à 2 ou 3 mois après l'interruption du natalizumab en
cas de relais du traitement par AUBAGIO. Il convient d’être prudent lors du passage d'un traitement par
natalizumab à AUBAGIO.
Compte tenu de la demi-vie du fingolimod, une fenêtre thérapeutique de 6 semaines est nécessaire afin
d'assurer l’élimination du produit. Un délai de 1 à 2 mois est requis pour permettre aux lymphocytes de
revenir à un taux normal après l'arrêt du fingolimod. L’initiation du traitement par AUBAGIO pendant cet
intervalle entraînerait une exposition concomitante au fingolimod. Il convient d’être prudent à l’initiation du
traitement par AUBAGIO après arrêt d’un traitement par le fingolimod compte tenu de l'effet cumulatif
possible sur le système immunitaire.
Chez les patients atteints de SEP, après une administration répétée de doses de 14 mg, la demi-vie
d’élimination médiane était d'environ 19 jours. En cas d'arrêt du traitement par AUBAGIO, l’initiation d'un
autre traitement dans un intervalle d’environ 3,5 mois (soit 5 demi-vies bien que ce délai puisse être plus
long chez certains patients) entraînerait une exposition concomitante à AUBAGIO. Il convient d’être prudent
compte tenu d’un possible effet additif sur le système immunitaire.
Interférence avec le dosage du calcium ionisé
Sous traitement avec léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) le dosage du
calcium ionisé peut être faussement diminué selon le type d’appareil utilisé pour mesurer le calcium (ex
appareil analysant les gaz du sang). Par conséquent la validité des diminutions du taux de calcium ionisé
observé doit être remise en question chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de
doute, il est recommandé de doser le calcium sérique total ajusté à l’albumine.
Population pédiatrique
Pancréatite
Dans l’essai clinique chez l’enfant, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des
patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs
abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d’amylase et de lipase sériques étaient élevés
chez ces patients. Le délai d’apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés
des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des
enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est
confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit être instaurée
(voir rubrique 5.2).
Lactose
Les comprimés d'AUBAGIO contenant du lactose, ce médicament est déconseillé chez les patients atteints
de problèmes héréditaires rares tels que l'intolérance au galactose, la déficience totale en lactase ou la
malabsorption du glucose/galactose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
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Interactions pharmacocinétiques d'autres substances avec le tériflunomide
La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie
secondaire.
Inducteurs puissants des cytochromes P450 (CYP) et des protéines de transport : l'administration
concomitante et répétée de doses (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur de
CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), ainsi que d'un inducteur des transporteurs d’efflux P-glycoprotéine [P-gp] et
protéine de résistance du cancer du sein [BCRP], avec du tériflunomide (70 mg en dose unique) a entraîné
une baisse d'environ 40 % de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres inducteurs puissants
connus des CYP et des transporteurs tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le
millepertuis doivent être utilisés avec prudence pendant le traitement par le tériflunomide.
Colestyramine ou charbon actif
Il est déconseillé de traiter les patients sous tériflunomide avec de la colestyramine ou du charbon actif car
cela entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique à moins que l’élimination
accélérée soit le but recherché. Le mécanisme pourrait impliquer l'interruption du cycle entéro-hépatique
et/ou la dialyse gastro-intestinale du tériflunomide.
Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide avec d'autres substances
Effet du tériflunomide sur le substrat de CYP2C8 : répaglinide
La C
max
moyenne et l’ASC du répaglinide ont augmenté (multiplication par 1,7 et 2,4, respectivement) après
l'administration répétée de doses de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe le CYP2C8 in vivo.
Les médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la
rosiglitazone, doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur lescontraceptifs oraux : 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel
Une augmentation de la C
max
moyenne et de l'ASC
0-24
(multiplication par 1,58 et 1,54, respectivement) de
l'éthinylestradiol et de la C
max
moyenne et de l'ASC
0-24
(multiplication par 1,33 et 1,41, respectivement) du
lévonorgestrel ont été observées après l'administration répétée de doses de tériflunomide. Bien que cette
interaction avec le tériflunomide ne soit pas supposée nuire à l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient
d’en tenir compte lors du choix ou de l’adaptation d’un traitement par contraceptif oral utilisé en association
avec le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur le substrat de CYP1A2 : caféine
L'administration de doses répétées de tériflunomide a diminué la C
max
moyenne et l'ASC de la caféine
(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement. Le tériflunomide pourrait donc être un faible
inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la
duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec prudence pendant le
traitement par le tériflunomide, car l’efficacité de ces médicaments pourrait être diminuée.
Effet du tériflunomide sur la warfarine
L'administration de doses répétées de tériflunomide n'a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques
de la S-warfarine, indiquant que le tériflunomide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP2C9.
Néanmoins, une baisse de 25 % du rapport normalisé international (INR) a été observée lors de
l'administration concomitante du tériflunomide avec la warfarine par comparaison avec la warfarine seule.
En cas de co-administration de la warfarine avec le tériflunomide, un suivi particulier et une surveillance de
l'INR sont donc recommandés.
Effet du tériflunomide sur les substrats des transporteurs d’anions organiques de type 3 (OAT3):
La C
max
moyenne et l'ASC du céfaclor ont augmenté (multiplication par 1,43 et 1,54, respectivement) après
l'administration de doses répétées de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe l'OAT3 in vivo. Il
convient d’être prudent lors de l’administration concomitante du tériflunomide avec des substrats de l'OAT3,
tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la
cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Effet du tériflunomide sur la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) et/ou sur les polypeptides
transporteurs d’anions organiques B1 et B3 (OATP1B1/B3):
9
La C
max
moyenne et l'ASC de la rosuvastatine ont augmenté (multiplication par 2,65 et 2,51, respectivement)
après l'administration de doses répétées de tériflunomide. Cette augmentation de l'exposition plasmatique à la
rosuvastatine n'a toutefois eu aucun impact apparent sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. Il est
recommandé de réduire la dose de rosuvastatine de 50 % en cas de co-administration avec le tériflunomide.
Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante de tériflunomide avec d’autres substrats du
BCRP (p. ex., méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille OATP,
en particulier les inhibiteurs de l'HMG-Co réductase (p. ex., simvastatine, atorvastatine, pravastatine,
méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine) et de surveiller attentivement les patients afin de détecter
tout signe ou symptôme d'exposition excessive aux médicaments et d’envisager une réduction de dose le cas
échéant.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Exposition paternelle
Le risque de toxicité embryo-fœtale via le père traité par le tériflunomide est considéré comme faible (voir
rubrique 5.3).
Grossesse
Les données sur l'utilisation du tériflunomide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées
chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3).
Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la
grossesse. Le tériflunomide est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après un traitement par
tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure à 0,02 mg/l. Pendant
cette période, tout projet d'interruption ou de changement de contraception doit être discuté avec le médecin
traitant. Les jeunes filles et/ou leurs parents/soignants doivent être informés de la nécessité de contacter le
médecin prescripteur lorsque la jeune fille traitée par AUBAGIO a ses règles. Des informations sur la
contraception et le risque éventuel pour le fœtus doivent être données aux patientes nouvellement en âge de
procréer. L'orientation vers un gynécologue doit être envisagée.
La patiente doit être informée qu’elle doit arrêter AUBAGIO et immédiatement avertir son médecin en cas
de retard des règles ou de tout autre signe évocateur d’un début de grossesse, afin de pratiquer un test de
grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse. La
procédure d’élimination accélérée décrite ci-dessous permet, dès le 1
er
retard des règles, de réduire le risque
encouru par le fœtus en diminuant rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide chez la mère.
Les femmes traitées par le tériflunomide qui désirent une grossesse doivent arrêter le médicament et entamer
une procédure d'élimination accélérée afin de diminuer plus rapidement la concentration en tériflunomide en-
dessous du seuil de 0,02 mg/l (voir ci-dessous) :
En l'absence de procédure d'élimination accélérée, les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent
généralement supérieures à 0,02 mg/l pendant 8 mois en moyenne, bien que chez certaines patientes ce délai
puisse atteindre 2 ans. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de tériflunomide doivent être dosées
avant tout projet de grossesse. Lorsque la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à
0,02 mg/l, un deuxième dosage doit être réalisé après un délai minimal de 14 jours. Aucun risque pour le
fœtus n’est attendu si la concentration plasmatique de tériflunomide lors de ces 2 dosages est inférieure à
0,02 mg/l. Pour plus d'informations sur le dosage des échantillons, veuillez contacter le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Procédure d'élimination accélérée
Après l’arrêt du traitement par le tériflunomide :
• administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de colestyramine trois
fois par jour en cas de problème de tolérance),
• il est également possible d'administrer 50 g de poudre de charbon actif par voie orale toutes les
12 heures pendant 11 jours.
10
Après avoir suivi l'une ou l’autre des procédures d'élimination accélérée, il est cependant nécessaire de
vérifier la concentration plasmatique à l'aide de 2 dosages réalisés à au moins 14 jours d’intervalle et de
prévoir 1 mois et demi entre la date de première détection d'une concentration inférieure à 0,02 mg/l et la
date de fécondation.
La colestyramine et la poudre de charbon actif pouvant influencer l'absorption des œstrogènes et des
progestatifs, la fiabilité des contraceptifs oraux ne peut pas être garantie pendant la procédure d'élimination
accélérée. L'utilisation d'autres moyens de contraception est recommandée.
Allaitement
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence un passage du tériflunomide dans le lait. Le
tériflunomide est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fécondité
Les résultats d'études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet sur la fécondité (voir
rubrique 5.3). Malgré le manque de données chez l’homme, aucun effet n'est attendu sur la fécondité de
l'homme ou de la femme.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
AUBAGIO n'a pas d’effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines.
Des effets indésirables tels que les sensations vertigineuses ont été rapportés avec le léflunomide la molécule
précurseur. Ce type d’effets peut affecter la capacité de concentration du patient et sa vitesse de réaction.
Dans ce cas, les patients doivent s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par du tériflunomide (7 mg et
14 mg) étaient respectivement : céphalées (17,8%, 15,7%), diarrhée (13,1%, 13,6%), augmentation des ALT
(13%, 15%), nausées (8%, 10,7%) et alopécie (9,8%, 13,5%). En général, les céphalées, la diarrhée, les
nausées et l'alopécie étaient d'intensité légère à modérée, transitoires et nécessitant rarement l'interruption du
traitement.
Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité d’emploi du léflunomide
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrite psoriasique peut être pris en considération
en cas de prescription du tériflunomide à des patients atteints de SEP.
Tableau des effets indésirables
Le tériflunomide a été évalué sur un total de 2267 patients exposés au tériflunomide (1155 à une dose de
7 mg et 1112 à une dose de 14 mg) une fois par jour pendant une durée médiane d'environ de 672 jours dans
le cadre de quatre études contrôlées contre placebo (1045 et 1002 patients dans les groupes tériflunomide
7 mg et 14 mg, respectivement) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients dans chacun des groupes
tériflunomide) portant sur des patients adultes atteints de formes SEP rémittentes .
Vous trouverez ci-dessous la liste des effets indésirables rapportés avec AUBAGIO (tériflunomide 7 mg ou
14 mg) chez les patients adultes dans le cadre d'études contrôlées contre placebo, . Les fréquences ont été
définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent
(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupement de fréquences, les effets indésirables
sont classés par ordre de gravité décroissant.
11
Classes de
systèmes
d'organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Grippe,
Infection des
voies
respiratoires
supérieures,
Infection des
voies urinaires,
Bronchite,
Sinusite,
Pharyngite,
Cystite,
Gastro-entérite
virale,
Infections à
herpèsvirus
b
,
Infection
dentaire,
Laryngite,
Tinea pedis
(pied d'athlète)
Infections
sévères y
compris les
sepsis
a
Affections
hématologiqu
es et du
système
lymphatique
Neutropénie
b
,
Anémie
Thrombopénie
légère
(plaquettes
<100 G/l)
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques
légères
Réactions
d’hyper-
sensibilité
(immédiate ou
retardée), y
compris
l’anaphylaxie
et
l’angiœdème
Troubles du
métabolisme
et de la
nutrition
Dyslipidémie
Affections
psychiatriques
Anxiété
Affections du
système
nerveux
Céphalées
Paresthésies,
Sciatique,
syndrome du
canal carpien,
Hyperesthésie,
Névralgie,
Neuropathie
périphérique
Affections
cardiaques
Palpitations
Affections
vasculaires
Hypertension
b
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Pneumopathie
interstitielle
diffuse
Hypertension
pulmonaire
12
Classes de
systèmes
d'organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
Affections
gastro-
intestinales
Diarrhée,
Nausées
Pancréatite
b,c
,
Douleurs
abdominales
hautes,
Vomissements,
Douleur
dentaire
Stomatite,
Colite
Affections
hépatobiliaires
Alanine
aminotrans
férases
(ALAT)
augmentée
b
Augmentation
des Gamma-
glutamyl-
transférases
(gamma-GT)
b
,
Augmentation
des Aspartate
aminotransféras
es (ASAT)
b
Hépa
tite
aigu
ë
Hépatite
médicamente
use
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Alopécie
Eruption
cutanée,
Acné
Atteintes
unguéales,
psoriasis
(notamment
psoriasis
pustuleux
a,b
)
Réactions
cutanées
sévères
a
Affections
musculo-
squelettiques
et systémiques
Douleur
musculo-
squelettique,
Myalgie,
Arthralgie
Affections du
rein et des
voies urinaires
Pollakiurie
Affections des
organes de
reproduction
et du sein
Ménorragie
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administrati
on
Douleur,
Asthénie
a
Investigations
Perte de poids,
Diminution des
neutrophiles
b
(et
des
globules blancs
b
Augmentation
de la créatine
phosphokinase
(CPK)
13
Classes de
systèmes
d'organes
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
Lésions,
intoxications
et
complications
liées aux
procédures
Douleur post-
traumatique
a : veuillez-vous référer au paragraphe correspondant pour une description détaillée
b : voir rubrique 4.4
c : la survenue de l’évènement est « fréquente » chez l’enfant sur la base d’une étude clinique contrôlée en
pédiatrie ; la survenue de l’évènement est « peu fréquente » chez l’adulte
Description de certains effets indésirables
Alopécie
Une alopécie rapportée sous la forme d'un amincissement des cheveux, d’une diminution de la masse
capillaire ou d’une chute de cheveux, associée ou non à un changement de texture des cheveux, a été
observée chez 13,9 % des patients traités par 14 mg de tériflunomide, contre 5,1 % des patients sous placebo.
La plupart des cas ont été décrits comme une chute de cheveux diffuse ou généralisée sur l'ensemble du cuir
chevelu (aucune perte de cheveux complète n'a été signalée), sont généralement survenus au cours des 6
premiers mois, avec une résolution observée chez 121 patients sur 139 (87,1%) traités par le tériflunomide
14 mg. Le traitement a été interrompu en raison d’une alopécie chez 1,3 % des patients du groupe
tériflunomide 14 mg, respectivement, contre 0,1 % dans le groupe placebo.
Effets hépatiques
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients adultes :
ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales - Population de
sécurité d’emploi des études contrôlées contre placebo
placebo
(N=997)
Tériflunomide 14 mg
(N=1002)
>3 LSN
66/994
(6,6%)
80/999 (8,0%)
>5 LSN
37/994
(3,7%)
31/999 (3,1%)
>10 LSN
16/994
(1,6%)
9/999 (0,9%)
>20 LSN
4/994 (0,4%)
3/999 (0,3%)
ALAT >3 LSN et Bilirubine totale >2 LSN
5/994 (0,5%)
3/999 (0,3%)
De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus
fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence
des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de
transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles
après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
Effets sur la pression artérielle
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients adultes :
- La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de
tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo ;
- la pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de
tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo ;
- la pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de
tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
14
Infections
Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, il n’a pas été observé d’augmentation du
nombre d’infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des
infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des
infections sévères incluant les sepsis, parfois d’évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et
concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés
contre placebo chez les patients adultes, une diminution plus importante a cependant été constatée chez
certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les
6 premières semaines et s’est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs
initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des
globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.
Neuropathie périphérique
Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, des cas de neuropathie périphérique, y
compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été
rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe
placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été
confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients sur 898) des sujets traités par du
tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients sur 898) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté
chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été
observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)
Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d’apparition d’une affection maligne dans les
études cliniques, d’autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en
particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation
(voir rubrique 4.4)
Asthénie
Au cours des études contrôlées versus placebo chez les patients adultes, la fréquence des asthénies était de
respectivement 2,0%, 1,6% et 2,2% dans les groupes placebo, tériflunomide 7mg et tériflunomide 14 mg.
Psoriasis
Dans des études contrôlées versus placebo, la fréquence de psoriasis était respectivement de 0,3 %, 0,3 % et
0,4 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg.
Affections gastro-intestinales
De rares cas de pancréatites associées au tériflunomide ont été signalés chez l’adulte durant la période post-
commercialisation, y compris des pancréatites nécrosantes et des pseudokystes pancréatiques. Une atteinte
pancréatique susceptibled’entraîner une hospitalisation et/ou de nécessiter un traitement adapté peut survenir
à tout moment pendant le traitement par tériflunomide.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide
quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l’étude
pédiatrique (166 patients : 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en
double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par
tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L’un de ces évènements a entraîné une
hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide
dans la phase en ouvert de l’étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l’un ayant été signalé comme un
15
évènement grave, l’autre étant un évènement non grave d’intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë
grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une
hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des
vomissements, et les taux d’amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se
sont rétablis après l’arrêt du traitement et l’instauration d’une procédure d’élimination accélérée (voir
rubrique 4.4) et d’un traitement adapté.
Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la
population adulte :
• Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par tériflunomide contre 12,3 % des
patients traités par placebo.
• Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par tériflunomide contre 45,6 % des
patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d’infection des voies
aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
• Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide
contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique
documentée.
• Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des
patients traités par placebo.
• Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre
1,8 % des patients traités par placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
Il n'existe aucune expérience concernant un surdosage ou une intoxication par le tériflunomide chez
l'homme. Une dose quotidienne de 70 mg de tériflunomide a été administrée pendant maximum 14 jours à
des sujets sains. Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux observés chez les patients
atteints de SEP et traités par le tériflunomide aux doses indiquées.
Prise en charge
En cas de surdosage ou d'intoxication, l'administration de colestyramine ou de charbon actif est
recommandée pour accélérer l'élimination. La procédure d'élimination accélérée recommandée consiste à
administrer 8 g de colestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si la dose de 8 g de colestyramine trois
fois par jour est mal tolérée, il est possible de la réduire à 4 g trois fois par jour pendant 11 jours. En
l'absence de colestyramine, il est également possible d'administrer 50 g de charbon actif deux fois par jour
pendant 11 jours. En cas de problèmes de tolérance, les jours de prise ne doivent pas nécessairement être des
jours consécutifs (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la dihydroorotate déshydrogénase
(DHO-DH), code ATC : L04AK02
16
Mécanisme d´action
Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière
sélective et réversible l’enzyme mitochondriale dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), qui se lie de
manière fonctionnelle à la chaine respiratoire. En conséquence de cette inhibition, le tériflunomide diminue
généralement la prolifération des cellules à division rapide qui dépendent de la synthèse de novo de
pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d’action exact du tériflunomide dans la SEP est encore mal
connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes activés.
Effets pharmacodynamiques
Système immunitaire
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées contre placebo, une
dose de 14 mg de tériflunomide une fois par jour a entraîné une faible diminution moyenne du nombre de
lymphocytes, inférieure à 0,3 x 10
9
/l, survenue au cours des 3 premiers mois de traitement. Ces valeurs sont
restées stables jusqu'à la fin du traitement.
Risque de prolongation de l'intervalle QT
Dans une étude contrôlée contre placebo approfondie sur l'intervalle QT menée chez des sujets sains avec le
tériflunomide à la concentration moyenne à l'équilibre, il n'a pas été démontré de potentiel de prolongation
de l'intervalle QTc par rapport au placebo : la principale différence moyenne appariée dans le temps observée
entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant de 6,45 ms.
Effet sur la fonction des tubules rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions moyennes de l’uricémie de l’ordre de 20% à 30%
ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au groupe placebo. Une diminution
moyenne de la phosphorémie de l'ordre de 10 % a été observée dans le groupe tériflunomide par rapport au
groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à l'excrétion tubulaire et non à des modifications de la
fonction glomérulaire.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité d'AUBAGIO a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études TEMSO et
TOWER, évaluant l'administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et 14 mg chez des
patients adultes atteints de SEP récurrente.
Au total, 1 088 patients souffrant de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude
TEMSO ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=359) de tériflunomide ou
un placebo (n= 363) pendant 108 semaines. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé et
un tableau clinique de SEP (d’après les critères Mc Donald 2001) avec ou sans progression et avaient connu
au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années
précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score ≤5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status
Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de
sclérose en plaques rémittente (91,5%) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques
secondairement progressive avec poussées (4,7%) ou primaire progressive avec poussée (3,9%). Le nombre
moyen de poussées dans l’année précédant le traitement était de 1,4 avec 36,2% des patients présentant des
lésions rehaussées par le gadolinium à l’inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50 ; 249
patients (22.9%) avaient un score > 3.5 à l’inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers
symptômes était de 7,7 ans. La majorité des patients (73%) n’avait pas reçu de traitement de fond pendant les
2 années précédant l’inclusion dans l’étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Les résultats de sécurité à long terme de la phase d’extension de l’étude TEMSO (durée médiane du
traitement d’environ 5 ans, durée maximale de traitement d’environ 8,5 ans) n’ont pas présenté de donnée
nouvelle ou inattendue en termes de sécurité.
Au total, 1 169 patients atteints de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude
TOWER ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n=408) ou 14 mg (n=372) de tériflunomide ou
17
un placebo (n= 389) pendant une durée de traitement variable se terminant 48 semaines après la
randomisation du dernier patient. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé (d’après les
critères Mc Donald 2005) et un tableau clinique de SEP avec ou sans progression, avec au moins une
poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. À
l'inclusion, les patients avaient un score ≤5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge
moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteint de sclérose en
plaques rémittente (97,5%) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques
secondairement progressive avec poussées (0,8%) ou primaire progressive avec poussées (1,7%). Le nombre
moyen de poussées dans l’année précédant le traitement était de 1,4. Aucune donnée n’est disponible
concernant le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l’inclusion. Le score EDSS médian à
l'inclusion était de 2.50, 298 patients (25,5%) avaient un score EDSS > 3.5 à l’inclusion. La durée moyenne
de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,0 ans. La majorité des patients (67,2%) n’avait pas
reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant l’inclusion dans l’étude. Les résultats de l'étude
sont présentés dans le tableau 1.
18
Tableau 1 - Résultats principaux (pour la dose approuvée, population en ITT )
Etude TEMSO
Etude TOWER
Tériflunomide
14 mg
Placebo
Tériflunomide
14 mg
Placebo
N
358
363
370
388
Critères cliniques
Taux annualisé de
poussées
0,37
0,54
0,32
0,50
Différence de risque
(IC
95%
)
-0,17 (-0,26, -0,08)
-0,18 (-0,27, -0,09)
Patients sans poussée
semaine 108
56,5%
45,6%
57,1%
46,8%
Risque relatif (IC95%)
0,72 (0,58 - 0,89)
0.63 (0,50 – 0,79)
Progression du handicap
confirmée à 3 mois
semaine 108
20,2%
27,3%
15,8%
19,7%
Risque relatif (IC
95%
)
0,70 (0,51 - 0.97)
0,68 (0,47 - 1,00)
Progression du handicap
confirmée à 6 mois
semaine 108
13,8%
18,7%
11,7%
11,9%
Risque relatif (IC
95%
)
0,75 (0,50 - 1,11)
0,84 (0,53 - 1,33)
Critères IRM
Non évalué
Augmentation de la
charge lésionnelle
semaine 108
(1)
0,72
2,21
Réduction par rapport au
placebo
67%
Nombre moyen de
lésions rehaussées par le
gadolinium à 108
semaines
0,38
1,18
Réduction par rapport au
placebo (IC
95%
)
-0,80 (-1,20 -0,39)
Nombre de lésion active
unique / IRM
0,75
2,46
Réduction par rapport au
placebo (IC
95%
)
69%, (59%; 77%)
p<0.0001
p<0.001
p<0.01
p<0.05 versus placebo
(1) Charge lésionnelle : volume total des lésions (T2 et T1 hypointense) en ml
Efficacité chez les patients présentant des formes très actives de la maladie :
Un effet du traitement sur les poussées et sur la progression du handicap confirmé à 3 mois a également été
observé dans un sous-groupe de patients présentant une forme très active de la maladie. D’après la
méthodologie de l’étude, la forme très active de la maladie était définie par 2 poussées ou plus sur 1 an, et avec
au moins une lésion rehaussée par le gadolinium identifiée à l’IRM cérébral. Aucune analyse de sous-groupe
similaire n’a été effectuée dans l’étude TOWER car les données IRM n’étaient pas disponibles.
Il n’y a pas de données disponibles chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien
conduit par interféron bêta (traitement d’au moins un an) et ayant eu sous traitement au cours de l’année
précédente au moins 1 poussée et au moins 9 lésions hyper-intenses en T2 à l’IRM cérébral ou au moins 1
lésion rehaussée par le gadolinium, ou chez les patients ayant eu un taux de poussée inchangé ou augmenté
l’année précédente par rapport aux 2 années antérieures.
L’étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux
doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu’à 108 semaines chez des patients
19
ayant eu un 1
er
évènement démyélinisant (âge moyen 32,1 ans). Le critère primaire était le délai de survenue
d’un second évènement clinique (poussée).
Au total 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (205) ou 14 mg (216) ou le
placebo (197). Le risque d’apparition d’un second évènement clinique sur 2 ans était de 35,9% dans le groupe
placebo et 24,0% dans le groupe tériflunomide 14 mg (risque relatif 0,57 ; intervalle de confiance à 95 % :
0,38 à 0,87, p=0,0087). Les résultats de l’étude TOPIC ont confirmé l’efficacité du tériflunomide chez les
patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1
er
évènement
clinique démyélinisant et des lésions IRM disséminées dans le temps et dans l’espace).
L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un traitement par interféron bêta-1a par voie sous-cutanée
(à la dose recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le cadre d'une
étude (TENERE) dont la durée de traitement était de 48 semaines minimum (114 semaines maximum). Le
risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon l’évènement survenu en premier) était
le principal critère d'évaluation. Le nombre de patients ayant arrêté définitivement le traitement dans le groupe
tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8%), les raisons étant évènements indésirables (10,8%), manque
d’efficacité (3,6%), autres raisons (4,5%) et perdus de vue (0,9%). Le nombre de patients ayant arrêté le
traitement définitivement dans le groupe interféron bêta-1a en sous-cutané était de 30 sur 104 (28,8%), les
raisons étant évènements indésirables (21,2%), manque d’efficacité (1,9%), autres raisons (4,8%) et non-
respect du protocole (1%). Le tériflunomide à la dose de 14 mg/jour n'était pas supérieure à l'interféron bêta-
1a pour le critère d'évaluation principal : le pourcentage estimé de patients présentant un échec du traitement
à 96 semaines selon la technique de Kaplan-Meier était de 41,1 % versus 44,4 % (tériflunomide 14 mg versus
interféron bêta-1a, p=0,5955).
Population pédiatrique
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
L’étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée versus placebo,
menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP (sclérose en plaques) récurrente-
rémittente, visant à évaluer le tériflunomide administré une fois par jour (doses ajustées pour atteindre une
exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une durée maximale de 96 semaines,
suivie d’une phase d’extension en ouvert. Tous les patients avaient présenté au moins 1 poussée au cours de
l’année précédente ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l’étude. Des évaluations
neurologiques ont été effectuées à la sélection, puis toutes les 24 semaines jusqu’à la fin de l’étude, et lors de
visites non programmées en cas de suspicion de poussée. Les patients présentant une poussée clinique ou une
activité élevée à l’IRM d’au moins 5 lésions en T2 nouvelles ou élargies sur 2 examens d’imagerie
consécutifs ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert avant 96 semaines pour permettre de garantir
un traitement actif. Le critère d’évaluation principal était le délai entre la randomisation jusqu’à et la
première poussée clinique. Une analyse de sensibilité prédéfinie dans le protocole comprenait le délai
jusqu’à la première poussée clinique ou une activité élevée à l’IRM, quel que soit l’évènement survenu en
premier. Ce critère correspond aux conditions cliniques et radiologiques nécessaires au passage à la période
de suivi de traitement en ouvert.
Au total, 166 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du tériflunomide (n = 109) ou
un placebo (n = 57). À l’inclusion, les patients participant à l’étude avaient un score EDSS ≤ 5,5 ; l’âge
moyen était de 14,6 ans ; le poids moyen était de 58,1 kg ; la durée moyenne de la maladie depuis le
diagnostic était de 1,4 an ; et le nombre moyen de lésions en T1 rehaussées au Gd à l’IRM s’élevait à
3,9 lésions. Tous les patients étaient atteints d’une SEP récurrente-rémittente avec un score EDSS médian de
1.5 à l’inclusion. La durée moyenne de traitement était de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous
tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement en ouvert en raison d’une activité
élevée à l’IRM était plus fréquent que prévu. Celui-ci était plus fréquent et plus précoce dans le groupe
placebo que dans le groupe tériflunomide (26 % sous placebo, 13 % sous tériflunomide).
Le tériflunomide a réduit le risque de poussée clinique de 34 % par rapport au placebo, sans pour autant
atteindre une significativité statistique (p = 0,29) (Tableau 2). Dans l’analyse de sensibilité prédéfinie, le
20
tériflunomide a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative du risque combiné de poussée
clinique ou d’activité élevée à l’IRM de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (Tableau 2).
Le tériflunomide a significativement réduit le nombre de lésions nouvelles et élargies en T2 par examen
d’imagerie de 55 % (p = 0,0006) (analyse post-hoc également ajustée sur le nombre initial de lésions en T2 :
34 %, p = 0,0446), et le nombre de lésions en T1 rehaussées au gadolinium à l’examen d’imagerie de 75 %
(p < 0,0001) (Tableau 2).
21
Tableau 2 – Résultats cliniques et résultats d’IRM de l’étude EFC11759/TERIKIDS
Population ITT de l’étude EFC11759
Tériflunomide
(N = 109)
Placebo
(N = 57)
Critères d’évaluation cliniques
Délai jusqu’à la première poussée clinique confirmée,
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 96
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 48
0,39 (0,29, 0,48)
0,30 (0,21, 0,39)
0,53 (0,36, 0,68)
0,39 (0,30, 0,52)
Risque relatif (IC à 95 %)
0,66 (0,39, 1,11)^
Délai jusqu’à la première poussée clinique confirmée ou jusqu’à la
présence d’une activité élevée à l’IRM,
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d’activité élevée à
l’IRM à la Semaine 96
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d’activité élevée à
l’IRM à la Semaine 48
0,51 (0,41, 0,60)
0,38 (0,29, 0,47)
0,72 (0,58, 0,82)
0,56 (0,42, 0,68)
Risque relatif (IC à 95 %)
0,57 (0,37, 0,87)*
Principaux critères d’évaluation à l’IRM
Nombre ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2,
Estimation (IC à 95 %)
Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée sur
les nombres de lésions en T2 à l’inclusion
4,74 (2,12, 10,57)
3,57 (1,97, 6,46)
10,52 (4,71, 23,50)
5,37 (2,84, 10,16)
Risque relatif (IC à 95 %)
Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée pour
les nombres de lésions en T2 à l’inclusion
0,45 (0,29, 0,71)
0,67 (0,45, 0,99)*
Nombre ajusté de lésions en T1 rehaussées au gadolinium (Gd),
Estimation (IC à 95 %)
1,90 (0,66, 5,49)
7,51 (2,48, 22,70)
Risque relatif (IC à 95 %)
0,25 (0,13, 0,51)***
^p ≥ 0,05 par rapport au placebo, p < 0,05, p < 0,001, p < 0,0001
La probabilité était basée sur l’estimateur de Kaplan-Meier et la Semaine 96 était la fin du traitement à l’étude
(FDT).
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec
AUBAGIO chez les enfants de moins de 10 ans atteints de sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1 à 4 heures
après l’administration répétée d’une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée
(environ 100 %).
L'ingestion d'aliments n'a pas d’effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du
tériflunomide.
D’après les paramètres pharmacocinétiques moyens attendus calculés par une pharmacocinétique de
population (PopPK) sur la base de données recueillies chez des volontaires sains et chez des patients atteints
22
de SEP, le temps nécessaire pour atteindre la concentration à l’équilibre est assez long (environ 100 jours
(3,5 mois) pour atteindre 95 % de la concentration à l’équilibre) et le taux d'accumulation moyen estimé de
l'ASC est de 34.
Distribution
Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99 %), probablement à l'albumine et est
distribué essentiellement dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 l après une administration
unique par voie intraveineuse (IV). Toutefois, ce volume est probablement sous-estimé car une distribution
tissulaire importante a été observée chez le rat.
Biotransformation
Modérément métabolisé, le tériflunomide est le seul composant détecté dans le sang. La voie de
biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie secondaire.
Les voies secondaires impliquent l'oxydation, la N-acétylation et la conjugaison du sulfate.
Elimination
Le tériflunomide est excrété par voie gastro-intestinale, essentiellement biliaire sous forme inchangée et très
probablement par sécrétion directe. Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux BCRP, qui
pourrait intervenir dans la sécrétion directe. En 21 jours, 60,1 % de la dose administrée sont excrétés dans les
fèces (37,5 %) et l'urine (22,6 %). Après la procédure d'élimination accélérée à l'aide de colestyramine,
23,1 % supplémentaires ont été éliminés (essentiellement dans les fèces). Sur la base des paramètres
pharmacocinétiques reposant sur le modèle PopPK du tériflunomide chez des volontaires sains et des patients
atteints de SEP, la demi-vie médiane était d'environ 19 jours après une administration répétée de doses de
14 mg. Après une administration unique par voie intraveineuse, la clairance corporelle totale du
tériflunomide est de 30,5 ml/h.
Procédure d'élimination accélérée : colestyramine et charbon actif
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou
de charbon actif, probablement grâce à l’interruption des processus de réabsorption au niveau intestinal. Les
concentrations de tériflunomide mesurées au cours d'une procédure d'élimination accélérée de 11 jours
utilisant 8 ou 4 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour après l'arrêt
du traitement par tériflunomide ont démontré que ces mesures permettaient d'accélérer efficacement
l'élimination du tériflunomide, réduisant ainsi de plus de 98 % les concentrations plasmatiques de
tériflunomide (plus rapidement avec la colestyramine qu'avec le charbon actif). Après l'arrêt du tériflunomide
et l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide
est réduite de 52 % à la fin du jour 1, de 91 % à la fin du jour 3, de 99,2 % à la fin du jour 7 et de 99,9 % à la
fin du jour 11. Le choix entre les procédures d'élimination dépend de leur tolérance par le patient. En cas de
problèmes de tolérance lors de l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, il est possible de
diminuer la dose à 4 g trois fois par jour. Il est également possible d'utiliser du charbon actif (les 11 jours
d’administration ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf si la concentration de tériflunomide
doit être diminuée rapidement).
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration par voie orale
d'une dose de 7 à 14 mg de tériflunomide.
Caractéristiques dans des groupes de patients spécifiques
Selon le sexe ou l'âge (patients âgés)
Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez des sujets sains et des patients atteints de
SEP, selon l'analyse PopPK : l'âge, le poids corporel, le sexe, la race, ainsi que les taux d'albumine et de
bilirubine. Leur impact reste toutefois limité (31 %).
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'avait pas d’impact sur les propriétés pharmacocinétiques du
tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique légère ou modérée. Cependant le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
23
Insuffisance rénale
Une atteinte sévère de la fonction rénale n'a pas eu d’impact sur les paramètres pharmacocinétiques du
tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg traités par 14 mg une fois par jour, les expositions à
l’état d’équilibre étaient comprises dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités
avec le même schéma posologique.
Chez les patients pédiatriques ayant un poids ≤ 40 kg, un traitement par 7 mg une fois par jour (d’après des
données cliniques limitées et des simulations) a entraîné des expositions à l’état d’équilibre dans l’intervalle
des valeurs observées chez les patients adultes traités par 14 mg une fois par jour.
Les concentrations minimales observées à l’état d’équilibre étaient très variables d’un individu à l’autre,
comme cela a été observé chez les patients adultes atteints de SEP.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité à doses répétées
L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant une durée
maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle
osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/ le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le
pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas
d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système immunitaire, notamment
leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle
osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d'action fondamental du
composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets
pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l'animal a donc été observée à
des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l’homme.
Potentiel génotoxique et carcinogène
Le tériflunomide n'est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été
considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de l'inhibition de la
DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a entraîné une mutagénicité et une
clastogénicité in vitro mais pas in vivo.
Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé ni chez les rats ni chez les souris.
Toxicité pour la reproduction
La fécondité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes
reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe
n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l’accouplement
avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le
lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques pour l'homme. Des effets indésirables sur la
progéniture ont également été observés lors de l'administration du tériflunomide à des rats femelles gravides
pendant la gestation et l'allaitement. Le risque de toxicité embryo-fœtale transmis par l'homme et due au
traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de
la femme via le sperme d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de
14 mg de tériflunomide par voie orale.
Toxicité juvénile
24
Des études réalisées sur de jeunes rats recevant du tériflunomide par voie orale pendant 7 semaines, du
sevrage jusqu’à la maturité sexuelle, n’ont révélé aucun effet indésirable sur la croissance, le développement
physique ou neurologique, l’apprentissage et la mémoire, l’activité locomotrice, le développement sexuel ou
la fertilité. Les effets indésirables comprenaient une anémie, une réduction de la réponse lymphoïde, une
diminution dose-dépendante de la réponse des anticorps lymphocytes T-dépendants et une diminution
importante des taux d’IgM et d’IgG, ce qui correspondait dans l’ensemble aux résultats observés dans des
études de toxicité à doses répétées chez des rats adultes. Cependant, l’augmentation des lymphocytes B
observée chez les jeunes rats n’a pas été observée chez les rats adultes. La signification de cette différence
est inconnue, mais une réversibilité complète a été démontrée comme pour la plupart des autres observations.
En raison de la haute sensibilité des animaux au tériflunomide, les jeunes rats ont été exposés à des taux plus
faibles que ceux observés chez les enfants et les adolescents à la dose maximale recommandée chez l’homme
(DMRH).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
lactose monohydraté
amidon de maïs
cellulose microcristalline
glycolate d'amidon sodique (type A)
hydroxypropylcellulose
stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Comprimés pelliculés de 7mg
hypromellose
dioxyde de titane (E171)
talc
macrogol 8000
carmin d’indigo (E132) sur laque d’aluminium
oxyde de fer jaune (E172)
Comprimés pelliculés de 14 mg
hypromellose
dioxyde de titane (E171)
talc
macrogol 8000
carmin d’indigo (E132) sur laque d’aluminium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
25
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées Polyamide/aluminium/poly(chlorure de vinyle)-aluminium placées dans un étui
(28 comprimés pelliculés) et conditionnées dans des boîtes contenant 28 comprimés pelliculés ;
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées Polyamide/aluminium/poly(chlorure de vinyle)-aluminium placées dans des étuis
(14 et 28 comprimés pelliculés) et conditionnées dans des boîtes contenant 14, 28, 84 (3 étuis de 28) et 98
(7 étuis de 14) comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées Polyamide/aluminium/poly(chlorure de vinyle)-aluminium avec doses unitaires
prédécoupées et conditionnées dans des boîtes contenant 10x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/838/006 28 comprimés
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/838/001 14 comprimés
EU/1/13/838/002 28 comprimés
EU/1/13/838/003 84 comprimés
EU/1/13/838/004 98 comprimés
EU/1/13/838/005 10x1 comprimé
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 2013
Date de dernier renouvellement : 28 mai 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu
26
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200
Compiègne
France
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200
Compiègne
France
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2)
• Libération officielle des lots
Conformément à l’article 114 de la Directive 2001/83/CE, la libération officielle des lots sera effectuée par
un laboratoire d’État ou un laboratoire désigné à cet effet.>
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
28
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une
étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Si la soumission d’un PSUR et d’un PGR actualisé coïncident, ils pourront être soumis en même temps.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la commercialisation dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
conviendra avec l’autorité nationale compétente du programme éducationnel.
Après discussion et accord avec les autorités nationales compétentes de chaque état membre dans lequel
AUBAGIO est commercialisé, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra s’assurer qu’au
moment de la commercialisation et après, tous les professionnels de santé (PdS) susceptibles d’utiliser
AUBAGIO aient à leur disposition les éléments suivants :
• Résumé des Caractéristiques du Produit
• Matériel éducationnel pour professionnels de santé
• Carte patient
Le matériel éducationnel pour professionnels de santé devra contenir les éléments clefs suivants :
1. Les PdS devront évoquer avec leurs patients les points de sécurité spécifiques à AUBAGIO, y compris les
tests et précautions nécessaires à une utilisation appropriée lors de la première prescription, et régulièrement
pendant le traitement, listés ci-dessous :
• Risques hépatiques
• des tests de la fonction hépatiques sont nécessaires avant d’initier le traitement et de façon
périodique pendant le traitement
• éducation des patients aux signes et symptômes cliniques d’un trouble hépatique et la nécessité
d’informer leur PdS en cas de survenue d’évènement de ce type.
• Risque tératogène potentiel
• Rappeler aux femmes en âge de procréer, y compris aux adolescentes/à leurs parents-soignants,
qu’AUBAGIO est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception efficace pendant et après le traitement.
• Évaluer régulièrement le risque de grossesse chez les patientes, y compris les patientes de moins
de 18 ans.
• Informer les jeunes filles et/ou leurs parents/soignants de la nécessité de contacter le médecin
prescripteur lorsque la jeune fille traitée par AUBAGIO a ses règles. Des informations sur la
contraception et le risque éventuel pour le fœtus doivent être données aux patientes
nouvellement en âge de procréer.
• Vérifier l’absence de grossesse avant d’initier le traitement.
• Eduquer les femmes en âge de procréer à l’importance d’une contraception efficace pendant et
après le traitement par tériflunomide.
• Rappeler aux patientes la nécessité d’informer immédiatement leur médecin en cas d’arrêt de
contraception ou avant tout changement de méthode contraceptive.
• En cas de grossesse malgré l’utilisation de mesures contraceptives, les patientes doivent arrêter
le traitement par AUBAGIO et informer immédiatement leur médecin qui :
29
o Considèrera et envisagera avec la patiente une procédure d’élimination accélérée,
o Déclarera tout cas de grossesse <au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché> en
appelant <le numéro local> ou en consultant <l’URL>, indépendamment des effets
indésirables observés.
o Contactera <le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché> pour obtenir des
informations sur le dosage de la concentration plasmatique en tériflunomide.
• Risque d’hypertension
• Vérifier l’absence d’antécédent d’hypertension et s’assurer de la prise en charge appropriée de la
pression artérielle pendant le traitement
• Nécessité de contrôler la pression artérielle avant d’initier le traitement puis périodiquement
pendant le traitement.
• Risque hématologique
• Discuter du risque de diminution du nombre de cellules sanguines (affectant essentiellement les
globules blancs) et la nécessité de disposer d’une numération formule sanguine complète avant
d’initier le traitement puis périodiquement pendant le traitement en cas de signes et symptômes
cliniques
• Risque d’infections/infections graves
• Informer de l’importance de contacter leur médecin en cas de signes/symptômes cliniques
d’infections ou si le patient prend d’autres médicaments pouvant affecter le système
immunitaire. Si une infection grave survient, envisager la procédure d’élimination accélérée.
2. Un rappel sur la nécessité de remettre aux patients/représentant légal une carte patient incluant leurs
coordonnées et le cas échéant de remplacer la carte patient.
3. Un rappel d’aborder régulièrement le contenu de la carte patient avec le patient/représentant légal à chaque
consultation et au minimum annuellement pendant le traitement.
4. Encourager les patients à prendre contact avec leur neurologue et/ou leur médecin traitant en cas de
survenue de signes ou symptômes cliniques décrits dans la carte patient.
5. Information sur le service optionnel de rappel périodique au patient sur la nécessité d’une méthode
contraceptive efficace pendant le traitement.
6. Lors du renouvellement de la prescription, la survenue d’évènements indésirables est vérifiée, les risques
et leur prévention sont discutés et une vérification est faite pour s’assurer que le suivi adéquat mis en place
est correctement effectué.
La carte patient est en ligne avec les informations du produit et inclut les éléments clefs suivants :
1. Un rappel pour le patient et tous les PdS concernés précisant que le patient est traité par le tériflunomide,
médicament qui :
• ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes
• nécessite l’utilisation concomitante d’une méthode de contraception efficace chez la femme en âge de
procréer
• nécessite une vérification de l’absence de grossesse avant mise sous traitement
• peut avoir une influence sur la fonction hépatique
• peut avoir une influence sur la numération formule sanguine et le système immunitaire.
2. Une information destinée à l’éducation du patient concernant les effets indésirables importants :
• Prêter attention à certains signes et symptômes cliniques pouvant indiquer une anomalie hépatique ou
une infection et la nécessité de contacter leur médecin ou PdS immédiatement en cas de survenue d’un
de ces signes ou symptômes
• Rappeler aux femmes d’informer leur médecin en cas d’allaitement
• Rappeler aux femmes en âge de procréer y compris les jeunes filles et leurs parents/soignants :
o Utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par tériflunomide
o Votre médecin vous informera sur les risques éventuels pour le fœtus et sur la nécessité d’une
contraception efficace.
o Arrêter immédiatement le traitement par tériflunomide en cas de suspicion de grossesse et de
contacter immédiatement votre médecin
• Rappeler aux parents/soignants ou jeune fille
o Contacter son médecin lorsque la jeune fille a ses règles pour la première fois afin d’obtenir des
informations sur le risqué potentiel sur le fœtus et la nécessité d’une contraception
• En cas de grossesse de femmes en âge de procréer :
30
o Rappeler aux patients et aux médecins la procédure d’élimination accélérée
• Rappeler aux patients de montrer leur carte patient aux médecins et PdS impliqués dans leur prise en
charge (en particulier en cas d’urgences et/ou en cas de nouveaux médecins ou PdS)
• Noter la date de la 1
ère
prescription et les coordonnées du prescripteur.
3. D’encourager les patients à lire attentivement la notice.
31
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ÉTIQUETAGE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
tériflunomide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 7 mg de tériflunomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : lactose. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
34
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/838/006 28 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
AUBAGIO 7 MG
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
teriflunomide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 7 mg de tériflunomide
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : lactose. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Jours de la semaine
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
Pour plus d’information sur Aubagio
QR Code à inclure + www.qr-aubagio-sanofi.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
36
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 7 mg
2. NOM DU TITULAIRE DE L´AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
tériflunomide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 14 mg de tériflunomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : lactose. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés (3 étuis de 28)
98 comprimés pelliculés (7 étuis de 14)
10x1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
39
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/838/001 14 comprimés
EU/1/13/838/002 28 comprimés
EU/1/13/838/003 84 comprimés
EU/1/13/838/004 98 comprimés
EU/1/13/838/005 10x1 comprimé
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
AUBAGIO 14 MG
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
tériflunomide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 14 mg de tériflunomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : lactose. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Jours de la semaine
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
Pour plus d’information sur Aubagio
QR Code à inclure + www.qr-aubagio-sanofi.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
41
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
42
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTE THERMOFORMÉE AVEC DOSES UNITAIRES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 14 mg comprimés
tériflunomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi Winthrop Industrie
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
43
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES
PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AUBAGIO 14 mg
2. NOM DU TITULAIRE DE L´AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
44
B. NOTICE
45
Notice : information du patient
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
tériflunomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d´autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. (voir
section 4)
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce qu'AUBAGIO et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre AUBAGIO
3. Comment prendre AUBAGIO
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver AUBAGIO
6. Contenu de l´emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'AUBAGIO et dans quel cas est-il utilisé
Qu’est-ce que AUBAGIO
AUBAGIO contient le principe actif tériflunomide qui est un agent immunomodulateur et qui agit sur le
système immunitaire afin de limiter ses attaques sur le système nerveux.
Quelle est l'utilisation d'AUBAGIO
AUBAGIO est utilisé chez l'adulte et chez l'enfant et l'adolescent (à partir de 10 ans) pour traiter les formes
récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).
Qu'est-ce que la sclérose en plaques
La SEP est une maladie chronique qui touche le système nerveux central (SNC) constitué du cerveau et de la
mœlle épinière. En cas de sclérose en plaques, une inflammation détruit la gaine protectrice (appelée
myéline) qui entoure les nerfs du SNC. On appelle ce processus « démyélinisation ». Cela entraîne un
dysfonctionnement du système nerveux.
Les personnes atteintes de formes rémittentes de sclérose en plaques souffrent d'exacerbations répétées de
symptômes physiques (poussées) engendrées par un dysfonctionnement de leur système nerveux. Ces
symptômes varient d'un patient à l'autre mais incluent généralement :
• des troubles de la marche
• des problèmes visuels
• une sensation de déséquilibre.
Les symptômes peuvent totalement disparaître une fois la poussée terminée, mais au fil du temps, certaines
atteintes peuvent devenir permanentes. Cela peut entraîner une invalidité physique susceptible de rendre plus
difficiles vos activités quotidiennes.
Comment fonctionne AUBAGIO
46
AUBAGIO contribue à protéger le système nerveux central des attaques du système immunitaire en limitant
la prolifération de certains globules blancs (lymphocytes), limitant ainsi l’inflammation responsable de
l’atteinte du système nerveux.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre AUBAGIO
Ne prenez jamais AUBAGIO :
- si vous êtes allergique au tériflunomide ou à l´un des autres composants contenus dans ce médicament
mentionnés dans la rubrique 6,
- si vous avez développé une éruption cutanée ou une desquamation de la peau (peau qui pèle) sévères,
des cloques et/ou des douleurs au niveau de la bouche après une prise de tériflunomide ou léflunomide
- si vous avez de graves problèmes de foie,
- si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous allaitez,
- si vous souffrez de maladie grave affectant votre système immunitaire (par exemple le syndrome
d’immunodéficience acquise (SIDA),
- si vous souffrez de graves dysfonctionnements de votre moelle osseuse ou si votre sang comporte un
taux de globules rouges, de globules blancs ou un nombre de plaquettes trop bas,
- si vous souffrez d'une infection grave,
- si vous avez de graves problèmes de reins nécessitant une dialyse,
- si vous avez un taux de protéines dans votre sang très bas (hypoprotéinémie).
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre AUBAGIO si :
- vous souffrez de problèmes de foie et/ou que vous buvez de grandes quantités d’alcool, votre médecin
effectuera des analyses de sang avant et pendant le traitement afin de vérifier le fonctionnement de
votre foie. Si vos résultats indiquent que votre foie présente un problème, votre médecin peut être
amené à arrêter votre traitement par AUBAGIO. Veuillez consulter la rubrique 4.
- votre pression artérielle est élevée (hypertension), que vous preniez un traitement ou pas pour ce
problème. AUBAGIO peut augmenter la pression artérielle. Votre médecin vérifiera votre pression
artérielle avant de débuter le traitement et régulièrement par la suite. Veuillez consulter la rubrique 4.
- vous avez une infection. Avant le début de votre traitement par AUBAGIO, votre médecin vérifiera
que le nombre de vos globules blancs et plaquettes est suffisamment élevé. Compte tenu
qu’AUBAGIO diminue le nombre de globules blancs dans votre sang, cela peut affecter votre capacité
à lutter contre une infection. Si vous soupçonnez une infection, votre médecin peut être amené à
effectuer des analyses de sang pour vérifier votre taux de globules blancs. Des infections à herpès
virus, y compris l’herpès buccal ou le zona, peuvent survenir avec le traitement par tériflunomide.
Dans certains cas, des complications graves sont survenues. Vous devez informer immédiatement
votre médecin si vous suspectez avoir des symptômes d’infections à herpèsvirus. Veuillez consulter la
rubrique 4.
- vous avez une réaction cutanée sévère
- vous avez des symptômes respiratoires
- vous vous sentez faible, ressentez des engourdissements et douleur dans les mains et les pieds
- vous devez vous faire vacciner
- vous prenez du léflunomide avec de l’AUBAGIO
- vous venez de remplacer votre traitement par AUBAGIO ou allez remplacer AUBAGIO par un autre
traitement
- vous êtes amené à effectuer une analyse de sang (taux de calcium). Des fausses diminutions du taux de
calcium peuvent être détectées.
Symptômes respiratoires
Contactez votre médecin si vous avez une toux inexpliquée et une dyspnée (essoufflement). Votre médecin
peut effectuer des examens supplémentaires.
Enfants et adolescents
AUBAGIO ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Son utilisation n’ayant pas été
étudiée chez des patients atteints de SEP de ce groupe d’âge.
47
Les mises en garde et précautions énumérées ci-dessus s’appliquent également aux enfants. Les informations
suivantes sont importantes pour les enfants et leurs soignants :
- une inflammation du pancréas a été observée chez des patients recevant du tériflunomide. Le médecin
de votre enfant pourra réaliser des tests sanguins si une inflammation du pancréas est suspectée.
Autres médicaments et AUBAGIO
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- léflunomide, méthotrexate et autres médicaments affectant le système immunitaire (fréquemment
appelés immunosuppresseurs ou immunomodulateurs)
- rifampicine (médicament utilisé pour lutter contre la tuberculose et contre d’autres infections)
- carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne pour le traitement de l'épilepsie
- millepertuis (médicament de phytothérapie pour le traitement de la dépression)
- répaglinide, pioglitazone, natéglinide ou rosiglitazone pour le traitement du diabète
- daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel ou topotécan pour le traitement du cancer
- duloxétine pour le traitement de la dépression, de l’incontinence urinaire ou de la maladie rénale du
patient diabétique
- alosétron pour le traitement de la diarrhée sévère
- théophylline pour le traitement de l'asthme
- tizanidine, un relaxant musculaire
- warfarine, un anticoagulant, qui permet de rendre le sang plus fluide afin d'éviter la formation de
caillots sanguins
- contraceptifs oraux (contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel)
- céfaclor, benzylpénicilline (pénicilline G), ciprofloxacine pour le traitement des infections
- indométhacine, kétoprofène pour le traitement de la douleur ou l'inflammation
- furosémide pour le traitement des maladies cardiovasculaires
- cimétidine pour diminuer l'acidité gastrique
- zidovudine pour traiter les infections au VIH
- rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine pour traiter l'hypercholestérolémie (taux élevé
de cholestérol)
- sulfasalazine pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin ou de la polyarthrite
rhumatoïde
- colestyramine pour traiter l’hypercholestérolémie, ou pour soulager les démangeaisons liées à
certaines affections du foie
- charbon activé pour réduire l’absorption de médicaments ou de certaines substances.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas AUBAGIO si vous êtes enceinte ou pensez être enceinte. Si vous êtes enceinte ou en cas de
grossesse en cours de traitement par AUBAGIO, il existe un risque d’anomalies congénitales pour votre
enfant. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre ce médicament sans utiliser de moyen de
contraception efficace. Si votre fille a ses règles pendant le traitement avec AUBAGIO, vous devez en
informer le médecin, qui fournira des conseils spécialisés concernant la contraception et les risques potentiels
en cas de grossesse.
Informez votre médecin si vous avez un désir de grossesse même après l'arrêt du traitement par AUBAGIO,
car vous devrez vous assurer que la plus grande partie de ce médicament a été éliminée de votre organisme
avant la procréation. L’élimination naturelle de la substance active peut durer jusqu’à 2 ans. Ce délai peut
être ramené à quelques semaines par la prise de certains médicaments qui accélèrent l'élimination
d'AUBAGIO par votre organisme.
Dans tous les cas, vous devrez effectuer une analyse de sang pour vérifier que la substance active a été
suffisamment éliminée de votre organisme et votre médecin traitant devra confirmer que la quantité
d'AUBAGIO présente dans votre sang est suffisamment faible pour que vous puissiez devenir enceinte.
Pour plus d'informations sur les analyses à pratiquer, adressez-vous à votre médecin.
48
Si vous pensez être enceinte pendant votre traitement par AUBAGIO ou dans les deux années qui suivent
son arrêt, vous devez arrêter AUBAGIO et consulter immédiatement votre médecin pour effectuer un test
de grossesse. Si le test confirme que vous êtes enceinte, votre médecin peut envisager un traitement
spécifique visant à éliminer rapidement et efficacement AUBAGIO de votre organisme, pour réduire les
risques pour votre bébé.
Contraception
Vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant et après le traitement par AUBAGIO. Le
tériflunomide reste présent dans votre sang bien après l'arrêt du traitement. Continuez à utiliser un moyen de
contraception efficace y compris après l'arrêt du traitement.
• Continuez jusqu'à ce que la quantité d'AUBAGIO dans votre sang soit suffisamment basse (ce qui sera
vérifié par votre médecin).
• Parlez avec votre médecin du moyen de contraception le plus adapté pour vous et de tout besoin
éventuel, de changement de contraception.
Ne prenez pas AUBAGIO pendant que vous allaitez car le tériflunomide passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
AUBAGIO peut entraîner des sensations vertigineuses, ce qui peut altérer vos capacités de concentration et
vos réflexes. Si vous êtes concerné, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
AUBAGIO contient du lactose
AUBAGIO contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a indiqué que vous souffriez d'une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
AUBAGIO contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre AUBAGIO
Le traitement par AUBAGIO sera supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérose en
plaques.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin en cas de doute.
Adultes
La dose recommandée est un comprimé de 14 mg par jour.
Enfants et adolescents (10 ans et plus)
La dose dépend du poids corporel :
- Enfants dont le poids est supérieur à 40 kg : un comprimé de 14 mg par jour.
- Enfants dont le poids est inférieur ou égal à 40 kg : un comprimé de 7 mg par jour.
Les enfants et les adolescents qui atteignent un poids corporel stable supérieur à 40 kg seront informés par
leur médecin qu’ils doivent passer à un comprimé de 14 mg par jour.
Voie/mode d'administration
AUBAGIO est administré par voie orale. AUBAGIO se prend chaque jour à raison d'un comprimé unique,
quelle que soit l’heure de la journée.
Vous devez avaler le comprimé entier avec un peu d'eau.
AUBAGIO peut être pris avec ou sans aliments.
Si vous avez pris plus d'AUBAGIO que vous n´auriez dû
49
Si vous avez pris une trop grande quantité d'AUBAGIO, consultez immédiatement votre médecin. Il se peut
que surviennent certains effets indésirables décrits à la rubrique 4 ci-dessous.
Si vous oubliez de prendre AUBAGIO
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez la
prochaine dose à l’heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre AUBAGIO
N'arrêtez pas de prendre AUBAGIO et ne modifiez pas la dose sans en avoir préalablement parlé à votre
médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament.
Effets indésirables graves
Certains effets secondaires pourraient être ou devenir graves. Si vous présentez l’un de ces effets secondaires,
informez-en immédiatement votre médecin.
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-inflammation du pancréas pouvant inclure des douleurs abdominales, des nausées ou des vomissements (la
survenue de l’évènement est fréquente chez les patients pédiatriques et peu fréquente chez les patients
adultes).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
• réactions allergiques pouvant inclure les symptômes suivants : éruption cutanée, urticaire, gonflement
des lèvres, de la langue ou du visage ou une soudaine difficulté à respirer
• réactions cutanées sévères pouvant inclure les symptômes suivants : éruption cutanée, cloques, fièvre
ou ulcères buccaux
• infections sévères ou septicémie (infection pouvant mettre votre vie en danger) pouvant inclure les
symptômes suivants : fièvre élevée, tremblements, frissons, diminution des émissions d’urines ou
confusion
• inflammation des poumons pouvant inclure les symptômes suivants : essoufflement ou toux persistante
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- affection sévère du foie pouvant inclure jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, urines plus
foncées que la normale, nausées et vomissements inexpliqués ou douleur abdominale
Les autres effets indésirables peuvent survenir selon les fréquences suivantes
Très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10)
- Maux de tête
- Diarrhée, sensation de malaise
- Augmentation des ALAT (augmentation des taux sanguins de certains enzymes hépatiques) apparaissant
dans les résultats de tests
- Amincissement des cheveux
Fréquents (pouvant toucher jusqu´à 1 patient sur 10)
50
- Grippe, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite, sinusite,
mal de gorge et difficulté à avaler, cystite, gastro-entérite virale, infection dentaire, laryngite, mycose
du pied
- Infections à herpèsvirus, y compris herpès buccal et zona avec symptômes tels que cloques, brûlures,
démangeaisons, engourdissement ou douleur de la peau, généralement d’un côté du haut du corps ou
du visage, et autres symptômes tels que fièvre et faiblesse
- Valeurs biologiques : une diminution du nombre de globules rouges (anémie), des modifications dans
les résultats d’analyse de sang concernant le foie et les globules blancs (voir rubrique 2), ainsi qu’une
augmentation des enzymes musculaires (créatine phosphokinase) ont été observées.
- Réactions allergiques légères
- Sensation d'angoisse
- Sensation de picotements cutanés, sensation de faiblesse, engourdissement, picotements ou douleur en
bas du dos ou dans la jambe (sciatique) ; engourdissement, sensation de brûlure, picotements ou
douleur dans les mains et les doigts (syndrome du canal carpien) ;
- Sensation de palpitations
- Augmentation de la pression artérielle
- Vomissements, douleurs dentaires, douleurs abdominales hautes
- Eruption cutanée, acné
- Douleur dans les tendons, les articulations, les os, douleur musculaire (douleur musculo-squelettique)
- Besoin d'uriner plus fréquent que d'habitude
- Règles abondantes
- Douleurs
- Manque d’énergie ou sensation de faiblesse (asthénie)
- Perte de poids
Peu fréquents (pouvant toucher jusqu´à 1 patient sur 100)
- Diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie légère)
- Augmentation des sensations ou de la sensibilité, en particulier au niveau de la peau ; douleur pulsatile
ou en coup de poignard le long d'un ou de plusieurs nerfs, problèmes au niveau des nerfs des bras ou
des jambes (neuropathie périphérique)
- Altérations des ongles, réactions cutanées sévères
- Douleur post-traumatique
- Psoriasis
- Inflammation de la bouche/des lèvres
- Taux anormaux de graisses (lipides) dans le sang
- Inflammation du côlon (colite)
Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 1000)
- Inflammation ou atteinte du foie
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Hypertension pulmonaire
Enfants (âgés de 10 ans et plus) et adolescents
Les effets secondaires énumérés ci-dessus s’appliquent également aux enfants et aux adolescents. Les
informations supplémentaires suivantes sont importantes pour les enfants, les adolescents et leurs soignants :
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
- Inflammation du pancréas
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe
V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament
51
5. Comment conserver AUBAGIO
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N´utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur l’étui après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l´emballage et autres informations
Ce que contient AUBAGIO
Le principe actif est le tériflunomide.
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés
- Chaque comprimé contient 7 mg de tériflunomide
- Les autres composants sont le lactose monohydraté, l'amidon de maïs, la cellulose microcristalline,
le glycolate d'amidon sodique (type A), l'hydroxypropylcellulose, le stéarate de magnésium,
l'hypromellose, le dioxyde de titane (E171), le talc, le macrogol 8000, carmin d’indigo (E132) sur
laque d’aluminium et l’oxyde de fer jaune (E172) (voir rubrique section 2 “Aubagio contient du
lactose”).
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés
- Chaque comprimé contient 14 mg de tériflunomide.
- Les autres composants sont le lactose monohydraté, l'amidon de maïs, la cellulose microcristalline,
le glycolate d'amidon sodique (type A), l'hydroxypropylcellulose, le stéarate de magnésium,
l'hypromellose, le dioxyde de titane (E171), le talc, le macrogol 8000, carmin d’indigo (E132) sur
laque d’aluminium (voir rubrique section 2 “Aubagio contient du lactose”).
Qu’est-ce que AUBAGIO et contenu de l’emballage extérieur
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés (comprimés)
Les comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés hexagonaux, de couleur gris bleu-verdâtre très clair
à bleu-verdâtre pâle, marqués d'un côté ("7") et gravés du logo de l’entreprise de l'autre.
AUBAGIO 7 mg comprimés pelliculés est disponible dans des boîtes cartonnées contenant 28 comprimés
dans un étui avec plaquettes thermoformées intégrées.
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés (comprimés)
Comprimés pelliculés pentagonaux bleu pâle à bleu pastel, marqués d'un côté (« 14 ») et gravés du logo de
l’entreprise de l'autre.
AUBAGIO 14 mg comprimés pelliculés est disponible dans des boites cartonnées contenant :
- 14, 28, 84 et 98 comprimés dans des étuis avec plaquettes thermoformées intégrées ;
- 10x1 comprimés dans des plaquettes thermoformées et prédécoupées en doses unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
52
94250 Gentilly
France
Fabricant:
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200
Compiègne
France
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika
Sanofi, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt., Magyarország
Tel: +36 1 505 0050
Danmark
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Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
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Deutschland
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Tel.: 0800 04 36 996
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13
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Eesti
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Ελλάδα
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Österreich
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Tel: +43 1 80 185 – 0
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sanofi-aventis S.A.
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Tel: +48 22 280 00 00
France
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Tél : 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
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Tel: +351 21 35 89 400
România
53
Hrvatska
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United Kingdom (Northern Ireland)
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Vous pouvez également trouver un exemplaire de cette notice et une carte patient contenant les données de
sécurité au QR code mentionné ci-dessous.
Code QR à inclure + www.qr-aubagio-sanofi.eu
