ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

CIALIS 2,5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2,5 mg de tadalafil.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 87 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Les comprimés sont orange clair-jaune en forme d'amande, avec l’inscription « C 2 ½ » sur l’une des

faces.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace.

CIALIS n’est pas indiqué chez la femme.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hommes adultes

D’une manière générale, la dose recommandée de CIALIS est de 10 mg à prendre avant toute activité

sexuelle prévue, pendant ou à distance des repas.

Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produit pas un effet suffisant, une

dose de 20 mg peut être préconisée. CIALIS peut être pris au moins 30 minutes avant toute activité

sexuelle.

La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.

Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévision d’un rapport sexuel mais ils ne sont

pas recommandés pour une utilisation quotidienne prolongée.

Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de CIALIS (au moins deux fois par semaine), la

prise d’un comprimé par jour, avec des doses plus faibles de CIALIS peut être considérée comme

adéquate, la décision dépendant du choix du patient et de l’avis du médecin.

Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prise quotidienne, approximativement au

même moment de la journée. La dose peut être réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la

tolérance individuelle.

Le choix de la posologie quotidienne doit être réévalué périodiquement.

Populations particulières

Hommes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à

modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est

10 mg. Une prise quotidienne de tadalafil n’est pas recommandée chez ces patients atteints

d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

La dose recommandée de CIALIS est de 10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant

ou en dehors des repas. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh,

classe C), les données cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas de prescription de

CIALIS, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque devra être effectuée par le

médecin prescripteur. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, aucune donnée n’est

disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil. La prise quotidienne n'a pas

été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; par conséquent, le médecin devra

procéder à une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque après la prescription (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints de diabète

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de CIALIS dans la population pédiatrique dans le traitement de la

dysfonction érectile.

Mode d’administration

CIALIS est disponible en comprimés pelliculés dosés à 2,5, 5, 10 et 20 mg pour une utilisation par

voie orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés

nitrés. Cela résulterait des effets conjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde

d’azote / GMPc. CIALIS est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous

n’importe quelle forme (voir rubrique 4.5).

CIALIS ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints de maladie cardiaque et pour qui l'activité

sexuelle est déconseillée. Les médecins doivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l’activité

sexuelle chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovasculaires suivants n'ayant pas été inclus

dans les essais cliniques, l'utilisation du tadalafil est donc contre-indiquée chez :

- les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours,

- les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleurs angineuses pendant les

rapports sexuels,

- les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ou égale à la classe 2 de la

classification NYHA (New York Heart Association) au cours des 6 derniers mois,

- les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, une hypotension artérielle

(< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle non contrôlée,

- les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.

CIALIS est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une

neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé

ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que le tadalafil, avec les stimulateurs de la

guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension

symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant traitement par CIALIS

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent être réalisés afin de diagnostiquer

la dysfonction érectile et d'en déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d'envisager un

traitement pharmacologique.

Avant d’instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent prendre en compte

l'état cardiovasculaire de leurs patients, l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque

cardiaque. Le tadalafil est doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères et

transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1) et, à ce titre, il potentialise l'effet hypotenseur

des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).

L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherche d’éventuelles causes sous-jacentes

et l’identification d’un traitement adéquat après un examen médical approprié. L’efficacité de CIALIS

chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ou une prostatectomie radicale

sans préservation des bandelettes nerveuses n’est pas connue.

Atteintes cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde, mort subite d’origine

cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire, accidents ischémiques cérébraux et accidents

ischémiques transitoires, douleur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après la

commercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces événements ont

été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Cependant, il n’est pas

possible de déterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque,

à CIALIS, à l’activité sexuelle, à une association de ces facteurs, ou à d’autres facteurs.

Chez les patients recevant des médicaments antihypertenseurs, l’administration concomitante de

tadalafil peut entraîner une baisse de la pression artérielle. Le médecin devra envisager une adaptation

éventuelle de la posologie du traitement antihypertenseur, lors de l’initiation du traitement quotidien

par tadalafil.

Chez certains patients recevant des alpha

bloquants comme la doxazosine, l’administration

concomitante de CIALIS peut conduire à une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée de tadalafil et de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Atteintes ophtalmiques

Des anomalies visuelles, incluant la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) et des cas de

neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la

prise de CIALIS et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Dans la plupart des cas, la CRSC s’est résolue

spontanément après l'arrêt du tadalafil. Concernant la NOIAN, les analyses des données

observationnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe après administration de

tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Ce

risque peut concerner tous les patients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent être

avertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, de diminution de l’acuité visuelle et/ou de distorsion

visuelle, ils doivent arrêter la prise de CIALIS et consulter immédiatement un médecin (voir

rubrique 4.3).

Diminution ou perte soudaine de l’audition

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivant l’utilisation de tadalafil. Bien que des

facteurs de risque associés étaient présents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une

hypertension ou des antécédents de diminution de l’audition), les patients doivent être avertis qu’ils

doivent arrêter la prise de tadalafil et consulter rapidement un médecin en cas de diminution ou de

perte soudaine de l’audition.

Insuffisances rénale et hépatique

En raison d’une augmentation de l'exposition au tadalafil (AUC), d’une expérience clinique limitée et

de l'impossibilité de modifier la clairance par une dialyse, la prise quotidienne de CIALIS n’est pas

recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi de CIALIS à dose unique chez les patients

atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) sont limitées. La prise quotidienne

n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique. Si CIALIS est prescrit, le médecin prescripteur devra

procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Priapisme et malformation anatomique du pénis

Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doivent être informés qu’il faut

chercher une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des

lésions du tissu pénien et une impuissance permanente peuvent en résulter.

CIALIS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du

pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez

les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une

drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4

CIALIS doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisant des inhibiteurs sélectifs du CYP3A4

(ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine) ; une augmentation de l’exposition

(AUC) au tadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (voir rubrique 4.5).

CIALIS et autres traitements de la dysfonction érectile

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de CIALIS à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à

d’autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés

de ne pas recourir à de telles associations.

Lactose

CIALIS contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en

lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne

doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d'interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou 20 mg de tadalafil, comme indiqué

ci-après. En ce qui concerne les études d'interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci

ne permettent pas d’exclure la possibilité d’interactions cliniquement pertinentes à des doses plus

fortes.

Effets d'autres substances sur le tadalafil

Inhibiteurs du cytochrome P450

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. En présence d’un inhibiteur sélectif du

CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) est multipliée

par 2 et la C

max

majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la C

max

observées sous

tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multiplie par 4 l’exposition (AUC) au

tadalafil (20 mg) et augmente la C

max

de 22 %. Le ritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4,

CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6 (200 mg deux fois par jour), multiplie par 2 l’exposition (AUC)

au tadalafil (20 mg), sans modification de la C

max

. Bien que les interactions spécifiques n'aient pas été

étudiées, d’autres antiprotéases, comme le saquinavir, et d'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme

l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent être co-

administrés avec prudence car ils sont susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du

tadalafil (voir rubrique 4.4).

L'incidence des effets indésirables mentionnés à la rubrique 4.8 pourrait par conséquent être

augmentée.

Transporteurs

Le rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans la phase de distribution du tadalafil n'est

pas connu. Ainsi, il existe donc un risque potentiel d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition

des transporteurs.

Inducteurs du cytochrome P450

La rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l’AUC du tadalafil par rapport aux AUC

déterminées pour le tadalafil seul (10 mg). Cette diminution peut réduire l'efficacité du tadalafil ; la

valeur de cette réduction n’est pas connue. Une diminution des concentrations plasmatiques du

tadalafil ne peut être écartée lors de l’association à d’autres inducteurs du CYP3A4, tels que le

phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine.

Effets du tadalafil sur d’autres médicaments

Dérivés nitrés

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des

dérivés nitrés. L’administration de CIALIS à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous

n’importe quelle forme est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les résultats d’une étude clinique

réalisée chez 150 patients ayant reçu des doses quotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et

0,4 mg de trinitrine sublinguale à des moments variés ont montré que cette interaction a duré plus de

24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la dernière prise de tadalafil. Ainsi, chez un patient

prenant du CIALIS quelle que soit la dose (2,5 mg – 20 mg), et chez qui l’administration d’un dérivé

nitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délai minimum de 48 heures après la dernière prise

de CIALIS doit être respecté, avant d’administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivés nitrés ne

doivent être administrés que sous un contrôle médical strict comprenant une surveillance

hémodynamique appropriée.

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5 mg en dose

quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière significative l’effet hypotenseur de cet

alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifester par des symptômes tels

que des syncopes. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont pas

été rapportés avec l’alfuzosine et la tamsulosine. Cependant, chez des patients traités par des alpha-

bloquants, et notamment chez les personnes âgées, l’utilisation du tadalafil se fera avec prudence. Les

traitements doivent être débutés à la dose minimale ; et l’ajustement posologique devra se faire

progressivement.

La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs des médicaments

antihypertenseurs a été évaluée dans des études de pharmacologie clinique. Les classes majeures de

médicaments antihypertenseurs ont été étudiées, incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (énalapril), les bêtabloquants

(métoprolol), les diurétiques thiazidiques (bendrofluméthiazide) et les antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II (de type et posologie variés, seuls ou en association avec des diurétiques thiazidiques,

des inhibiteurs calciques, des bêtabloquants et/ou des alpha-bloquants). Aucun effet cliniquement

significatif n’a été observé après la prise de tadalafil (10 mg à l’exception des études réalisées avec des

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine, dans lesquelles une dose de 20 mg a

été utilisée) en association avec un traitement de l’une ou l’autre de ces classes. Dans une autre étude

de pharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en association avec jusqu’à 4 classes

d’antihypertenseurs. Chez les sujets prenant plusieurs antihypertenseurs, les modifications de la

pression artérielle en ambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pression artérielle.

A cet égard, chez les patients de cette étude ayant une pression artérielle correctement contrôlée, la

diminution était minime et similaire à celle observée chez les volontaires sains. Chez les patients dont

la pression artérielle n’était pas contrôlée, la diminution était plus importante bien qu’elle n’ait pas été

associée à une symptomatologie hypotensive chez la majorité d’entre eux. Chez les patients traités

simultanément par des médicaments antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la

pression artérielle (à l’exception des alpha-bloquants, voir ci-dessus), généralement mineure et

vraisemblablement sans conséquence clinique. L’analyse des données des essais cliniques de phase III

n’a pas montré de différence concernant les événements indésirables survenus chez les patients

prenant du tadalafil avec ou sans traitement antihypertenseur. Cependant, des conseils cliniques

appropriés doivent être donnés aux patients concernant la possibilité d'une diminution de la pression

artérielle en cas de traitement concomitant par des médicaments antihypertenseurs.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique lorsque les

inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré

que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en

évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du

riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la 5- alpha réductase

Dans un essai clinique comparant l’administration simultanée de 5 mg de tadalafil et 5 mg de

finastéride à un placebo et 5 mg de finastéride pour soulager les symptômes de l’hypertrophie bénigne

de la prostate, aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié. Aucune étude d'interaction

médicamenteuse évaluant les effets du tadalafil et des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARI)

n’ayant été effectuée, il conviendra d’être prudent en cas d’administration concomitante de tadalafil et

de 5-ARI.

Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)

Une étude de pharmacologie clinique d’administration concomitante de tadalafil 10 mg et de

théophylline (un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) n'a montré aucune interaction

pharmacocinétique. Le seul effet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation

(3,5 battements/min) de la fréquence cardiaque. Même si dans cette étude cet effet a été considéré

comme mineur et sans signification clinique, cet effet devra être cependant pris en considération en

cas d'administration concomitante de ces médicaments.

Ethinylestradiol et terbutaline

Il a été montré que le tadalafil entraînait une augmentation de la biodisponibilité orale de

l'éthinylestradiol ; une augmentation similaire est prévisible en cas d'administration orale de

terbutaline, même si la conséquence clinique de cette augmentation est incertaine.

Alcool

Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08 %) n'ont pas été

affectées par l'administration concomitante de tadalafil (10 ou 20 mg). En particulier, aucune

modification des concentrations de tadalafil n'a été observée trois heures après l'administration

concomitante d'alcool, l’alcool étant administré de manière à favoriser son absorption (jeûne pendant

une nuit et absence d’alimentation jusqu’à 2 heures après la prise d’alcool). Le tadalafil (20 mg)

n’augmente pas la baisse moyenne de la pression artérielle due à l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit

approximativement 180 mL d’alcool à 40 % [vodka] chez un homme de 80 kg). Chez certains sujets,

des sensations de vertiges et une hypotension orthostatique ont été observées.

Lorsque le tadalafil était administré avec de plus faibles doses d’alcool (0,6 g/kg), aucune hypotension

n’était observée. De même, les sensations de vertiges étaient aussi fréquentes que lors de la prise

d’alcool seul. Le tadalafil (10 mg) n’augmente pas l’effet de l'alcool sur les fonctions cognitives.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'induction cliniquement significative de la

clairance des médicaments métabolisés par les isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le

tadalafil n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoformes du CYP450, dont le CYP3A4, CYP1A2,

CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.

Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition (AUC) à la

warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les changements du taux de

prothrombine induits par la warfarine.

Acide acétylsalicylique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps de saignement provoquée

par l'acide acétylsalicylique.

Médicaments antidiabétiques

Aucune étude d'interaction spécifique avec les traitements antidiabétiques n'a été conduite.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

CIALIS n'est pas indiqué chez la femme.

Grossesse

Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études

chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le

développement de l'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement postnatal (voir

rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de CIALIS pendant la

grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence

l’excrétion de tadalafil dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. CIALIS ne

doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens.

De plus, deux études cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l’homme, malgré une

diminution de la concentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CIALIS a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Bien

que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil des

études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à CIALIS

avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant du CIALIS pour le

traitement de la dysfonction érectile ou de l’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les suivants :

céphalées, dyspepsie, douleurs dorsales et myalgies dont les incidences augmentent avec

l’augmentation de la dose de CIALIS. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et,

généralement d'intensité légère ou modérée. La majorité des céphalées rapportées avec CIALIS en

prise quotidienne surviennent dans les 10 à 30 premiers jours suivant le début du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés à partir de déclarations spontanées et

dans les essais cliniques contrôlés versus placebo (portant sur un total de 8 022 patients traités par

CIALIS et de 4 422 patients sous placebo) pour un traitement à la demande et en prise quotidienne de

la dysfonction érectile et un traitement en prise quotidienne de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

Convention en matière de fréquence : Très fréquent (1/10), fréquent (1/100, 1/10), peu fréquent

(1/1000, 1/100), rare (1/10 000, 1/1000), très rare (1/10 000) et fréquence indéterminée (ne

peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections du système immunitaire

Réactions

d’hypersensibilité

Œdème de Quincke

Affections du système nerveux

Céphalées

Sensations

vertigineuses

Accident vasculaire

cérébral

(y compris

évènements

hémorragiques),

Syncope,

Accidents ischémiques

transitoires

Migraine

Convulsions

Amnésie transitoire

Affections oculaires

Vision trouble,

Sensations décrites

comme des douleurs

oculaires

Anomalie du champ

visuel, Œdème des

paupières,

Hyperhémie

conjonctivale,

Neuropathie optique

ischémique antérieure

non-artéritique

(NOIAN)

, Occlusion

vasculaire rétinienne

Choriorétinopathie

séreuse centrale

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Perte soudaine de

l’audition

Affections cardiaques

Tachycardie,

Palpitations

Infarctus du myocarde,

Angor instable

Arythmie

ventriculaire

Affections vasculaires

Bouffées

vasomotrices

Hypotension

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Congestion

nasale

Dyspnée, Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Dyspepsie

Douleur abdominale,

Vomissements,

Nausées, Reflux

gastro-œsophagien

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Urticaire, Syndrome

de Stevens-Johnson

Dermatite exfoliative

Hyperhidrose

(transpiration

excessive)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs

dorsales,

Myalgies,

Douleurs des

extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Erections prolongées

Priapisme,

Hémorragie

pénienne,

Hémospermie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur thoracique

Œdème périphérique,

Fatigue

Œdème facial

, Mort

subite d’origine

cardiaque

1,2

(1) La plupart des patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants (voir

rubrique 4.4).

(2) Des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ont été

rapportés lors de la surveillance après commercialisation.

(3) Plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjà traités par des

antihypertenseurs.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG, principalement une bradycardie

sinusale, a été rapportée chez les patients traités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au

placebo. La plupart de ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effets indésirables.

Autres populations particulières

Les données issues des essais cliniques réalisés chez des patients de plus de 65 ans traités par tadalafil

pour une dysfonction érectile ou une hypertrophie bénigne de la prostate sont limitées. Dans les essais

cliniques réalisés chez des patients traités par du tadalafil à la demande pour une dysfonction érectile,

des diarrhées ont été signalées plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans. Dans les essais

cliniques réalisés chez des patients traités par 5 mg de tadalafil en prise quotidienne pour une

hypertrophie bénigne de la prostate, des sensations vertigineuses et des diarrhées ont été signalées plus

fréquemment chez les patients de plus de 75 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujets sains et des doses multiples allant

jusqu’à 100 mg par jour ont été données à des patients. Les événements indésirables ont été similaires

à ceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement

symptomatique doivent être mises en œuvre selon les besoins. L’élimination du tadalafil par

hémodialyse est négligeable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile,

Code ATC : G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique

de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la

libération locale de monoxyde d’azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une

augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles

lisses et l’afflux sanguin dans les tissus péniens, permettant ainsi l’obtention d’une érection. Le

tadalafil n’a pas d’effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une

enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et

viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du

tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L’effet du tadalafil

est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes

dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil

est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les

vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3

intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur

la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la

phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les

enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité et sécurité cliniques

Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients la période de réponse à CIALIS à

la demande. Le tadalafil améliore de façon statistiquement significative la fonction érectile et la

possibilité d’avoir un rapport sexuel réussi jusqu’à 36 heures après la prise, ainsi que la possibilité

pour les patients d’obtenir et de maintenir des érections suffisantes pour des rapports sexuels réussis,

dès la 16

minute après la prise de la dose par rapport au placebo.

Le tadalafil administré à des sujets sains n’a pas entraîné de différence significative, par rapport au

placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale

moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en

position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement

modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la

distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-

Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la

PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été

rarement rapportées (< 0,1%).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel de CIALIS 10 mg (une

étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la

spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des

spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement

par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la

modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi

que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Le tadalafil a initialement été évalué au cours de trois essais cliniques aux doses de 2,5, 5 et 10 mg en

prise quotidienne, chez 853 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité légère, modérée ou

sévère, d’étiologies variées, d’âges (extrêmes 21-82 ans) et d’origines ethniques différents. Dans les

deux études d’efficacité sur la population générale, le pourcentage moyen des tentatives de rapport

sexuel réussies était de 57 et 67 % dans le groupe de patients traités par CIALIS 5 mg, de 50 % dans le

groupe de patients traités par CIALIS 2,5 mg, par comparaison à 31 % et 37 % sous placebo.

Dans l'étude menée chez des patients atteints de dysfonction érectile secondaire à un diabète, le

pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 41 et 46 % dans le groupe de

patients traités respectivement par CIALIS 5 mg et 2,5 mg, par comparaison à 28 % sous placebo. La

plupart des patients de ces trois études étaient répondeurs à un précédent traitement à la demande par

des inhibiteurs de la PDE5. Dans une étude ultérieure, 217 patients qui n’avaient jamais été traités par

des inhibiteurs de la PDE5 ont été randomisés avec CIALIS 5 mg en prise quotidienne versus placebo.

Le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 68 % pour les patients sous

CIALIS par comparaison à 52 % pour les patients sous placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 sous tadalafil et 44 sous placebo)

présentant une dysfonction érectile secondaire à une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a

amélioré de façon significative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen de rapports

sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexible, à la demande) de 48 % chez les

patients prenant du tadalafil par rapport à 17 % chez les patients traités par placebo.

Population pédiatrique

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant

une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude était

randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons

âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par

corticostéroïdes. L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle

les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil

0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction

du déclin de la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui

était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à

48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe

placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe

tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidence

d’efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l’ensemble cohérents avec le

profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population

pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement

de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C

max

) moyennes

observées sont atteintes en moyenne 2 heures après administration par voie orale. La biodisponibilité

absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et CIALIS peut

donc être pris pendant ou en dehors des repas. L'heure des prises (matin ou soir) n'a aucun effet

cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption.

Distribution

Le volume moyen de distribution est d'environ 63 L, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans

les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La

liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.

Biotransformation

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le

principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins

13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être

cliniquement actif aux concentrations observées.

Elimination

La clairance moyenne du tadalafil est d'environ 2,5 L/h après administration par voie orale et la demi-

vie moyenne est de 17,5 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous

forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un

moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire en termes de temps et de dose. Pour

des doses comprises entre 2,5 et 20 mg, l’exposition systémique (AUC) augmente proportionnellement

à la dose. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5 jours qui suivent

une prise unitaire quotidienne.

La pharmacocinétique déterminée chez des patients atteints de dysfonction érectile est semblable à la

pharmacocinétique déterminée chez le sujet sain.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de

tadalafil, entraînant une exposition systémique (AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés

de 19 à 45 ans. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pas d’ajustement

posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg à 20 mg), ont

montré que l’exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints

d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la

créatinine 31 à 50 mL/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale

traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la C

max

était supérieure de 41 % à celle

observée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique

légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l'exposition systémique observée chez

des sujets sains après administration d’une dose de 10 mg. Peu de données cliniques de tolérance sont

disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C). Aucune

donnée n’est disponible sur l'administration en prise quotidienne de tadalafil chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique. Si CIALIS est prescrit en prise quotidienne, le médecin prescripteur devra

procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible

que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cette différence d'exposition ne nécessite pas

d’ajustement posologique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction

n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rates ou

des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans des études de développement prénatal

et postnatal effectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante,

l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus élevée que

l'AUC déterminée pour une dose de 20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant

reçu quotidiennement du tadalafil pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une

exposition au moins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme à la dose unique

de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubes séminifères a été observée, entraînant une

diminution de la spermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

lactose monohydraté,

croscarmellose sodique,

hydroxypropylcellulose,

cellulose microcristalline,

laurylsulfate de sodium,

stéarate de magnésium.

Pelliculage

lactose monohydraté,

hypromellose,

triacétine,

dioxyde de titane (E171),

oxyde de fer jaune (E172),

oxyde de fer rouge (E172),

talc.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température

ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium/PVC dans des boîtes de 28 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83,

3528 BJ Utrecht

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/237/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 novembre 2002

Date du dernier renouvellement : 12 novembre 2012

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

CIALIS 5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de tadalafil.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 121 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Les comprimés sont jaune clair en forme d'amande, avec l’inscription « C 5 » sur l’une des faces.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace dans le traitement de la

dysfonction érectile.

Traitement des signes et symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate chez l’homme adulte.

CIALIS n’est pas indiqué chez la femme.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

D’une manière générale, la dose recommandée de CIALIS est de 10 mg à prendre avant toute activité

sexuelle prévue, pendant ou à distance des repas.

Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produit pas un effet suffisant, une

dose de 20 mg peut être préconisée. CIALIS peut être pris au moins 30 minutes avant toute activité

sexuelle.

La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.

Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévision d’un rapport sexuel mais ils ne sont

pas recommandés pour une utilisation quotidienne prolongée.

Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de CIALIS (au moins deux fois par semaine), la

prise d’un comprimé par jour, avec des doses plus faibles de CIALIS peut être considérée comme

adéquate, la décision dépendant du choix du patient et de l’avis du médecin.

Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prise quotidienne, approximativement au

même moment de la journée. La dose peut être réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la

tolérance individuelle.

Le choix de la posologie quotidienne doit être réévalué périodiquement.

Hypertrophie bénigne de la prostate chez les hommes adultes

La dose recommandée est de 5 mg à prendre approximativement au même moment de la journée, avec

ou sans nourriture. Chez les hommes adultes traités à la fois pour une hypertrophie bénigne de la

prostate et une dysfonction érectile, la dose recommandée est également de 5 mg à prendre

approximativement au même moment de la journée.

Les patients qui ne tolèrent pas 5 mg de tadalafil pour traiter une hypertrophie bénigne de la prostate

doivent envisager de prendre un autre traitement.

En effet, l'efficacité de 2,5 mg de tadalafil dans l'hypertrophie bénigne de la prostate n'a pas été

démontrée.

Populations particulières

Hommes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à

modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est

10 mg en traitement à la demande.

Une prise quotidienne de 2,5 ou 5 mg de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile et de

l’hypertrophie bénigne de la prostate n’est pas recommandée chez les patients présentant une

insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

Pour le traitement de la dysfonction érectile en administration à la demande, la dose recommandée de

CIALIS est de 10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C), les données

cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas de prescription de CIALIS, une évaluation

individuelle attentive du rapport bénéfice/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur. Chez

les patients atteints d’insuffisance hépatique, aucune donnée n’est disponible sur l'administration de

doses supérieures à 10 mg de tadalafil.

La prise quotidienne de CIALIS pour le traitement de la dysfonction érectile et de l’hypertrophie

bénigne de la prostate n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; par

conséquent, le médecin devra procéder à une évaluation individuelle attentive du rapport

bénéfice/risque après la prescription (voir rubriques 4.4 et 5.2).