1
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Fulvestrant Mylan 250 mg, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une seringue pré-remplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 ml de solution.
Excipients à effet notoire (pour 5 ml)
Ethanol, anhydre (500 mg)
Alcool benzylique (500 mg)
Benzoate de benzyle (750 mg)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Fulvestrant est indiqué :
• en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif
pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées :
- non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou
- avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou une
progression de la maladie sous traitement par anti-estrogène.
• en association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou
métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux (RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur
de croissance épidermique humain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement
par hormonothérapie (voir rubrique 5.1).
Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en association avec le palbociclib doit être
associé à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Femmes adultes (y compris les personnes âgées)
La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux
semaines après la dose initiale.
Lorsque fulvestrant est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.
Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant fulvestrant et le palbociclib, les
femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LHRH conformément à la
pratique clinique locale.
3
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale
légère à modérée (clairance de la créatinine 30 ml/min). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été
évaluées chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine < 30 ml/min) et, en conséquence, la prudence est recommandée chez ces patientes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintes d’une insuffisance
hépatique légère à modérée. Cependant, comme l’exposition au fulvestrant peut être augmentée chez
ces patientes, fulvestrant devra être utilisé avec précaution. Il n’y a pas de données chez les patientes
atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de fulvestrant chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Fulvestrant Mylan doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection
intramusculaire lente dans le muscle fessier (1-2 minutes/injection), une dans chaque fesse (zone du
fessier).
Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de Fulvestrant Mylan au niveau du site
dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.
Pour des instructions détaillées sur l’administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Fulvestrant doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à
modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Fulvestrant doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
En raison de la voie d’administration intramusculaire, Fulvestrant Mylan doit être administré avec
prudence en cas d’antécédents d’affections hémorragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes
traitées par des anticoagulants.
Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patientes atteintes de cancer
du sein à un stade avancé et ont été rapportés avec fulvestrant dans les études cliniques (voir
rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lorsque fulvestrant est prescrit à des patientes à risque.
Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et
neuropathies périphériques ont été rapportés lors de l’injection de fulvestrant. Des précautions doivent
4
être prises lors de l'administration de fulvestrant au site d'injection dorso-fessier en raison de la
proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur les os. Etant donné le mécanisme
d’action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d’ostéoporose.
L’efficacité et la sécurité de fulvestrant (en monothérapie ou en association avec le palbociclib) n’ont
pas été étudiées chez les patientes présentant une maladie viscérale grave.
Lorsque fulvestrant est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.
Interférence avec des tests de dosage d’estradiol par anticorps
En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut interférer avec
des dosages d’estradiol par anticorps et peut entraîner une fausse augmentation du taux d'estradiol.
Population pédiatrique
Fulvestrant est déconseillé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents car la sécurité et
l’efficacité n’ont pas été établies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).
Fulvestrant Mylan contient 10% poids/volume d'alcool (éthanol)
Ce médicament contient 500 mg d’alcool (éthanol) dans 5 ml équivalent à 10% poids/volume. La
quantité dans une dose de traitement (c'est-à-dire deux seringues) de ce médicament équivaut à moins
de 25 ml de bière ou 10 ml de vin. La petite quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'aura
aucun effet notable.
Fulvestrant Mylan contient de l'alcool benzylique
Ce médicament contient 500 mg d'alcool benzylique dans 5 ml ce qui équivaut à 100 mg/ml (10%
poids/volume). L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Fulvestrant Mylan contient de benzoate de benzyle
Ce médicament contient 750 mg de benzoate de benzyle dans 5 ml ce qui équivaut à 150 mg/ml (15%
poids/volume).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant
n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniques d’interaction avec la rifampicine (inductrice du
CYP3A4) et le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucune modification cliniquement
significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire chez les
patientes recevant de façon concomitante du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Les patientes en âge de procréer utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
fulvestrant et pendant 2 ans après avoir reçu la dernière dose.
Grossesse
Fulvestrant est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3). Le fulvestrant traverse le
placenta après une injection intramusculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez l’animal
5
ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation de l’incidence
des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant lors du
traitement par fulvestrant, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque
potentiel de fausse couche.
Allaitement
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par fulvestrant. Le fulvestrant est excrété dans
le lait de rate qui allaite. Il n’y a pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel.
Compte-tenu du risque potentiel d’effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité,
l’utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets de fulvestrant sur la fertilité dans l’espèce humaine n’ont pas été étudiés.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fulvestrant n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant l’asthénie ayant été rapportée très fréquemment avec fulvestrant, la
prudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quand elles conduisent un
véhicule ou utilisent des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Monothérapie
Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effets indésirables observés lors des études
cliniques, des études postérieures à la mise sur le marché ou des déclarations spontanées. Sur
l’ensemble des données relatives au fluvestrant en monothérapie, les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés étaient: réactions au site d’injection, asthénie, nausée, et augmentation des
enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).
Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirables ci-après ont été calculées sur la
base du groupe traité par fulvestrant 500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études qui
ont comparé fulvestrant 500 mg à fulvestrant 250 mg [CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1
(Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6697C00006), et NEWEST (Etude D6997C0003)] ou de
FALCON (Etude D699BC00001) seule qui a comparé fulvestrant 500 mg à l’anastrozole 1 mg.
Lorsque les fréquences sont différentes entre l’analyse de tolérance poolée et FALCON, la fréquence
la plus élevée est présentée. Les fréquences dans le tableau 1 ont été établies à partir de tous les effets
indésirables rapportés, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur. La durée
médiane du traitement par fulvestrant 500 mg sur l’ensemble des données (y compris les études
mentionnées ci-dessus et FALCON) était de 6,5 mois.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe
(SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence,
les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Effets Indésirables rapportés chez les patientes traitées par fulvestrant en
monothérapie
Effets indésirables par système organe classe et fréquence
Infections et infestations
Fréquents
Infections du tractus urinaire
6
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Fréquents
Numération plaquettaire réduite
e
Affections du système immunitaire
Très fréquents
Réactions d’hypersensibilité
e
Peu fréquents
Réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents
Anorexie
a
Affections du système nerveux
Fréquents
Céphalées
Affections vasculaires
Très fréquents
Bouffées de chaleur
e
Fréquents
Thrombo-embolies veineuses
a
Affections gastro-intestinales
Très fréquents
Nausées
Fréquents
Vomissements, diarrhées
Affections hépatobiliaires
Très fréquents
Enzymes hépatiques élevées (ALAT,
ASAT, phosphatases alcalines)
a
Fréquents
Bilirubine élevée
a
Peu fréquents
Insuffisance hépatique
c,f
, hépatite
f
,
gamma-GT élevée
f
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquents
Rash
e
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquents
Douleurs articulaires et musculo-
squelettiques
d
Fréquents
Dorsalgies
a
Affections des organes de reproduction et
du sein
Fréquents
Hémorragie vaginale
e
Peu fréquents
Moniliase vaginale
f
, leucorrhée
f
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Très fréquents
Asthénie
a
, réactions au site
d’injection
b
Fréquents
Neuropathie périphérique
e
, sciatique
e
Peu fréquents
Hémorragie au site d’injection
f
,
hématome au site d’injection
f
,
névralgie
c,f
a
Inclut des effets indésirables pour lesquels l’étendue exacte de la contribution de fulvestrant ne peut être
évaluée en raison de la maladie sous-jacente.
b
Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les termes hémorragies au site d’injection, hématomes
au site d’injection, sciatique, névralgie et neuropathie périphérique.
c
L’événement n’a pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1,
FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l’intervalle de
confiance à 95 % pour l’estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombre de
patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégorie de fréquence « peu fréquent ».
d
Inclut : arthralgies, et moins fréquemment, douleurs musculo-squelettiques, myalgies et douleurs dans
les extrémités.
e
La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérance poolées et FALCON.
f
Cet effet indésirable n’a pas été observé dans FALCON.
Description des effets indésirables sélectionnés
Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la population d’analyse de la tolérance composée
de 228 patientes ayant respectivement reçu au moins une (1) dose de fulvestrant et de 232 patientes
ayant reçu au moins une (1) dose d’anastrozole, dans l’étude de Phase III FALCON.
Douleurs articulaires et musculo-squelettiques
Dans l’étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effet indésirable de douleurs
articulaires et musculo-squelettiques a été de 65 (31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les
7
bras fulvestrant et anastrozole. Sur les 65 patientes du bras fulvestrant, 40 % (26/65) ont rapporté des
douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premier mois de traitement et 66,2 %
(43/65) au cours des 3 premiers mois de traitement. Aucune patiente n’a rapporté d’événements de
grade CTCAE ≥ 3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l’arrêt
du traitement en raison de ces effets indésirables.
Traitement en association avec le palbociclib
Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé en association avec le palbociclib est basé
sur les données de 517 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif,
HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus
fréquents (≥20 %) tous grades confondus signalés chez les patientes recevant du fulvestrant en
association avec le palbociclib étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, la
nausée, l'anémie, la stomatite, la diarrhée, la thrombocytopénie et les vomissements. Les effets
indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections,
l’anémie, l'augmentation du taux d’ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.
Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.
La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dans le bras fulvestrant +
palbociclib et de 4,8 mois dans le bras fulvestrant + placebo. La durée médiane de l'exposition au
palbociclib dans le bras fulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.
Tableau 2 Réactions indésirables basées sur l’étude PALOMA3 (N=517)
Classes de systèmes d’organes
Fréquence
Termes préférentiels
a
Fulvestrant + Palbociclib
(N=345)
Fulvestrant + placebo
(N=172)
Tous grades
n (%)
Tous
grades
n (%)
Grade ≥ 3
n (%)
Infections et infestations
Très fréquent
Infections
b
188 (54,5)
60 (34,9)
6 (3,5)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie
c
290 (84,1)
6 (3,5)
0
Leucopénie
d
207 (60,0)
9 (5,2)
1 (0,6)
Anémie
e
109 (31,6)
24 (14,0)
4 (2,3)
Thrombocytopénie
f
88 (25,5)
0
0
Peu fréquent
Neutropénie fébrile
3 (0,9)
0
1 (0,6)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
60 (17,4)
18 (10,5)
1 (0,6)
Affections du système nerveux
Fréquent
Dysgueusie
27 (7,8)
6 (3,5)
0
Affections oculaires
Fréquent
Augmentation de la sécrétion lacrymale
25 (7,2)
2 (1,2)
0
Vision trouble
24 (7,0)
3 (1,7)
0
Sécheresse oculaire
15 (4,3)
3 (1,7)
0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
8
Fréquent
Epistaxis
25 (7,2)
4 (2,3)
0
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausée
124 (35,9)
53 (30,8)
1 (0,6)
Stomatite
g
104 (30,1)
24 (14,0)
0
Diarrhées
94 (27,2)
35 (20,3)
2 (1,2)
Vomissement
75 (21,7)
28 (16,3)
1 (0,6)
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
Alopécie
67 (19,4)
11 (6,4)
NA
Eruption cutanée
h
63 (18,3)
10 (5,8)
0
Fréquent
Sécheresse cutanée
28 (8,1)
3 (1,7)
0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fatigue
152 (44,1)
54 (31,4)
2 (1,2)
Fièvre
47 (13,6)
10 (5,8)
0
Fréquent
sthénie
27 (7,8)
13 (7,6)
2 (1,2)
Investigations
Très Fréquent
Augmentation des ASAT
40 (11,6)
13 (7,6)
4 (2,3)
Fréquent
Augmentation des ALAT
30 (8,7)
10 (5,8)
1 (0,6)
ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n = nombre de patientes ; NA = Non
Applicable
a
Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaire MedDRA 17.1.
b
Le terme infections inclut tous les PT de la classe de systèmes d’organes infections et infestations.
c
Le terme neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophiles diminués.
d
Le terme leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancs diminués.
e
Le terme anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminuée.
f
Le terme thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.
g
Le terme stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération
buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngé, douleur oropharyngée, stomatite.
h
Le terme éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse,
éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, dermatite, dermatite
acnéiforme, éruption cutanée toxique.
Description des effets indésirables sélectionnés
Neutropénie
Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib dans l'étude PALOMA3,
une neutropénie tous grades confondus a été rapportée chez 290 patientes (84,1%), une neutropénie de
grade 3 étant signalée chez 200 patientes (58,0%) et une neutropénie de grade 4 étant signalée chez 40
patientes (11,6%). Dans le bras fulvestrant + placebo (n = 172), une neutropénie de n'importe quelle
classe a été signalée chez 6 patientes (3,5%). Aucun cas de neutropénie de grade 3 et 4 n’a été rapporté
dans le bras fulvestrant + placebo.
Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib, le temps moyen du
premier épisode de neutropénie de n’importe quel grade était de 15 jours (entre 13 et 512 jours) et la
9
durée moyenne de neutropénie de grade ≥ 3 était de 16 jours. Une neutropénie fébrile a été signalée
chez 3 des patientes (0,9%) recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec fulvestrant chez l’humain. En cas de surdosage, un
traitement symptomatique est recommandé. Au cours des études chez l’animal, aucun effet autre que
ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogène n’a été mis en évidence à des doses
plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, anti-estrogènes, code ATC : L02BA03
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité
comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une
quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associé à une
diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux estrogènes.
Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont
montré que le fulvestrant diminuait significativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs
RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l’expression des récepteurs
à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique
intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de la protéine
RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en
traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cancer du sein à un stade avancé
Monothérapie
Une étude clinique de Phase III a été réalisée chez 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du
sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou
dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus 423 patientes dont la
maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes
dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA).
Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance de fulvestrant 500 mg (n=362) à fulvestrant 250 mg
(n=374). Le critère principal était la survie sans progression (SSP), les critères secondaires clés
d’efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la
survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 3.
10
Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères
secondaires clés d’efficacité de l’étude CONFIRM
Variable
Méthode de
calcul ;
comparaison
des traitements
Fulvestrant
500 mg
(N=362)
Fulvestrant
250 mg
(N=374)
Comparaison entre les groupes
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Hazard ratio
IC 95 %
Valeur de p
SSP
Médiane en
mois de K-M;
hazard ratio
Population globale
- sous-groupe AE (n=423)
- sous-groupe IA (n=313)
a
6,5
8,6
5,4
5,5
5,8
4,1
0,80
0,76
0,85
0,68 – 0,94
0,62 – 0,94
0,67 – 1,08
0,006
0,013
0,195
SG
b
Médiane en
mois de K-M;
hazard ratio
Population globale
- sous-groupe AE (n=423)
- sous-groupe IA (n=313)
a
26,4
30,6
24,1
22,3
23,9
20,8
0,81
0,79
0,86
0,69 – 0,96
0,63 – 0,99
0,67 – 1,11
0,016
c
0,038
c
0,241
c
Variable
Méthode de
calcul ;
comparaison
des traitements
Fulvestrant
500 mg
(N=362)
Fulvestrant
250 mg
(N=374)
Comparaison entre les groupes
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Différence
absolue en %
IC 95 %
TRO
d
% de patients
avec une RO;
Différence
absolue en %
Population globale
- sous-groupe AE (n=296)
- sous-groupe IA (n=205)
a
13,8
18,1
7,3
14,6
19,1
8,3
-0,8
-1,0
-1,0
-5,8 – 6,3
-8,2 – 9,3
-5,5 – 9,8
TBC
e
% de patients
avec un BC;
Différence
absolue en %
Population globale
- sous-groupe AE (n=423)
- sous-groupe IA (n=313)
a
45,6
52,4
36,2
39,6
45,1
32,3
6,0
7,3
3,9
-1,1 – 13,3
-2,2 – 16,6
-6,1 – 15,2
a
Fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par
anti-estrogène. Les résultats du sous-groupe IA ne peuvent faire l’objet d’une conclusion.
b
La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % de maturité.
c
Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre les analyses initiales de la survie globale à
50 % de maturité et les analyses actualisées de survie à 75 % de maturité.
d
Le taux de RO a été calculé chez les patientes qui étaient évaluables à l’inclusion (ie ceux avec une
maladiemesurable à l’inclusion : 240 patientes dans le groupe fulvestrant 500 mg et 261 patientes dans le
groupe fulvestrant 250 mg).
e
Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit
une stabilité de la maladie ≥ 24 semaines.
SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO : Réponse objective ; TBC : Taux de
bénéfice clinique ; BC : Bénéfice clinique ; SG : Survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : Intervalle de
confiance ; IA : Inhibiteur de l’Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.
Une étude multicentrique de Phase III, randomisée, en double aveugle, double insu, évaluant
fulvestrant 500 mg versus l’anastrozole 1 mg, a été conduite chez des femmes ménopausées atteintes
d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs, non
traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ont été randomisées de manière
séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoir soit le fulvestrant 500 mg soit l’anastrozole 1 mg. La
randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (localement avancée ou métastatique),
de la chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.
Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par
l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les
11
critères secondaires clés d’efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective
(TRO).
L’âge médian des patientes incluses dans cette étude étaient de 63 ans (de 36 à 90 ans). La majorité
des patientes (87,0 %) avaient une maladie métastatique à l’inclusion. Cinquante-cinq pour cent
(55,0 %) des patientes avaient des métastases viscérales à l’inclusion. Au total, 17,1 % des patientes
avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ; 84,2 % des patientes avaient
une maladie mesurable.
Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité des sous-groupes de patientes pré-spécifiés.
Pour le sous-groupe de patientes avec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le
HR a été de 0,592 (IC à 95 % : 0,419-0,837) dans le bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Pour
le sous-groupe de patientes avec des métastases viscérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % :
0,740-1,331) dans le bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Les résultats d’efficacité de l’étude
FALCON sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.
Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères
secondaires clés d’efficacité (évaluation par l’investigateur, population en
intention de traiter) ─ étude FALCON
Fulvestrant
500 mg
(N = 230)
Anastrozole
1 mg
(N = 232)
Survie sans progression
Nombre d’événements de SSP (%)
143 (62,2 %)
166 (71,6 %)
Hazard ratio pour la SSP (IC à 95 %) et
valeur de p
HR 0,797 (0,637 - 0,999)
p = 0,0486
Médiane de SSP [mois (IC à 95 %)]
16,6 (13,8, 21,0)
13,8 (12,0, 16,6)
Nombre d’événements de SG*
67 (29,1 %)
75 (32,3 %)
Hazard ratio pour la SG (IC à 95 %)
et valeur de p
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,4277
TRO**
89 (46,1 %)
88 (44,9 %)
Odds ratio pour le TRO (IC à 95 %)
et valeur de p
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,7290
DDR médiane (mois)
20,0
13,2
TBC
180 (78,3 %)
172 (74,1 %)
Odds ratio pour le TBC (IC à 95 %)
et valeur de p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,3045
*(31 % de maturité) – analyse de la SG non finale
**pour les patientes avec une maladie mesurable
12
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par
l’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON
Deux études cliniques de Phase III ont été réalisées chez 851 femmes ménopausées atteintes d’un
cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie
adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent
(77 %) de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes
positifs. Ces études ont comparé la tolérance et l’efficacité d’une administration mensuelle de
fulvestrant 250 mg à celles de l’administration quotidienne d’1 mg d’anastrozole (inhibiteur de
l’aromatase). Fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg s’est montré dans son ensemble au moins
aussi efficace que l’anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective, et de temps
jusqu’au décès. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur ces critères entre
les deux groupes. Le critère principal était la survie sans progression. L’analyse combinée des deux
études montre que 83 % des patientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre
85 % des patientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montrait que le hazard
ratio de fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC
95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2 % dans le groupe fulvestrant 250 mg,
comparé à 16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’au décès a été de 27,4 mois pour
les patientes traitées par fulvestrant et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l’anastrozole. Le
hazard ratio de fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’au décès était de
1,01 (IC 95 % 0,86 à 1,19).
Traitement en association avec le palbociclib
Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes
parallèles, évaluant fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus
placebo, a été conduite chez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, RH positif,
HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie à visée curative, ou d’un
cancer du sein métastatique, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après
une hormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.
Temps depuis la randomisation (mois)
Probabilité de SSP
Nombre de patientes à risque :
FUL500
230
187
171
150
124
110
96
81
63
44
24
11
2
0
ANAS1
232
194
162
139
120
102
84
60
45
31
22
10
0
0
Traitement ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozole 1 mg (N=232)
13
Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou
dans les 12 mois suivant l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant
une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1
pour recevoir l’association fulvestrant plus palbociclib ou fulvestrant plus placebo, et stratifiées selon
la sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l’entrée dans
l’étude (pré/périménopause versus ménopause), et la présence de métastases viscérales. Les femmes en
pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu’agoniste de la LHRH. Les patientes présentant une
extension viscérale, symptomatique, avancée/métastatique, et qui risquaient des complications mettant
en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé
[pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique supérieure à 50 %),
n’étaient pas éligibles à l’inclusion dans l’étude.
Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie,
détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de
la survenue du premier événement. Un cross-over entre les bras de traitement n’était pas autorisé.
Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques à
l’entrée dans l’étude entre le bras fulvestrant plus palbociclib et le bras fulvestrant plus placebo. L’âge
médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras
de traitement, la majorité des patientes étaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité
documentée à une hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées.
Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un
traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient
reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles (62 %)
présentaient un indice de performance ECOG de 0; 60 % présentaient des métastases viscérales et
60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.
Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluée par l’investigateur selon les critères
RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revue
radiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants :
TRO, TBC, survie globale (SG), tolérance, et délai avant détérioration (TTD) du critère composite de
la douleur.
L’étude a atteint son critère principal sur l’allongement de la SSP évaluée par l’investigateur lors de
l’analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé la
limite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement
statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Des données
d’efficacité actualisées sont présentées dans le Tableau 5.
Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse finale de la SG a été effectuée sur la base de
310 événements (60% des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau
de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant
; ce résultat n’était pas statistiquement significatif au seuil de significativité prédéfini de 0,0235 (test
unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5% des patients randomisés ont reçu du
palbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.
Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données de SG finales provenant de l’étude
PALOMA-3 sont présentés dans le Tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont
représentées aux Figures 2 et 3, respectivement.
14
Tableau 5 Résultats d’efficacité – étude PALOMA-3 (évaluation par l’investigateur,
population en intention de traiter)
Analyse actualisée
(au 23 octobre 2015)
Fulvestrant plus palbociclib
(N = 347)
Fulvestrant plus placebo
(N = 174)
Survie sans progression
Médiane [mois (IC à 95 %)]
11,2 (9,5 ; 12,9)
4,6 (3,5 ; 5,6)
Hazard ratio (IC à 95 %)
et valeur de p
0,497 (0,398 ; 0,620), p <0,000001
Critères d’évaluation secondaires
TRO [% (IC à 95 %)]
26,2 (21,7 ; 31,2)
13,8 (9,0 ; 19,8)
TRO (maladie mesurable) [%
(IC à 95 %)]
33,7 (28,1 ; 39,7)
17,4 (11,5 ; 24,8)
TBC [% (IC à 95 %)]
68,0 (62,8 ; 72,9)
39,7 (32,3 ; 47,3)
Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018)
Nombre d’événements (%)
201(57,9)
109(62,6)
Médiane [mois (IC à 95%)]
34,9(28,8 ; 40,0)
28,0(23,6 ; 34, 6)
Risque relative (IC à 95%) et
valeur de p
†
0,814(0,644 ; 1, 029)
p = 0,0429
†
*
TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; TRO = taux de
réponse objective ;
Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon
les critères RECIST 1.1.
* Non statistiquement significatif.
†
Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la
sensibilité à l’hormonothérapie antérieure par randomisation.
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par
l’investigateur, population en intention de traiter) – étude PALOMA-3 (au 23
octobre 2015)
FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Temps (Mois)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
347
276
245
215
189
168
137
69
38
12
2
1
PAL+FUL
174
112
83
62
51
43
29
15
11
4
1
PCB+FUL
Nombre de patients à risque
Probabilité de Survie Sans Progression (%)
15
Dans le bras fulvestrant plus palbociclib, une réduction du risque de progression de la maladie ou de
décès a été observée dans tous les sous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et
les caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en pré/périménopause (HR de
0,46 [IC à 95 % : 0,28 - 0,75]) et les femmes ménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 - 0,66]), les
patientes présentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 - 0,65]) et les patientes
présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33 - 0,71]). Un bénéfice a
également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte
métastatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 - 0,93]), 1(HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32-
0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 - 0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 - 1,22]).
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)
– Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)
FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.
Des paramètres d’efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patientes avec
ou sans maladie viscérale sont présentés dans le Tableau 6
Tableau 6 Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA3 dans la maladie viscérale et non
viscérale (population en intention de traiter)
Maladie viscérale
Maladie non viscérale
Fulvestrant plus
palbociclib
(N = 206)
Fulvestrant plus
placebo
(N = 105)
Fulvestrant plus
palbociclib
(N = 141)
Fulvestrant plus
placebo
(N = 69)
TRO [% (IC à
95 %)]
35,0
(28,5 ;41,9)
13,3
(7,5 ; 21,4)
13,5
(8,3 ; 20,2)
14,5
(7,2 ; 25,0)
TRT*, Médiane
[mois (intervalle)]
3,8
(3,5 ; 16,7)
5,4
(3,5 ; 16,7)
3,7
(1,9 ; 13,7)
3,6
(3,4 ; 3,7)
*Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées et non confirmées.
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu’à
obtention de la première réponse tumorale.
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Temps (Mois)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
347
321
286
247
209
165
148
126
17
PAL+FUL
174
155
135
115
86
68
57
43
PCB+FUL
Nombre de patients à risque
Probabilité de Survie Sans Progression (%)
1
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
16
Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aide du questionnaire sur la qualité de
vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son
module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras
fulvestrant plus palbociclib et 166 patientes du bras fulvestrant plus placebo ont rempli le
questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visite après la visite à l’inclusion dans l’étude.
Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délai entre l’inclusion et la première
survenue d’une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du
palbociclib à fulvestrant a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeant significativement le
délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l’association de fulvestrant plus placebo
(médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 - 0,85] ; p < 0,001).
Effets sur l’endomètre post-ménopausique
Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l’endomètre
post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines
ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d’éthinyl-estradiol a montré qu’un pré-traitement par
250 mg de fulvestrant réduisait significativement la stimulation de l’endomètre post-ménopausique
comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultra-sons de l’épaisseur de l’endomètre.
Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par
fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement
significatives de l’épaisseur de l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Il n’y a aucune
preuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez les patientes étudiées atteintes d’un cancer du sein.
Aucune donnée n’est disponible sur la morphologie de l’endomètre.
Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées
souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de
l’épaisseur de l’endomètre (mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant et
placebo.
Effets sur l’os
Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l’os. Un traitement néo-adjuvant
jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou
fulvestrant 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau des
marqueurs sériques du remodelage osseux.
Population pédiatrique
Fulvestrant n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L’Agence européenne des
médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Fulvestrant dans
plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
Une étude en ouvert de Phase II a étudié la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique du
fulvestrant chez 30 filles agées de 1 à 8 ans présentant une puberté précoce progressive associée à un
syndrome de McCune Albright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intramusculaire une
dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évalué plusieurs critères du SMA
et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et un ralentissement du taux
d’augmentation de l’âge osseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez
l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2).
Aucune nouvelle donnée concernant la tolérance n’a été rapportée au cours de cette étude à faible
effectif, mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.
17
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après injection intramusculaire de fulvestrant à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement
et la concentration plasmatique maximale (C
max
) est atteinte au bout de 5 jours environ.
L’administration de fulvestrant 500 mg aboutit à des niveaux d’expositions proches de (ou équivalents
à) l’état d’équilibre dans le premier mois de l’administration (moyenne [CV] : ASC 475
[33,4 %] ng.jours/ml, C
max
25,1 [35,3 %] ng/ml, C
min
16,3 [25,9 %] ng/ml, respectivement). A
l’équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement
étroite et présentent jusqu’à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les
concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques
augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.
Distribution
La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à
l’équilibre (Vd
ss
) d’environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est
fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité
(VLDL) de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL).
Aucune étude d’interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n’a été menée.
Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n’a pas été déterminé.
Biotransformation
Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus
éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés
(incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) présentent une activité
inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d’études de l’activité anti-estrogénique.
Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes
montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dans l’oxydation
du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les
données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome
P450.
Elimination
Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L’élimination se fait principalement
dans les fèces, moins de 1 % de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est
élevée, 11±1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t
1/2
)
après administration intramusculaire dépend du taux d’absorption et a été estimée à 50 jours.
Populations spéciales
L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de Phase III n’a
détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à
89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de l’origine ethnique des patientes.
Insuffisance rénale
Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification
cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n’a été observée.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique conduite
chez des femmes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et
B). Une dose élevée d’une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d’action, a été
utilisée. L’ASC des femmes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu’à environ 2,5 fois
18
supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du fulvestrant, une augmentation de
l’exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les femmes atteintes d’une insuffisance
hépatique sévère (score de Child Pugh C) n’ont pas été étudiées.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique chez 30 filles présentant
une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les
patientes pédiatriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de
4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (déviation standard) des concentrations minimales à
l’état d’équilibre (C
min,ss
) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre (ASC
ss
) étaient respectivement de
4,2 (0,9) ng/ml et 3680 (1020) ng.h/ml. Bien que les données recueillies soient limitées, les
concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent être alignées
avec celles observées chez les adultes.
5.3 Données de sécurité préclinique
La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.
Fulvestrant comme les autres formulations de fulvestrant a été bien toléré dans les espèces animales
étudiées lors des études à doses multiples. Des réactions locales au site d’injection, incluant myosite et
granulome ont été attribuées aux excipients, mais la sévérité de la myosite chez le lapin a été plus
importante dans le groupe fulvestrant que dans le groupe contrôle (solution saline). Lors des études de
toxicité par administration intramusculaire réitérée menées chez le rat et le chien, la plupart des effets
observés, particulièrement les effets sur les organes reproducteurs femelles mais aussi sur les organes
hormono-sensibles des deux sexes, ont pu être attribués à l’activité anti-estrogénique du fulvestrant.
Une artérite au niveau de différents tissus a été observée chez plusieurs chiens après une
administration chronique (12 mois).
Dans des études chez des chiens, après administration orale ou intraveineuse, des effets sur le système
cardio-vasculaire ont été observés : léger allongement du segment S-T de l’électrocardiogramme (voie
orale) et pause sinusale chez un chien (voie intraveineuse). Ces effets sont apparus pour des
expositions supérieures à celles utilisées chez des patientes (C
max
> 15 fois) et sont considérés comme
peu significatifs en matière de sécurité d’emploi pour l’espèce humaine aux doses cliniques.
Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.
Les effets constatés, à des doses similaires aux doses cliniques, sur la reproduction et sur le
développement embryonnaire et foetal sont la conséquence de l’activité anti-estrogène du fulvestrant.
Chez les rats, une diminution réversible de la fertilité des femelles, une diminution de la survie
embryonnaire, une dystocie et une augmentation de la fréquence des anomalies fœtales y compris de la
courbure du tarse ont été observées. Chez des lapines ayant reçu du fulvestrant, la gestation n’a pu être
maintenue. Une augmentation du poids du placenta et des pertes post-implantatoires ont été observés.
Chez les lapines, il y a eu une augmentation de l’incidence des modifications fœtales (bascule en
arrière du bassin et de la vertèbre présacrée 27).
Une étude de cancérogénicité de deux ans chez les rats (administration intramusculaire de fulvestrant)
a mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de
la granulosa chez les rats femelles pour de fortes doses de 10 mg/rat/15 jours, et une augmentation des
tumeurs des cellules testiculaires de Leydig chez les mâles. Lors d’une étude de cancérogénicité de
deux ans chez la souris (administration orale quotidienne), il y a eu une augmentation de l’incidence
des tumeurs du stroma et des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénignes et malignes) à des doses
de 150 et 500 mg/kg/jour. A la dose sans effet pour ces événements, les niveaux d’exposition
systémique (ASC) étaient, chez les rats, approximativement 1,5 fois les niveaux d’exposition attendus
chez la femme et 0,8 fois chez l’homme et, chez les souris, approximativement 0,8 fois les niveaux
d’exposition attendus à la fois chez l’homme et chez la femme. L’induction de telles tumeurs est
cohérente avec les modifications pharmacologiques endocriniennes des taux de gonadotropine
provoquées par les anti-estrogènes chez des animaux en activité hormonale. De ce fait, ces résultats ne
19
sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l’utilisation du fulvestrant chez des femmes
ménopausées souffrant d’un cancer du sein au stade avancé.
Evaluation du Risque Environnemental (ERE)
Les études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que le fulvestrant présente un
potentiel de toxicité pour l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Ethanol (96 pour cent)
Alcool benzylique
Benzoate de benzyle
Huile de ricin raffinée
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver et à transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
Les excursions de température en dehors de 2°C - 8°C doivent être limitées, et la durée de
conservation à une température moyenne pour le produit inférieure à 25°C (mais supérieure à 2°C -
8°C) ne doit pas excéder 28 jours. Après des excursions de température, le produit doit être replacé
immédiatement dans les conditions de conservation recommandées (à conserver et à transporter au
réfrigérateur entre 2°C et 8°C). Les excursions de température ont un effet cumulatif sur la qualité du
produit et la durée de 28 jours ne doit pas être dépassée au cours de la durée de conservation de
Fulvestrant Mylan (voir rubrique 6.3). Une exposition à des températures inférieures à 2°C
n’endommagera pas le produit sous réserve de ne pas le stocker en dessous de - 20°C.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage d’origine pour la protéger de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
La présentation en seringue préremplie se compose de :
Une seringue préremplie en verre neutre transparent de type 1, avec un piston poussoir en
polypropylène munie d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant 5 ml de solution
Fulvestrant Mylan pour injection.
Une aiguille protégée (BD SafetyGlide) à connecter au corps de la seringue est également fournie.
Ou
Deux seringues préremplies en verre neutre transparent de type 1, avec un piston poussoir en
polypropylène munies d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant chacune 5 ml
de solution Fulvestrant Mylan pour injection. Des aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter au
corps de la seringue sont également fournies.
Ou
20
Figure 1
Quatre seringues préremplies en verre neutre transparent de type 1, avec un piston poussoir en
polypropylène munies d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant chacune 5 ml
de solution Fulvestrant Mylan pour injection. Des aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter au
corps de la seringue sont également fournies.
Ou
Six seringues préremplies en verre neutre transparent de type 1, avec un piston poussoir en
polypropylène munies d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant chacune 5 ml
de solution Fulvestrant Mylan pour injection. Des aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter au
corps de la seringue sont également fournies.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’administration
Administrer l'injection selon les recommandations locales pour réaliser des injections intramusculaires
de grand volume.
NOTE : En raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, des précautions doivent être prises en
cas d'administration de Fulvestrant Mylan au site d'injection dorso-fessier (voir rubrique 4.4).
Avertissement - Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguille protégée (aiguille protégée hypodermique
BD SafetyGlide) avant utilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation et de la procédure
d’élimination de l’aiguille, les mains doivent toujours rester derrière l’aiguille.
Pour chacune des deux seringues :
• Retirez le corps de la seringue en verre du
plateau-support et vérifiez qu’il n’a pas été endommagé.
• Retirez l’emballage extérieur de l’aiguille protégée (BD
SafetyGlide).
• Les solutions à usage parentéral doivent être contrôlées
visuellement avant administration afin de détecter la
présence de particules ou un changement de coloration.
• Tenez la seringue à la verticale sur la partie nervurée
(C). Avec l'autre main, saisir le capuchon (A) et
basculer soigneusement d'avant en arrière jusqu'à la
déconnexion du capuchon qui peut alors être retiré, ne
pas tordre (voir Figure 1).
• Retirez le capuchon (A) droit vers le haut. Pour
maintenir la stérilité ne pas toucher l’embout de la
seringue (B) (voir Figure 2).
• Fixez l’aiguille protégée sur la connexion Luer et
tournez fermement jusqu’à fixation (voir Figure 3).
• Vérifiez que l'aiguille est verrouillée sur la connexion
Luer avant de bouger hors du plan vertical.
• Débloquez-le protège-aiguille en tirant d’un coup sec
Figure 2
Figure 3
21
afin de ne pas en endommager la pointe de l’aiguille.
• Ne retirez le protège-aiguille qu’au-dessus du site
d’injection.
• Chassez les bulles de la seringue.
• Injectez lentement en intramusculaire
(1-2 minutes/injection) dans le muscle fessier (zone du
fessier). Pour plus de facilité, le biseau de l’aiguille est
orienté du côté du bras du levier (voir Figure 4).
• Après injection, enclenchez immédiatement le dispositif
de protection de l’aiguille en poussant à fond le bras du
levier avec le doigt (voir Figure 5).
NOTE : Tenez la seringue écartée de vous-même et
d’autrui pour enclencher la protection. Ecoutez le clic et
vérifiez visuellement que l’aiguille a bien été
complètement recouverte.
Elimination
Les seringues préremplies sont exclusivement à usage unique.
Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique. Tout médicament non utilisé
ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (voir rubrique 5.3).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/002
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 08 janvier 2018
Date de dernier renouvellement :
Figure 4
Figure 5
22
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
23
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
24
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Mylan Teoranta
Coill Rua
Inverin
Co. Galway
IRLANDE
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
ALLEMAGNE
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
• Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’Autorisation
de Mise sur le Marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
25
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ETIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Fulvestrant Mylan 250 mg solution injectable en seringue préremplie.
fulvestrant
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 ml de solution
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Benzoate de benzyle
Alcool benzylique
Ethanol anhydre
Huile de ricin raffinée.
Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable.
1 seringue préremplie (5 ml)
1 aiguille protégée
2 seringues préremplies (chacune de 5 ml)
2 aiguilles protégées
4 seringues préremplies (chacune de 5 ml)
4 aiguilles protégées
6 seringues préremplies (chacune de 5 ml)
6 aiguilles protégées
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
Usage unique.
Lire, dans les instructions d’administration ci-incluses, les instructions complètes sur l’administration
de Fulvestrant Mylan et sur l’utilisation de l’aiguille protégée.
Deux seringues doivent être administrées afin de recevoir la dose mensuelle recommandée de 500 mg.
28
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver et à transporter réfrigéré.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage d’origine pour la protéger de la lumière. Voir la
notice de l’emballage pour les informations sur les excursions de température.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/002
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
29
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
30
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DE LA SERINGUE PREREMPLIE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Fulvestrant Mylan 250 mg solution injectable en seringue préremplie
fulvestrant
voie IM
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
5 ml
6. AUTRE
31
B. NOTICE
32
Notice : Information de l’utilisateur
Fulvestrant Mylan 250 mg, solution injectable en seringue préremplie
fulvestrant
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Fulvestrant Mylan et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Fulvestrant Mylan
3. Comment utiliser Fulvestrant Mylan
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Fulvestrant Mylan
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Fulvestrant Mylan et dans quel cas est-il utilisé
Fulvestrant Mylan contient la substance active fulvestrant, qui appartient à la classe des
anti-estrogènes. Les estrogènes, un type d’hormones sexuelles féminines, peuvent dans certains cas
être impliqués dans la croissance du cancer du sein.
Fulvestrant Mylan est utilisé soit :
• seul, pour traiter les femmes ménopausées avec un type de cancer du sein appelé cancer du sein
positif pour les récepteurs aux estrogènes qui est localement avancé ou qui s’est étendu à
d’autres parties du corps (métastatique), ou
• en association avec le palbociclib pour traiter les femmes avec un type de cancer du sein appelé
cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux, négatif pour le récepteur 2 du facteur de
croissance épidermique humain qui est localement avancé ou qui s’est étendu à d’autres parties
du corps (métastatique). Les femmes qui n’ont pas encore atteint la ménopause seront également
traitées avec un médicament appelée agoniste du facteur de libération de l’hormone lutéinisante
(LHRH).
Lorsque fulvestrant est administré en association avec le palbociclib, il est important que vous lisiez
aussi la notice du palbociclib. Si vous avez des questions concernant le palbociclib, demandez à votre
médecin.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Fulvestrant Mylan
N’utilisez jamais Fulvestrant Mylan
- si vous êtes allergique au fulvestrant ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
- si vous avez des problèmes hépatiques sévères
33
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Fulvestrant Mylan si vous
êtes concernée par l’une des situations ci-dessous :
- problèmes au niveau des reins ou du foie
- faible taux de plaquettes (qui favorisent la coagulation sanguine) ou maladie associée à des
saignements
- antécédents de troubles de la coagulation sanguine
- ostéoporose (diminution de la densité osseuse)
- alcoolisme
Enfants et adolescents
Fulvestrant Mylan n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents en-dessous de 18 ans.
Autres médicaments et Fulvestrant Mylan
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicaments
destinés à empêcher la formation de caillots sanguins).
Grossesse et allaitement
Vous ne devez pas utiliser Fulvestrant Mylan en cas de grossesse. Si vous êtes en âge de procréer,
vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Fulvestrant Mylan et pendant 2
ans après avoir reçu la dernière dose.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Fulvestrant Mylan.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
On ne s’attend pas à ce que Fulvestrant Mylan puisse influencer l’aptitude à conduire une voiture ou à
utiliser des machines. Cependant si vous ressentez de la fatigue après administration du traitement, ne
conduisez pas ou n’utilisez pas de machines.
Fulvestrant Mylan contient 10% poids/volume d’alcool (éthanol), c’est-à-dire 500 mg dans 5 ml,
équivalent à moins de 25 ml de bière ou 10 ml de vin pour une dose de traitement (c'est-à-dire deux
seringues). La petite quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'aura aucun effet notable.
Fulvestrant Mylan contient de l'alcool benzylique
Ce médicament contient 500 mg d'alcool benzylique dans 5 ml ce qui équivaut à 100 mg/ml (10%
poids/volume). L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Fulvestrant Mylan contient du benzoate de benzyle
Ce médicament contient 750 mg de benzoate de benzyle dans 5 ml, ce qui équivaut à 150 mg/ml (15%
poids/volume).
3. Comment utiliser Fulvestrant Mylan
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 500 mg de fulvestrant (deux injections de 250 mg/5 ml) une fois par
mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg 2 semaines après la dose initiale.
Votre médecin ou votre infirmier/ère vous administrera Fulvestrant Mylan en injection intramusculaire
lente, une dans chaque fesse.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
34
4. Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical en urgence si vous présentez l’un des effets
indésirables suivants :
• Réactions allergiques (hypersensibilité) y compris gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et/ou de la gorge qui peuvent être les signes de réactions anaphylactiques
• Thrombo-embolies (risque accru de formation de caillots sanguins)*
• Inflammation du foie (hépatite)
• Insuffisance hépatique
Informez votre médecin, votre pharmacien, ou votre infirmier/ère si vous constatez l’un des
effets indésirables suivants :
Effets indésirables très fréquents (peuvent concerner plus de 1 personne sur 10)
• Réactions au site d’injection telles que douleur et/ou inflammation
• Taux anormal d’enzymes hépatiques (lors des tests sanguins)*
• Nausées (envie de vomir)
• Faiblesse, fatigue*
• Douleurs articulaires et musculo-squelettiques
• Bouffées de chaleur
• Eruptions cutanées
• Réactions allergiques (hypersensibilité) y compris gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et/ou de la gorge
Autres effets indésirables :
Effets indésirables fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10)
• Maux de tête
• Vomissements, diarrhées ou perte d’appétit*
• Infections du tractus urinaire
• Douleurs dorsales*
• Augmentation de la bilirubine (un pigment biliaire produit par le foie)
• Thrombo-embolies (risque accru de formation de caillots sanguins)*
• Taux de plaquettes diminué (thrombocytopénie)
• Saignements vaginaux
• Douleurs au niveau du bas du dos irradiant dans la jambe d’un côté (sciatique)
• Faiblesse soudaine, engourdissements, picotements ou perte de mouvement dans votre jambe,
en particulier sur un seul côté de votre corps, des problèmes soudains pour marcher ou
d’équilibre (neuropathie périphérique)
Effets indésirables peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100)
• Pertes vaginales épaisses et blanchâtres et candidose (infection)
• Contusion et saignement au site d’injection
• Augmentation de la gamma-GT, une enzyme du foie détectée par un test sanguin
• Inflammation du foie (hépatite)
• Insuffisance hépatique
• Engourdissements, picotements et douleurs
• Réactions anaphylactiques
* Inclut des effets indésirables pour lesquels le rôle exact de Fulvestrant Mylan ne peut pas être évalué
en raison de la maladie sous-jacente.
35
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Fulvestrant Mylan
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage ou sur l’étiquette
de la seringue après l’abréviation EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce
mois.
A conserver et à transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
Les excursions de température en dehors de 2°C - 8°C doivent être limitées, et la durée de
conservation à une température moyenne pour le produit inférieure à 25°C (mais supérieure à 2°C -
8°C) ne doit pas excéder 28 jours. Après des excursions de température, le produit doit être replacé
immédiatement dans les conditions de conservation recommandées (à conserver et à transporter au
réfrigérateur entre 2°C et 8°C). Les excursions de température ont un effet cumulatif sur la qualité du
produit et la durée de 28 jours ne doit pas être dépassée au cours de la durée de conservation de
Fulvestrant Mylan. Une exposition à des températures inférieures à 2°C n’endommagera pas le produit
sous réserve de ne pas le stocker en dessous de - 20°C.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage d’origine pour protéger de la lumière.
Votre professionnel de santé sera responsable du stockage adéquat, de l’utilisation et de l’élimination
du Fulvestrant Mylan.
Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique. Ne jetez aucun médicament
au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Fulvestrant Mylan
- La substance active est le fulvestrant. Chaque seringue préremplie (5 ml) contient 250 mg de
fulvestrant.
- Les autres composants (excipients) sont le benzoate de benzyle (voir section 2 « Fulvestrant
Mylan contient du benzoate de benzyle »), l’alcool benzylique (voir section 2 « Fulvestrant
Mylan contient de l’alcool benzylique»), l’éthanol anhydre (voir section 2 « Fulvestrant Mylan
contient 10% poids/volume d’alcool (éthanol) ») et l’huile de ricin raffinée.
Comment se présente Fulvestrant Mylan et contenu de l’emballage extérieur
Fulvestrant Mylan est une solution limpide, incolore à jaune, visqueuse dans une seringue préremplie
munie d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité contenant 5 ml de solution pour injection.
Fulvestrant Mylan se présente sous 4 conditionnements, soit un conditionnement contenant une
seringue préremplie en verre, soit un conditionnement contenant deux seringues préremplies en verre,
soit un conditionnement contenant quatre seringues préremplies en verre, soit un conditionnement
contenant six seringues préremplies en verre. Des aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter au
corps de chaque seringue sont également fournies.
36
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
Fabricant
MYLAN TEORANTA
Inverin
Co. Galway
IRELANDE
MYLAN GERMANY GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
ALLEMAGNE
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tel/Tél: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004 400
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Malta
V.J.Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: + 49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
37
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993 6410
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416 2418
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102 712
Polska
Mylan Healthcare Sp. z.o.o.
Tel.: + 48 22 546 64 00
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: + 358 20 720 9555
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 2220 7700
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Fulvestrant Mylan 500 mg (2 x 250 mg/5 ml en solution injectable) doit être administré en utilisant
deux seringues préremplies, voir rubrique 3.
38
Figure 1
Instructions pour l’administration
Avertissement - Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguille protégée (aiguille protégée hypodermique
BD SafetyGlide) avant utilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation et de la procédure
d’élimination de l’aiguille, les mains doivent toujours rester derrière l’aiguille.
Pour chacune des deux seringues :
• Retirez le corps de la seringue en verre du
plateau-support et vérifiez qu’il n’a pas été endommagé.
• Retirez l’emballage extérieur de l’aiguille protégée (BD
SafetyGlide).
• Les solutions à usage parentéral doivent être contrôlées
visuellement avant administration afin de détecter la
présence de particules ou un changement de coloration.
• Tenez la seringue à la verticale sur la partie nervurée
(C). Avec l'autre main, saisir le capuchon (A) et
basculer soigneusement d'avant en arrière jusqu'à la
déconnexion du capuchon qui peut alors être retiré, ne
pas tordre (voir Figure 1).
• Retirez le capuchon (A) droit vers le haut. Pour
maintenir la stérilité ne pas toucher l’embout de la
seringue (B) (voir Figure 2).
• Fixez l’aiguille protégée sur la connexion Luer et
tournez fermement jusqu’à fixation (voir Figure 3).
• Vérifiez que l'aiguille est verrouillée sur la connexion
Luer avant de bouger hors du plan vertical.
• Débloquez-le protège-aiguille en tirant d’un coup sec
afin de ne pas en endommager la pointe de l’aiguille.
• Ne retirez le protège-aiguille qu’au-dessus du site
d’injection.
• Chassez les bulles de la seringue.
• Injectez lentement en intramusculaire
(1-2 minutes/injection) dans le muscle fessier (zone du
fessier). Pour plus de facilité, le biseau de l’aiguille est
orienté du côté du bras du levier (voir Figure 4).
Figure 2
Figure 3
Figure 4
39
• Après injection, enclenchez immédiatement le dispositif
de protection de l’aiguille en poussant à fond le bras du
levier avec le doigt (voir Figure 5).
NOTE : Tenez la seringue écartée de vous-même et
d’autrui pour enclencher la protection. Ecoutez le clic et
vérifiez visuellement que l’aiguille a bien été
complètement recouverte.
Elimination
Les seringues préremplies sont exclusivement à usage unique.
Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique. Tout médicament non utilisé
ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Figure 5