1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 1 mg gélules
Imnovid 2 mg gélules
Imnovid 3 mg gélules
Imnovid 4 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Imnovid 1 mg gélules
Chaque gélule contient 1 mg de pomalidomide.
Imnovid 2 mg gélules
Chaque gélule contient 2 mg de pomalidomide.
Imnovid 3 mg gélules
Chaque gélule contient 3 mg de pomalidomide.
Imnovid 4 mg gélules
Chaque gélule contient 4 mg de pomalidomide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Imnovid 1 mg gélules
Gélule en gélatine dure de taille 3 ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque jaune portant
la mention « POML » imprimée à l’encre blanche et la mention « 1 mg » imprimée à l’encre noire.
Imnovid 2 mg gélules
Gélule en gélatine dure de taille 1 ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque orange
portant la mention « POML 2 mg » imprimée à l’encre blanche.
Imnovid 3 mg gélules
Gélule en gélatine dure de taille 1 ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque vert portant
la mention « POML 3 mg » imprimée à l’encre blanche.
Imnovid 4 mg gélules
Gélule en gélatine dure de taille 1 ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque bleu portant
la mention « POML 4 mg » imprimée à l’encre blanche.
3
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Imnovid est indiqué, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, dans le traitement du
myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
comportant le lénalidomide.
Imnovid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en
rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs
comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier
traitement.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans la prise en
charge du myélome multiple.
La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des
analyses biologiques (voir rubrique 4.4).
Posologie
Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg prise par voie orale une fois par jour les
jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.
Le pomalidomide est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme
indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.
La dose initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m
2
par voie intraveineuse ou sous-cutanée
une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1. La dose recommandée de dexaméthasone est de
20 mg prise par voie orale une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1.
Le traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone doit être
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour le pomalidomide en association avec le
bortézomib et la dexaméthasone
Cycles 1-8
Jour (de chaque cycle de 21 jours)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Pomalidomide (4 mg)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bortézomib (1,3 mg/m
2
)
•
•
•
•
Dexaméthasone (20 mg) *
•
•
•
•
•
•
•
•
Cycle 9 et cycles suivants
Jour (de chaque cycle de 21 jours)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Pomalidomide (4 mg)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bortézomib (1,3 mg/m
2
)
•
•
Dexaméthasone (20 mg) *
•
•
•
•
* Pour les patients dont l'âge est > 75 ans, voir les populations particulières.
Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide
Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux de neutrophiles doit être ≥ 1 x 10
9
/l et le
taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/l.
4
Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le
pomalidomide en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous et les paliers de
dose sont définis dans le tableau 3 ci-dessous :
Tableau 2. Instructions pour les modifications de dose de pomalidomide
∞
Toxicité
Modification de la dose
Neutropénie*
PNN** < 0,5 x 10
9
/l ou neutropénie fébrile
(fièvre ≥ 38,5 °C et PNN < 1 x 10
9
/l)
Interrompre le traitement par le pomalidomide pour
le reste du cycle. Contrôler la NFS*** une fois par
semaine.
Retour des PNN ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le traitement par le pomalidomide en
diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose
antérieure.
Pour chaque chute ultérieure < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le pomalidomide.
Retour des PNN ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le traitement par le pomalidomide en
diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose
antérieure.
Thrombopénie
Numération plaquettaire < 25 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le pomalidomide pour
le reste du cycle. Contrôler la NFS*** une fois par
semaine.
Retour de la numération plaquettaire ≥ 50 x 10
9
/l
Reprendre le traitement par le pomalidomide en
diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose
antérieure.
Pour chaque chute ultérieure < 25 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le pomalidomide.
Retour de la numération plaquettaire ≥ 50 x 10
9
/l
Reprendre le traitement par le pomalidomide en
diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose
antérieure.
Éruption cutanée
Éruption cutanée de grades 2-3
Envisager une interruption ou l’arrêt du traitement
par le pomalidomide.
Éruption cutanée de grade 4 ou formation de
vésicules (y compris en cas d’angiœdème, de
réaction anaphylactique, d’éruption exfoliatrice ou
bulleuse ou de suspicion de syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique
toxique (NET) ou d’une réaction médicamenteuse
accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques (DRESS))
Arrêter définitivement le traitement. (voir
rubrique 4.4).
Autre
Autres effets indésirables de grade ≥ 3 liés au
pomalidomide
Interrompre le traitement par le pomalidomide pour
le reste du cycle. Lors du cycle suivant, reprendre le
traitement en diminuant la dose d'un palier par
rapport à la dose antérieure (attendre que l'effet
indésirable ait disparu ou ait régressé à un grade ≤ 2
avant de reprendre le traitement).
∞
Les instructions pour les modifications de dose dans ce tableau s'appliquent au pomalidomide en association avec le
bortézomib et la dexaméthasone et au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.
*En cas de neutropénie, le médecin doit envisager l’utilisation de facteurs de croissance.
**PNN – polynucléaires neutrophiles.
*** NFS – numération formule sanguine.
Tableau 3. Réduction de la dose de pomalidomide
∞
Palier de dose
Dose orale de pomalidomide
Dose initiale
4 mg
Palier de dose -1
3 mg
Palier de dose -2
2 mg
Palier de dose -3
1 mg
∞
La réduction de dose dans ce tableau s'applique au pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et
au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.
Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le traitement doit être arrêté.
5
Inhibiteurs puissants du CYP1A2
En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple
ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être
réduite de 50 % (voir les rubriques 4.5 et 5.2).
Modification de dose ou interruption du traitement par le bortézomib
Pour les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le
bortézomib en cas d'effets indésirables, les médecins doivent se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) du bortézomib.
Modification de dose ou interruption du traitement par la dexaméthasone
Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par la
dexaméthasone à faible dose en cas d’effets indésirables sont présentées dans les tableaux 4 et 5
ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à l'interruption ou la reprise du traitement sont à
l'appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Tableau 4. Instructions pour les modifications de dose de dexaméthasone
Toxicité
Modification de la dose
Dyspepsie de grades 1-2
Poursuivre le traitement et traiter par des
antihistaminiques (H
2
) ou équivalents. Diminuer la dose
d’un palier si les symptômes persistent.
Dyspepsie de grade ≥ 3
Interrompre le traitement jusqu’à la résolution des
symptômes. Ajouter un antihistaminique (H
2
) ou
équivalent et reprendre le traitement en diminuant la
dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.
Œdème de grade ≥ 3
Utiliser des diurétiques si nécessaire et diminuer la dose
d’un palier.
Confusion ou altération de l’humeur de grade ≥ 2
Interrompre le traitement jusqu’à la résolution des
symptômes. Reprendre le traitement en diminuant la
dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.
Faiblesse musculaire de grade ≥ 2
Interrompre le traitement jusqu’à ce que la faiblesse
musculaire ait régressé à un grade ≤ 1. Reprendre le
traitement en diminuant la dose d'un palier par rapport à
la dose antérieure.
Hyperglycémie de grade ≥ 3
Diminuer la dose d’un palier. Traiter par insuline ou
hypoglycémiants oraux comme nécessaire.
Pancréatite aiguë
Retirer la dexaméthasone du traitement.
Autres événements indésirables de grade ≥ 3 liés à la
dexaméthasone
Arrêter l’administration de dexaméthasone jusqu’à la
régression de l’événement indésirable à un grade ≤ 2.
Reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier
par rapport à la dose antérieure.
Si la récupération des toxicités est prolongée au-delà de 14 jours, la dose de dexaméthasone sera
reprise en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.
Tableau 5. Réduction de dose de dexaméthasone
Palier de dose
≤ 75 ans
Dose (Cycles 1-8 : Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,
12 d'un cycle de 21 jours
Cycle ≥ 9 : Jours 1, 2, 8, 9 d'un cycle de
21 jours)
> 75 ans
Dose (Cycles 1-8 : Jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,
12 d'un cycle de 21 jours
Cycle ≥ 9 : Jours 1, 2, 8, 9 d'un cycle de
21 jours)
Dose initiale
20 mg
10 mg
Palier de dose -1
12 mg
6 mg
Palier de dose -2
8 mg
4 mg
6
Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 8 mg
s'il est âgé de ≤ 75 ans ou s’il ne tolère pas une dose de 4 mg s'il est âgé de > 75 ans.
En cas d'arrêt définitif d'un composant du traitement, la poursuite des médicaments restants est à
l'appréciation du médecin.
Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg prise par voie orale une fois par jour les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg prise par voie orale une fois par jour les
jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
Le traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la
progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide
Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le
pomalidomide en cas d’effets indésirables sont présentées dans les tableaux 2 et 3.
Modification de dose ou interruption du traitement par la dexaméthasone
Les instructions concernant les réductions de dose de dexaméthasone en cas d’effets indésirables sont
présentées dans le tableau 4. Les instructions concernant les réductions de dose de la dexaméthasone
en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 6 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à
l’interruption ou la reprise du traitement sont à l'appréciation du médecin, conformément au Résumé
des Caractéristiques du Produit (RCP) en vigueur.
Tableau 6. Réduction de dose de dexaméthasone
Palier de dose
≤ 75 ans
Jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de
28 jours
> 75 ans
Jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de
28 jours
Dose initiale
40 mg
20 mg
Palier de dose -1
20 mg
12 mg
Palier de dose -2
10 mg
8 mg
Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 10 mg
s'il est âgé de ≤ 75 ans ou s’il ne tolère pas une dose de 8 mg s'il est âgé de > 75 ans.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n’est nécessaire.
Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Chez les patients dont l’âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :
• Pour les cycles 1 à 8 : 10 mg une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle
de 21 jours.
• Pour le cycle 9 et les cycles suivants : 10 mg une fois par jour les jours 1, 2, 8 et 9 de chaque
cycle de 21 jours.
Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
Chez les patients dont l’âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :
• 20 mg une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
7
Insuffisance hépatique
Les patients ayant un taux sérique de bilirubine totale > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
étaient exclus des études cliniques. L’insuffisance hépatique a un effet modeste sur la
pharmacocinétique du pomalidomide (voir rubrique 5.2). Aucune adaptation de la dose initiale de
pomalidomide n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie selon les
critères de Child-Pugh. Cependant, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée attentivement
chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une réduction de la dose ou l’interruption du
traitement par le pomalidomide doit être envisagée si nécessaire.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Les jours d’hémodialyse, les patients doivent prendre leur dose de pomalidomide
après l’hémodialyse.
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée du pomalidomide chez les enfants âgés de 0 à 17 ans dans
l’indication de myélome multiple.
En dehors des indications autorisées, le pomalidomide a été étudié chez des enfants âgés de 4 à 18 ans
présentant des tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives. Toutefois, les résultats des études n’ont
pas permis de conclure que les bénéfices obtenus d’un tel usage dépassaient les risques. Les données
actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules Imnovid doivent être prises par voie orale chaque jour environ à la même heure. Les
gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique 6.6). Elles doivent être
avalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas. Si le patient oublie de
prendre une dose de pomalidomide pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à
l’heure habituelle le lendemain. La dose ne doit pas être ajustée pour compenser une dose omise les
jours précédents.
Il est recommandé d’appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce
qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.
4.3 Contre-indications
• Grossesse.
• Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la
grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Hommes incapables de suivre ou de respecter les mesures contraceptives requises
(voir rubrique 4.4).
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Tératogénicité
Le pomalidomide ne doit pas être pris pendant la grossesse car un effet tératogène est attendu. Le
pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu qui provoque des anomalies congénitales graves, potentiellement létales, chez l’enfant à naître.
Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu’il a été administré pendant la phase
d’organogenèse majeure (voir rubrique 5.3).
8
Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les
patientes, à moins de pouvoir certifier que la patiente est dans l’impossibilité de procréer.
Critères définissant pour une femme l’impossibilité de procréer
Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme étant dans l’impossibilité de procréer si
elle présente au moins l’un des critères suivants :
• âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l’aménorrhée faisant suite au
traitement d’un cancer ou pendant l’allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)
• ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
• salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
• génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.
Information des patients
Chez la femme en âge de procréer, le pomalidomide est contre indiqué à moins que toutes les
conditions suivantes soient remplies :
• la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître
• elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, débutée au moins
4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement et au moins
4 semaines après la fin de celui-ci
• même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre tous les conseils pour
une contraception efficace
• elle doit être en mesure de respecter les mesures de contraception efficaces
• elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de
consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse
• elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le pomalidomide lui a été délivré
suite à un test de grossesse négatif
• elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les
4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
• elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour
l’utilisation du pomalidomide.
Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :
• la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y
compris une bonne compréhension du risque ;
• la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.
Pour les patients masculins traités par le pomalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré
que le pomalidomide était présent dans le sperme humain pendant le traitement. À titre de précaution,
et en tenant compte de l’allongement possible du temps d’élimination dans les populations
particulières telles que les patients insuffisants hépatiques, tous les patients masculins traités par le
pomalidomide doivent remplir les conditions suivantes :
• ils comprennent les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme
enceinte ou en âge de procréer.
• ils comprennent qu’il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une
femme enceinte ou en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement, en cas d’interruption des prises et pendant 7 jours après l’interruption et/ou
l’arrêt du traitement. Cela concerne également les hommes vasectomisés qui doivent utiliser un
préservatif en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer car le
pomalidomide peut être présent dans le liquide séminal malgré l’absence de spermatozoïdes.
• ils comprennent qu’en cas de survenue d’une grossesse chez leur partenaire pendant le
traitement par le pomalidomide ou pendant 7 jours après l’arrêt du traitement, ils doivent
informer immédiatement leur médecin traitant qui devra recommander d’adresser leur partenaire
à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.
9
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace
pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et au
moins 4 semaines après l’arrêt du traitement par le pomalidomide, même en cas d’interruption du
traitement, à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon
mensuelle. Si la patiente n’utilise aucun moyen contraceptif efficace, elle devra être orientée vers un
médecin compétent pour être conseillée et afin qu’une contraception soit instaurée.
Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :
• implant contraceptif
• dispositif intra utérin au lévonorgestrel
• acétate de médroxyprogestérone retard
• stérilisation tubaire
• rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été
confirmée par deux spermogrammes négatifs
• pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est à dire désogestrel)
En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de
myélome multiple et traités par l’association pomalidomide et dexaméthasone, l’utilisation de pilules
œstro-progestatives n’est pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous pilule
œstro-progestative, elle devra passer à une autre méthode contraceptive c’est à dire à l’une des
méthodes citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt
du contraceptif oral œstro-progestatif. L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en
cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).
Les implants contraceptifs et les dispositifs intra utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque
accru d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux
antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé, en particulier en cas de neutropénie associée.
Les dispositifs intra utérins au cuivre ne sont pas recommandés en raison des risques d’infection lors
de leur insertion et des règles abondantes qu’ils peuvent entraîner, susceptibles de mettre en danger les
patientes présentant une neutropénie sévère ou une thrombopénie sévère.
Tests de grossesse
Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d’une sensibilité d’au moins
25 mUI/ml et pratiqué sous la responsabilité d’un médecin chez les femmes en âge de procréer,
comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en âge de procréer
pratiquant une abstinence totale et continue. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la
délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en
âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.
Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours
précédant la consultation où le pomalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception
efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au
moment où elle débute le traitement par le pomalidomide.
Suivi et arrêt du traitement
Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines
et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces
tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les
3 jours précédents.
10
Précautions supplémentaires
Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à quelqu’un d’autre et de
rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.
Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant le traitement (y compris
pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par le
pomalidomide.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette
ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la
gélule (voir rubrique 6.6).
Guide d’aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance
Afin d’aider les patients à éviter toute exposition fœtale au pomalidomide, le titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) fournira aux professionnels de santé des documents explicatifs visant à
renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du pomalidomide, à donner des
conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et à fournir des explications
sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène
attendu et des mesures contraceptives strictes définies dans le programme de prévention de la
grossesse et lui remettre la brochure appropriée d’information pour les patients, la carte patient et/ou
un document équivalent, comme défini avec chaque autorité compétente nationale. En collaboration
avec chaque autorité compétente nationale, un programme d’accès contrôlé a été mis en place qui
inclut l’utilisation d’une carte patient et/ou d’un document équivalent pour le contrôle des
prescriptions et/ou des délivrances et le recueil d’information relatives à l’indication afin de surveiller
l’utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l’idéal, le test de grossesse, la prescription et la
délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux
femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de
grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de
traitement de 4 semaines au maximum conformément aux schémas posologiques dans les indications
autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréer et de 12 semaines au maximum chez
tous les autres patients.
Effets indésirables hématologiques
L’effet indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent chez les patients présentant un
myélome multiple en rechute/réfractaire a été la neutropénie, suivie de l’anémie et de la thrombopénie.
Les patients doivent être surveillés pour détecter l’apparition d’effets indésirables hématologiques, en
particulier d’une neutropénie et doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout
épisode fébrile. Les médecins doivent surveiller les patients pour détecter des signes évocateurs d’une
hémorragie, y compris les épistaxis, notamment en cas d’utilisation de médicaments concomitants
connus pour majorer le risque de saignements (voir rubrique 4.8). L’hémogramme complet doit être
contrôlé avant l’instauration du traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines,
puis une fois par mois. Une modification de dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Des
transfusions et/ou l’administration de facteurs de croissance peuvent être nécessaires.
Événements thrombo-emboliques
Des patients recevant le pomalidomide, soit en association avec le bortézomib et la dexaméthasone,
soit en association avec la dexaméthasone, ont développé des thrombo-embolies veineuses
(essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et artérielles (essentiellement
infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite
s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombo-embolie, notamment
des antécédents de thrombose. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum
tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de
11
thrombo-embolie. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas de
survenue de symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes.
Sauf s’il est contre indiqué, un traitement anticoagulant (par exemple acide acétylsalicylique,
warfarine, héparine ou clopidogrel) est recommandé, en particulier chez les patients présentant
d’autres facteurs de risque de thrombose. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques
antithrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents
propres à chaque patient. Dans les études cliniques, les patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique à
titre prophylactique ou un autre traitement anti thrombotique. L’administration d’agents
érythropoïétiques entraîne un risque d’événements thrombotiques, y compris de thrombo-embolie. Par
conséquent, les agents érythropoïétiques et les autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque
d’événements thrombo-emboliques doivent être utilisés avec prudence.
Affections thyroïdiennes
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la
fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement. Un contrôle de la fonction
thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement ensuite.
Neuropathie périphérique
Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 étaient exclus des études cliniques
du pomalidomide. Les précautions appropriées doivent être prises lorsque le traitement par le
pomalidomide est envisagé chez ces patients.
Dysfonctionnement cardiaque sévère
Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque sévère (insuffisance cardiaque congestive
[classe III ou IV de la New York Heart Association], infarctus du myocarde au cours des 12 mois
précédant le début de l’étude, angor instable ou mal contrôlé) étaient exclus des études cliniques du
pomalidomide. Des événements cardiaques, incluant des cas d’insuffisance cardiaque congestive,
d’œdème pulmonaire et de fibrillation auriculaire (voir rubrique 4.8) ont été rapportés, principalement
chez des patients présentant une cardiopathie préexistante ou des facteurs de risque cardiaque. Les
précautions appropriées incluant la surveillance régulière de la survenue de signes ou symptômes
évocateurs d’un événement cardiaque doivent être prises lorsque le traitement par le pomalidomide est
envisagé chez ces patients.
Syndrome de lyse tumorale
Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge
tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et les
précautions appropriées doivent être prises.
Cancers secondaires au traitement
Des cancers secondaires, par exemple des cancers cutanés non mélanocytaires, ont été rapportés chez
des patients recevant le pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent évaluer
soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de
dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un
traitement s’il est indiqué.
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas d’angiœdème, de réaction anaphylactique et de réactions cutanées sévères, comme le
syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome DRESS ont été
rapportés en cas d’utilisation du pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent
informer les patients des signes et symptômes de ces réactions et leur recommander de consulter
immédiatement un médecin dès l’apparition de ces symptômes. Le traitement par le pomalidomide
12
doit être arrêté en cas d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion de SSJ, nécrolyse
épidermique toxique ou syndrome DRESS, et ne doit pas être repris après la résolution de ces
réactions. Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves au thalidomide ou au
lénalidomide étaient exclus des études cliniques. Ces patients peuvent avoir un risque accru de
réactions d’hypersensibilité et ne doivent pas être traités par le pomalidomide. L’interruption ou l’arrêt
du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le
traitement par le pomalidomide doit être arrêté définitivement en cas d’angiœdème et de réaction
anaphylactique.
Étourdissements et confusion
Des étourdissements et une confusion ont été rapportés avec le pomalidomide. Les patients doivent
éviter les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un
problème et ne doivent pas prendre d’autres médicaments susceptibles de provoquer des
étourdissements ou une confusion sans avis médical préalable.
Pneumopathie interstitielle diffuse
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse et des événements associés, tels que des cas de
pneumonie, ont été observés avec le pomalidomide. En cas d’apparition subite ou d’aggravation
inexpliquée de symptômes pulmonaires, une évaluation attentive du patient doit être réalisée afin
d’éliminer le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement par le pomalidomide doit
être suspendu pendant l’évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est
diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré. Le traitement par le pomalidomide ne doit
être repris qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.
Affections hépatiques
Des élévations importantes des taux d’alanine aminotransférase et de bilirubine ont été observées chez
des patients traités par le pomalidomide (voir rubrique 4.8). Des cas d’hépatite nécessitant l’arrêt du
traitement par le pomalidomide ont également été rapportés. Il est recommandé de contrôler
régulièrement les paramètres de la fonction hépatique pendant les six premiers mois de traitement par
le pomalidomide, puis, ensuite, selon les données cliniques du patient.
Infections
De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le
pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents
d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance
hépatique aiguë et ont conduit à l’arrêt du traitement par le pomalidomide. La sérologie VHB doit être
déterminée avant l’initiation du traitement par le pomalidomide. Chez les patients ayant un résultat
positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le
traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration de
pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le
VHB, y compris chez les patients présentant une sérologie positive pour les anticorps anti-HBc mais
négative pour l’AgHBs. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin
de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés
avec le pomalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après
avoir commencé un traitement par pomalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les
patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement antérieur avec d’autres
chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles
réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de
nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou
13
une aggravation de ces signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leur
conjoint ou leurs proches aidants de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont
les patients ne sont pas conscients.
Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance
magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien
par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage
du JCV. Une analyse négative du JVC par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance
et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut
être établi.
Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. Si la
LEMP est confirmée, le pomalidomide doit être arrêté définitivement.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet du pomalidomide sur d’autres médicaments
Il n’est pas attendu que le pomalidomide provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement
pertinentes en raison d’une inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 ou d’une
inhibition des transporteurs lorsqu’il est administré en association avec des substrats de ces enzymes
ou transporteurs. Le potentiel de telles interactions, dont l’effet possible du pomalidomide sur la
pharmacocinétique des contraceptifs oraux œstro-progestatifs, n’a pas été évalué dans le cadre
d’études cliniques (voir rubrique 4.4, Tératogénicité).
Effet d’autres médicaments sur le pomalidomide
Le pomalidomide est métabolisé en partie par les CYP1A2 et CYP3A4/5. C’est également un substrat
de la glycoprotéine P. L’administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un
inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du
CYP3A4/5, n’a pas eu d’effets cliniquement pertinents sur l’exposition au pomalidomide.
L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de
pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l’exposition moyenne au
pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus
kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2
seul aux modifications du métabolisme, l’administration concomitante de la fluvoxamine seule et du
pomalidomide a augmenté de 125 % l’exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à
90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d’administration
concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et
fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %.
Dexaméthasone
L’administration concomitante de doses répétées de pomalidomide allant jusqu’à 4 mg avec 20 mg à
40 mg de dexaméthasone (un inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes du CYP, dont le
CYP3A) chez des patients atteints de myélome multiple, n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique
du pomalidomide par rapport à l’administration de pomalidomide seul.
Les effets de la dexaméthasone sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la
concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.
14
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. En cas de
survenue d’une grossesse chez une femme traitée par le pomalidomide, le traitement doit être arrêté et
la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et
conseil. En cas de survenue d’une grossesse chez la partenaire d’un homme traité par le
pomalidomide, il est recommandé d’adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en
tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. À titre de
précaution, tous les hommes recevant le pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute
la durée du traitement, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant 7 jours après
l’arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise pas de méthode
contraceptive (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Grossesse
Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l’être humain. Le pomalidomide est contre
indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de
prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates
allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d’effets indésirables du
pomalidomide chez l’enfant allaité, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit
d’interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Le pomalidomide a eu des effets délétères sur la fertilité et il a été tératogène chez l’animal. Après
administration chez des lapines gestantes, le pomalidomide a traversé la barrière placentaire et a été
détecté dans le sang des fœtus (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le pomalidomide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Des cas de fatigue, de diminution du niveau de conscience, de confusion et
d’étourdissements ont été signalés lors de l’utilisation du pomalidomide. Les patients doivent être
informés que s’ils présentent ces effets, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines
ou effectuer des activités dangereuses pendant le traitement par le pomalidomide.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Les affections hématologiques et du système lymphatique les plus fréquemment rapportées ont été la
neutropénie (54,0 %), la thrombopénie (39,9 %) et l’anémie (32,0 %). Les autres effets indésirables les
plus fréquemment rapportés ont inclus : neuropathie périphérique sensitive (48,2 %), fatigue (38,8 %),
diarrhée (38,1 %), constipation (38,1 %) et œdème périphérique (36,3 %). Les effets indésirables de
grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections hématologiques et du système
lymphatique, dont neutropénie (47,1 %), thrombopénie (28,1 %) et anémie (15,1 %). L’effet
indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (12,2 %). Les autres effets
indésirables graves rapportés ont été la pyrexie (4,3 %), l’infection des voies respiratoires inférieures
15
(3,6 %), la grippe (3,6 %), l’embolie pulmonaire (3,2 %), la fibrillation auriculaire (3,2 %) et
l’insuffisance rénale aiguë (2,9 %).
Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été des affections
hématologiques et du système lymphatique, dont anémie (45,7 %), neutropénie (45,3 %) et
thrombopénie (27 %) ; des troubles généraux et des anomalies au site d’administration dont fatigue
(28,3 %), pyrexie (21 %) et œdème périphérique (13 %) et des infections et infestations dont
pneumonie (10,7 %). Des effets indésirables de neuropathie périphérique ont été rapportés chez
12,3 % des patients et des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) chez 3,3 % des patients.
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections
hématologiques et du système lymphatique, dont neutropénie (41,7 %), anémie (27 %) et
thrombopénie (20,7 %) ; des infections et infestations dont pneumonie (9 %) et des troubles généraux
et des anomalies au site d’administration dont fatigue (4,7 %), pyrexie (3 %) et œdème périphérique
(1,3 %). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (9,3 %). Les autres
effets indésirables graves rapportés ont été la neutropénie fébrile (4,0 %), la neutropénie (2,0 %), la
thrombopénie (1,7 %) et les événements thrombo-emboliques veineux (ETV) (1,7 %).
Les effets indésirables ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des deux premiers cycles
de traitement par le pomalidomide.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez les patients ayant reçu le pomalidomide en association avec le
bortézomib et la dexaméthasone, le pomalidomide en association avec la dexaméthasone et les effets
indésirables notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous
classés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence pour l’ensemble des effets
indésirables et des effets indésirables de grade 3 ou 4.
Les fréquences sont définies conformément aux recommandations en vigueur comme suit : très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 7. Effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques et depuis la mise sur le
marché
Traitement en association
Pomalidomide/
bortézomib/dexaméthasone
Pomalidomide/
dexaméthasone
Classe de systèmes d’organes/
Terme préférentiel
EI de tous
grades
EI de
grades 3-4
EI de tous grades
EI de
grades 3-4
Infections and infestations
Pneumonie
Très fréquent
Très fréquent
-
-
Pneumonie (infections
bactériennes, virales et
fongiques, y compris infections
opportunistes)
-
-
Très fréquent
Fréquent
Bronchite
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infection des voies respiratoires
supérieures
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Infection virale des voies
respiratoires supérieures
Très fréquent
-
-
-
Septicémie
Fréquent
Fréquent
-
-
Choc septique
Fréquent
Fréquent
-
-
Septicémie neutropénique
-
-
Fréquent
Fréquent
Colite à Clostridium difficile
Fréquent
Fréquent
-
-
Broncho-pneumonie
-
-
Fréquent
Fréquent
16
Traitement en association
Pomalidomide/
bortézomib/dexaméthasone
Pomalidomide/
dexaméthasone
Classe de systèmes d’organes/
Terme préférentiel
EI de tous
grades
EI de
grades 3-4
EI de tous grades
EI de
grades 3-4
Infection des voies respiratoires
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Infection des voies respiratoires
inférieures
Fréquent
Fréquent
-
-
Infection pulmonaire
Fréquent
Peu fréquent
-
-
Grippe
Très fréquent
Fréquent
-
-
Bronchiolite
Fréquent
Fréquent
-
-
Infection urinaire
Très fréquent
Fréquent
-
-
Rhinopharyngite
-
-
Fréquent
-
Zona
-
-
Fréquent
Peu fréquent
Réactivation de l’hépatite B
-
-
Fréquence
indéterminée*
Fréquence
indéterminée*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Carcinome basocellulaire
Fréquent
Peu fréquent
-
-
Épithélioma basocellulaire
-
-
Peu fréquent
Peu fréquent
Carcinome spinocellulaire
-
-
Peu fréquent
Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Thrombopénie
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Leucopénie
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Anémie
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Neutropénie fébrile
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Lymphopénie
Fréquent
Fréquent
-
-
Pancytopénie
-
-
Fréquent*
Fréquent*
Affections du système immunitaire
Angiœdème
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Urticaire
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Réaction anaphylactique
Fréquence
indéterminée*
Fréquence
indéterminée*
-
-
Rejet du greffon après une
transplantation d’organe
Fréquence
indéterminée*
-
-
-
Affections endocriniennes
Hypothyroïdie
Peu fréquent*
-
-
-
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypokaliémie
Très fréquent
Fréquent
-
-
Hyperglycémie
Très fréquent
Fréquent
-
-
Hypomagnésémie
Fréquent
Fréquent
-
-
Hypocalcémie
Fréquent
Fréquent
-
-
Hypophosphatémie
Fréquent
Fréquent
-
-
Hyperkaliémie
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Hypercalcémie
Fréquent
Fréquent
-
-
Hyponatrémie
-
-
Fréquent
Fréquent
Diminution de l’appétit
-
-
Très fréquent
Peu fréquent
Hyperuricémie
-
-
Fréquent*
Fréquent*
Syndrome de lyse tumorale
-
-
Peu fréquent*
Peu fréquent*
Affections psychiatriques
Insomnie
Très fréquent
Fréquent
-
-
17
Traitement en association
Pomalidomide/
bortézomib/dexaméthasone
Pomalidomide/
dexaméthasone
Classe de systèmes d’organes/
Terme préférentiel
EI de tous
grades
EI de
grades 3-4
EI de tous grades
EI de
grades 3-4
Dépression
Fréquent
Fréquent
-
-
Confusion
-
-
Fréquent
Fréquent
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique
sensitive
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Étourdissements
Très fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Tremblements
Très fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Syncope
Fréquent
Fréquent
-
-
Neuropathie périphérique
sensorimotrice
Fréquent
Fréquent
-
-
Paresthésie
Fréquent
-
-
-
Dysgueusie
Fréquent
-
-
-
Diminution du niveau de
conscience
-
-
Fréquent
Fréquent
Hémorragie intracrânienne
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Accident vasculaire cérébral
-
-
Peu fréquent*
Peu fréquent*
Affections oculaires
Cataracte
Fréquent
Fréquent
-
-
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Vertiges
-
-
Fréquent
Fréquent
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire
Très fréquent
Fréquent
Fréquent*
Fréquent*
Insuffisance cardiaque
-
-
Fréquent*
Fréquent*
Infarctus du myocarde
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Affections vasculaires
Thrombose veineuse profonde
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Hypotension
Fréquent
Fréquent
-
-
Hypertension
Fréquent
Fréquent
-
-
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Toux
Très fréquent
-
Très fréquent
Peu fréquent
Embolie pulmonaire
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Épistaxis
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Pneumopathie interstitielle
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Vomissements
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Nausées
Très fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Constipation
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Douleurs abdominales
Très fréquent
Fréquent
-
-
Douleurs abdominales hautes
Fréquent
Peu fréquent
-
-
Stomatite
Fréquent
Peu fréquent
-
-
Bouche sèche
Fréquent
-
-
-
Distension abdominale
Fréquent
Peu fréquent
-
-
Hémorragie gastro-intestinale
-
-
Fréquent
Peu fréquent
18
Traitement en association
Pomalidomide/
bortézomib/dexaméthasone
Pomalidomide/
dexaméthasone
Classe de systèmes d’organes/
Terme préférentiel
EI de tous
grades
EI de
grades 3-4
EI de tous grades
EI de
grades 3-4
Affections hépatobiliaires
Hyperbilirubinémie
-
-
Peu fréquent
Peu fréquent
Hépatite
-
-
Peu fréquent*
-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Prurit
-
-
Fréquent
-
Réaction médicamenteuse
accompagnée d’une
éosinophilie et de symptômes
systémiques (DRESS)
-
-
Fréquence
indéterminée*
Fréquence
indéterminée*
Nécrolyse épidermique toxique
-
-
Fréquence
indéterminée*
Fréquence
indéterminée*
Syndrome de Stevens-Johnson
-
-
Fréquence
indéterminée*
Fréquence
indéterminée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Faiblesse musculaire
Très fréquent
Fréquent
-
-
Dorsalgie
Très fréquent
Fréquent
-
-
Douleur osseuse
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Spasmes musculaires
Très fréquent
-
Très fréquent
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë
Fréquent
Fréquent
-
-
Insuffisance rénale chronique
Fréquent
Fréquent
-
-
Rétention urinaire
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Insuffisance rénale
-
-
Fréquent
Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Douleurs pelviennes
Fréquent
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Pyrexie
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Œdème périphérique
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Douleur thoracique non
cardiaque
Fréquent
Fréquent
-
-
Œdème
Fréquent
Fréquent
-
-
Investigations
Augmentation de l’alanine
aminotransférase
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Perte de poids
Fréquent
Fréquent
-
-
Diminution du taux de
neutrophiles
-
-
Fréquent
Fréquent
Diminution du taux de
leucocytes
-
-
Fréquent
Fréquent
Diminution du taux de
plaquettes
-
-
Fréquent
Fréquent
Augmentation du taux d’acide
urique sanguin
-
-
Fréquent*
Peu fréquent*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Chute
Fréquent
Fréquent
-
-
* Rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance.
19
Description de certains effets indésirables
Les fréquences indiquées dans cette rubrique sont issues des données des études cliniques menées chez
des patients recevant le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
(Pom + Btz + Dex) ou avec la dexaméthasone (Pom + Dex).
Tératogénicité
Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est une substance active
tératogène connue chez l’homme qui provoque des anomalies congénitales graves, potentiellement
létales chez l’enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu’il a été
administré pendant la phase d’organogenèse majeure (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le pomalidomide
est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l’être humain (voir
rubrique 4.4).
Neutropénie et thrombopénie
Une neutropénie a été observée chez 54,0 % des patients (Pom + Btz + Dex) au maximum (de grade 3
ou 4 chez 47,1 % des patients [Pom + Btz + Dex]). La neutropénie a entraîné l’arrêt du traitement par
le pomalidomide chez 0,7 % des patients et les cas de neutropénie grave ont été peu fréquents.
Une neutropénie fébrile (NF) a été rapportée chez 3,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 6,7 % des
patients (Pom + Dex) et a été rapportée comme grave chez 1,8 % des patients (Pom + Btz + Dex) et
4,0 % des patients (Pom + Dex) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Une thrombopénie a été observée chez 39,9 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 27,0 % des patients
(Pom + Dex). La thrombopénie a été de grade 3 ou 4 chez 28,1 % des patients (Pom + Btz + Dex) et
20,7 % des patients (Pom + Dex), a entraîné l’arrêt du traitement par le pomalidomide chez 0,7 % des
patients (Pom + Btz + Dex) et 0,7 % des patients (Pom + Dex) et a été grave chez 0,7 % des patients
(Pom + Btz + Dex) et 1,7 % des patients (Pom + Dex) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La neutropénie et la thrombopénie ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des deux
premiers cycles de traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone ou avec la dexaméthasone.
Infections
Les infections ont été l’effet indésirable non hématologique le plus fréquent.
Une infection a été observée chez 83,1 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 55,0 % des patients
(Pom + Dex) (de grade 3 ou 4 chez 34,9 % des patients [Pom + Btz + Dex] et 24,0 % des patients
[Pom + Dex]). L’infection des voies respiratoires supérieures et la pneumonie ont été les infections les
plus fréquemment rapportées. Des infections fatales (grade 5) sont survenues chez 4,0 % des patients
(Pom + Btz + Dex) et 2,7 % des patients (Pom + Dex). Les infections ont entraîné un arrêt du
traitement par le pomalidomide chez 3,6 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 2,0 % des patients
(Pom + Dex).
Événements thrombo-emboliques
Une prophylaxie par l’acide acétylsalicylique (et d’autres anticoagulants chez les patients à haut
risque) était obligatoire chez tous les patients dans les études cliniques. Un traitement anticoagulant
(sauf si contre-indiqué) est recommandé (voir rubrique 4.4).
Des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) ont été observés chez 12,2 % des patients
(Pom + Btz + Dex) et 3,3 % des patients (Pom + Dex) (de grade 3 ou 4 chez 5,8 % des patients
[Pom + Btz + Dex] et 1,3 % des patients [Pom + Dex]). Des ETV ont été décrits comme graves chez
4,7 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 1,7 % des patients (Pom + Dex), aucun événement fatal n’a
été rapporté et les ETV ont été associés à un arrêt du traitement par le pomalidomide chez 2,2 % des
patients (Pom + Btz + Dex) au maximum.
20
Neuropathie périphérique - Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 associée à des douleurs dans les
14 jours précédant la randomisation étaient exclus des études cliniques. Une neuropathie périphérique
est survenue chez 55,4 % des patients (10,8 % de grade 3 ; 0,7 % de grade 4). Les taux ajustés selon
l'exposition étaient comparables entre les groupes de traitement. Environ 30 % des patients présentant
une neuropathie périphérique avaient des antécédents de neuropathie à l’inclusion. La neuropathie
périphérique a entraîné l’arrêt du bortézomib chez environ 14,4 % des patients, l’arrêt du
pomalidomide chez 1,8 % des patients et l’arrêt de la dexaméthasone chez 1,8 % des patients dans le
groupe Pom + Btz + Dex et 8,9 % des patients dans le groupe Btz + Dex.
Neuropathie périphérique - Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 avant l’inclusion étaient exclus des
études cliniques. Une neuropathie périphérique est survenue chez 12,3 % des patients (de grade 3 ou 4
chez 1,0 % des patients). Aucun événement de neuropathie périphérique n’a été rapporté comme grave
et la neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients (voir
rubrique 4.4).
Hémorragies
Des troubles hémorragiques ont été rapportés avec le pomalidomide, en particulier chez des patients
présentant des facteurs de risque tels que l’utilisation concomitante de médicaments augmentant le
risque de saignements. Les événements hémorragiques incluaient des épistaxis, hémorragies
intracrâniennes et hémorragies gastro-intestinales.
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas d’angiœdème, de réaction anaphylactique et des réactions cutanées sévères, comme le
syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome DRESS, ont été
rapportés avec le traitement par pomalidomide. Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère
associée au traitement par lénalidomide ou thalidomide ne doivent pas recevoir le pomalidomide (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans) présentant des
tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives étaient cohérents avec le profil de sécurité connu du
pomalidomide chez les patients adultes (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu’à 50 mg chez des
volontaires sains. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables graves liés à un surdosage. Dans les
études, des doses répétées allant jusqu’à 10 mg une fois par jour ont été administrées chez des patients
atteints d’un myélome multiple. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables graves liés à un surdosage.
La myélosuppression était la toxicité dose-limitante. Dans les études, il a été observé que le
pomalidomide était éliminé par hémodialyse.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.
21
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs, Code ATC :
L04AX06
Mécanisme d’action
Le pomalidomide a un effet cytotoxique direct contre le myélome, des effets immunomodulateurs et il
inhibe le support des cellules stromales pour la prolifération des cellules malignes du myélome
multiple. En particulier, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l’apoptose des cellules
malignes hématopoïétiques. En outre, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires
de myélome multiple résistantes au lénalidomide et exerce un effet synergique avec la dexaméthasone
dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes au lénalidomide pour induire l’apoptose des cellules
malignes. Le pomalidomide stimule l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses
naturelles (NK) et inhibe la synthèse de cytokines pro inflammatoires (par exemple TNF-α et IL-6) par
les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l’angiogenèse en bloquant la migration et
l’adhésion des cellules endothéliales.
Le pomalidomide se lie directement à la protéine céréblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe
E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (acide désoxyribonucléique [DNA] damage-binding protein
1), cullin 4 (CUL4) et régulateur de cullins-1 (Roc1), et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du
CRBN dans le complexe. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination de
différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropes observés sur les
cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
En présence de pomalidomide in vitro, les protéines substrats Aiolos et Ikaros sont ciblées pour
l'ubiquitination et la dégradation qui en découle, ce qui entraîne des effets cytotoxiques directs et des
effets immunomodulateurs. In vivo, un traitement par le pomalidomide entraîne une diminution des
taux d'Ikaros chez les patients présentant un myélome multiple en rechute - réfractaires au
lénalidomide.
Efficacité et sécurité cliniques
Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
L’efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone à
faible dose (Pom + Btz + Dex-DF) ont été évaluées par rapport à celles du bortézomib en association
avec la dexaméthasone à faible dose (Btz + Dex-DF) dans une étude de phase III multicentrique
randomisée en ouvert (CC-4047-MM-007) chez des patients adultes présentant un myélome multiple
qui avaient reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide et avaient montré une
progression de la maladie durant le dernier traitement ou après celui-ci. Au total, 559 patients ont été
inclus et randomisés dans l’étude : 281 dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et 278 dans le groupe
Btz + Dex-DF. 54 % des patients étaient des hommes ; l’âge médian de la population globale était de
68 ans (min, max : 27 ; 89 ans). Environ 70 % des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2 %
dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, 68,7 % dans le groupe Btz + Dex-DF). Environ 40 % des
patients étaient en 1
re
rechute et environ 73 % des patients avaient reçu du bortézomib comme
traitement antérieur.
Les patients du groupe Pom + Btz + Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1
à 14 de chaque cycle de 21 jours. Le bortézomib (1,3 mg/m
2
/dose) a été administré aux patients dans
les deux groupes de l'étude les jours 1, 4, 8 et 11 des 21 jours des cycles 1 à 8 ; ainsi que les jours 1 et
8 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. La dexaméthasone à faible dose (20 mg/jour
[≤ 75 ans] ou 10 mg/jour [> 75 ans]) a été administrée aux patients des deux groupes de l'étude les
jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d’un cycle de 21 jours pour les cycles 1 à 8 et les jours 1, 2, 8 et 9 des
21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. En cas de besoin, les doses ont été réduites et le traitement a
été temporairement interrompu ou arrêté pour gérer la toxicité (voir rubrique 4.2).
22
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par
l’analyse du Comité d’adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG en utilisant la
population en intention de traiter (ITT). Dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, après une durée
médiane de suivi de 15,9 mois, la durée médiane de la SSP a été de 11,20 mois (IC à 95 % : 9,66 ;
13,73). Dans le groupe Btz + Dex-DF, la durée médiane de la SSP a été de 7,1 mois (IC à 95 % : 5,88 ;
8,48).
Une synthèse des données d'efficacité globales est présentée dans le tableau 8, à la date du gel des
données, le 26 octobre 2017. La figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la
population ITT.
Tableau 8. Synthèse des données d'efficacité globales
Pom + Btz + Dex-DF
(N = 281)
Btz + Dex-DF
(N = 278)
SSP (mois)
Durée médiane
a
(IC à 95 %)
b
11,20 (9,66 ; 13,73)
7,10 (5,88 ; 8,48)
RR
c
(IC à 95 %), valeur P
d
0,61 (0,49 ; 0,77), < 0,0001
TRG, n (en %)
82,2 %
50,0 %
RCs
9 (3,2)
2 (0,7)
RC
35 (12,5)
9 (3,2)
TBRP ou mieux
104 (37,0)
40 (14,4)
RP
83 (29,5)
88 (31,7)
RC (IC à 95 %)
e
, valeur P
f
5,02 (3,35 ; 7,52), < 0,001
DdR (mois)
Durée médiane
a
(IC à 95 %)
b
13,7 (10,94 ; 18,10)
10,94 (8,11 ; 14,78)
RR
c
(IC à 95 %)
0,76 (0,56 ; 1,02)
Btz = bortézomib ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DdR = durée de réponse ; RR = rapport des
risques ; Dex-DF = dexaméthasone à dose faible ; RC = rapport des cotes (Odds Ratio) ; TRG = taux de réponse globale ;
SSP = survie sans progression ; POM = pomalidomide ; RP = réponse partielle ; RCs = réponse complète stricte ;
TBRP = très bonne réponse partielle.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan Meier.
b
IC à 95 % pour la médiane.
c
Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox.
d
La valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié.
e
Rapports des cotes (Odds Ratio) pour Pom + Btz + Dex-DF/Btz + Dex-DF.
f
La valeur p est basée sur un test CMH, avec stratification en fonction de l'âge (<= 75 ans vs > 75 ans), du nombre de
traitements antérieurs du myélome (1 versus > 1) et du taux de bêta 2 microglobuline lors de la sélection (< 3,5 mg/l
versus ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).
La durée médiane de traitement a été de 8,8 mois (12 cycles de traitement) dans le groupe
Pom + Btz + Dex-DF et de 4,9 mois (7 cycles de traitement) dans le groupe Btz + Dex-DF.
L'avantage en termes de SSP était plus marqué chez les patients ayant reçu une seule ligne de
traitement antérieure. Chez les patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure du myélome, la
durée médiane de la SSP a été de 20,73 mois (IC à 95 % : 15,11 ; 27,99) dans le groupe
Pom + Btz + Dex-DF et de 11,63 mois (IC à 95 % : 7,52 ; 15,74) dans le groupe Btz + Dex-DF. Une
réduction de 46 % du risque a été observée avec le traitement par Pom + Btz + Dex-DF (RR = 0,54, IC
à 95 % : 0,36 ; 0,82).
23
Figure 1. Survie sans progression déterminée par l’analyse de la réponse par l’IRAC selon les
critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)
Date de gel des données : 26 octobre 2017
L’analyse finale de la survie globale (SG) portant sur les données disponibles au 13 mai 2022
(médiane de suivi de 64,5 mois) indique une SG médiane estimée selon la méthode de Kaplan-Meier
de 35,6 mois pour le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 31,6 mois pour le groupe Btz + Dex-DF ;
RR = 0,94, IC à 95 % : -0,77 ; 1,15, avec un taux global d’événement de 70,0 %. Aucun ajustement de
l’analyse de la SG n’a été réalisé pour prendre en compte les traitements reçus ultérieurement.
Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
L’efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées
dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM 003) au cours de
laquelle le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Pom + Dex-DF) a été
comparé à la dexaméthasone à dose élevée en monothérapie (Dex-DE) chez des patients adultes
présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements
antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie avait progressé pendant le
dernier traitement. Au total, 455 patients ont été inclus dans l’étude : 302 dans le groupe
Pom + Dex-DF et 153 dans le groupe Dex-DE. La majorité des patients étaient des hommes (59 %)
blancs (79 %) ; l’âge médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans).
Les patients du groupe Pom+Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21
de chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à dose faible (40 mg) était administrée une fois par
jour les jours 1, 8, 15 et 22 d’un cycle de 28 jours. Pour le groupe Dex-DE, la dexaméthasone (40 mg)
était administrée une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d’un cycle de 28 jours. Chez les
patients de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone était de 20 mg. Le traitement était
poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression selon les critères de
l’International Myeloma Working Group (IMWG). Pour la population en intention de traiter (ITT), la
médiane de SSP, déterminée par l’analyse du Comité d’adjudication indépendant (IRAC) selon les
critères IMWG a été de 15,7 semaines (IC à 95 % : 13,0 ; 20,1) dans le groupe Pom + Dex-DF ; le
taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 35,99 % (± 3,46 %). Dans le groupe
Dex-DE, la médiane de SSP a été de 8,0 semaines (IC à 95 % : 7,0 ; 9,0) ; le taux estimé de survie sans
événement à 26 semaines a été de 12,15 % (± 3,63 %).
Progression- de la survie globale en pourcentage
SSP – temps de randomisation (mois)
1: POM+BTZ+DEX-DF
2: BTZ+DEX-DF
Evénements : 1 = 154, 2 = 162
Valeur P (test du log rank-bilatéral) < 0,0001
RR (1 versus 2) (IC à 95 %) : 0,61 (0,49 ; 0,77)
Médiane de KM en mois (95 % CI) :
1 = 11.20 (9,66 ; 13,73)
2 = 7,10 (5,88 ; 8,48)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Nombre de patients à risque
24
La SSP a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, groupe ethnique, score ECOG,
facteurs de stratification (âge, populations de maladie, traitements du myélome antérieurs [2, > 2]),
paramètres de significativité pronostique sélectionnés (taux initial de bêta 2 microglobuline, taux
initial d’albumine, présence d’une insuffisance rénale lors de l’inclusion et risque cytogénétique) et
exposition et absence de réponse aux traitements antérieurs du myélome. Quel que soit le groupe
évalué, la SSP a été généralement concordante avec celle observée dans la population ITT pour les
deux groupes de traitement.
Une synthèse de la SSP est présentée dans le tableau 9 pour la population ITT. La figure 2 présente la
courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.
Tableau 9. Durée de survie sans progression déterminée par l’analyse de l’IRAC selon les
critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)
Pom + Dex-DF
(N = 302)
Dex-DE
(N = 153)
Survie sans progression (SSP), N
302 (100,0)
153 (100,0)
Censurés, n (%)
138 (45,7)
50 (32,7)
Progression/Décès, n (%)
164 (54,3)
103 (67,3)
Durée de survie sans progression (semaines)
Médiane
a
15.7
8.0
IC à 95 % bilatéral
b
[13,0 ; 20,1]
[7,0 ; 9,0]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) IC à 95 %
bilatéral
c
0,45 [0,35 ; 0,59]
Valeur P (test du log-rank bilatéral)
d
< 0,001
Note : IC = intervalle de confiance ; IRAC = Independent Review Adjudication Committee, Comité d’adjudication
indépendant ; NE = non estimable.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
b
Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie sans progression.
c
Sur la base d’un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de
traitement, avec stratification en fonction de l’âge (≤ 75 versus ≥ 75), des populations de maladie (réfractaire au lénalidomide
et au bortézomib versus non réfractaire aux deux substances actives) et du nombre de traitements antérieurs du myélome
(2 versus > 2).
d
La valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié selon les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox
ci-dessus.
Date de gel des données : 07 septembre 2012
25
Figure 2. Survie sans progression déterminée par l’analyse de la réponse par l’IRAC selon les
critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)
Date de gel des données : 07 septembre 2012
La survie globale était le principal critère secondaire de l’étude. Au total, 226 patients du groupe
Pom + Dex-DF (74,8 %) et 95 patients du groupe Dex-DE (62,1 %) étaient en vie à la date du gel des
données (7 septembre 2012). La médiane de survie globale des estimations de Kaplan Meier n’a pas
été atteinte pour le groupe Pom + Dex-DF, mais il est attendu qu’elle soit d’au moins 48 semaines, soit
la limite inférieure de l’IC à 95 %. Dans le groupe Dex-DF, la SG médiane a été de 34 semaines (IC à
95 % : 23,4, 39,9). Le taux sans événement à 1 an a été de 52,6 % (± 5,72 %) dans le groupe
Pom + Dex-DF et de 28,4 % (± 7,51 %) dans le groupe Dex-DE. La différence de survie globale entre
les deux groupes de traitement a été statistiquement significative (P < 0,001).
Une synthèse de la survie globale est présentée dans le Tableau 10 pour la population ITT. La figure 3
présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans la population ITT.
Sur la base des résultats des deux critères de SSP et de SG, le Comité de surveillance indépendant
établi pour cette étude a recommandé de terminer l’étude et de faire passer les patients du groupe
Dex-DE dans le groupe Pom + Dex-DF.
Tableau 10. Survie globale : Population ITT
Statistiques
Pom + Dex-DF
(N = 302)
Dex-DE
(N = 153)
N
302 (100,0)
153 (100,0)
Censurés
n (%)
226 (74,8)
95 (62,1)
Décédés
n (%)
76 (25,2)
58 (37,9)
Durée de survie (semaines)
Médiane
a
NE
34,0
IC à 95 % bilatéral
b
[48,1 ; NE]
[23,4 ; 39,9]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) [IC à 95 % bilatéral
c
]
0,53 [0,37 ; 0,74]
Valeur P (test du log rank bilatéral)
d
< 0,001
Note : IC = intervalle de confiance. NE = non estimable.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan Meier.
b
Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie globale.
c
Sur la base d’un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de
traitement.
Pourcentage de patients
1.0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
13
26
39
52
65
HD-DEX
POM+LD-DEX
POM+LD-DEX vs HD-DEX
Valeur
p (test du log-rank bilatéral) < 0,001
RR (IC à 95
%) 0,45 (0,35 ; 0,59)
Evénements
: POM+LD-DEX=164/302 HD-
DEX=103/153
Survie sans progression (semaines)
26
d
La valeur P est basée sur un test du log-rank non stratifié.
Date de gel des données : 07 sept. 2012
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population ITT)
Date de gel des données : 07 sep. 2012
Population pédiatrique
Dans une étude de phase 1 à dose croissante, en ouvert, à bras unique, la dose maximale tolérée
(DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du pomalidomide pour les patients
pédiatriques a été déterminée à 2,6 mg/m
2
/jour, administrée par voie orale les Jours 1 à 21 d’un cycle
de 28 jours répété.
L’efficacité n’a pas été démontrée dans une étude multicentrique de phase 2, en ouvert, en groupes
parallèles, menée auprès de 52 patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans, traités par le pomalidomide et
présentant un gliome de haut grade, un médulloblastome, un épendymome ou un gliome infiltrant du
tronc cérébral (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG), récurrent ou progressif, avec localisation
primaire dans le système nerveux central (SNC).
Dans l’étude de phase 2, deux patients du groupe gliome de haut grade (N = 19) ont obtenu une
réponse comme définie dans le protocole, l’un de ces patients présentant une réponse partielle (RP) et
l’autre présentant une maladie stable (MS) à long terme, qui a résulté en une réponse objective (RO) et
un taux de MS à long terme de 10,5 % (IC à 95 % : 1,3, 33,1). Un patient du groupe épendymome
(N = 9) a présenté une MS à long terme, qui a résulté en une RO et un taux de MS à long terme de
11,1 % (IC à 95 % : 0,3, 48,2). Aucune RO confirmée ni MS à long terme a été observée chez les
patients évaluables dans les groupes gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) (N = 9) et
médulloblastome (N = 9). Aucun des 4 groupes parallèles évalués dans cette étude de phase 2 n’a
satisfait le critère d’évaluation principal de réponse objective ou de taux de maladie stable à long
terme.
Le profil de sécurité globale du pomalidomide chez les patients pédiatriques était cohérent avec le
profil de sécurité connu pour les adultes. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été évalués
dans une analyse PK intégrée des études de phase 1 et de phase 2 et ne présentaient aucune différence
significative avec ceux observés chez les patients adultes (voir rubrique 5.2).
Pourcentage de patients
Survie globale (semaines)
HD-DEX
POM+LD-DEX
POM+LD-DEX vs HD-DEX
Valeur
p (test du log-rank bilatéral) < 0,001
RR (IC à 95
%) 0,53 (0,37 ; 0,74)
Médiane de KM
: POM+LD-DEX=NE [48,1 ; NE]
Médiane de KM
: HD-DEX = 34,0 [23,4 ; 39,9]
Evénements
: POM+LD-DEX=75/284 HD-
DEX=56/139
1.0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
13
26
39
52
65
27
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration d’une dose orale unique, l’absorption du pomalidomide est d’au moins 73 % et la
concentration plasmatique maximale (C
max
) est atteinte en 2 à 3 heures. L’exposition systémique
(ASC : aire sous la courbe) au pomalidomide augmente de façon à peu près linéaire et
dose-proportionnelle. Après administration de doses répétées, le rapport d’accumulation du
pomalidomide est de 27 à 31 % sur l’ASC.
L’administration au cours d’un repas hyperlipidique et hypercalorique ralentit la vitesse d’absorption,
en diminuant d’environ 27 % la C
max
moyenne, mais a un effet minimal sur l’absorption totale, avec
une diminution de 8 % de l’ASC moyenne. Par conséquent, le pomalidomide peut être administré au
cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du pomalidomide est de 62 à 138 litres à l’état
d’équilibre. Après administration d’une dose de 2 mg une fois par jour pendant 4 jours chez des
volontaires sains, le pomalidomide est distribué dans le sperme à une concentration représentant
environ 67 % de la concentration plasmatique à 4 heures post-dose (environ le T
max
). In vitro, la liaison
des énantiomères du pomalidomide aux protéines plasmatiques humaines est de 12 % à 44 % et n’est
pas dépendante de la concentration.
Biotransformation
Le pomalidomide est le principal composant en circulation (environ 70 % de la radioactivité
plasmatique) in vivo après administration d’une dose orale unique de [
14
C]-pomalidomide (2 mg) chez
des volontaires sains. Aucun métabolite n’est présent à une concentration supérieure à 10 % de la
radioactivité de la molécule mère ou de la radioactivité totale dans le plasma.
Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d’une
glucuroconjugaison ou d’une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme
les principales enzymes impliquées dans l’hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec
des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6. Le pomalidomide est
également un substrat de la glycoprotéine P in vitro. L’administration concomitante de pomalidomide
avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P gp ou avec la carbamazépine, un
inducteur puissant du CYP3A4/5, n’a pas eu d’effets cliniquement pertinents sur l’exposition au
pomalidomide. L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et
de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l’exposition moyenne au
pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus
kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2
seul aux modifications du métabolisme, l’administration concomitante de la fluvoxamine seule et du
pomalidomide a augmenté de 125 % l’exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à
90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d’administration
concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et
fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %. Après
administration de pomalidomide chez des fumeurs, le tabagisme étant connu comme induisant
l’isoenzyme CYP1A2, il n’a pas été observé d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au
pomalidomide par rapport à celle observée chez les non-fumeurs.
Sur la base des données in vitro, le pomalidomide n’est pas un inhibiteur ou un inducteur des
isoenzymes du cytochrome P-450 et il n’inhibe aucun des transporteurs de médicaments qui ont été
étudiés. Il n’est pas attendu d’interactions cliniquement pertinentes en cas d’administration
concomitante du pomalidomide avec des substrats de ces voies.
28
Élimination
La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d’environ 9,5 heures chez les volontaires sains et
d’environ 7,5 heures chez les patients atteints d’un myélome multiple. La clairance corporelle totale
(Cl/F) moyenne est d’environ 7 à 10 litres/heure.
Après administration d’une dose orale unique de [
14
C] pomalidomide (2 mg) chez des volontaires
sains, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive sont éliminés dans les urines et les fèces
respectivement, 2 % et 8 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de pomalidomide
dans les urines et les fèces.
Le pomalidomide est fortement métabolisé avant l’élimination, les métabolites résultants étant
éliminés essentiellement par voie urinaire. Les trois métabolites majeurs présents dans les urines
(formés par hydrolyse ou hydroxylation suivie d’une glucuroconjugaison) représentent environ 23 %,
17 % et 12 % respectivement de la dose éliminée dans les urines.
Les métabolites dépendants du CYP représentent environ 43 % de la radioactivité totale éliminée,
tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP représentent 25 % de celle-ci,
l’élimination du pomalidomide sous forme inchangée représentant 10 % (2 % dans les urines et 8 %
dans les fèces).
Pharmacocinétique de population
Selon une analyse pharmacocinétique de population utilisant un modèle bicompartimental, la clairance
apparente (Cl/F) et le volume apparent de distribution dans le compartiment central (V
2
/F) sont
comparables chez les volontaires sains et les patients présentant un myélome multiple. Dans les tissus
périphériques, le pomalidomide a été capté préférentiellement par les tumeurs, avec une clairance
intercompartimentale apparente (Q/F) et un volume apparent de distribution dans le compartiment
périphérique (V
3
/F) 3,7 fois et 8 fois plus élevés respectivement que chez les volontaires sains.
Population pédiatrique
Suite à une dose orale unique de pomalidomide chez des enfants et jeunes adultes présentant une
tumeur cérébrale primaire récurrente ou progressive, le T
max
médian a été de 2 à 4 heures après la prise
de la dose et correspondait à une moyenne géométrique des valeurs C
max
(% CV) de 74,8 (59,4 %),
79,2 (51,7 %) et 104 (18,3 %) ng/ml aux doses de 1,9, 2,6 et 3,4 mg/m
2
, respectivement. L’ASC
0-24
et
l’ASC
0-inf
ont suivi des tendances similaires, avec une exposition totale comprise entre 700 et
800 h•ng/ml environ aux 2 doses inférieures, et 1 200 h•ng/ml environ à la dose la plus élevée. Les
estimations de la demi-vie se situaient entre 5 et 7 heures environ.
Aucune tendance claire n’a pu être mise en évidence avec une stratification en fonction de l’âge ou de
l’usage de stéroïdes à la DMT.
Dans l’ensemble, les données suggèrent que l’ASC a augmenté de manière presque proportionnelle à
l’augmentation de la dose de pomalidomide, alors que l’augmentation de la C
max
était généralement
proportionnellement inférieure.
La pharmacocinétique du pomalidomide après des administrations orales de doses allant de
1,9 mg/m
2
/jour à 3,4 mg/m
2
/jour a été déterminée pour 70 patients âgés de 4 à 20 ans dans une analyse
intégrée d’une étude de phase 1 et de phase 2 portant sur les tumeurs cérébrales pédiatriques
récurrentes ou progressives. Les profils de concentrations-temps du pomalidomide ont été décrits de
manière adéquate par un modèle de PK à compartiment unique avec une absorption et une élimination
de premier ordre. Le pomalidomide a présenté une PK linéaire et invariante dans le temps avec une
variabilité modérée. Les valeurs typiques de Cl/F, Vc/F, Ka et temps de latence du pomalidomide
étaient de 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h
-1
et 0,454 h, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale du
pomalidomide était de 7,33 heures. Excepté pour la surface corporelle (SC), aucune des covariables
testées, notamment l’âge et le sexe, n’a eu d’effet sur la PK du pomalidomide. Bien que la SC ait été
29
identifiée comme une covariable statistiquement significative des valeurs de Cl/F et Vc/F du
pomalidomide, l’impact de la SC sur les paramètres d’exposition n’a pas été considéré cliniquement
significative.
De manière générale, il n’y a pas de différence significative de PK du pomalidomide entre les patients
pédiatriques et les patients adultes.
Sujets âgés
Selon les analyses pharmacocinétiques de population chez des volontaires sains et des patients
présentant un myélome multiple, il n’est pas observé d’effet significatif de l'âge (19 à 83 ans) sur la
clairance du pomalidomide administré par voie orale. Dans les études cliniques, aucune adaptation
posologique n’a été nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) recevant le pomalidomide (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du
pomalidomide n’étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance
rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par
rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 60 ml/minute). L’exposition
systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2 % avec un intervalle de
confiance à 90 % (77,4 % à 120,6 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe
≥ 30 et ≤ 45 ml/minute/1,73 m
2
) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
L’exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2 % avec un
intervalle de confiance à 90 % (79,7 % à 127,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale
sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 30 ml/minute ou DFGe < 30 ml/minute/1,73 m
2
) par
rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L’exposition systémique (ASC) normalisée
moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8 % avec un IC à 90 % (7,5 % à 70,0 %) chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr < 30 ml/minute nécessitant
des dialyses) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les variations moyennes de
l’exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d’insuffisants rénaux ne nécessitent pas
d’adaptation de la dose.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques sont légèrement modifiés chez les patients présentant une
insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Par
rapport aux volontaires sains, l’exposition moyenne au pomalidomide est augmentée de 51 %
(intervalle de confiance à 90 % [9 % à 110 %] chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère, de 58 % (intervalle de confiance à 90 % [13 % à 119 %] chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée et de 72 % (intervalle de confiance à 90 %, [24 % à 138 %] chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Ces augmentations moyennes de l’exposition au
pomalidomide dans chacun de ces groupes d’insuffisance hépatique ne nécessitent pas d‘adaptation de
la dose ou du schéma posologique (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Études de toxicologie en administration répétée
Chez le rat, l’administration chronique de pomalidomide aux doses de 50, 250 et 1 000 mg/kg/jour
pendant 6 mois a été bien tolérée. Aucun effet indésirable n’a été observé aux doses allant jusqu’à
1 000 mg/kg/jour (rapport d’exposition égal à 175 comparativement à une dose clinique de 4 mg).
Chez le singe, le pomalidomide a été évalué dans des études en administration répétée d’une durée
allant jusqu’à 9 mois. Dans ces études, les singes ont présenté une sensibilité plus élevée que les rats
aux effets du pomalidomide. Les principales toxicités observées chez le singe étaient associées aux
30
systèmes hématopoïétique et lymphoréticulaire. Dans l’étude de 9 mois chez le singe aux doses
de 0,05 ; 0,1 et 1 mg/kg/jour, une morbidité et l’euthanasie précoce de six animaux ont été observées à
la dose de 1 mg/kg ; elles ont été imputées aux effets immunosuppresseurs (infection
staphylococcique, diminution des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique du
côlon, déplétion lymphoïde à l’histologie et hypocellularité médullaire) aux expositions élevées au
pomalidomide (rapport d’exposition égal à 15 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Ces
effets immunosuppresseurs ont entraîné l’euthanasie précoce de quatre animaux en raison d’un
mauvais état de santé (selles liquides, perte d’appétit, diminution de l’apport alimentaire et perte de
poids) ; l’examen histopathologique de ces animaux a montré une inflammation chronique du côlon et
une atrophie des villosités de l’intestin grêle. Une infection staphylococcique a été observée chez
quatre singes ; trois de ces animaux ont répondu à une antibiothérapie et un est mort sans traitement.
De plus, des observations compatibles avec une leucémie aiguë myéloblastique ont entraîné
l’euthanasie d’un animal ; les observations cliniques et la pathologie clinique et/ou les anomalies
médullaires constatées chez ce singe étaient en accord avec une immunosuppression. Une prolifération
minime ou légère des canaux biliaires accompagnée d’augmentations des ALAT et des Gamma GT a
également été observée à la dose de 1 mg/kg/jour. L’examen des animaux soumis à une période de
réversibilité a indiqué que tous les effets liés au traitement étaient réversibles dans les 8 semaines
suivant l’arrêt du traitement, à l’exception de la prolifération des canaux biliaires intrahépatiques
observée chez un animal du groupe 1 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été de
0,1 mg/kg/jour (rapport d’exposition égal à 0,5 comparativement à une dose clinique de 4 mg).
Génotoxicité/Carcinogénicité
Le pomalidomide n’a pas été mutagène dans les essais de mutation sur cellules bactériennes et cellules
de mammifères et n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang
périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la
moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour. Il n’a pas été réalisé
d’études de cancérogenèse.
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a
été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1 000 mg/kg/jour. L’examen de
l’utérus le 13
e
jour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d’embryons viables et une
augmentation des échecs post implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces
effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC
24h
: 39 960 ng•h/ml (nanogrammes•heure/millilitre) à cette
dose la plus faible testée et le rapport d’exposition était de 99 comparativement à une dose clinique de
4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous
les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets
observés ont été imputés au traitement des femelles.
Développement embryonnaire et fœtal
Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu’il a été administré pendant la phase
d’organogenèse majeure. Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat,
des malformations consistant en une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut
d’alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (arcs centraux et/ou neuraux) ont été observées à
toutes les doses (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour).
Il n’a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO
maternelle a été de 1 000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été
< 25 mg/kg/jour (l’ASC
24h
était de 34 340 ng•h/ml le 17
e
jour de gestation à cette dose la plus faible
testée et le rapport d’exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le
lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations
embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les
doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses
de 100 et 250 mg/kg/jour, de légères augmentations des échecs post implantatoires et de légères
31
diminutions du poids des fœtus ont été constatées. À la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations
fœtales consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou
postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence
d’ossification métacarpienne, défaut d’alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence
d’ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé) ; dilatation modérée du ventricule
latéral du cerveau ; position anormale de l’artère sous-clavière droite ; absence du lobe intermédiaire
du poumon ; implantation basse des reins ; modifications de la morphologie hépatique ; ossification
absente ou incomplète du pelvis ; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires
et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères,
une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif
de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de
10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure 10 mg/kg/jour (l’ASC
24h
était de
418 ng•h/ml le 19
e
jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle
obtenue avec une dose clinique de 4 mg).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Mannitol (E421)
Amidon, prégélatinisé
Fumarate de stéaryle sodique
Enveloppe des gélules
Imnovid 1 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Indigotine (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre blanche et noire
Imnovid 2 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Indigotine (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Erythrosine (E127)
Encre blanche
Imnovid 3 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Indigotine (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre blanche
Imnovid 4 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Indigotine (E132)
Bleu brillant FCF (E133)
Encre blanche
32
Encre d’impression
Encre blanche (Imnovid gélules tous dosages)
Gomme laque
Dioxyde de titane (E171)
Siméticone
Propylène glycol (E1520)
Hydroxyde d’ammonium (E527)
Encre noire (Imnovid 1 mg gélules)
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Hydroxyde d’ammonium (E527)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules sont conditionnées en plaquettes en polychlorure de vinyle
(PVC)/polychlorotrifluoréthylène (PCTFE) avec pellicule en aluminium de type push-through.
Boîte de 14 ou 21 gélules.
Toutes les boîtes peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact
avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l’eau. En cas de contact avec
les muqueuses, rincer abondamment à l’eau.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette
ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée,
placés dans un sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la
réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau.
Les femmes enceintes ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir
rubrique 4.4).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Les gélules non utilisées doivent être rapportées à un pharmacien à la fin du traitement.
33
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Imnovid 1 mg gélules
EU/1/13/850/001
EU/1/13/850/005
Imnovid 2 mg gélules
EU/1/13/850/002
EU/1/13/850/006
Imnovid 3 mg gélules
EU/1/13/850/003
EU/1/13/850/007
Imnovid 4 mg gélules
EU/1/13/850/004
EU/1/13/850/008
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 05 août 2013
Date du dernier renouvellement : 24 avril 2023
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
34
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
35
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
1. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit, en accord avec les autorités
compétentes nationales, définir et mettre en place au niveau national un programme d’accès
contrôlé afin de garantir que :
• Avant la mise sur le marché du médicament, tous les médecins susceptibles de prescrire
Imnovid et tous les pharmaciens susceptibles de délivrer Imnovid reçoivent une « lettre
d’information destinée aux professionnels de santé » dont le contenu est décrit ci-dessous.
• Avant la prescription (le cas échéant et en accord avec l’autorité compétente nationale,
avant la délivrance), tous les professionnels de santé pouvant prescrire (et délivrer)
Imnovid reçoivent un kit d’information destiné aux professionnels de santé contenant les
éléments suivants :
o Brochure d’information pour les professionnels de santé
o Brochures d’information pour les patients
o Carte patient
36
o Formulaires d'accords de soins
o Informations sur le moyen d’obtenir la version la plus récente du Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP)
2. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre le programme de
prévention de la grossesse (PPG) dans chaque État membre. Les détails du PPG doivent être
définis et mis en place en accord avec l’autorité compétente nationale de chaque État membre
avant la mise sur le marché du médicament.
3. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit établir en accord avec l’autorité
compétente nationale de chaque État membre le texte définitif de la « lettre d’information
destinée aux professionnels de santé » et le contenu du kit d’information destiné aux
professionnels de santé avant la mise sur le marché du médicament, et s’assurer que les
documents comprennent les éléments clés décrits ci-dessous.
4. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre le programme d’accès
contrôlé dans chaque État membre.
Éléments principaux devant être inclus
Communication directe aux professionnels de santé (avant la mise sur le marché)
La « lettre d’information aux professionnels de santé » se compose de deux parties :
• Un texte principal commun, approuvé par le Comité des médicaments à usage humain
(CHMP)
• Les exigences nationales spécifiques définies avec l’autorité compétente nationale,
relatives :
o Au système de distribution du médicament
o Aux procédures destinées à garantir que toutes les mesures appropriées ont été
prises avant la délivrance d’Imnovid
Kit d’information pour les professionnels de santé
Le kit d’information pour les professionnels de santé doit contenir les éléments suivants :
Brochure d’information pour les professionnels de santé
• Brève information sur le pomalidomide
• Durée maximale du traitement prescrit
o 4 semaines pour les femmes en âge de procréer
o 12 semaines pour les hommes et les femmes dans l’impossibilité de procréer
• Nécessité de prévenir l’exposition fœtale en raison de la tératogénicité du pomalidomide
chez l’animal et de l’effet tératogène du pomalidomide attendu chez l’être humain
• Recommandations pour la manipulation des plaquettes ou des gélules d’Imnovid
destinées aux professionnels de santé et aux aidants
• Obligations des professionnels de santé susceptibles de prescrire ou de délivrer Imnovid
o Nécessité de conseiller et d’informer les patients de manière détaillée
o Les patients doivent être en mesure de respecter les exigences relatives à une
utilisation sûre d’Imnovid
o Nécessité de fournir au patient une brochure d’information appropriée destinée aux
patients, une carte patient et/ou un document équivalent
• Conseils de sécurité applicables à tous les patients
o Description et prise en charge d’une thrombopénie en précisant les fréquences
observées au cours des études cliniques
o Description et prise en charge de l’insuffisance cardiaque
o Accords nationaux spécifiques à la délivrance du pomalidomide faisant suite à une
prescription
o Toutes les gélules non utilisées doivent être rapportées au pharmacien à la fin du
traitement
o Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant le traitement (y compris
pendant les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du
traitement par Imnovid
37
• Description du PPG et statut des patients en fonction de leur sexe et de leur susceptibilité à
procréer
o Algorithme d’application du PPG
o Définition d’une femme en âge de procréer et mesures à prendre par le prescripteur
en cas de doute
• Conseils de sécurité pour les femmes en âge de procréer
o Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
o Description du PPG
o Nécessité et définition d’une contraception efficace (même chez la femme
présentant une aménorrhée)
o Si elle doit changer ou arrêter d’utiliser sa méthode de contraception, elle doit en
informer :
Le médecin qui prescrit sa contraception qu’elle est sous pomalidomide
Le médecin prescrivant le pomalidomide, qu’elle a arrêté ou modifié sa
méthode de contraception
o Modalités des tests de grossesse
Conseils sur les tests jugés appropriés
Avant le début du traitement
Pendant le traitement en fonction de la méthode de contraception
Après l’arrêt du traitement
o Nécessité d’arrêter immédiatement le traitement par Imnovid en cas de suspicion
de grossesse
o Nécessité d’informer immédiatement le médecin traitant en cas de suspicion de
grossesse
• Conseils de sécurité pour les hommes
o Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
o Nécessité d’utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de
procréer et n’utilise pas de contraception efficace (même si l’homme est
vasectomisé)
Pendant le traitement par Imnovid
Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose
o Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement (y compris
pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du
traitement par Imnovid
o Si la partenaire du patient découvre une grossesse alors que le patient prend
Imnovid ou immédiatement après l'arrêt du traitement par Imnovid, ce dernier doit
en informer immédiatement son médecin traitant
• Exigences en cas de grossesse
o Instructions d’arrêter immédiatement le traitement par Imnovid en cas de suspicion
de grossesse chez une patiente
o Nécessité d’orienter la patiente vers un médecin spécialisé ou expérimenté en
tératologie et en diagnostic prénatal pour évaluation et conseil
o Coordonnées locales permettant de signaler immédiatement une suspicion de
grossesse
o Formulaire de signalement de grossesse
• Coordonnées locales pour la déclaration des effets indésirables
Brochure d’information pour les patients
Trois types de brochures d’information pour les patients doivent être disponibles :
• Brochure pour les patientes en âge de procréer et leurs partenaires
• Brochure pour les patientes dans l’impossibilité de procréer
• Brochure pour les hommes
Toutes les brochures d’information pour les patients doivent contenir les éléments suivants :
• Le pomalidomide est tératogène chez l’animal et un effet tératogène est attendu chez l’être
humain
38
• Le pomalidomide peut provoquer la survenue de thrombopénies et peut nécessiter de pratiquer
des examens sanguins réguliers
• Description de la carte patient et de sa nécessité
• Instructions sur la manipulation d’Imnovid destinées aux patients, aux aidants et aux membres
de la famille
• Accords nationaux ou autres accords spécifiques applicables sur la délivrance d’Imnovid suite à
la prescription
• Le patient ne doit pas donner Imnovid à une autre personne
• Le patient ne doit pas faire de don de sang pendant le traitement (y compris pendant les
interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par Imnovid
• Le patient doit informer son médecin de la survenue d’effets indésirables
• Les gélules non utilisées doivent être rapportées au pharmacien à la fin du traitement
Les informations suivantes doivent également être contenues dans les différentes brochures :
Brochure pour les patientes en âge de procréer
• Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
• Description du PPG
• Nécessité d’utiliser une contraception efficace et définition des contraceptions efficaces
• Si elle doit changer ou arrêter d’utiliser sa méthode de contraception, elle doit en informer :
o Le médecin qui prescrit sa contraception qu’elle est sous pomalidomide
o Le médecin prescrivant le pomalidomide, qu’elle a arrêté ou modifié sa méthode de
contraception
• Calendrier des tests de grossesse
o Avant le début du traitement
o Au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement (y compris pendant les interruptions
de traitement) sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
o Après l’arrêt du traitement
• Nécessité d’arrêter immédiatement le traitement par Imnovid en cas de suspicion de grossesse
• Nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse
Brochure pour les hommes
• Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
• Nécessité d’utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et
n’utilise pas de contraception efficace (même si l’homme est vasectomisé)
o Pendant le traitement par Imnovid (y compris pendant les interruptions de traitement)
o Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose
• Si la partenaire du patient découvre qu’elle est enceinte, le patient doit informer immédiatement
son médecin traitant
• Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement (y compris pendant les
interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par Imnovid
Carte patient ou document équivalent
La carte patient doit contenir les éléments suivants :
• Vérification que les informations pertinentes ont été données au patient
• Information sur le statut de la femme par rapport à sa possibilité de procréer
• Case à cocher (ou une case similaire) que le médecin coche pour confirmer que la patiente
utilise une contraception efficace (si elle est en âge de procréer)
• Dates et résultats des tests de grossesse
Formulaires d'accords de soins
Il doit y avoir 3 types de formulaires d’accords de soins :
• Femmes en âge de procréer
39
• Femmes dans l’impossibilité de procréer
• Hommes
Tous les formulaires d'accords de soins doivent contenir les éléments suivants :
- Mise en garde de tératogénicité
- Conseils appropriés prodigués aux patients avant le début du traitement
- Déclaration de compréhension du patient en ce qui concerne le risque qu’impliquent le
pomalidomide et les mesures du PPG
- Date des conseils
- Les détails du patient, sa signature et la date
- Nom du prescripteur, sa signature et la date
- Objectif de ce document tel que précisé dans le PPG (Programme de Prévention de la
Grossesse) : « L’objectif du formulaire d'accord de soins consiste à protéger les patients et tout
fœtus éventuel en s’assurant que les patients sont correctement informés et qu’ils comprennent
le risque de tératogénicité et d’autres réactions indésirables associées au traitement par le
pomalidomide. Il ne s’agit pas d’un contrat et il ne libère personne de ses responsabilités en ce
qui concerne l’utilisation sûre du produit et la prévention de l’exposition fœtale ».
Les formulaires d'accords de soins pour les femmes en âge de procréer doivent aussi inclure :
- La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit :
• La nécessité d’éviter l’exposition fœtale
• Que si elle est enceinte ou si elle envisage de le devenir, elle ne doit pas prendre le
pomalidomide
• Qu’elle comprend le besoin d’éviter de prendre le pomalidomide pendant la grossesse et
d’utiliser une contraception efficace sans interruption, au moins 4 semaines avant le début
du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 semaines après
la fin du traitement
• Que si elle doit changer ou arrêter d’utiliser sa méthode de contraception, elle doit
informer :
le médecin lui ayant prescrit sa contraception qu’elle prend de l’Imnovid
le médecin lui ayant prescrit l’Imnovid qu’elle a arrêté ou changé sa méthode de
contraception
• La nécessité d’effectuer des tests de grossesse, avant le traitement, au moins toutes les
4 semaines pendant le traitement et après la fin du traitement
• La nécessité d’arrêter immédiatement le traitement par Imnovid en cas de suspicion de
grossesse
• La nécessité de contacter immédiatement son médecin en cas de suspicion de grossesse
• Qu’elle ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque
• Qu’elle ne doit pas donner de sang pendant le traitement par Imnovid (y compris pendant
les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement
• Qu’elle doit remettre les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement
Les formulaires d'accords de soins pour les femmes dans l’impossibilité de procréer doivent aussi
inclure :
- La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit :
• Qu’elle ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque
• Qu’elle ne doit pas donner de sang pendant le traitement par Imnovid (y compris pendant
les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement
• Qu’elle doit remettre les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement
Les formulaires d'accords de soins pour les patients de sexe masculin doivent aussi inclure :
- La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit :
• La nécessité d’éviter l’exposition foetale
• Que le pomalidomide passe dans le sperme et de la nécessité d’utiliser un préservatif en
cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer n’utilisant pas une
contraception efficace (même si l’homme est vasectomisé)
40
• Qu’en cas de survenue d’une grossesse chez sa partenaire, il doit informer
immédiatement son médecin traitant et toujours utiliser un préservatif
• Qu’il ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque
• Qu’il ne doit pas donner de sang ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant
les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par
Imnovid
• Qu’il doit remettre les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement
• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
• Registre post-AMM non interventionnel de patients traités par le
pomalidomide pour un myélome multiple en rechute et réfractaire afin de
suivre la fréquence de survenue d’effets indésirables aux médicaments en
« situation réelle » et surveiller l’application et le respect du PPG de
BMS, l’utilisation hors AMM et le programme d’accès contrôlé au niveau
national en accord avec l’autorité compétente nationale (surveillance du
remplissage de la carte patient).
Rapport d’étude
clinique final :
1
e
trimestre 2025
41
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
42
A. ÉTIQUETAGE
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 1 mg gélules
pomalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 1 mg de pomalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 gélules
21 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
QR code à intégrer
www.imnovid-eu-pil.com
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse d'Imnovid.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
44
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé doit être rapporté à un pharmacien.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/850/005 (boîte de 14 gélules)
EU/1/13/850/001 (boîte de 21 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Imnovid 1 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 1 mg gélules
pomalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 2 mg gélules
pomalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 2 mg de pomalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 gélules
21 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
QR code à intégrer
www.imnovid-eu-pil.com
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse d'Imnovid.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
47
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé doit être rapporté à un pharmacien.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/850/006 (boîte de 14 gélules)
EU/1/13/850/002 (boîte de 21 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Imnovid 2 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
48
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 2 mg gélules
pomalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 3 mg gélules
pomalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 3 mg de pomalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 gélules
21 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
QR code à intégrer
www.imnovid-eu-pil.com
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse d'Imnovid.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
50
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé doit être rapporté à un pharmacien.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/850/007 (boîte de 14 gélules)
EU/1/13/850/003 (boîte de 21 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Imnovid 3 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 3 mg gélules
pomalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 4 mg gélules
pomalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 4 mg de pomalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 gélules
21 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
QR code à intégrer
www.imnovid-eu-pil.com
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse d'Imnovid.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
53
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé doit être rapporté à un pharmacien.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/850/008 (boîte de 14 gélules)
EU/1/13/850/004 (boîte de 21 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Imnovid 4 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Imnovid 4 mg gélules
pomalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
55
B. NOTICE
56
Notice : Information du patient
Imnovid 1 mg gélules
Imnovid 2 mg gélules
Imnovid 3 mg gélules
Imnovid 4 mg gélules
pomalidomide
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Il est attendu qu'Imnovid provoque des anomalies congénitales graves et il peut entraîner la
mort du fœtus.
• Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou susceptible d’être enceinte.
• Vous devez respecter les recommandations de contraception présentées dans cette notice.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
• Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu'Imnovid et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imnovid
3. Comment prendre Imnovid
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imnovid
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu'Imnovid et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce qu'Imnovid
Imnovid contient le principe actif « pomalidomide ». Ce médicament est apparenté au thalidomide et
appartient à un groupe de médicaments qui modifient le fonctionnement du système immunitaire (les
défenses naturelles de l’organisme).
Dans quel cas Imnovid est-il utilisé
Imnovid est utilisé pour traiter les patients adultes chez lesquels un type de cancer appelé « myélome
multiple » a été diagnostiqué.
Il est utilisé en association avec :
• deux autres médicaments - appelés le « bortézomib » (un type de médicament de
chimiothérapie) et la « dexaméthasone » (un médicament anti-inflammatoire) chez les patients
ayant reçu au moins un autre traitement incluant le lénalidomide.
57
Ou
• un autre médicament - appelé la « dexaméthasone » chez les patients dont le myélome s’est
aggravé bien qu’ils aient reçu au moins deux autres traitements incluant le lénalidomide et le
bortézomib.
Qu’est-ce que le myélome multiple
Le myélome multiple est un type de cancer touchant un certain type de globules blancs (appelés
« plasmocytes »). Ces cellules prolifèrent de façon incontrôlée et s’accumulent dans la moelle osseuse.
Cela entraîne une atteinte des os et des reins.
En général, le myélome multiple ne peut pas être guéri. Cependant, le traitement peut faire régresser
les signes et symptômes de la maladie ou les faire disparaître pendant un certain temps, ce qui est
appelé « réponse ».
Comment agit Imnovid
Imnovid agit de plusieurs façons différentes :
• en arrêtant le développement des cellules myélomateuses ;
• en stimulant le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses ;
• en arrêtant la formation de vaisseaux sanguins irriguant les cellules cancéreuses.
Bénéfice lié à l'utilisation d'Imnovid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Lorsqu’Imnovid est utilisé en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients
ayant reçu au moins un autre traitement, il peut empêcher le myélome multiple de s'aggraver :
• En moyenne, Imnovid utilisé en association avec le bortézomib et la dexaméthasone a empêché
le myélome multiple de récidiver pendant une durée allant jusqu’à 11 mois, par rapport à 7 mois
chez les patients recevant uniquement le bortézomib et la dexaméthasone.
Bénéfice lié à l'utilisation d'Imnovid avec la dexaméthasone
Lorsqu’Imnovid est utilisé en association avec la dexaméthasone chez les patients ayant reçu au moins
deux autres traitements, il peut empêcher le myélome multiple de s'aggraver :
• En moyenne, Imnovid utilisé en association avec la dexaméthasone a empêché le myélome
multiple de récidiver pendant une durée allant jusqu’à 4 mois, par rapport à 2 mois chez les
patients recevant la dexaméthasone seule.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imnovid
Ne prenez jamais Imnovid :
• si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez l’être ou si vous prévoyez de l’être, car
un effet nocif d'Imnovid est attendu pour l’enfant à naître. (Les hommes et les femmes
traités par ce médicament doivent lire la rubrique « Grossesse, contraception et allaitement –
Informations pour les hommes et les femmes » ci-dessous).
• si vous êtes susceptible de devenir enceinte, sauf si vous prenez toutes les mesures nécessaires
pour ne pas être enceinte (voir la rubrique « Grossesse, contraception et allaitement –
Informations pour les hommes et les femmes »). Si vous êtes susceptible de devenir enceinte,
votre médecin notera à chaque prescription que les mesures nécessaires ont été prises et vous en
donnera confirmation.
• si vous êtes allergique au pomalidomide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous pourriez être allergique,
demandez conseil à votre médecin.
Si vous ne savez pas si l’une des situations ci-dessus vous concerne, adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Imnovid.
58
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Imnovid :
• si vous avez des antécédents de caillots sanguins. Pendant le traitement par Imnovid, le risque
de formation de caillots sanguins dans les veines et les artères est augmenté. Votre médecin
pourra vous prescrire des traitements supplémentaires (par exemple de la warfarine) ou
diminuer la dose d'Imnovid pour réduire le risque de formation de caillots sanguins.
• si vous avez développé une réaction allergique, par exemple éruption cutanée, démangeaisons,
gonflement (œdème), vertiges ou difficultés pour respirer pendant un traitement par des
médicaments apparentés appelés « thalidomide » ou « lénalidomide ».
• si vous avez eu une crise cardiaque (infarctus du myocarde), si vous avez une insuffisance
cardiaque, si vous avez des difficultés respiratoires, ou si vous fumez, si vous avez une pression
artérielle élevée (hypertension) ou un taux de cholestérol élevé.
• si vous avez une charge tumorale élevée dans tout le corps, y compris dans la moelle osseuse.
Cela peut entraîner une complication dans laquelle la destruction des cellules tumorales entraîne
des taux anormaux de substances chimiques dans le sang, ce qui peut provoquer une
insuffisance rénale. Elle peut également provoquer des battements de cœur irréguliers. Cette
complication est appelée syndrome de lyse tumorale.
• si vous présentez ou avez présenté dans le passé une neuropathie (atteinte des nerfs entraînant
des picotements ou fourmillements ou une douleur dans les mains ou les pieds).
• si vous avez ou avez eu dans le passé une hépatite B. Le traitement par Imnovid peut provoquer
une réactivation du virus de l’hépatite B chez les patients porteurs du virus, entraînant une
récidive de l’infection. Votre médecin doit déterminer si vous avez eu dans le passé une
hépatite B.
• si vous présentez ou avez présenté simultanément plusieurs des symptômes suivants : éruption
cutanée sur le visage ou éruption cutanée étendue, rougeurs cutanées, fièvre élevée, symptômes
ressemblant à ceux de la grippe, augmentation du volume des ganglions lymphatiques (signes
de réaction cutanée sévère appelée réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et
de symptômes systémiques [DRESS] ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse,
nécrolyse épidermique toxique [NET] ou syndrome de Stevens-Johnson [SSJ], voir également
la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
Il est important de noter que les patients atteints d’un myélome multiple traités par le pomalidomide
peuvent développer d’autres types de cancers. Par conséquent, votre médecin doit évaluer
attentivement le bénéfice et le risque lorsque ce médicament vous est prescrit.
À tout moment pendant ou après votre traitement, informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous constatez chez vous : une vision floue ou double, ou une perte de la vision, une
difficulté à parler, une faiblesse dans un bras ou une jambe, un changement dans la façon dont vous
marchez ou des problèmes d’équilibre, un engourdissement persistant, une diminution ou une perte de
sensation, une perte de mémoire ou de la confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs
d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP). Si vous aviez ces symptômes avant le traitement par Imnovid,
informez votre médecin de toute modification de ces symptômes.
À la fin du traitement, vous devrez rapporter toutes les gélules non utilisées à votre pharmacien.
Grossesse, contraception et allaitement – Information pour les femmes et les hommes
Les recommandations ci-dessous doivent être suivies, comme il est expliqué dans le programme de
prévention de la grossesse d’Imnovid.
Les femmes et les hommes traités par Imnovid ne doivent pas procréer, car des effets nocifs du
pomalidomide sont attendus pour l’enfant à naître. Vous-même et votre partenaire devez utiliser des
moyens de contraception efficaces pendant le traitement par ce médicament.
Pour les femmes
Ne prenez pas Imnovid si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous envisagez une grossesse,
car des effets nocifs de ce médicament sont attendus pour l’enfant à naître. Avant de commencer le
59
traitement, vous devez informer votre médecin si vous êtes susceptible de devenir enceinte, même si
cela vous semble improbable.
Si vous êtes susceptible de devenir enceinte :
• une méthode de contraception efficace doit être débutée au moins 4 semaines avant le début du
traitement, poursuivie pendant toute la durée de votre traitement et au moins 4 semaines après
l’arrêt du traitement. Votre médecin vous conseillera sur les moyens de contraception adaptés à
votre cas.
• lors de chaque prescription, votre médecin s’assurera que vous savez quelles sont les mesures
nécessaires à prendre pour éviter une grossesse.
• votre médecin demandera un test de grossesse avant le traitement, au moins toutes les
4 semaines pendant le traitement et au moins 4 semaines après la fin du traitement.
Si vous découvrez que vous êtes enceinte malgré les mesures de prévention de la grossesse :
• vous devrez arrêter immédiatement le traitement et consulter votre médecin.
Allaitement
On ne sait pas si Imnovid passe dans le lait maternel. Si vous allaitez ou si vous avez l’intention
d’allaiter, parlez-en à votre médecin. Il vous dira si vous devez arrêter ou poursuivre l’allaitement.
Pour les hommes
Imnovid passe dans le sperme humain.
• Si votre partenaire est enceinte ou susceptible de le devenir, vous devez utiliser des préservatifs
pendant toute la durée de votre traitement et pendant 7 jours après la fin du traitement.
• Si votre partenaire découvre qu’elle est enceinte pendant votre traitement par Imnovid, informez
immédiatement votre médecin. Votre partenaire devra également informer immédiatement son
médecin.
Vous ne devez pas faire de don de sperme pendant le traitement et pendant 7 jours après la fin du
traitement.
Dons de sang et analyses de sang
Vous ne devez pas faire des dons de sang pendant le traitement et pendant 7 jours après la fin du
traitement.
Des analyses de sang seront effectuées avant le traitement par Imnovid et à intervalles réguliers
pendant le traitement parce que le médicament peut entraîner une diminution du nombre de cellules
sanguines qui contribuent à lutter contre les infections (globules blancs) et du nombre de cellules qui
contribuent à arrêter les saignements (plaquettes).
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
• avant le traitement
• chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement
• puis au moins une fois par mois tant que vous prenez Imnovid.
En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin pourra modifier votre dose d'Imnovid ou
arrêter votre traitement. Le médecin pourra également modifier la dose ou arrêter le traitement selon
votre état général.
Enfants et adolescents
Imnovid ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Imnovid
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, car Imnovid peut modifier la façon dont certains autres médicaments
agissent. De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Imnovid agit.
60
En particulier, prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Imnovid si vous
prenez l’un des médicaments suivants :
• certains médicaments antifongiques tels que le kétoconazole ;
• certains antibiotiques (par exemple ciprofloxacine, énoxacine) ;
• certains antidépresseurs tels que la fluvoxamine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients peuvent présenter une fatigue, des vertiges, des évanouissements, une confusion ou
être moins vigilants pendant le traitement par Imnovid. Si c’est votre cas, vous ne devez pas conduire
ni utiliser des outils ou machines.
Imnovid contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Imnovid
Imnovid doit vous être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome multiple.
Veillez à toujours prendre vos médicaments en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
Quand prendre Imnovid avec d'autres médicaments
Imnovid avec le bortézomib et la dexaméthasone
• Reportez-vous aux notices du bortézomib et de la dexaméthasone pour plus d’informations sur
l’utilisation et les effets de ces médicaments.
• Imnovid, le bortézomib et la dexaméthasone sont pris en suivant des « cycles de traitement ».
La durée de chaque cycle est de 21 jours (3 semaines).
• Reportez-vous au tableau ci-dessous pour savoir ce que vous devez prendre chaque jour du
cycle de 3 semaines :
o Chaque jour, consultez le tableau et trouvez le jour exact pour savoir quels médicaments
prendre.
o Certains jours, vous prendrez les 3 médicaments, d’autres jours vous ne prendrez que
2 médicaments ou 1 seul, et d’autres jours encore, vous n'en prendrez aucun.
61
IMN : Imnovid ; BOR : Bortézomib ; DEX : Dexaméthasone
Cycle 1 à 8
Cycle 9 et cycles suivants
Nom du médicament
Nom du médicament
Jour
IMN
BOR
DEX
Jour
IMN
BOR
DEX
1
√
√
√
1
√
√
√
2
√
√
2
√
√
3
√
3
√
4
√
√
√
4
√
5
√
√
5
√
6
√
6
√
7
√
7
√
8
√
√
√
8
√
√
√
9
√
√
9
√
√
10
√
10
√
11
√
√
√
11
√
12
√
√
12
√
13
√
13
√
14
√
14
√
15
15
16
16
17
17
18
18
19
19
20
20
21
21
• À la fin de chaque cycle de 3 semaines, commencez un nouveau cycle.
Imnovid avec la dexaméthasone uniquement
• Reportez-vous à la notice de la dexaméthasone pour plus d’informations sur l’utilisation et les
effets de ce médicament.
• Imnovid et la dexaméthasone sont pris en suivant des « cycles de traitement ». La durée de
chaque cycle est de 28 jours (4 semaines).
• Reportez-vous au tableau ci-dessous pour savoir ce que vous devez prendre chaque jour du
cycle de 4 semaines :
o Chaque jour, consultez le tableau et trouvez le jour exact pour savoir quels médicaments
prendre.
o Certains jours, vous prendrez les deux médicaments, d’autres jours vous ne prendrez
qu'un seul médicament, et d’autres jours encore, vous n'en prendrez aucun.
62
IMN : Imnovid ; DEX : Dexaméthasone
Nom du
médicament
Jour
IMN
DEX
1
√
√
2
√
3
√
4
√
5
√
6
√
7
√
8
√
√
9
√
10
√
11
√
12
√
13
√
14
√
15
√
√
16
√
17
√
18
√
19
√
20
√
21
√
22
√
23
24
25
26
27
28
• À la fin de chaque cycle de 4 semaines, commencez un nouveau cycle.
Dose d'Imnovid avec les autres médicaments
Imnovid avec le bortézomib et la dexaméthasone
• La dose initiale recommandée d'Imnovid est de 4 mg par jour.
• La dose initiale recommandée de bortézomib sera déterminée par votre médecin en fonction de
votre taille et de votre poids (1,3 mg/m
2
de surface corporelle).
• La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 20 mg par jour. Toutefois, si vous êtes
âgé(e) de plus de 75 ans, la dose initiale recommandée sera de 10 mg par jour.
Imnovid avec la dexaméthasone uniquement
• La dose recommandée d'Imnovid est de 4 mg par jour.
• La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par jour. Toutefois, si vous êtes
âgé(e) de plus de 75 ans, la dose initiale recommandée sera de 20 mg par jour.
Il pourra être nécessaire que votre médecin diminue la dose d'Imnovid, du bortézomib ou de la
dexaméthasone ou arrête l'un ou plusieurs de ces médicaments en fonction des résultats des analyses
de sang, de votre état général ou des autres médicaments que vous pouvez prendre (par exemple
ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) ou si vous présentez des effets indésirables dus au
traitement (en particulier éruption cutanée ou gonflement (œdème)).
63
Si vous souffrez d’une affection du foie ou des reins, votre médecin vous surveillera très étroitement
pendant le traitement par ce médicament.
Comment prendre Imnovid
• N’ouvrez pas les gélules, ne les cassez pas et ne les mâchez pas. Si la poudre d’une gélule
ouverte entre en contact avec la peau, lavez immédiatement et abondamment la peau au savon et
à l’eau.
• Les professionnels de santé, les aidants et les membres de la famille doivent porter des gants
jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec
précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à
fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains
doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou qui
pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule.
• Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau.
• Les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
• Prenez vos gélules à peu près à heure fixe chaque jour.
Pour sortir la gélule de la plaquette, appuyez seulement sur une extrémité de la gélule pour la pousser à
travers la pellicule d’aluminium. N’exercez pas de pression sur le centre de la gélule car cela peut
provoquer sa rupture.
Votre médecin vous indiquera comment et à quel moment vous devez prendre Imnovid si vous avez
des problèmes rénaux et que vous êtes sous dialyse.
Durée du traitement par Imnovid
Vous devez poursuivre les cycles de traitement jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.
Si vous avez pris plus d'Imnovid que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus d'Imnovid que vous n’auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous dans un
hôpital immédiatement. Emportez la boîte de médicament.
Si vous oubliez de prendre Imnovid
Si vous avez oublié de prendre Imnovid un jour où vous auriez dû le prendre, prenez la prochaine
gélule à l’heure habituelle le lendemain. Ne prenez pas de gélule supplémentaire pour compenser la
dose d'Imnovid que vous avez oublié de prendre la veille.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
64
Effets indésirables graves
Si vous présentez l’un des effets indésirables graves ci-dessous, arrêtez de prendre Imnovid et
consultez immédiatement un médecin, un traitement médical d’urgence pourra être nécessaire :
• fièvre, frissons, mal de gorge, toux, ulcères buccaux ou tout autre signe d’infection (causée par
la diminution du nombre de globules blancs qui combattent les infections) ;
• saignements ou hématomes (« bleus ») sans raison, y compris saignements de nez et
saignements des intestins ou de l’estomac (dus aux effets du médicament sur les cellules
sanguines appelées « plaquettes ») ;
• respiration rapide, pouls rapide, fièvre et frissons, peu ou pas d'urines émises, nausées et
vomissements, confusion, perte de connaissance (liée à une infection du sang appelée
septicémie ou choc septique) ;
• diarrhée sévère, persistante ou sanglante (éventuellement avec des douleurs abdominales ou de
la fièvre) causée par une bactérie appelée Clostridium difficile ;
• douleur dans la poitrine ou douleur et gonflement dans les jambes, en particulier dans le bas de
la jambe ou le mollet (causés par des caillots sanguins) ;
• essoufflement (causé par une infection pulmonaire grave, une inflammation pulmonaire, une
insuffisance cardiaque ou un caillot sanguin) ;
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés
pour respirer (dû à des types sévères de réaction allergique appelés angiœdème ou œdème de
Quincke et réaction anaphylactique) ;
• certains types de cancers de la peau (carcinome spinocellulaire et carcinome basocellulaire), qui
peuvent provoquer des modifications de l’aspect de la peau ou l’apparition d’excroissances sur
la peau. Si vous remarquez des modifications de votre peau pendant le traitement par Imnovid,
informez votre médecin le plus tôt possible ;
• récidive de l’hépatite B, pouvant provoquer un jaunissement de la peau et du blanc de l’œil, des
urines foncées, une douleur du côté droit de l’abdomen, une fièvre et des nausées ou
vomissements. Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez immédiatement votre
médecin ;
• éruption cutanée étendue, fièvre élevée, augmentation du volume des ganglions lymphatiques et
atteinte d’autres organes (réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de
symptômes systémiques, appelée également syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse, nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-Johnson). Si vous
présentez ces symptômes, arrêtez de prendre pomalidomide et contactez immédiatement votre
médecin ou un autre professionnel de santé (voir également rubrique 2).
Si vous présentez l’un des effets indésirables graves répertoriés ci-dessus, arrêtez de prendre
Imnovid et consultez immédiatement un médecin : un traitement médical d’urgence pourra être
nécessaire.
Autres effets indésirables
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :
• essoufflement (dyspnée) ;
• infections pulmonaires (pneumonie et bronchite) ;
• infections du nez, des sinus et de la gorge, causées par des bactéries ou des virus ;
• symptômes pseudo-grippaux (grippe) ;
• taux faible de globules rouges, ce qui peut provoquer une anémie entraînant une fatigue et une
faiblesse ;
• taux faibles de potassium dans le sang (hypokaliémie), ce qui peut provoquer une faiblesse, des
crampes musculaires, des douleurs musculaires, des palpitations, des picotements ou un
engourdissement, une dyspnée, des changements d'humeur ;
• glycémie (taux de sucre dans le sang) élevée ;
• battements de cœur rapides et irréguliers (fibrillation auriculaire) ;
• perte d’appétit ;
• constipation, diarrhée ou nausées ;
65
• vomissements ;
• douleurs abdominales ;
• manque d’énergie ;
• difficultés à s’endormir ou à rester endormi ;
• étourdissements, tremblements ;
• spasmes musculaires, faiblesse musculaire ;
• douleurs osseuses, douleur dorsale ;
• sensations d’engourdissement, de picotements ou de brûlure sur la peau, douleurs dans les
mains ou les pieds (neuropathie périphérique sensitive) ;
• gonflement (œdème) du corps, y compris œdème des bras ou des jambes ;
• éruptions cutanées ;
• infection urinaire, ce qui peut provoquer une sensation de brûlure lors que vous urinez ou le
besoin d'uriner plus souvent.
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
• chute ;
• saignements dans le crâne ;
• diminution de la capacité à bouger ou à ressentir (sensations) dans les mains, les bras, les pieds
et les jambes en raison d'une atteinte des nerfs (neuropathie périphérique sensorimotrice) ;
• engourdissement, démangeaisons et sensation de fourmillements sur votre peau (paresthésie) ;
• sensation de tournoiement dans la tête, ce qui peut entraîner des difficultés pour se tenir debout
ou se déplacer normalement ;
• gonflement causé par du liquide ;
• urticaire ;
• démangeaisons de la peau ;
• zona ;
• crise cardiaque (infarctus du myocarde) (douleur dans la poitrine irradiant vers les bras, la
nuque, la mâchoire accompagnée de sueurs et essoufflement, nausées ou vomissements) ;
• douleur thoracique, infection pulmonaire ;
• hausse de la tension artérielle ;
• diminution simultanée des taux de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes
(pancytopénie), ce qui vous rendra plus susceptible de présenter des saignements et des
hématomes. Vous pourrez vous sentir fatigué(e), faible et essoufflé(e). Vous aurez également
plus de risques de développer des infections ;
• diminution du nombre de lymphocytes (un type de globules blancs), souvent causée par une
infection (lymphopénie) ;
• taux faible de magnésium dans le sang (hypomagnésémie), ce qui peut provoquer une fatigue,
une faiblesse généralisée, des crampes musculaires, une irritabilité et peut entraîner des taux
faibles de calcium dans le sang (hypocalcémie) ; l'hypocalcémie peut provoquer un
engourdissement et/ou des picotements dans les mains, les pieds ou les lèvres, des crampes
musculaires, une faiblesse musculaire, un étourdissement, une confusion ;
• taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie), ce qui peut provoquer une faiblesse
musculaire et une irritabilité ou une confusion ;
• taux élevé de calcium dans le sang (hypercalcémie), ce qui peut provoquer un ralentissement
des réflexes et une faiblesse musculo-squelettique ;
• taux élevé de potassium dans le sang, ce qui peut entraîner des anomalies du rythme cardiaque ;
• taux faible de sodium dans le sang, ce qui peut provoquer une fatigue et une confusion, des
contractions musculaires, des crises convulsives (crises d’épilepsie) voire un coma ;
• taux sanguin élevé d’acide urique, ce qui peut entraîner une forme d’arthrite appelée « goutte » ;
• pression artérielle basse, ce qui peut entraîner des vertiges ou un évanouissement ;
• bouche sèche ou sensible ;
• modification du goût des aliments ;
• gonflement abdominal ;
• confusion ;
• sentiment de tristesse (humeur déprimée) ;
66
• perte de conscience, évanouissement ;
• opacification de votre œil (cataracte) ;
• lésion du rein ;
• rétention urinaire ;
• anomalies du bilan hépatique ;
• douleurs pelviennes ;
• perte de poids.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• accident vasculaire cérébral ;
• inflammation du foie (hépatite) qui peut provoquer des démangeaisons, une coloration jaune de
la peau et du blanc de l’œil (ictère ou « jaunisse »), des selles claires, des urines sombres et des
douleurs abdominales ;
• destruction des cellules cancéreuses entraînant la libération de composés toxiques dans la
circulation sanguine (syndrome de lyse tumorale). Cela peut provoquer des problèmes rénaux ;
• hypothyroïdie (thyroïde insuffisamment active), ce qui peut provoquer des symptômes tels que
fatigue, léthargie, faiblesse musculaire, rythme cardiaque lent, prise de poids.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
• Rejet du greffon après une transplantation d’organe (tel que le cœur ou le foie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Imnovid
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage du médicament est endommagé ou a
été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout médicament non
utilisé doit être rapporté à un pharmacien à la fin du traitement. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Imnovid
• La substance active est le pomalidomide.
• Les autres composants sont : mannitol (E421), amidon, prégélatinisé et fumarate de stéaryle
sodique.
Imnovid 1 mg gélules :
• Chaque gélule contient 1 mg de pomalidomide.
67
• L’enveloppe de la gélule contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde
de fer jaune (E172) et encre blanche et noire.
• L’encre d’impression contient : gomme laque, dioxyde de titane (E171), siméticone, propylène
glycol (E1520) et hydroxyde d’ammonium (E527) (encre blanche) et gomme laque, oxyde de
fer noir (E172), propylène glycol (E1520) et hydroxyde d’ammonium (E527) (encre noire).
Imnovid 2 mg gélules :
• Chaque gélule contient 2 mg de pomalidomide.
• L’enveloppe de la gélule contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde
de fer jaune (E172), érythrosine (E127) et encre blanche.
• L’encre d’impression contient : encre blanche - gomme laque, dioxyde de titane (E171),
siméticone, propylène glycol (E1520) et hydroxyde d’ammonium (E527).
Imnovid 3 mg gélules :
• Chaque gélule contient 3 mg de pomalidomide.
• L’enveloppe de la gélule contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde
de fer jaune (E172) et encre blanche.
• L’encre d’impression contient : encre blanche - gomme laque, dioxyde de titane (E171),
siméticone, propylène glycol (E1520) et hydroxyde d’ammonium (E527).
Imnovid 4 mg gélules :
• Chaque gélule contient 4 mg de pomalidomide.
• L’enveloppe de la gélule contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), bleu
brillant FCF (E133) et encre blanche.
• L’encre d’impression contient : encre blanche - gomme laque, dioxyde de titane (E171),
siméticone, propylène glycol (E1520) et hydroxyde d’ammonium (E527).
Comment se présente Imnovid et contenu de l’emballage extérieur
Imnovid 1 mg gélules : les gélules ont une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque jaune et
portent la mention « POML 1 mg ».
Imnovid 2 mg gélules : les gélules ont une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque orange et
portent la mention « POML 2 mg ».
Imnovid 3 mg gélules : les gélules ont une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque vert et portent
la mention « POML 3 mg ».
Imnovid 4 mg gélules : les gélules ont une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque bleu et portent
la mention « POML 4 mg ».
Chaque boîte contient 14 ou 21 gélules. Toutes les boîtes peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
68
Belgique/België/Belgien
N.V. Bristol
-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
medicalinfo.belgium@bms.com
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: + 370 52 369140
medinfo.lithuania@swixxbiopharma.com
България
Swixx Biopharma EOOD
Teл.: + 359 2 4942 480
medinfo.bulgaria@swixxbiopharma.com
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Bristol
-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
medicalinfo.belgium@bms.com
Česká republika
Bristol
-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 420 221 016 111
medinfo.czech@bms.com
Magyarország
Bristol
-Myers Squibb Kft.
Tel.: + 36 1 301 9797
Medinfo.hungary@bms.com
Danmark
Bristol
-Myers Squibb Denmark
Tlf: + 45 45 93 05 06
medinfo.denmark@bms.com
Malta
A.M. Mangion Ltd
Tel: +
356 23976333
pv@ammangion.com
Deutschland
Bristol
-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350)
medwiss.info@bms.com
Nederland
Bristol
-Myers Squibb B.V.
Tel: + 31 (0)30 300 2222
medischeafdeling@bms.com
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: + 372 640 1030
medinfo.estonia@swixxbiopharma.com
Norge
Bristol
-Myers Squibb Norway AS
Tlf: + 47 67 55 53 50
medinfo.norway@bms.com
Ελλάδα
Bristol
-Myers Squibb A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
medinfo.greece@bms.com
Österreich
Bristol
-Myers Squibb GesmbH
Tel: + 43 1 60 14 30
medinfo.austria@bms.com
España
Bristol
-Myers Squibb, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
informacion.medica@bms.com
Polska
Bristol
-Myers Squibb Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 2606400
informacja.medyczna@bms.com
France
Bristol
-Myers Squibb SAS
Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
infomed@bms.com
Portugal
Bristol
-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,
S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
portugal.medinfo@bms.com
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: + 385 1 2078 500
medinfo.croatia@swixxbiopharma.com
România
Bristol
-Myers Squibb Marketing Services S.R.L.
Tel: + 40 (0)21 272 16 19
medinfo.romania@bms.com
Ireland
Bristol
-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625)
medical.information@bms.com
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: + 386 1 2355 100
medinfo.slovenia@swixxbiopharma.com
69
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
vistor@vistor.is
medical.information@bms.com
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: + 421 2 20833 600
medinfo.slovakia@swixxbiopharma.com
Italia
Bristol
-Myers Squibb S.r.l.
Tel: + 39 06 50 39 61
medicalinformation.italia@bms.com
Suomi/Finland
Oy Bristol
-Myers Squibb (Finland) Ab
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
medinfo.finland@bms.com
Κύπρος
Bristol
-Myers Squibb A.E.
Τηλ: 800 92666 (+ 30 210
6074300)
medinfo.greece@bms.com
Sverige
Bristol
-Myers Squibb Aktiebolag
Tel: + 46 8 704 71 00
medinfo.sweden@bms.com
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: + 371 66164750
medinfo.latvia@swixxbiopharma.com
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Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Des informations détaillées sur ce médicament sont également disponibles en scannant avec un
smartphone le QR code figurant sur l’emballage extérieur. Les mêmes informations sont disponibles à
l’adresse suivante : www.imnovid-eu-pil.com.
