ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mycophénolate mofétil Teva 250 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 250 mg de mycophénolate mofétil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules.

Le corps est caramel et opaque avec ‘250’ imprimé en noir.

La coiffe est bleue ciel et opaque avec ’M’ imprimé en noir.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mycophénolate mofétil Teva est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes pour la

prévention des rejets aigüs d’organe chez les patients ayant bénéficiés d’une allogreffe rénale,

cardiaque ou hépatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement doivent être effectués par des médecins spécialistes des

transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Le traitement doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les

transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m

administrée par voie orale deux

fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les gélules doivent être prescrites uniquement aux

patients dont la surface corporelle est d'au moins 1,25 m

. Lorsque la surface corporelle est comprise

entre 1,25 et 1,5 m

, la posologie de mycophénolate mofétil en gélules est de 750 mg deux fois par

jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m

la posologie de

mycophénolate mofétil en gélules est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette

tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire et

devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la

réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles

sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas

recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Le traitement doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez

les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil doit être administré par voie intraveineuse pendant les 4 premiers jours

suivant la transplantation hépatique avec un relais du Mycophénolate mofétil Teva par voie orale dès

qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par

jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois

par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration

glomérulaire < 25 mL/min/.1,73 m

), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux

fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en

outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de

fonction du greffon rénal après la transplantation, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir

rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques

atteints d’insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique

parenchymateuse sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques

atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe

rénale n’entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la

posologie ou une interruption du traitement par Mycophénolate mofétil Teva n’est pas requise. Il n'y a

pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de Mycophénolate mofétil Teva en cas de rejet de

greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible en cas de rejet de greffe

hépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les

patients pédiatriques transplantés.

Mode d’administration

Pour utilisation par voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, il ne faut pas

ouvrir ni écraser les gélules afin d’éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre contenue dans

les gélules avec la peau et les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et

du savon ; rincer les yeux à l'eau courante.

4.3 Contre-indications

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité

au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés à la

rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité à Mycophénolate mofétil Teva ont été observées (voir

rubrique 4.8).

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être administré chez les femmes en âge de procréer n’utilisant

pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6).

En l’absence de test de grossesse négatif, Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être instauré chez

les femmes en âge de procréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir

rubrique 4.6)

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence

d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être administré chez les femmes allaitantes (voir

rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Néoplasies

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en

association, dont Mycophénolate mofétil Teva, sont exposés à un risque accru de lymphomes et

d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble davantage lié à

l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des

recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l’exposition au soleil et

aux rayons ultraviolets (UV) doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation

d’un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Mycophénolate mofétil Teva, ont un risque

accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et

de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme l’hépatite B ou

l’hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la

leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d’hépatites dus à

une réactivation d’une hépatite B ou d’une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et

traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression

élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans

le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou

des symptômes neurologiques. L’acide mycophélonique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B

et T, ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19, et une prise en charge clinique

appropriée doit être envisagée.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des

patients traités par Mycophénolate mofétil Teva en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Pour certains de ces patients, le remplacement de Mycophénolate mofétil Teva par un autre

immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patients, traités

par Mycophénolate mofétil Teva, présentant des infections récurrentes, un dosage des

immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement

significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des

effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par Mycophénolate

mofétil Teva en association avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le

remplacement de Mycophénolate mofétil Teva par un autre immunosuppresseur a conduit à une

amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à

l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie

interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés

(voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux

et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.

Hématologie et système immunitaire

Chez les patients traités par Mycophénolate mofétil Teva, il convient de surveiller l’apparition d’une

neutropénie qui peut être liée à Mycophénolate mofétil Teva lui-même, aux traitements concomitants,

à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par

Mycophénolate mofétil Teva, la numération de la formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine

pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et

une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie (nombre

absolu de neutrophiles < 1,3 x 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le

traitement par Mycophénolate mofétil Teva.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en

association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme d’induction d’une

érythroblastopénie par le mycophénolate mofétil n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se

résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par Mycophénolate mofétil Teva.

Toute modification du traitement par Mycophénolate mofétil Teva doit être uniquement entreprise

sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir

rubrique 4.8).

Les patients traités par Mycophénolate mofétil Teva doivent être informés de la nécessité de contacter

immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout

autre symptôme d’insuffisance médullaire.

Les patients doivent être informés que pendant le traitement par Mycophénolate mofétil Teva, les

vaccinations peuvent être moins efficaces et qu’il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir

rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s’avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux

directives nationales relatives à la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le traitement par

le mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de la fréquence des effets

indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcères gastro-intestinaux, d'hémorragies et de

perforation, Mycophénolate mofétil Teva doit être administré avec prudence chez les patients

présentant une affection sévère évolutive du tube digestif.

Mycophénolate mofétil Teva est un inhibiteur de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH).

Il doit donc être évité chez les patients présentant un déficit héréditaire rare en hypoxanthine guanine

phosphoribosyl transférase (HGPRT) tel que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-

Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l’association à

des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple, si l’on

passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que le tacrolimus, le

sirolimus ou le bélatacept, et inversement. Cela peut modifier l’exposition au MPA. Les médicaments

qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, du MPA (tels que la

cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible

diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du mycophénolate mofétil (voir

également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas

de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus

ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque

immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ou suppression

d’un médicament entraînant une interaction).

Il est recommandé de ne pas administrer de mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine,

car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l’association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n’a pas été

établi (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de

survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à

cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes

pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45 %

à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimé de 23 % à 27 %) ont été rapportés après

exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, Mycophénolate

mofétil Teva est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique

appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être averties

des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de

contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec Mycophénolate mofétil

Teva. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les

risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la

nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements

spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la

grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par

conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception

efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines

après l’arrêt du traitement par Mycophénolate mofétil Teva ; à moins que l’abstinence ne soit la

méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception

complémentaires est recommandée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse

accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des

informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le

marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en

garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place

d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse

nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de

prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et,

le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins

6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme

pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration

concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l’administration de

l’aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (glucuronide de l’acide

mycophénolique) ont été minimales (MPGA augmenté de 8 %) et n’ont pas été considérées comme

cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir

sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l’aciclovir,

ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion

tubulaire entraînant une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l’exposition au MPA a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes

de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été

administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les

taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par

rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence

significative n'a été observée. Cette donnée permet d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides

car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il est co-administré avec des

hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-

administré avec les IPP.

Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique (tels que la

cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car

l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

Cholestyramine

L’administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant

préalablement reçu 4 g (trois fois par jour) de cholestyramine pendant 4 jours a entraîné

une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors

de l’administration concomitante, car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

Ciclosporine A

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate

mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d’arrêt d’un traitement concomitant par la CsA, une

augmentation d’environ 30 % de l’ASC du MPA doit être attendue. La CsA interfère avec la

recirculation liée au cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50 % de

l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et la

CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et de sirolimus ou de

bélatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont

attendues lorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n’interfère pas avec le cycle

entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β-glucuronidase dans l’intestin (tels que

les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des

pénicillines) peuvent interférer avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG

entraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Les informations concernant les

antibiotiques suivants sont disponibles :

Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des

transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par

l’association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l’utilisation continue

de l’antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de

concentration résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’exposition globale au MPA.

Donc, une modification de la posologie de Mycophénolate mofétil Teva ne devrait normalement pas

être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une

surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peu après l’arrêt

du traitement antibiotique.

Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque le mycophénolate

mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le

métronidazole. Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l’exposition au

MPA d’environ 30 % après administration d’une dose unique de mycophénolate mofétil.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a été constatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole, le telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier

l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ces

médicaments avec le mycophénolate mofétil.

Isavuconazole

Une augmentation de l’exposition au MPA (ASC

0-∞

) de 35 % a été observée lors de l’administration

concomitante de l’isavuconazole.

Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution

des concentrations de MPA d’environ 30 %. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en

augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de

péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l’expression et de l’activité de l’isoforme uridine

diphosphate glucuronyl transférase 1A9 (UGT1A9). La comparaison des taux de rejet, des taux de

perte du greffon ou des profils d’événements indésirables entre les patients traités par le

mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas mis en évidence de

conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Ganciclovir

Du fait d’une part, des résultats d’une étude par administration d’une dose unique selon les posologies

recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie I.V., et d’autre part, des effets

connus de l’insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir

rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l’administration simultanée de ces deux molécules

(qui exercent une compétition au niveau de l’élimination tubulaire rénale) entraînera des

augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des

paramètres pharmacocinétiques du MPA n’est prévisible et l’adaptation des doses de mycophénolate

mofétil n’est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par Mycophénolate mofétil

Teva et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une

insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une

surveillance rigoureuse.

Contraceptifs oraux

La pharmacodynamie et la pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées à un

degré cliniquement pertinent lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir

également rubrique 5.2).

Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l’administration concomitante de

mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l’exposition au MPA (ASC

0-12h

)

de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux d’exposition au MPA et

d’adapter les doses de Mycophénolate mofétil Teva en conséquence afin de maintenir l’efficacité

clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

Sévélamer

Une diminution de la C

max

et de l’ASC

0-12h

du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée

lors de l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune

conséquence clinique (c’est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d’administrer

Mycophénolate mofétil Teva au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin

de limiter l’impact sur l’absorption du MPA. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de

mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques recevant mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C

max

MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n’ont pas été significativement affectés par

l’administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d’environ 20 % de l'ASC

du tacrolimus a été observée lors de l’administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la

dose de 1,5 g deux fois par jour, matin et soir) chez les patients transplantés hépatiques recevant du

tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n’a pas semblé être

affectée par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire

altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interaction potentielle

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une

augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être

sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où une possible

augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion

tubulaire.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes

en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3)

avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant six semaines après l’arrêt du

traitement par Mycophénolate mofétil Teva ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de

contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires

est préférable.

Grossesse

Mycophénolate mofétil Teva est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative

thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en

l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d’une augmentation du risque de fausse couche

et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la

prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par Mycophénolate mofétil Teva, les femmes en âge de procréer

doivent effectuer deux tests de grossesse sanguin ou urinaire avec une sensibilité d’au moins

25 mUI/mL et les résultats doivent être négatifs afin d’éviter une exposition involontaire d’un

embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test dans les 8 à 10 jours après

le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux

tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de la disponibilité de

l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de

débuter le traitement et un deuxième test 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être

répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la

contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les

patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de

grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente le risque d’avortements

spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse ;

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au

mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes

ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres

que le mycophénolate mofétil ;

• Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des

naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse

(comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à

5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe

solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été

observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en

association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus

fréquemment rapportées sont les suivantes :

• Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du

conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

• Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des

orbites ;

• Anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

• Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;

• Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

• Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l’œsophage) ;

• Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

• Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

• Microphtalmie ;

• Kyste congénital du plexus choroïde ;

• Agénésie du septum pellucidum ;

• Agénésie du nerf olfactif.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3).

Allaitement

Des données limitées ont montré que l’acide mycophénolique était excrété dans le lait maternel.

Mycophénolate mofétil Teva est contre-indiqué chez la femme qui allaite du fait d’éventuelles

réactions indésirables sévères à l’acide mycophénolique chez l’enfant allaité (voir rubrique 4.3).

Hommes

Les données cliniques limitées disponibles n’indiquent pas de risque accru de malformations

congénitales ou d’avortements spontanés lorsque le père a été traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. On ne sait pas si le MPA est présent dans le sperme. Les données

issues des études effectuées chez l’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible

d’être transmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produise un quelconque effet. Il

a été démontré dans des études chez l’animal que le mycophénolate est génotoxique à des

concentrations dépassant de peu les taux d’exposition thérapeutique chez l’Homme, de telle sorte que

l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé

aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode de

contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après

l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter

avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.

Fertilité

Le mycophénolate mofétil n’a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales

atteignant 20 mg/kg/jour. L’exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle

obtenue chez l’homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle

enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude

sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des

malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans

que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L’exposition systémique observée à

cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose

recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la

dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n’a été observé chez les

femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le mycophénolate mofétil a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser

des machines. Le mycophénolate mofétil peut provoquer de la somnolence, de la confusion, des

étourdissements, des tremblements ou de l’hypotension ; il est donc recommandé aux patients d'être

prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de

mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhées

(jusqu’à 52,6 %), leucopénie (jusqu’à 45,8 %), infections bactériennes (jusqu’à 39,9 %) et

vomissements (jusqu’à 39,1 %). En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent

avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont

présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie

de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très

fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de

certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est

présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.

Tableau 1 Effets indésirables

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes

(MedDRA)

Transplantés

rénaux

Transplantés

hépatiques

Transplantés

cardiaques

Fréquence

Infections et infestations

Infections bactériennes

Très fréquent

Infections fongiques

Fréquent

Très fréquent

Infections protozaires

Peu fréquent

Infections virales

Très fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Tumeur bénigne de la peau

Fréquent

Lymphome

Peu fréquent

Trouble lymphoprolifératif

Peu fréquent

Tumeur

Fréquent

Cancer de la peau

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Très fréquent

Érythroblastopénie

Peu fréquent

Insuffisance médullaire

Peu fréquent

Ecchymoses

Fréquent

Très fréquent

Leucocytose

Fréquent

Très fréquent

Leucopénie

Très fréquent

Pancytopénie

Fréquent

Peu fréquent

Pseudolymphome

Peu fréquent

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Très fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose

Fréquent

Très fréquent

Hypercholestérolémie

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hyperglycémie

Fréquent

Très fréquent

Hyperkaliémie

Fréquent

Très fréquent

Hyperlipidémie

Fréquent

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Très fréquent

Hypomagnésémie

Fréquent

Très fréquent

Hypophosphatémie

Très fréquent

Fréquent

Hyperuricémie

Fréquent

Très fréquent

Goutte

Fréquent

Très fréquent

Perte de poids

Fréquent

Affections psychiatriques

Etat de confusion

Fréquent

Très fréquent

Dépression

Fréquent

Très fréquent

Insomnie

Fréquent

Très fréquent

Agitation

Peu fréquent

Fréquent

Très fréquent

Anxiété

Fréquent

Très fréquent

Trouble de la pensée

Peu fréquent

Fréquent

Affections du système nerveux

Vertiges

Fréquent

Très fréquent

Céphalées

Très fréquent

Hypertonie

Fréquent

Très fréquent

Paresthésie

Fréquent

Très fréquent

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes

(MedDRA)

Transplantés

rénaux

Transplantés

hépatiques

Transplantés

cardiaques

Somnolence

Fréquent

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Très fréquent

Convulsion

Fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Fréquent

Affections cardiaques

Tachycardie

Fréquent

Très fréquent

Affections vasculaires

Hypertension

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Très fréquent

Lymphocèle

Peu fréquent

Thrombose veineuse

Fréquent

Vasodilatation

Fréquent

Très fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchectasie

Peu fréquent

Toux

Très fréquent

Dyspnée

Très fréquent

Maladie pulmonaire interstitielle

Peu fréquent

Très rare

Epanchement pleural

Fréquent

Très fréquent

Fibrose pulmonaire

Très rare

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Distension abdominale

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Douleur abdominale

Très fréquent

Colite

Fréquent

Constipation

Très fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Très fréquent

Diarrhées

Très fréquent

Dyspepsie

Très fréquent

Oesophagite

Fréquent

Eructation

Peu fréquent

Fréquent

Flatulence

Fréquent

Très fréquent

Gastrite

Fréquent

Hémorragie digestive

Fréquent

Ulcère gastro-intestinal

Fréquent

Hyperplasie gingivale

Fréquent

Ileus

Fréquent

Ulcération de la bouche

Fréquent

Nausées

Très fréquent

Pancréatite

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Stomatite

Fréquent

Vomissements

Très fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Fréquent

Hypogammaglobulinémie

Peu fréquent

Très rare

Affections hépatobiliaires

Augmentation des phosphatases

alcalines plasmatiques

Fréquent

Augmentation de la lactate

deshydrogénase sanguine

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Augmentation des enzymes

Fréquent

Très fréquent

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes

(MedDRA)

Transplantés

rénaux

Transplantés

hépatiques

Transplantés

cardiaques

hépatiques

Hépatite

Fréquent

Très fréquent

Peu fréquent

Hyperbilirubinémie

Fréquent

Très fréquent

Ictère

Peu fréquent

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné

Fréquent

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Rash

Fréquent

Très fréquent

Hypertrophie cutanée

Fréquent

Très fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Fréquent

Très fréquent

Faiblesse musculaire

Fréquent

Très fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Créatinine sanguine augmentée

Fréquent

Très fréquent

Urée sanguine augmentée

Peu fréquent

Très fréquent

Hématurie

Très fréquent

Fréquent

Altération de la fonction rénale

Fréquent

Très fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Très fréquent

Frissons

Fréquent

Très fréquent

Oedème

Très fréquent

Hernie

Fréquent

Très fréquent

Malaise

Fréquent

Douleur

Fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Syndrome inflammatoire aigu

associé aux inhibiteurs de la

synthèse de novo des purines

Peu fréquent

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en

association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres

tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an,

l’incidence de tumeur maligne n’a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues

chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d’un an,

mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des

infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles

dues à des agents opportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risque augmente

avec la charge totale d’immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été

les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries

atypiques. Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres

immunosuppresseurs, dans le cadre d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux,

cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus

communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et

herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de

13,5 %.

Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive

(LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le

mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus

associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou

contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été

rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc

recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été

rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil

(voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, incluant l’anomalie acquise de Pelger-Huet,

ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas

associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la

maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être

interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que

ceux traités par mycophénolate mofétil.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des

risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques,

duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de

méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les

études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des

diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des

diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir

rubrique 4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate

mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes

exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir

rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une

évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association

avec d’autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des

enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par Mycophénolate mofétil

Teva en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très

fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et

des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été

décrit après commercialisation comme une réaction pro‑inflammatoire paradoxale associée au

mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de

l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus

de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale

600 mg/m

de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions

indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de

mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés

comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la

population adulte et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées,

sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables

consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par Mycophénolate mofétil Teva

comme composante d’un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par

rapport aux patients plus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires

invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragie gastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d’études cliniques ainsi

que depuis la commercialisation. Dans plusieurs des cas, aucun évènement indésirable n’a été

rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des évènements indésirables ont été rapportés,

les évènements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu’un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression

excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myelosuppression (voir rubrique 4.4). Si une

neutropénie apparaît, le traitement par Mycophénolate mofétil Teva doit être interrompu ou la

posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L’hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de

MPA ou de MPGA. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent

éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir

rubrique 5.2).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseur sélectif, Code ATC : L04AA06

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l’acide mycophénolique (MPA). Le

MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate

déshydrogénase (IMPDH) ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des

nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est

essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules

peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué

sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

En plus de son inhibition de l’IMPDH et de la privation de lymphocytes qui en résulte, le MPA

influence également les points de contrôle cellulaires responsables de la programmation métabolique

des lymphocytes. Il a été démontré, en utilisant des cellules T CD4+ humaines, que le MPA déplace

les activités transcriptionnelles dans les lymphocytes d’un état prolifératif à des processus cataboliques

pertinents pour le métabolisme et la survie conduisant à un état anergique des cellules T, où les

cellules deviennent insensibles à leur antigène spécifique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis

transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L’activité

immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet

aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du

mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe

(ASC) du MPA, à 94% de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L’alimentation n'a

eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à

la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la C

max

du MPA a été réduite

de 40% en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable

dans le plasma.

Distribution

Du fait de la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après

l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du

MPA régresse de 40% environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la

cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au

cycle entérohépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine

plasmatique.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés

rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d’ASC et de C

max

du MPA étaient

respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période

tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en

glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre via

la recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est

également formé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains

des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Élimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1% de la dose).

Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie orale a été intégralement

retrouvée à raison de 93% dans l'urine et de 6% dans les fèces. La majorité (87% environ) de la dose

administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse.

Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/mL), de petites quantités

de MPAG sont éliminées. En interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du

médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’ASC du MPA

(voir rubrique 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions

organiques (OATP) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont

impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des

cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La

protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA,

mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites

interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

La recirculation liée au cycle entéro-hépatique interfère avec la détermination précise des paramètres

de disposition du MPA ; seules les valeurs apparentes peuvent être indiquées. Chez des volontaires

sains et des patients atteints d’une maladie auto-immune, des valeurs de clairance approximatives de

10,6 L/h et 8,27 L/h respectivement et des valeurs de demi-vie de 17 h ont été observées. Chez les

transplantés, les valeurs moyennes de clairance étaient plus élevées (intervalle 11,9 – 34,9 L/h) et les

valeurs moyennes de demi-vie plus courtes (5 – 11 h) avec peu de différence entre les patients

transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques. Chez chaque patient, ces paramètres d’élimination

varient en fonction du type de co-traitement avec d’autres immunosuppresseurs, du temps post-

transplantation, de la concentration plasmatique d’albumine et de la fonction rénale. Ces facteurs

expliquent pourquoi une exposition réduite est observée lorsque le mycophénolate mofétil est co-

administré avec la cyclosporine (voir rubrique 4.5) et pourquoi les concentrations plasmatiques ont

tendance à augmenter avec le temps comparé à ce qui est observé immédiatement après la

transplantation.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA

plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration

glomérulaire < 25 mL/min/1,73m

) était de 28 à 75% supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez

des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du

MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère

était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de

la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du

MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de

mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune

donnée n’est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant

d’insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC

0-12 h

moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été

observé. En revanche, l'ASC

0-12 h

moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que

chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation

transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant

présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n’apparaît pas nécessaire d’ajuster la

posologie de Mycophénolate mofétil Teva.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du

MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une

hépatopathie sur ces processus sont probablement fonction du type de l'affection. Une hépatopathie

consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire

primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à

18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m

de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du

MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés

rénaux recevant mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive

de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes

en période précoce et tardive de post-transplantation.

Patients âgés

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’a pas été altérée chez les

patients âgés (≥ 65 ans) comparativement aux patients transplantés plus jeunes.

Patients sous contraceptifs oraux

Une étude avec le mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été

conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-

administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du

lévonorgestrel (0,05 mg à 0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg)

pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence

d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation

des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement

modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n’a pas été modifiée à un degré cliniquement

pertinent lors de l’administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La

dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition

systémique (ASC ou C

max

) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités

par le mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les

transplantés cardiaques traités par le mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de

3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau

de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable

d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action

pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles.

D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité

génotoxique.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales

se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez

le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon

ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations

toxiques chez la mère. L’exposition systémique observée à cette dose est environ inférieure ou égale à

la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et

environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de

3 g/jour (voir rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien

et le singe, l'hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont

apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés

rénaux après administration à la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été

observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez

l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont

aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux

obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l’animal correspond aux

effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se

trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Gélules

Amidon de maïs prégélatinisé

Povidone K30

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Coiffe

Carmin indigo (E132)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Corps

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encre noire comportant : vernis, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol et hydroxyde de potassium.

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîtes de 100 ou 300 ou 100 x 1 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en

PVC/PVDC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/439/001 (100 gélules)

EU/1/07/439/002 (300 gélules)

EU/1/07/439/006 (100 x 1 gélules)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 février 2008

Date du dernier renouvellement : 19 novembre 2012

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Mycophénolate mofétil Teva 500 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 500 mg de mycophénolate mofétil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé violet pâle de forme ovale, portant la gravure en creux "M500" sur une face et

lisse sur l’autre face.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mycophénolate mofétil Teva est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes pour la

prévention des rejets aigus d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale,

cardiaque ou hépatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement doivent être effectués par des médecins spécialistes des

transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Le traitement doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les

transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m

administrée par voie orale deux

fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés doivent être prescrits uniquement

aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m

à la dose de 1 g deux fois par jour (dose

quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que

chez l'adulte (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de

traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques

notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles

sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas

recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Le traitement doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez

les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil doit être administré par voie intraveineuse pendant les 4 premiers jours

suivant la transplantation hépatique avec un relais du Mycophénolate mofétil Teva par voie orale dès

qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par

jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois

par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration

glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m

), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux

fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en

outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de

fonction du greffon rénal après la transplantation, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir

rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques

atteints d’insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique

parenchymateuse sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques

atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe

rénale n’entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la

posologie ou une interruption du traitement par Mycophénolate mofétil Teva n’est pas requise. Il n'y a

pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de Mycophénolate mofétil Teva en cas de rejet de

greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible en cas de rejet de greffe

hépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les

patients pédiatriques transplantés.

Mode d’administration

Pour utilisation par voie orale

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, il ne faut pas

ouvrir ni écraser les comprimés.

4.3 Contre-indications

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité

au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés à la

rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité à Mycophénolate mofétil Teva ont été observées (voir

rubrique 4.8).

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être administré chez les femmes en âge de procréer n’utilisant

pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6).

En l’absence de test de grossesse négatif, Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être instauré chez

les femmes en âge de procréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir

rubrique 4.6)

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence

d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

Mycophénolate mofétil Teva ne doit pas être administré chez les femmes allaitantes (voir rubrique 4.6).