1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 10 mg, gélules
Koselugo 25 mg, gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Koselugo 10 mg, gélules
Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
Koselugo 25 mg, gélules
Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Koselugo 10 mg, gélules
Gélule de taille 4 (environ 14 mm x 5 mm) de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une
bande centrale et portant l’inscription « SEL 10 » à l’encre noire.
Koselugo 25 mg, gélules
Gélule de taille 4 (environ 14 mm x 5 mm) de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et
portant l’inscription « SEL 25 » à l’encre noire.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Koselugo est indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP)
symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques
âgés de 3 ans et plus.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Koselugo doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le
traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.
Posologie
La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m
2
de surface corporelle (SC), administrée par voie
orale deux fois par jour (environ toutes les 12 heures).
3
La posologie est adaptée en fonction de la SC (mg/m
2
) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus
proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Différents dosages de Koselugo, gélules
peuvent être combinés pour atteindre la dose souhaitée (Tableau 1).
Tableau 1. Dose recommandée en fonction de la surface corporelle
Surface corporelle (SC)
a
Dose recommandée
0,55 – 0,69 m
2
20 mg le matin et 10 mg le soir
0,70 – 0,89 m
2
20 mg deux fois par jour
0,90 – 1,09 m
2
25 mg deux fois par jour
1,10 – 1,29 m
2
30 mg deux fois par jour
1,30 – 1,49 m
2
35 mg deux fois par jour
1,50 – 1,69 m
2
40 mg deux fois par jour
1,70 – 1,89 m
2
45 mg deux fois par jour
≥ 1,90 m
2
50 mg deux fois par jour
a
La dose recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m
2
n’a pas été établie.
Le traitement par Koselugo se poursuivra tant qu’un bénéfice clinique sera observé, jusqu’à la
progression des NFP ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Il existe des données limitées chez les
patients âgés de plus de 18 ans, par conséquent la poursuite du traitement à l’âge adulte devra se
décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un
traitement par Koselugo chez l’adulte n’est pas approprié.
Oubli de dose
En cas d’oubli d’une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s’il reste plus de
6 heures avant la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissements après l’administration de Koselugo, le patient ne doit pas prendre de dose
supplémentaire mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.
Ajustements posologiques
Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par sélumétinib
peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient (voir rubriques 4.4 et
4.8). Les réductions posologiques recommandées figurent dans le Tableau 2. Celles-ci peuvent
nécessiter le fractionnement de la dose quotidienne en deux prises de gélules de différents dosages ou
la prise d’une seule dose quotidienne.
Tableau 2. Réductions posologiques recommandées en cas d’effets indésirables
Surface corporelle
(SC)
Dose initiale de
Koselugo
a
(mg/deux fois par
jour)
Première réduction
posologique (mg/dose)
Seconde réduction
posologique (mg/dose)
b
Matin
Soir
Matin
Soir
0,55 – 0,69 m
2
20 mg le matin et
10 mg le soir
10 10 10 mg une fois par jour
0,70 – 0,89 m
2
20 20 10 10 10
0,90 – 1,09 m
2
25 25 10 10 10
1,10 – 1,29 m
2
30 25 20 20 10
1,30 – 1,49 m
2
35 25 25 25 10
4
Surface corporelle
(SC)
Dose initiale de
Koselugo
a
(mg/deux fois par
jour)
Première réduction
posologique (mg/dose)
Seconde réduction
posologique (mg/dose)
b
Matin
Soir
Matin
Soir
1,50 – 1,69 m
2
40 30 30 25 20
1,70 – 1,89 m
2
45 35 30 25 20
≥ 1,90 m
2
50 35 35 25 25
a
En fonction de la SC comme indiqué dans le Tableau 1.
b
Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions
posologiques.
Les modifications posologiques pour la gestion des effets indésirables associés à ce médicament sont
présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3. Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables
Grade CTCAE*
Modification posologique recommandée
Grade 1 ou 2 (tolérable
peut être pris en charge
avec un traitement
symptomatique seul)
Poursuivre le traitement et surveiller en fonction du tableau clinique.
Grade 2 (intolérable –
ne peut être pris en
charge avec un
traitement
symptomatique seul) ou
Grade 3
Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0
ou 1 et réduire d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
Tableau 2).
Grade 4
Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0
ou 1 et réduire d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
Tableau 2). Envisager l’arrêt du traitement.
* Classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Modification posologique en cas de réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
En cas de réduction asymptomatique de la FEVG de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la valeur
initiale pour atteindre une valeur en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) le traitement
par sélumétinib doit être interrompu jusqu’à résolution. Une fois la résolution obtenue, sélumétinib
doit être réduit d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir Tableau 2).
Chez les patients qui présentent une réduction symptomatique de la FEVG ou une réduction de grade 3
ou 4, sélumétinib doit être arrêté et un cardiologue doit être consulté rapidement (voir rubrique 4.4).
Modification posologique en cas de toxicités oculaires
Chez les patients présentant un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une
rétinopathie séreuse centrale (RSC) avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par sélumétinib
doit être interrompu jusqu’à résolution ; réduire d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
Tableau 2). Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un
examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. Chez les patients
présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR), le traitement par sélumétinib doit être arrêté
définitivement (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou du
CYP2C19
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou du CYP2C19 n’est pas
recommandée et des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Si un inhibiteur puissant ou
5
modéré du CYP3A4 ou du CYP2C19 doit être co-administré, il est recommandé de réduire la dose de
Koselugo comme suit :
si la posologie est de 25 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 20 mg/m2 deux fois par
jour ;
si la posologie est de 20 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 15 mg/m2 deux fois par
jour (voir Tableau 4 et rubrique 4.5).
Tableau 4. Dose recommandée pour atteindre 20 mg/m
2
ou 15 mg/m
2
deux fois par jour
Surface
Corporelle
20 mg/m
2
deux fois par jour
(mg/dose)
15 mg/m
2
deux fois par jour
(mg/dose)
Matin
Soir
Matin
Soir
0,55 – 0,69 m
2
10 10 10 mg une fois par jour
0,70 – 0,89 m
2
20 10 10 10
0,90 – 1,09 m
2
20 20 20 10
1,10 – 1,29 m
2
25 25 25 10
1,30 – 1,49 m
2
30 25 25 20
1,50 – 1,69 m
2
35 30 25 25
1,70 – 1,89 m
2
35 35 30 25
≥ 1,90 m
2
40 40 30 30
Populations particulières
Insuffisance rénale
D’après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux avec une maladie au stade terminal (IRT)
(voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
D’après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, la dose de
départ doit être réduite à 20 mg/m
2
de SC, deux fois par jour (voir Tableau 4). Koselugo est contre-
indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Origine ethnique
Une exposition systémique accrue a été observée chez des sujets adultes asiatiques, même s’il existe
une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids. Aucun
ajustement spécifique de la dose de départ n’est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques
mais ces derniers doivent être surveillés attentivement afin de détecter d’éventuels effets indésirables
(voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Koselugo chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Koselugo est destiné à être administré par voie orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture (voir
rubrique 5.2).
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou
ouvertes, car cela pourrait altérer la libération du médicament et affecter l’absorption du sélumétinib.
6
Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule
entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité
à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître
suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de sélumétinib. Si un patient a des difficultés pour
avaler une gélule, il est possible de l’orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu’un
orthophoniste afin de trouver des méthodes adaptées à ce patient.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Des diminutions asymptomatiques de la fraction d’éjection ont été rapportées chez 26 % des patients
pédiatriques dans l’essai clinique pivot. Le délai médian de survenue initiale de ces effets indésirables
était de 232 jours. Un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib a
été rapporté chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès précoce (voir
rubrique 4.8).
Les patients pédiatriques présentant des antécédents d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou
une valeur initiale de la FEVG en dessous de la LIN de l’établissement n’ont pas été étudiés. La
FEVG doit être évaluée par échocardiographie avant le début du traitement afin d’établir les valeurs
initiales. Avant de démarrer un traitement par sélumétinib, les patients doivent avoir une fraction
d’éjection au-dessus de la LIN de l’établissement.
Pendant le traitement, la FEVG doit être évaluée tous les 3 mois environ, ou plus souvent en fonction
du tableau clinique. Une réduction de la FEVG peut être prise en charge par une réduction de dose ou
une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir rubrique 4.2).
Toxicité oculaire
Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables à type
de vision trouble ont été rapportés chez des patients pédiatriques recevant du sélumétinib. Il a été
observé des cas isolés de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant différents
types de tumeurs, recevant un traitement par sélumétinib en monothérapie et en association avec
d’autres médicaments anticancéreux, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome
pilocytique traité par sélumétinib en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant
le début du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients
présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique
doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. En cas de DEPR ou de RSC avec diminution
de l’acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du
traitement (voir rubrique 4.2). En cas d’OVR, le traitement par sélumétinib doit être arrêté
définitivement (voir rubrique 4.2).
Anomalies du bilan hépatique
Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent
survenir avec le sélumétinib (voir rubrique 4.8). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du
traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis
en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une
réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la
rubrique 4.2).
Affections cutanées et sous-cutanées
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Des cas de rash cutané (notamment rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de
troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans l’étude clinique pivot (voir rubrique 4.8). Les
cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de
rash maculo-papuleux étaient plus fréquents chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas
de rash acnéiforme étaient plus fréquents chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).
Supplémentation en vitamine E
Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E. Les gélules de
Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l’excipient succinate de D-alpha-
tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de
vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de
saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant
plaquettaire (p. ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Les évaluations de la coagulation,
notamment de l’INR (international normalised ratio, rapport international normalisé) et du TP (taux
de prothrombine), doivent être réalisées plus fréquemment afin de déterminer l’opportunité d’un
ajustement de la dose de l’anticoagulant ou de l’antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.5).
Risque d’étouffement
Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en
particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de
maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib ne doit donc pas être administré aux patients
qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir rubrique 4.2).
Femmes en âge de procréer
Koselugo n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception
(voir rubrique 4.6).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte (âgé de ≥ 18 ans) en bonne santé.
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sélumétinib
La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d’itraconazole deux fois par
jour pendant 4 jours) a augmenté la C
max
et l’ASC du sélumétinib respectivement de 19 % (IC
90 %
: 4 ;
35) et 49 % (IC
90 %
: 40 ; 59) chez des sujets sains adultes.
La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 et modéré du CYP3A4 (200 mg de
fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la C
max
et l’ASC du sélumétinib
respectivement de 26 % (IC
90 %
: 10 ; 43) et 53 % (IC
90 %
: 44 ; 63) chez des sujets sains adultes.
L’utilisation concomitante d’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4) ou de fluoxétine
(inhibiteur puissant des CYP2C19/CYP2D6) est susceptible d’augmenter l’ASC du sélumétinib
d’environ 30 à 40 % et la C
max
d’environ 20 %.
Il faut éviter la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) ou du CYP2C19 (par exemple,
ticlopidine).
Il faut éviter la co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple,
érythromycine et fluconazole) ou du CYP2C19 (par exemple, oméprazole).
Si la co-administration ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés attentivement afin de
détecter d’éventuels événements indésirables et la dose de sélumétinib doit être réduite (voir
rubrique 4.2 et Tableau 4).
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de sélumétinib
La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine une fois par jour
pendant 8 jours) a diminué la C
max
et l’ASC du sélumétinib respectivement de -26 % (IC
90 %
: -17 ; -
34) et -51 % (IC
90 %
: -47 ; -54).
8
Il faut éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : phénytoïne,
rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A4 avec Koselugo.
Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par le sélumétinib
In vitro, le sélumétinib est un inhibiteur de l’OAT3. Un effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique des substrats de l’OAT3 (par exemple, méthotrexate et furosémide) co-administrés
ne peut être exclu (voir rubrique 5.2).
Le TPGS est in vitro un inhibiteur de la P-gp et on ne peut exclure des interactions médicamenteuses
cliniquement significatives avec les substrats de la P-gp (par exemple, digoxine ou fexofénadine).
L’effet du sélumétinib sur l’exposition aux contraceptifs oraux n’a pas été évalué. C’est pourquoi
l’utilisation additionnelle d’une méthode de contraception barrière doit être recommandée aux femme
utilisant une contraception hormonale (voir rubrique 4.6).
Effet des médicaments diminuant l’acidité gastrique sur le sélumétinib
Les gélules de sélumétinib ne présentent pas une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé
de façon concomitante avec les médicaments modifiant le pH gastrique (par exemple, antagonistes des
récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction à l’exception de l’oméprazole qui
est un inhibiteur du CYP2C19.
Vitamine E
Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E sous forme de l’excipient TPGS. Les patients
doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E et les évaluations de la coagulation
doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par
anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement
par Koselugo. Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer
avant de démarrer le traitement.
Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d’utiliser une contraception
efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt de celui-ci. Il
ne peut être exclu que le sélumétinib puisse diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, il doit donc
être recommandé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux d’utiliser une contraception
barrière en plus (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sélumétinib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des cas de
mort embryo-fœtale, d’anomalies structurelles et de réduction du poids fœtal (voir rubrique 5.3).
Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Si une patiente ou la partenaire d’un patient recevant Koselugo tombe enceinte, elle doit être informée
du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Le
sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante (voir rubrique 5.3).
Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement
par Koselugo.
9
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Le sélumétinib n’a pas eu
d’impact sur la fertilité ni sur les performances d’accouplement chez des souris mâles et femelles,
mais une réduction de la survie embryonnaire a été observée chez des souris femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Koselugo pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des cas de fatigue, d’asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement
par sélumétinib et les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de
la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie chez les patients pédiatriques présentant une NF1
et ayant des NFP inopérables a été déterminé après évaluation d’une population de sécurité combinée
de 74 patients pédiatriques (20-30 mg/m
2
deux fois par jour). Ce « pool » de patients pédiatriques
comprenait 50 patients de la Strate 1 de la Phase II de l’étude SPRINT, traités par sélumétinib à raison
de 25 mg/m
2
deux fois par jour (population pivot) et 24 patients de la Phase I de l’étude SPRINT
traités par 20 à 30 mg/m
2
de sélumétinib deux fois par jour (étude de détermination posologique). Il
n’y a eu aucune différence cliniquement pertinente au niveau du profil de sécurité entre la Phase I de
l’étude SPRINT et la Strate 1 de la Phase II de l’étude SPRINT. Ce profil de sécurité a également été
étayé par un pool de données de sécurité issues de 7 études sponsorisées par AstraZeneca conduites
chez des patients adultes présentant différents types de tumeurs (N = 347) et ayant reçu 75 à 100 mg
deux fois par jour.
Dans le pool pédiatrique, la durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients
pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP était de 55 mois (min-max : < 1–97 mois), et 61 %
des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois et 16% pendant >72
mois. L’incidence des effets indésirables ci-après était plus élevée chez les patients âgés de ≥ 2
à 11 ans (N = 45) que chez ceux âgés de 12 à 18 ans (N = 29) : hypoalbuminémie, sécheresse cutanée,
fièvre, modification de la couleur des cheveux ou des poils, rash maculo-papuleux et périonyxis.
Dans le pool pédiatrique (N = 74 ; incluant 50 patients de la Strate 1 de l’étude pivot de Phase II
SPRINT et 24 patients de l’étude supportive de Phase I SPRINT), les effets indésirables de tout grade
les plus fréquents (incidence ≥ 45 %) étaient les suivants : vomissements (86 %), diarrhées (81 %),
créatine phosphokinase sanguine (CPK) augmentée (77 %), nausées (77 %), sécheresse cutanée (65
%), fièvre (61 %), dermatite acnéiforme (61%), asthénie (59 %), périonyxis (57 %), stomatite (55 %),
hémoglobine diminuée (54 %), rash non acnéiforme (53 %), hypoalbuminémie (51 %), et aspartate
aminotransférase augmentée (51 %). Des interruptions de traitement et des réductions de dose en
raison d’événements indésirables ont été rapportées respectivement chez 82 % et 39 % des patients.
Les effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose de sélumétinib (interruption du
traitement ou réduction de la dose) les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements (32 %),
les périonyxis (23 %), les nausées (19 %), les diarrhées (15 %) et la fièvre (11%). Un arrêt définitif du
traitement en raison d’événements indésirables a été rapporté chez 12 % des patients. Les effets
indésirables graves suivants ont été rapportés : diarrhées (3 %), anémie (3 %), fièvre (3 %), CPK
sanguine augmentée (3 %), créatinine sanguine augmentée (1 %), œdème périphérique (1 %) et
vomissement (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le Tableau 5 présente les effets indésirables identifiés dans la population pédiatrique présentant une
NF1 et ayant des NFP inopérables et dans la population adulte (voir la note en dessous du Tableau 5).
La fréquence est déterminée d’après le pool pédiatrique (N = 74) ; incluant 50 patients de la Strate 1
de l’étude pivot de Phase II SPRINT et 24 patients de l’étude supportive de Phase I SPRINT. Les
effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de
10
chaque SOC, les termes préférentiels sont classés par ordre décroissant de fréquence puis par ordre
décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière
suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles), y compris les cas isolés.
Tableau 5. Effets indésirables rapportés dans le pool pédiatrique (Strate 1 de l’étude pivot de
Phase II SPRINT [N = 50] et de l’étude supportive de Phase I SPRINT [N = 24]) et dans d’autres
essais cliniques menés chez des patients adultes (N = 347)
††
SOC MedDRA Terme MedDRA Fréquence globale
(tous grades
CTCAE)
Pool NF1
pédiatrique
(N = 74)
‡
Fréquence des
événements de
grade CTCAE 3 et
plus
†
Pool NF1
pédiatrique
(N = 74)
‡
Affections oculaires
Vision trouble
^
Très fréquent (15
%)
-
Décollement de
l’épithélium
pigmentaire de la rétine
(DEPR)/rétinopathie
séreuse centrale (RSC)*
††
Peu fréquent (0,6
%)
-
Occlusion de la veine
rétinienne (OVR)*
††
Peu fréquent (0,3 %) -
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Dyspnée*
Fréquent (8
%)
-
Affections gastro-intestinales Vomissements
^
Très fréquent (86 %) Fréquent (9 %)
Diarrhées
^
Très fréquent (81 %) Très fréquent (15 %)
Nausées
^
Très fréquent (77
%)
Fréquent (3
%)
Stomatite
^
Très fréquent (55 %) Fréquent (1 %)
Sécheresse buccale Fréquent (5 %) -
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Sécheresse cutanée Très fréquent (65 %) Fréquent (1 %)
Dermatite acnéiforme
^
*
Très fréquent (61
%)
Fréquent (4
%)
Périonyxis
^
Très fréquent (57 %) Très fréquent (14 %)
Rash (non acnéiforme)
^
*
Très fréquent (53 %) Fréquent (3 %)
Troubles pileux
^
*
Très fréquent (39
%)
-
Troubles généraux Fièvre Très fréquent (61 %) Fréquent (8 %)
asthénie* Très fréquent (59 %) -
Œdème périphérique* Très fréquent (31 %) -
Œdème de la face*
Fréquent (8
%)
-
Investigations
CPK sanguine
augmentée
^
Très fréquent (77
%)
Fréquent (9
%)
Hémoglobine
diminuée*
Très fréquent (54 %) Fréquent (3 %)
Hypoalbuminémie
Très fréquent (51
%)
-
ASAT augmentée Très fréquent (51 %) Fréquent (1 %)
ALAT augmentée Très fréquent (39 %) Fréquent (3 %)
Créatinine sanguine
augmentée
Très fréquent (32 %) Fréquent (1 %)
Fraction d’éjection
diminuée
^
Très fréquent (28 %) Fréquent (1 %)
11
SOC MedDRA Terme MedDRA Fréquence globale
(tous grades
CTCAE)
Pool NF1
pédiatrique
(N = 74)
‡
Fréquence des
événements de
grade CTCAE 3 et
plus
†
Pool NF1
pédiatrique
(N = 74)
‡
Pression artérielle
augmentée*
Très fréquent (18 %) -
D’après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events)
CPK = créatine phosphokinase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase.
^
Voir « Description d’effets indésirables particuliers »
†
Tous les effets indésirables étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK
sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n’y a eu
aucun décès.
††
Effets indésirables identifiés dans d’autres essais cliniques conduits chez des patients adultes (N = 347),
présentant différents types de tumeurs et recevant un traitement par sélumétinib (75 mg deux fois par jour). Ces
effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique atteinte d’une NF1 avec des NP
inopérables.
‡
Les pourcentages du pool pédiatrique (N = 74) sont arrondis à la décimale la plus proche.
*Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (preferred terms, PT) individuels :
Événements asthéniques : asthénie, fatigue
RSC / DEPR : décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie
Dyspnée : dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée de repos
Œdème de la face : œdème de la face, œdème périorbitaire
Hémoglobine diminuée : anémie, hémoglobine diminuée
Troubles pileux : alopécie, modification de la couleur des cheveux ou des poils
Pression artérielle augmentée : pression artérielle augmentée, hypertension
Œdème périphérique : œdème périphérique, œdème, œdème localisé, gonflement périphérique
Rash (non acnéiformes) : rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash, rash érythémateux,
rash maculeux
OVR : trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne
Description d’effets indésirables particuliers
Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Dans la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT, une réduction de la FEVG (PT : fraction d’éjection
diminuée) a été rapportée chez 13 (26 %) patients ; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques et
n’ont entraîné aucune interruption du traitement. Un cas (2 %) a conduit à une interruption puis à une
réduction de la dose. Sur ces 13 patients, 11 patients se sont rétablis et l’issue n’a pas été rapportée
pour les 2 autres patients. Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de
232 jours (durée médiane : 252 jours). La majorité des effets indésirables à type de réduction de la
FEVG ont été rapportés comme des réductions par rapport à la valeur initiale (réduction ≥ 10 %) mais
la valeur était considérée comme étant toujours comprise dans l’intervalle normal. Les patients
présentant initialement une FEVG en dessous de la LIN de l’établissement n’ont pas été inclus dans
l’étude pivot. En outre, un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au
sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès
précoce. Pour la prise en charge clinique d’une diminution de la FEVG (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Toxicité oculaire
Dans la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT, des effets indésirables de grades 1 et 2 à type de
vision trouble ont été rapportés chez 7 (14 %) patients. Deux patients ont nécessité une interruption de
traitement. Tous les effets indésirables ont été pris en charge sans réduction de dose. Pour la prise en
charge de nouveaux troubles visuels (voir rubriques 4.2 et 4.4).
12
En outre, un événement à type de DEPR a été rapporté chez un patient pédiatrique recevant le
sélumétinib en monothérapie (25 mg/m
2
deux fois par jour) pour un astrocytome pilocytique affectant
les voies optiques dans une étude pédiatrique à promotion externe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Périonyxis
Dans la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 28 (56 %) patients,
le délai médian de première survenue du périonyxis de grade maximum était de 423 jours et la durée
médiane des effets indésirables était de 51 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de
grade 1 ou 2 et ont été pris en charge avec un traitement spécifique ou symptomatique et/ou une
modification posologique. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 4 (8 %) patients. Dix
patients (3 avec un effet indésirable de grade maximum 3, et 7 avec un effet indésirable de grade
maximum 2) ont interrompu leur traitement par sélumétinib en raison d’effets indésirables de type
périonyxis, cette interruption du traitement ayant pour 5 d’entre eux été suivie d’une réduction de dose
(2 patients ont nécessité une seconde réduction de dose). Chez un patient (2 %), l’événement a conduit
à l’arrêt du traitement.
Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine
Des effets indésirables à type d’élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 39 (78 %) patients
de la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT. Le délai médian de première survenue de l’augmentation
de la CPK de grade maximum était de 112 jours et la durée médiane des effets indésirables était de
153 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolus sans
modification de la dose de sélumétinib. Des effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus chez 3 (6 %)
patients. Un effet indésirable de grade 4 a conduit à l’interruption du traitement puis à une réduction
de la dose.
Toxicités gastro-intestinales
Dans la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT, les vomissements (43 patients, 86 %, durée médiane
3 jours), les diarrhées (37 patients, 74 %, durée médiane 6 jours), les nausées (36 patients, 72 %, durée
médiane 15 jours) et les stomatites (26 patients, 52 %, durée médiane 27 jours) étaient les effets
gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2
et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de dose.
Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (8 patients, 16 %), les nausées
(2 patients, 4 %) et les vomissements (4 patients, 8 %). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une
réduction de dose puis à l’arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement
n’a été nécessaire pour les effets indésirables à type de nausées, vomissements ou stomatite.
Toxicités cutanées
Dans la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT, une dermatite acnéiforme a été observé chez
28 (56 %) patients (délai médian de survenue : 43 jours ; durée médiane de 202 jours pour
l’événement de grade CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2, ont été
observés chez des patients pubères (> 12 ans) et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de
réduction de dose. Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 3 (6 %) des patients.
D’autres cas de rash (non acnéiformes) ont été observés chez 27 (54 %) patients dans l’étude pivot et
étaient principalement de grade 1 ou 2.
Troubles pileux
Dans la Strate 1 de l’étude de Phase II SPRINT, 16 (32 %) des patients ont présenté des troubles
pileux, rapportés comme un éclaircissement des cheveux ou des poils (PT : modification de la couleur
des cheveux ou des poils) chez 12 patients (24 %) et comme une chute des cheveux ou de poils (PT :
alopécie) chez 12 patients (24 %) ; chez 8 patients (16 %), à la fois une alopécie et une modification
de la couleur des cheveux ont été rapportées pendant le traitement. Tous les cas étaient de grade 1 et
n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de dose.
Déclaration des effets indésirables suspectés
13
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faut être attentif à
l’apparition d’éventuels signes et symptômes d’effets indésirables, et les patients doivent bénéficier
d’une prise en charge et d’une surveillance appropriée si nécessaire. La dialyse est inefficace en cas de
surdosage.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC :
L01EE04
Mécanisme d’action
Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase
kinase) 1 et 2. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et la voie RAF-MEK-ERK.
L’inhibition des protéines MEK peut donc bloquer la prolifération et la survie des cellules tumorales
dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK est activée.
Efficacité clinique
L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans la Strate 1 de la Phase II d’une étude en ouvert,
multicentrique et monobras (SPRINT) chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables
liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative. Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait
ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du
fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une
vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires
suivantes : toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire
> 21 mmHg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non
contrôlé. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m
2
(SC) deux fois par jour pendant
28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu. Le traitement était arrêté si
le patient ne tirait plus de bénéfice clinique, présentait une toxicité inacceptable ou une progression du
NFP, ou à la discrétion de l’investigateur.
Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents
(morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée
d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response
Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à
l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles.
Les patients ont fait l’objet d’analyses d’IRM volumétriques du NFP cible ainsi que d’évaluations des
résultats cliniques, qui comprenaient des évaluations fonctionnelles et des résultats rapportés par le
patient.
A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 10,2 ans (min-max : 3,5 – 17,4 ans), 60 % étaient des
hommes et 84 % étaient caucasiens.
Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 mL (min-max : 5,6 – 3 820 mL). Les
morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20 % des patients étaient les suivantes : défiguration,
atteintes motrices, douleur, trouble des voies aériennes, trouble visuel et atteintes vésicale/intestinale.
14
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini par le
pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse
partielle confirmée (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale
ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois), d’après une analyse centralisée au National Cancer Institute
(NCI). La durée de la réponse (DR) a également été évaluée.
Les résultats d’efficacité fournis sont basés sur les données à la clôture du recueil de mars 2021, sauf
indication contraire.
Tableau 6. Résultats d’efficacité de la Strate 1 de la Phase II de l’étude SPRINT
Paramètre d’efficacité SPRINT
(N = 50)
Taux de réponse objective
a, b
Taux de réponse objective, % (IC
95 %
)
34 (68
%) (53,3
;
80,5)
Réponse complète 0
Réponse partielle confirmée, n (%)
b
34 (68 %)
Durée de la réponse
DR ≥ 12 mois, n (%) 31 (91,2 %)
DR
≥ 24 mois, n (%)
26 (76,5 %)
DR ≥ 36 mois, n (%) 21 (61,8 %)
IC – intervalle de confiance, DR – durée de la réponse.
a
Les réponses nécessitaient une confirmation au moins 3 mois après la satisfaction des critères de la première
réponse partielle.
b
Réponse complète : disparition de la lésion cible ; réponse partielle : diminution du volume du NFP cible
≥ 20 % par rapport à l’inclusion.
Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS (clôture du
recueil des données juin 2018) a montré un TRO de 44 % (IC
95 %
: 30,0 ; 58,7).
Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (min-max : 3.3 mois – 3,2 an). Le délai
médian (min-max) de survenue de la réduction maximale de la taille du NFP par rapport à l’inclusion
était de 15,1 mois (min-max : 3,3 mois - 5,2 ans). La médiane de la DR à compter de la survenue de la
réponse n’a pas été atteinte ; à la date limite de recueil des données, la durée de suivi médiane était de
41,3 mois. La médiane du délai écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie sous
traitement n’a pas été atteinte.
À la date limite de recueil des données ou à la dernière analyse sous traitement des patients ayant
interrompu le traitement, 25 (50 %) patients demeuraient en réponse partielle confirmée, 1 (2 %)
présentaient une réponse partielle non confirmée, 12 (24 %) présentaient une maladie stable et
10 (20 %) présentaient une progression de la maladie.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Koselugo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les NFP
liés à la NF1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence
européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins
chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
À la dose recommandée de 25 mg/m
2
deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à
≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [%CV]) de la concentration plasmatique
maximale (C
max
) était de 731 (62 %) ng/mL et celle de l’aire sous la courbe de la concentration
plasmatique du médicament (ASC
0-12
) après la première dose était de 2 009 (35 %) ng·h/mL. Une
15
accumulation minime d’un facteur d’environ 1,1 a été observée à l’état d’équilibre lors d’une
administration deux fois par jour.
Chez les patients pédiatriques, à une dose de 25 mg/m
2
administrée par voie orale, le sélumétinib a une
clairance apparente de 8,8 L/h, un volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre de 78 L
et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 6,2 heures.
Absorption
Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62 %.
Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de
concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (T
max
) atteint entre 1 et 1,5 heure après la dose.
Effet de la nourriture
Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes et des patients adultes
atteints de tumeurs solides avancées, une dose de 75 mg de sélumétinib administrée avec un repas à
forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la C
max
respectivement de 50 % et 62 %
par rapport à une administration à jeun. L’ASC moyenne du sélumétinib a été réduite respectivement
de 16 % et 19 %, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T
max
) a été allongé
d’environ 1,5 à 3 heures (voir rubrique 4.2).
Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible
teneur en lipides a produit une C
max
60 % plus basse que celle obtenue à jeun. L’ASC du sélumétinib a
été réduite de 38 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T
max
) a été
allongé d’environ 0,9 heure (voir rubrique 4.2).
Chez les patients adolescents atteints NFP inopérables liés à la NF1, traités à la dose de 25 mg/m
2
deux fois par jour plusieurs jours, l’administration concomitante de sélumétinib avec un repas à faible
teneur en lipide a produit une C
max
24 % plus basse par rapport à une administration à jeun. L’ASC du
sélumétinib a été réduite de 8 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T
max
)
a été retardé d’environ 0,57 heure (voir rubrique 4.2).
Une analyse pharmacocinétique de population incluant des enfants et des adolescents atteints de NFP
inopérables liés à la NF1, de patients adultes atteints de tumeurs malignes solides avancées et de sujets
adultes sains issus de 15 études a montré que l’administration concomitante d’un repas à faible ou
forte teneur en lipides entraînait une diminution moyenne de l’exposition (ASC) au sélumétinib par
rapport à une administration à jeun (23,1 % et 20,7 %, respectivement), ce qui n’a pas été considéré
comme cliniquement pertinent.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à
30 mg/m
2
, allait de 78 à 171 L chez les patients pédiatriques, ce qui indique une distribution modérée
dans les tissus.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4 % chez l’être humain. Le sélumétinib se lie
principalement à la sérum-albumine (96,1 %), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35 %).
Biotransformation
In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la
chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites
amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du
sélumétinib, les CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure.
Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2
directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et
UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de
phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT.
16
Après administration par voie orale de
14
C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le
sélumétinib sous forme inchangée (~40 % de la radioactivité) et d’autres métabolites comme le
glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2 ; 22 %), le sélumétinib-glucuronide (M4 ; 7 %), le N-
desméthyl-sélumétinib (M8 ; 3 %), et l’acide N-desméthyl carboxylique (M11 ; 4 %) représentaient la
majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente
moins de 10 % des taux de sélumétinib dans le plasma humain mais il est environ 3 à 5 fois plus
puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21 % à 35 % de l’activité pharmacologique
globale.
Interactions
In vitro, le sélumétinib n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n’est pas un inducteur des
CYP1A2 et CYP2B6. Le sélumétinib est un inducteur du CYP3A4 in vitro, il n’est toutefois pas
attendu que cela soit cliniquement significatif.
In vitro, le sélumétinib inhibe les UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 et UGT1A9 mais ces effets ne
devraient pas être cliniquement pertinents.
Interactions avec les protéines de transport
D’après les études in vitro, le sélumétinib est un substrat des transporteurs BCRP et P-gp mais il est
peu susceptible de faire l’objet d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les études in
vitro suggèrent que le sélumétinib n’inhibe pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast
cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2,
l’OAT1, la MATE1 et la MATE2K à la dose pédiatrique recommandée. Un effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique des substrats de l’OAT3 co-administrés ne peut être exclu.
Élimination
Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59 %
de la dose a été retrouvée dans les selles (19 % sous forme inchangée) et 33 % de la dose administrée a
été retrouvée dans les urines (< 1 % sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil
d’échantillons.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L’exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des
sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d’IRT (n = 12). Le
groupe IRT a présenté une C
max
et une ASC respectivement 16 % et 28 % plus faibles, la fraction libre
de sélumétinib étant 35 % plus élevée chez les sujets atteints d’IRT. Par conséquent, les ratios pour la
C
max
et l’ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe
présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d’environ 20 %, du ratio métabolite
N-desméthyl/molécule mère pour l’ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe
présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l’exposition chez les sujets atteints d’IRT
était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune évaluation n’a été
réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’insuffisance rénale
ne devrait pas avoir d’influence significative sur l’exposition au sélumétinib (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d’insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints
d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des
sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les
ASC normalisées en fonction de la dose du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient
chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à respectivement 86 % et 69 % des valeurs
d’ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition (ASC) au sélumétinib
était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère
(Child-Pugh C) ; les valeurs d’ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient
respectivement à 159 % et 141 % (Child-Pugh B) et à 157 % et 317 % (Child-Pugh C) de celles des
17
sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). La liaison aux protéines a eu
tendance à être plus faible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, même si elle
est restée > 99 % (voir rubrique 4.3).
Origine ethnique
Après une dose unique, l’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains
adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux, mais il
existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou
de la SC (voir rubrique 4.2).
Patients adultes (> 18 ans)
Les paramètres PK chez les sujets sains adultes et les patients adultes atteints de tumeurs solides
avancées sont similaires à ceux des patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans) atteints de NF1.
Chez les patients adultes la C
max
et l’ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un
intervalle de doses allant de 25 mg à 100 mg.
5.3 Données de sécurité préclinique
Génotoxicité
Le sélumétinib s’est révélé positif dans l’étude du micronoyau chez la souris via un mode d’action
aneugène. L’exposition moyenne à la fraction libre (C
max
) à la dose sans effet observable (no observed
effect level, NOEL) était environ 27 fois supérieure à l’exposition clinique à la fraction libre à la dose
maximale recommandée chez l’homme (maximum recommended human dose, MRHD) de 25 mg/m
2
.
Cancérogénicité
Le sélumétinib ne s’est pas révélé cancérogène chez le rat ou la souris transgénique.
Toxicité à doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris, des rats et des singes, les principaux effets
observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés, au niveau du tractus gastro-intestinal (GI) et
osseux. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées
chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l’exposition clinique (ASC de la fraction
libre) à la MRHD. Des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies
secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des
expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à
la MRHD. Une dysplasie de la plaque de croissance (physaire) a été observée chez le rat mâle ayant
reçu du sélumétinib pendant une durée allant jusqu’à 3 mois, à une exposition à la fraction libre
correspondant à 11 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont
montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n’a pas été
évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie physaire. Un engorgement vasculaire des corps
caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de
26 semaines à la dose de 40 mg/kg/jour (28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD)
ayant conduit à une obstruction significative de l’appareil urinaire ainsi qu’à une inflammation et une
hémorragie luminale de l’urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur le développement et la reproduction ont été menées chez la souris. La
fertilité n’a pas été affectée chez les mâles jusqu’à 40 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la
fraction libre chez l’homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d’accouplement et la
fertilité n’ont pas été affectées jusqu’à 75 mg/kg/jour mais une diminution réversible du nombre de
fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose ; la dose sans effet toxique observable ((no observed
adverse effect level, NOAEL) en termes d’effets sur les performances de la reproduction était de
5 mg/kg/jour (environ 3,5 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Une
augmentation, liée au traitement, de l’incidence des malformations externes (ouverture des yeux, fente
palatine) a été rapportée en l’absence de toxicité maternelle dans les études sur le développement
embryo-fœtal à des doses > 5 mg/kg/jour, ainsi que dans l’étude sur le développement pré et postnatal
18
à des doses ≥ 1 mg/kg/jour (correspondant à 0,4 fois la C
max
de la fraction libre chez l’homme à la
MRHD). Les autres effets liés au traitement observés à des niveaux de dose non maternotoxiques dans
ces études consistaient en une embryo-létalité et une diminution du poids fœtal à des doses
≥ 25 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD), des
réductions de la croissance postnatale des petits et, lors du sevrage, un nombre plus faible de petits
répondant au critère de contraction pupillaire à la dose de 15 mg/kg/jour (correspondant à 3,6 fois la
C
max
de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Le sélumétinib et son métabolite actif ont été
excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles
retrouvées dans le plasma.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Tocofersolan (Vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de D α-
tocophéryl polyéthylène glycol).
Enveloppe de la gélule
Koselugo 10 mg, gélules
Hypromellose (E464)
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Cire de carnauba (E903)
Koselugo 25 mg, gélules
Hypromellose (E464)
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Laque aluminique de carmin d’indigo (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Cire de carnauba (E903)
Amidon de maïs
Encre d’impression
Koselugo 10 mg, gélules
Gomme-laque standard (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Hydroxyde d’ammonium (E527)
Koselugo 25 mg, gélules
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Laque aluminique de carmin d’indigo (E132)
Cire de carnauba (E903)
Gomme-laque standard (E904)
Mono-oléate de glycéryle
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
19
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Koselugo 10 mg, gélules
Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture blanche de sécurité enfant en
polypropylène.
Koselugo 25 mg, gélules
Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture bleue de sécurité enfant en
polypropylène.
Chaque flacon contient 60 gélules et un absorbeur d’humidité à base de gel de silice. Chaque étui
contient un flacon.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les patients doivent être informés de ne pas retirer l’absorbeur d’humidité du flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/001 10 mg gélules
EU/1/21/1552/002 25 mg gélules
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juin 2021
Date du dernier renouvellement : 31 mai 2023
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
20
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
21
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
AstraZeneca AB
Karlebyhusentrén Astraallén
SE-152 57, Södertälje
Suède
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies à l’Artcile
9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire de l’autorisation de mise sur
le marché (AMM) doit soumettre des PSURs tous les 6 mois.
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l’article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit
mettre en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
22
Description Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : afin de
confirmer la tolérance à long terme de sélumétinib dans le traitement des
neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés à la
neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et
plus, le demandeur devra conduire et soumettre les résultats d’une étude non
interventionnelle PASS chez les patients NF1 qui se sont vu prescrire au moins
une dose de sélumétinib et qui sont âgés de 3 à ≤ 18 ans à l’initiation du
traitement. Une cohorte de niche de patients âgés de ≥ 8 ans (et avant
l’accomplissement du stade V selon la classification de Tanner [échelle de
maturité sexuelle]) sera suivie de façon prospective.
Le rapport d’étude clinique sera soumis d’ici le :
31/03/2028
23
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ÉTIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Koselugo 10 mg, gélules
sélumétinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
26
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
koselugo 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 10 mg, gélules
sélumétinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
28
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 25 mg, gélules
sélumétinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
30
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
koselugo 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 25 mg, gélules
sélumétinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
32
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
33
B. NOTICE
34
Notice : Information du patient
Koselugo 10 mg, gélules
Koselugo 25 mg, gélules
sélumétinib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1. Qu’est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo
3. Comment prendre Koselugo
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Koselugo
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Koselugo et comment agit-il
Koselugo contient la substance active sélumétinib.
Le sélumétinib est un type de médicament appelé « inhibiteur de MEK ». Il agit en bloquant certaines
protéines impliquées dans la croissance des cellules tumorales.
Koselugo a le potentiel de réduire la taille des tumeurs qui se développent sur le trajet des nerfs,
appelées « neurofibromes plexiformes ». Ces tumeurs sont causées par une maladie génétique appelée
« neurofibromatose de type 1 » (NF1).
Dans quels cas Koselugo est-il utilisé
Koselugo est utilisé pour traiter les enfants âgés de 3 ans et plus qui présentent des neurofibromes
plexiformes ne pouvant pas être retirés complètement par chirurgie.
Si vous avez des questions concernant la manière dont Koselugo agit ou la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo
Ne prenez jamais Koselugo
si vous êtes allergique au sélumétinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une maladie sévère du foie
35
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de
prendre Koselugo.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant et pendant votre
traitement par Koselugo :
si vous avez des problèmes oculaires
si vous avez des problèmes cardiaques
si vous avez des problèmes au foie (problèmes hépatiques)
si vous prenez des compléments alimentaires contenant de la vitamine E
si vous ne pouvez pas avaler la gélule entière
Si l’une des situations ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute) adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Problèmes oculaires
Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels ? »). Prévenez votre médecin immédiatement si votre vision devient trouble ou si vous
présentez d’autres problèmes de vue pendant le traitement. En cas d’apparition ou d’aggravation d’un
problème de vue pendant votre traitement par Koselugo, votre médecin vous examinera les yeux.
Problèmes cardiaques
Koselugo peut diminuer la quantité de sang propulsée par votre cœur dans votre organisme (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin devra pratiquer des
examens pour vérifier le bon fonctionnement de votre cœur avant et pendant votre traitement par
Koselugo.
Problèmes hépatiques
Koselugo peut augmenter la quantité de certaines enzymes du foie dans votre sang (voir rubrique 4
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin demandera des analyses de sang
avant et pendant votre traitement afin de vérifier que votre foie fonctionne correctement.
Suppléments de vitamine E
Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E et celle-ci peut augmenter votre risque de
saignement. Vous devez donc dire à votre médecin si vous prenez d’autres médicaments qui
augmentent votre risque de saignement, tels que :
de l’acide acétylsalicylique (aussi appelé aspirine) utilisé pour la douleur et l’inflammation
des médicaments anticoagulants (qui fluidifient le sang) comme la warfarine ou d’autres
médicaments utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins
des compléments pouvant augmenter votre risque de saignement, comme la vitamine E
Difficultés pour avaler les gélules
Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que vous pourriez avoir des difficultés à avaler les
gélules entières (voir rubrique 3 « Comment prendre Koselugo »).
Problèmes au niveau de la peau, des ongles, des cheveux ou des poils
Koselugo peut provoquer une éruption cutanée, une infection des ongles, ou une chute ou une
modification de la couleur des cheveux ou des poils (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels ? »). Informez votre médecin si l’un de ces symptômes vous gêne pendant le
traitement.
Enfants de moins de 3 ans
Ne donnez pas Koselugo à des enfants de moins de 3 ans. En effet, ce médicament n’a pas été étudié
dans cette catégorie d’âge.
36
Autres médicaments et Koselugo
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes, des suppléments et des
médicaments obtenus sans ordonnance.
Koselugo peut affecter la façon dont d’autres médicaments agissent. De même, d’autres médicaments
peuvent affecter la manière dont Koselugo agit. Informez votre médecin si vous prenez l’un des
médicaments suivants :
clarithromycine ou érythromycine (utilisées pour traiter les infections bactériennes)
carbamazépine ou phénytoïne (utilisées pour traiter les convulsions et l’épilepsie)
digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque)
fexofénadine (utilisée pour traiter les symptômes d’allergie)
fluconazole ou itraconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques)
kétoconazole (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing)
furosémide (utilisé pour traiter la rétention d’eau en augmentant la quantité d’urine que vous
évacuez)
méthotrexate (utilisé pour traiter certains types de cancer, le psoriasis et la polyarthrite
rhumatoïde)
oméprazole (utilisé pour traiter les reflux acides ou les ulcères d’estomac)
rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose TB et d'autres infections bactériennes)
millepertuis (Hypericum perforatum, médicament à base de plante utilisé pour traiter la
dépression légère et d’autres maladies)
ticlopidine (utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins)
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris l’un des
médicaments ci-dessus ou tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance.
Koselugo avec des aliments et boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Koselugo car cela peut affecter la
manière dont ce médicament agit.
Grossesse - information pour les femmes
Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse. Cela pourrait nuire à votre enfant à naître.
Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de
prendre ce médicament. Votre médecin pourra vous demander de faire un test de grossesse avant de
démarrer le traitement.
Vous ne devez pas tomber enceinte pendant votre traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge
de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace. Voir « Contraception – information pour
les femmes et les hommes » ci-dessous.
Si vous tombez enceinte pendant le traitement, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Grossesse – information pour les hommes
Si votre partenaire tombe enceinte pendant votre traitement par ce médicament, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
Contraception – information pour les femmes et les hommes
Si vous êtes sexuellement actif/ve, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre
traitement par ce médicament et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. La capacité de
Koselugo à interférer avec le fonctionnement des contraceptifs hormonaux n’est pas connu. Parlez à
votre médecin si vous prenez un contraceptif hormonal, il pourra vous recommander d’utiliser en
complément une méthode de contraception non hormonale.
37
Allaitement
N’allaitez pas si vous prenez Koselugo. On ne sait pas si Koselugo passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Koselugo provoque des effets indésirables susceptibles d’affecter votre aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines si
vous vous sentez fatigué(e) ou si vous avez des problèmes de vue (tel qu’une vision trouble).
3. Comment prendre Koselugo
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Quelle est la dose à prendre
Votre médecin déterminera la dose à prendre en fonction de votre taille et de votre poids. Votre
docteur vous dira combien de gélules de Koselugo vous devez prendre.
Votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible si vous avez des problèmes au niveau du foie
(insuffisance hépatique).
Votre médecin pourra diminuer votre dose si vous présentez certains effets indésirables pendant votre
traitement par Koselugo (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ») ou votre
médecin pourra interrompre temporairement votre traitement ou l’arrêter définitivement.
Comment prendre la dose ?
Prenez Koselugo deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle, avec ou sans nourriture.
Avalez les gélules entières avec de l’eau.
Ne croquez pas, ne dissolvez pas et n’ouvrez pas les gélules.
Si vous avez du mal ou pensez que vous pourriez avoir du mal à avaler les gélules entières,
adressez-vous à votre médecin avant de démarrer le traitement.
Si vous avez des vomissements
En cas de vomissements après la prise de Koselugo, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la
dose suivante à l’heure habituelle.
Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou
votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Koselugo
La conduite à tenir en cas d’oubli d’une dose de Koselugo dépend du temps restant avant la prochaine
dose.
S’il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose, prenez votre dose oubliée. Prenez ensuite la
dose suivante à l’heure habituelle.
S’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la
dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Koselugo
N’arrêtez pas de prendre Koselugo à moins que votre médecin ne vous l’ait dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves possibles
Problèmes oculaires (visuels)
Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires. Prévenez votre médecin immédiatement si votre
vision devient trouble (effet indésirable très fréquent pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) ou si
vous présentez d’autres problèmes de vue pendant le traitement. Votre médecin pourra vous demander
d’arrêter de prendre ce médicament ou vous adresser à un spécialiste si vous développez des
symptômes tels que :
vision trouble
perte de vision
points noirs dans le champ de vision (corps flottants)
autres troubles de la vision (tels qu’une baisse de la vision)
Si vous présentez l’un des effets indésirables graves ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10)
vomissements, nausées
diarrhées
inflammation de la bouche (stomatite)
problèmes au niveau de la peau et des ongles, se manifestant notamment par les signes
suivants : peau sèche, éruption cutanée, rougeur autour des ongles
chute des cheveux ou des poils (alopécie), modification de la couleur des cheveux ou des poils
sensation de fatigue, de faiblesse ou de manque d’énergie
fièvre
gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique)
légère diminution de la quantité de sang propulsée par votre cœur (fraction d’éjection
diminuée), les signes peuvent inclure un essoufflement ou un gonflement des jambes, chevilles
ou pieds
pression artérielle élevée (hypertension)
réduction du taux d’albumine, une protéine essentielle dans le sang (mise en évidence par une
analyse de sang)
réduction du taux d’hémoglobine, une protéine qui permet le transport d’oxygène par les
globules rouges (mise en évidence par une analyse de sang)
augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant un
problème de foie, une lésion des reins ou une rupture d’un muscle
Fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
bouche sèche
gonflement du visage (œdème de la face)
essoufflement (dyspnée)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
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déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Koselugo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Koselugo
La substance active est le sélumétinib. Chaque gélule de Koselugo 10 mg contient 10 mg de
sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Chaque gélule de Koselugo 25 mg contient 25 mg de
sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).
Les autres composants de Koselugo 10 mg, gélules sont :
contenu de la gélule : vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de
D α-tocophéryl polyéthylène glycol).
enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), carraghénane (E407), chlorure de potassium
(E508), dioxyde de titane (E171), cire de carnauba (E903).
encre d’impression : gomme-laque standard (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène
glycol (E1520), hydroxyde d’ammonium (E527).
Les autres composants de Koselugo 25 mg, gélules sont :
contenu de la gélule : vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de
D α-tocophéryl polyéthylène glycol).
enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), carraghénane (E407), chlorure de potassium
(E508), dioxyde de titane (E171), laque aluminique de carmin d’indigo (E132), oxyde de fer
jaune (E172), cire de carnauba (E903), amidon de maïs.
encre d’impression : oxyde de fer rouge (E172) , oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique
de carmin d’indigo (E132), cire de carnauba (E903), gomme-laque standard (E904), mono-
oléate de glycéryle.
Comment se présente Koselugo et contenu de l’emballage extérieur
Koselugo 10 mg, gélule est une gélule de couleur blanche à blanchâtre, opaque, marquée d’une bande
centrale et portant l’inscription « SEL 10 » à l’encre noire.
Koselugo 25 mg, gélule est une gélule de couleur bleue, opaque, marquée d’une bande centrale et
portant l’inscription « SEL 25 » à l’encre noire.
Koselugo est fourni dans des flacons en plastique de couleur blanche, dotés d’une fermeture de
sécurité enfant de couleur blanche (10 mg) ou bleue (25 mg), contenant 60 gélules et un absorbeur
d’humidité à base de gel de silice. Ne pas retirer cet absorbeur d’humidité du flacon et ne pas l’avaler.
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Karlebyhusentrén Astraallén
SE-152 57 Södertälje
Suède
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Alexion Pharma Belgium
Tel: +32 800 200 31
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 24455000
Luxembourg/Luxemburg
Alexion Pharma Belgium
Tél/Tel: +32 800 200 31
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 809034100
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 85 808 9900
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210 6871500
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
España
Alexion Pharma Spain, S.L.
Tel: +34 93 272 30 05
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Alexion Pharma France SAS
Tél: +33 1 47 32 36 21
Portugal
Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em
Portugal
Tel: +34 93 272 30 05
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
41
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland)
DAC
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Alexion Pharma Italy srl
Tel: +39 02 7767 9211
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence
européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque
année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
