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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg
d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil, correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir
disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé contient 10,4 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur verte, de 20 mm x 10 mm de dimensions,
portant, sur une face, l’inscription « GSI » et sur l’autre face, le chiffre « 1 » entouré d’un carré.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Stribild est indiqué pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de
type 1 (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus, naïfs de tout traitement antirétroviral ou
infectés par une souche de VIH-1 dépourvue de mutation connue pour être associée à une résistance à
aucun des trois agents antirétroviraux contenus dans Stribild (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Stribild est également indiqué pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adolescents âgés
de 12 à moins de 18 ans, pesant au moins 35 kg, infectés par une souche de VIH-1 dépourvue de
mutation connue pour être associée à une résistance à un des trois agents antirétroviraux contenus dans
Stribild, et ayant présenté des toxicités qui empêchent l’utilisation d’autres traitements qui ne
contiennent pas de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par
le VIH.
Posologie
Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé à prendre une fois
par jour avec de la nourriture.
Si le patient oublie de prendre une dose de Stribild et s’en aperçoit dans les 18 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Stribild dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Stribild et s’en aperçoit plus de
18 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
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Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Stribild, il doit prendre un autre comprimé.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune donnée permettant d’établir une recommandation sur la posologie chez les patients âgés de
plus de 65 ans n’est disponible (voir rubriques 4.4 et 5.1). Stribild doit être administré avec précaution
aux patients âgés (voir rubrique 4.4).
Adultes insuffisants rénaux
Le traitement par Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la
créatinine inférieure à 70 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Voir rubrique 4.4 pour l’initiation du
traitement par Stribild chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à
90 ml/min.
Le traitement par Stribild doit être interrompu si la clairance de la créatinine diminue en dessous de
50 ml/min lors du traitement par Stribild car cela nécessite d’adapter l’intervalle posologique pour
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas l’association fixe (voir rubriques 4.4 et
5.2). Voir rubrique 4.4 pour les patients dont la clairance de la créatinine diminue en dessous de
70 ml/min lors du traitement par Stribild.
Patients pédiatriques insuffisants rénaux
L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans
insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose de Stribild n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Stribild n’a pas été
étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par
conséquent, l’utilisation de Stribild n’est pas recommandée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Stribild est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), ces
patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Stribild chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de
35 kg n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Stribild doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le
comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients ayant déjà dû arrêter un traitement à base de ténofovir disoproxil en raison d’une toxicité
rénale, avec ou sans réversibilité des effets après l’arrêt du traitement.
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La co-administration de Stribild est contre-indiquée avec les médicaments dont la clairance dépend
largement du CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des
événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Stribild ne doit donc pas être co-administré
avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (voir rubrique 4.5):
• antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine
• antiarythmiques : amiodarone, quinidine
• dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
• agents de motilité gastro-intestinale : cisapride
• inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine
• neuroleptiques/antipsychotiques : pimozide, lurasidone
• inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire
• sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam
La co-administration de Stribild est contre-indiquée avec les médicaments qui sont des inducteurs
puissants du CYP3A en raison du risque potentiel de perte de réponse virologique et de résistance
éventuelle à Stribild. Stribild ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste
non exhaustive) (voir rubrique 4.5) :
• anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
• antimycobactériens : rifampicine
• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration est contre-indiquée avec le dabigatran étexilate, un substrat de la glycoprotéine P
(P-gp) (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale,
d’augmentation de la créatininémie, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris
syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de
ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par
rapport aux traitements qui incluent du ténofovir disoproxil sans cobicistat.
Les patients ayant déjà dû arrêter un traitement à base de ténofovir disoproxil en raison d’une toxicité
rénale, avec ou sans réversibilité des effets après l’arrêt du traitement, ne doivent pas être traités par
Stribild (voir rubrique 4.3).
Surveillance rénale
Avant l’initiation du traitement par Stribild
La clairance de la créatinine doit être calculée et une glycosurie et une protéinurie doivent être
recherchées chez tous les patients. Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une
clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min. Il est recommandé de ne pas initier Stribild chez les
patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 90 ml/min, à moins qu’après examen des
options thérapeutiques disponibles, Stribild soit considéré comme le traitement à privilégier pour un
patient donné.
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Au cours du traitement par Stribild
La clairance de la créatinine, le phosphate sérique, la glycosurie et la protéinurie doivent être
surveillés toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant
toute la durée du traitement par Stribild. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale,
une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut provoquer des augmentations
modérées de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine (voir
rubrique 4.8). Les patients présentant une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à
26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) par rapport à la valeur à l’initiation du traitement devront faire l’objet d’une
surveillance étroite de leur fonction rénale.
Voir aussi dans Co-administration avec d’autres médicaments ci-dessous.
Prise en charge rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 70 ml/min, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine,
y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8). Il est recommandé
d’interrompre le traitement par Stribild chez les patients dont la clairance de la créatinine diminue en
dessous de 70 ml/min pendant le traitement, à moins que pour un patient donné, les bénéfices
potentiels de cette association d’agents antirétroviraux soient supérieurs aux risques potentiels liés à la
poursuite du traitement. L’interruption du traitement par Stribild doit aussi être envisagée en cas de
dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Le traitement par Stribild doit être interrompu chez les patients pour lesquels une diminution de la
clairance de la créatinine en dessous de 50 ml/min est confirmée (car il n’est pas possible de procéder
aux adaptations nécessaires de l’intervalle posologique avec l’association fixe) ou qui présentent un
taux de phosphate sérique inférieur à 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil
(voir rubrique 4.8).
Dans l’étude de phase 3 GS-US-236-0103, la DMO a été évaluée chez un sous-groupe non randomisé
de 120 sujets (groupe Stribild n = 54 ; groupe atazanavir boosté par le ritonavir [ATV/r] plus
emtricitabine [FTC]/ ténofovir disoproxil n = 66). Les baisses moyennes de la DMO, exprimées en
pourcentage, entre l’initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe
Stribild et le groupe ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire (-1,43 % contre
-3,68 % respectivement) et de la hanche (-2,83 % contre -3,77 % respectivement). Dans les études de
phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 sujets
(3,9 %) du groupe Stribild, 8 sujets (2,3 %) du groupe EFV/FTC/ténofovir disoproxil et 19 sujets
(5,4 %) du groupe ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil.
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB. Ces diminutions de la DMO se sont généralement améliorées
après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec des antécédents de
fractures osseuses.
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La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme du ténofovir disoproxil sur la toxicité rénale et
osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par
conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au
cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le
traitement (notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une
supplémentation.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observées chez
les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans une étude clinique évaluant le
ténofovir disoproxil (GS-US-104-0352) (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine, glucose urinaire et protéines urinaires) doit être évaluée
avant l’initiation du traitement, et la clairance de la créatinine, les phosphates sériques, le glucose
urinaire et les protéines urinaires doivent être surveillés pendant le traitement comme chez les adultes
infectés par le VIH-1 (voir ci-dessus).
Prise en charge rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) chez tout patient pédiatrique
recevant Stribild, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y compris la glycémie, la
kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8 tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion
d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager une
interruption du traitement. L’interruption du traitement par Stribild doit également être envisagée en
cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Comme
pour les adultes, les adolescents présentant une augmentation confirmée de la créatinine sérique
supérieure à 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) par rapport à la valeur à l’initiation du traitement devront faire
l’objet d’une surveillance étroite de leur fonction rénale (voir ci-dessus).
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l’adulte s’appliquent (voir Co-administration d’autres
médicaments ci-dessous).
Insuffisance rénale
L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une
insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Stribild ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques
présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance
rénale au cours du traitement par Stribild.
Effets osseux
Le ténofovir disoproxil peut provoquer une réduction de la DMO. Les effets des variations de la DMO
associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont
incertains (voir rubrique 5.1).
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement,
âgés de 12 à moins de 18 ans (N = 50), de faibles diminutions des Z-scores moyens de la DMO ont été
observées après le traitement par Stribild (voir rubrique 4.8).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez tout patient pédiatrique doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
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Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB).
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter
le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Stribild ne doit pas être administré
conjointement à d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de
l’adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B.
L’arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à
une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le
traitement par Stribild doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant
plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, l’instauration d’un traitement contre
l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de
cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite
pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l’efficacité de Stribild n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été
étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de
l’elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée. Stribild n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (score de Child-Pugh C). Aucune adaptation de la dose de Stribild n’est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de
Child-Pugh B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique
active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces
patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement
devra être envisagé(e).
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
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(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si
nécessaire.
L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) a
également été rapportée dans le cadre d’une restauration immunitaire. Cependant, le délai d’apparition
qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après
l’initiation du traitement.
Infections opportunistes
Les patients recevant Stribild ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des
infections opportunistes et d’autres complications liées à l’infection par le VIH et par conséquent, une
surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH
et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d’autres médicaments
Stribild est un traitement complet de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré en même
temps que d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Stribild ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de
l’infection par le virus de l’hépatite B, ni avec d’autres médicaments contenant du ténofovir
alafénamide.
Utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques
L’utilisation de Stribild doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament
néphrotoxique, par exemple aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine,
vancomycine, cidofovir ou interleukine-2 (également appelée aldesleukine) (voir rubrique 4.5). Si
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l’administration concomitante de Stribild et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, la
fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance hebdomadaire.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si Stribild
est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Impératifs en matière de contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une
dose de 30 µg d’éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une
autre méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.5 et 4.6). L’utilisation de Stribild avec des
contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs doit être évitée (voir rubrique 4.5). Une
augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-
administration avec Stribild et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel
d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.5).
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par
lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un
potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à
la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpastavir/voxilaprévir avec Stribild doivent être pris en compte, en particulier chez les
patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon
concomitante Stribild avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpastavir/voxilaprévir doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil.
Personnes âgées
On dispose de données limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus
susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration de Stribild à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Grossesse
Il a été montré qu’un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième
trimestres de grossesse entraîne des expositions plus faibles à l’elvitégravir (voir rubrique 5.2). Les
concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La
réduction importante de l’exposition à l’elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque
accru de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, un traitement par
Stribild ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant
débuté une grossesse pendant un traitement par Stribild doit être changé (voir rubrique 4.6).
Excipients
Stribild contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Étant donné que Stribild contient de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces substances actives de façon
individuelle peuvent se produire avec Stribild. Stribild est un traitement complet de l’infection par le
VIH-1 et ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments antirétroviraux. Ce
document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec
d’autres agents antirétroviraux (dont les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse) (voir rubrique 4.4). Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez
l’adulte.
Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est
également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome, dans une moindre
mesure. La P-gp, la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 font partie des transporteurs que le cobicistat
inhibe.
La co-administration de Stribild avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le
CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de
l’OATP1B3, peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui
peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associées (voir
Utilisations concomitantes contre-indiquées et rubrique 4.3). La co-administration de Stribild avec des
médicaments qui possèdent un/des métabolite(s) actif(s) formé(s) par le CYP3A peut résulter en une
réduction des concentrations plasmatiques de ce(s) métabolite(s) actif(s).
La co-administration de Stribild avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut provoquer une
baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations
plasmatiques de cobicistat.
L’elvitégravir est un inducteur enzymatique léger et il peut potentiellement induire le CYP2C9 et/ou
les enzymes UGT. Par conséquent, il est susceptible de provoquer une diminution de la concentration
plasmatique des substrats de ces enzymes. L’elvitégravir est métabolisé par le CYP3A et, dans une
moindre mesure, par l’UGT1A1. Les médicaments inducteurs du CYP3A devraient donc augmenter la
clairance de l’elvitégravir, entraînant une diminution de la concentration plasmatique de l’elvitégravir
et, par conséquent, une perte d’effet thérapeutique de Stribild, ainsi que le développement de
résistance (voir Utilisations concomitantes contre-indiquées et rubrique 4.3).
Utilisations concomitantes contre-indiquées
La co-administration de Stribild avec certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A
peut être à l’origine d’une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui
engendre un risque potentiel de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital telles que :
vasospasme ou ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l’ergotamine ou l’ergométrine par
ex.), myopathie, notamment rhabdomyolyse (avec la simvastatine ou la lovastatine par ex.), sédation
prolongée ou accrue, ou dépression respiratoire (avec le midazolam par voie orale ou le triazolam par
ex.). La co-administration de Stribild avec d’autres médicaments principalement métabolisés par le
CYP3A, comme l’amiodarone, la quinidine, le cisapride, le pimozide, la lurasidone, l’alfuzosine et le
sildénafil utilisé dans l’hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Stribild et de certains médicaments inducteurs du CYP3A, comme le
millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la
phénytoïne, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et
d’elvitégravir et, par conséquent, une perte d’effet thérapeutique, et le développement de résistance
(voir rubrique 4.3).
11
Utilisation concomitante non recommandée
Médicaments éliminés par voie rénale
L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration de
Stribild avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l’emtricitabine, du
ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation de Stribild doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente de médicaments
néphrotoxiques. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B,
de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2
(également appelée aldesleukine).
Autres interactions
Les interactions entre les composants de Stribild et les autres médicaments pouvant potentiellement
faire l’objet d’une administration concomitante sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ »
représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement). Les interactions
décrites reposent sur des études menées avec les composants de Stribild administrés individuellement
et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire
avec Stribild.
Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Stribild et d’autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
ANTI-INFECTIEUX
Antifongiques
Kétoconazole (200 mg
2x/jour)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)
2
Elvitégravir :
ASC : ↑ 48 %
C
min
: ↑ 67 %
C
max
: ↔
Les concentrations de
kétoconazole et/ou de cobicistat
peuvent augmenter en cas de
co-administration avec Stribild.
Quand le kétoconazole est
administré avec Stribild, la dose
quotidienne maximale de
kétoconazole ne doit pas dépasser
200 mg par jour. Des précautions
sont nécessaires et une surveillance
clinique est recommandée en cas de
co-administration.
Itraconazole
3
Voriconazole
3
Posaconazole
3
Fluconazole
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations d’itraconazole,
de fluconazole et de posaconazole
peuvent augmenter en cas de co-
administration avec du cobicistat.
Les concentrations de
voriconazole peuvent augmenter
ou diminuer en cas de co-
administration avec Stribild.
La co-administration avec Stribild
doit faire l’objet d’une surveillance
clinique. Quand l’itraconazole est
administré avec Stribild, la dose
quotidienne maximale
d’itraconazole ne doit pas dépasser
200 mg par jour.
Il est recommandé d’évaluer le
rapport bénéfices/risques pour
justifier l’utilisation concomitante
du voriconazole et de Stribild.
12
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
Antimycobactériens
Rifabutine (150 mg un jour sur
deux)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg 1x/jour)
La co-administration de rifabutine,
un puissant inducteur du CYP3A,
peut provoquer une baisse
significative des concentrations
plasmatiques de cobicistat et
d’elvitégravir et, par conséquent,
une perte de l’effet thérapeutique,
ainsi que l’apparition d’une
résistance.
Rifabutine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
25-O-désacétyl-rifabutine
ASC : ↑ 525 %
C
min
: ↑ 394 %
C
max
: ↑ 384 %
Elvitégravir :
ASC : ↓ 21 %
C
min
: ↓ 67 %
C
max
: ↔
La co-administration de Stribild et
de rifabutine n’est pas
recommandée. S’il est nécessaire
de les associer, la dose
recommandée de rifabutine est de
150 mg 3 fois par semaine, à
administrer à des jours fixes (par
exemple, lundi-mercredi-vendredi).
Comme une augmentation de
l’exposition à la
désacétyl-rifabutine est à prévoir,
une surveillance accrue s’impose
pour pouvoir repérer d’éventuels
effets indésirables associés à la
rifabutine, notamment une
neutropénie ou une uvéite. Aucune
étude portant sur des doses
inférieures de rifabutine n’a été
réalisée. Il faut garder à l’esprit
qu’il est possible qu’une dose de
150 mg deux fois par semaine ne
permette pas une exposition
optimale à la rifabutine et provoque
une résistance à la rifamycine et un
échec thérapeutique.
13
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Interaction avec Stribild non
étudiée.
Une co-administration avec
Stribild peut entraîner une
augmentation de l’exposition au
ténofovir.
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de Stribild
et de lédipasvir/sofosbuvir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg une fois par jour) +
Elvitégravir/Cobicistat
(150 mg/150 mg une fois par jour)
Observé :
Lédipasvir :
ASC : ↑ 78 %
C
min
: ↑ 91 %
C
max
: ↑ 63 %
Sofosbuvir :
ASC : ↑ 36 %
C
min
: NA
C
max
: ↑ 33 %
GS-331007
5
:
ASC : ↑ 44 %
C
min
: ↑ 53 %
C
max
: ↑ 33 %
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 36 %
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↑ 59 %
C
min
:
↑ 325 %
C
max
: ↔
14
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg une fois par jour) +
Elvitégravir/Cobicistat/
Emtricitabine/T énofovir disoproxil
(150 mg/150 mg/200 mg/245 mg une
fois par jour)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
5
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 %
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 37 %
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 71 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 36 %
C
min
: ↑ 45 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de Stribild
et de sofosbuvir/velpatasvir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
15
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg + 100 mg une fois par jour)
6
+
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg une fois par jour)
7
Une co-administration avec
Stribild peut entraîner une
augmentation de l’exposition au
ténofovir.
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de Stribild
et de sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir peut augmenter les
effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
cobicistat) n’a pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg + 100 mg une fois par jour)
6
+
Elvitégravir/Cobicistat
(150 mg/150 mg une fois par jour)
8
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 27 %
C
min
: NA
GS-331007
5
:
ASC : ↑ 43 %
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 46 %
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 171 %
C
max
: ↑ 92 %
C
min
: ↑ 350 %
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 32 %
Cobicistat :
ASC : ↑ 50%
C
max
: ↔
C
min
:
↑ 250 %
16
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a
entraîné une augmentation de 40 à
60 % de l’exposition systémique à
la didanosine.
La co-administration de Stribild
avec la didanosine n’est pas
recommandée.
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des pancréatites
et des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La co-
administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à une
dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative
du taux de CD4, pouvant être due à
une interaction intracellulaire ayant
pour effet d’augmenter les taux de
didanosine phosphorylée (c’est-à-
dire active). Dans plusieurs
associations testées pour le
traitement de l’infection par le
VIH-1, la co-administration d’un
plus faible dosage de didanosine à
250 mg avec le ténofovir disoproxil
a été associée à des taux élevés
d’échec virologique.
Toutefois, en cas d’instauration de
Stribild chez des patients ayant pris
précédemment de la didanosine ou
bien ayant arrêté Stribild pour
passer à un traitement incluant de
la didanosine, des taux
plasmatiques mesurables de
didanosine et de ténofovir
pourraient apparaître pendant une
courte période.
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de
clarithromycine et/ou de cobicistat
peuvent être modifiées par la
co-administration de Stribild.
Aucune adaptation de la posologie
de la clarithromycine n’est
nécessaire chez les patients
présentant une fonction rénale
normale ou une insuffisance rénale
légère (ClCr 60-90 ml/min). Une
surveillance clinique est
recommandée chez les patients
ayant une ClCr < 90 ml/min. Chez
les patients présentant une ClCr
< 60 ml/min, l’utilisation d’autres
antibactériens doit être envisagée.
Télithromycine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de
télithromycine et/ou de cobicistat
peuvent être modifiées par la
co-administration de Stribild.
Une surveillance clinique est
recommandée en cas de co-
administration avec Stribild.
17
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
GLUCOCORTICOÏDES
Corticostéroïdes
Corticostéroïdes principalement
métabolisés par le CYP3A
(notamment bétaméthasone,
budésonide, fluticasone,
mométasone, prednisone,
triamcinolone).
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations plasmatiques
de ces médicaments peuvent être
augmentées lorsqu’ils sont co-
administrés avec Stribild, ce qui
entraîne une réduction des
concentrations du cortisol sérique.
L’utilisation concomitante de
Stribild et de corticostéroïdes
métabolisés par le CYP3A (par
exemple propionate de fluticasone
ou autres corticostéroïdes pris par
inhalation ou par voie nasale) peut
augmenter le risque de
développement d’effets
systémiques des corticostéroïdes,
notamment de syndrome de
Cushing et de suppression
surrénalienne.
La co-administration avec des
corticostéroïdes métabolisés par le
CYP3A n’est pas recommandée, à
moins que les bénéfices potentiels
pour le patient soient supérieurs
aux risques, auquel cas celui-ci doit
être surveillé pour détecter
d’éventuels effets systémiques des
corticostéroïdes. D’autres
corticostéroïdes dont le
métabolisme est moins dépendant
du CYP3A, par exemple la
béclométhasone prise par voie
intranasale ou par inhalation,
doivent être envisagés, en
particulier pour l’utilisation à long
terme.
Pour la co-administration par voie
cutanée de corticostéroïdes
sensibles à l’inhibition du CYP3A,
consulter les informations de
prescription du corticostéroïde pour
connaître les conditions ou les
utilisations qui augmentent son
absorption systémique.
18
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
MÉDICAMENTS OU COMPLÉMENTS ORAUX CONTENANT DES CATIONS POLYVALENTS (p. ex.
Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Suspension antiacide contenant du
magnésium/de l’aluminium (dose
unique de 20 ml)/Elvitégravir (dose
unique de 50 mg)/Ritonavir (dose
unique de 100 mg)
Elvitégravir (administration de la
suspension antiacide après ±
2 heures) :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Elvitégravir (administration
simultanée) :
ASC : ↓ 45 %
C
min
: ↓ 41 %
C
max
: ↓ 47 %
Avec les antiacides, les
concentrations plasmatiques
d’elvitégravir sont diminuées en
raison de la complexation locale
qui a lieu dans le tractus gastro-
intestinal et non des modifications
du pH gastrique.
Il est recommandé de laisser un
intervalle d’au moins 4 heures entre
la prise de Stribild et
l’administration d’antiacides, de
médicaments ou de compléments
oraux contenant des cations
polyvalents.
Pour obtenir des renseignements
sur les autres agents antiacides (par
exemple antagonistes des
récepteurs H
2
et inhibiteurs de la
pompe à protons), référez-vous aux
études menées sur les autres
médicaments.
Compléments contenant du calcium
ou du fer (y compris multivitaminés)
Antiacides contenant d’autres cations
Laxatifs contenant des cations
Sucralfate
Médicaments tamponnés
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations plasmatiques
d’elvitégravir devraient être
inférieures avec des antiacides, des
médicaments ou des compléments
oraux contenant des cations
polyvalents, en raison d’une
complexation locale qui a lieu
dans le tractus gastro-intestinal et
non des modifications du pH
gastrique.
ANTIDIABÉTIQUES ORAUX
Metformine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Le cobicistat exerce une inhibition
réversible sur MATE1 et les
concentrations de metformine
peuvent augmenter en cas de
co-administration avec Stribild.
Il est recommandé de surveiller
attentivement le patient et
d’adapter la posologie de la
metformine chez les patients sous
Stribild.
19
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone/Elvitégravir/Cobicistat
Méthadone :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Cobicistat :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
de la méthadone n’est nécessaire.
Méthadone/Ténofovir disoproxil
Méthadone :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Buprénorphine/Naloxone/
Elvitégravir/Cobicistat
Buprénorphine :
ASC : ↑ 35 %
C
min
: ↑ 66 %
C
max
: ↔
Naloxone :
ASC : ↓ 28 %
C
max
: ↓ 28 %
Cobicistat :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
de l’association
buprénorphine/naloxone n’est
nécessaire.
20
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
CONTRACEPTIFS ORAUX
Drospirénone/ Éthinylestradiol (dose
unique de 3 mg/0,02 mg)/Cobicistat
(150 mg 1x/jour)
Interaction avec Stribild non
étudiée.
Attendue
Drospirénone :
ASC : ↑
Les concentrations plasmatiques de
la drospirénone peuvent être
augmentées lorsqu’elle est co-
administrée avec des médicaments
contenant du cobicistat. Une
surveillance clinique est
recommandée en raison du risque
potentiel d’hyperkaliémie.
La co-administration de Stribild et
d’un contraceptif hormonal doit se
faire avec prudence. Le
contraceptif hormonal doit contenir
au moins 30 µg d’éthinylestradiol,
ainsi qu’un progestatif, la
drospirénone ou le norgestimate, ou
les patientes doivent utiliser une
autre méthode de contraception
fiable (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Les effets à long terme
d’augmentations importantes de
l’exposition à un progestatif ne sont
pas connus.
Norgestimate (0,180/0,215 mg
1x/jour)/Éthinylestradiol (0,025 mg
1x/jour)/
Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg 1x/jour)
4
Norgestimate :
ASC : ↑ 126 %
C
min
: ↑ 167 %
C
max
: ↑ 108 %
Éthinylestradiol :
ASC : ↓ 25 %
C
min
: ↓ 44 %
C
max
: ↔
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine (dose unique de
0,5 mg)/Cobicistat (plusieurs doses
de 150 mg)
Digoxine :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 41 %
Il est recommandé de surveiller les
taux de digoxine lorsque la
digoxine est associée à Stribild.
Disopyramide
Flécaïnide
Lidocaïne systémique
Méxilétine
Propafénone
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de ces
antiarythmiques peuvent
augmenter en cas de
co-administration avec du
cobicistat.
Des précautions sont nécessaires et
une surveillance clinique est
recommandée lors de la
co-administration avec Stribild.
ANTIHYPERTENSEURS
Métoprolol
Timolol
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de béta-
bloquants peuvent augmenter en
cas de co-administration avec du
cobicistat.
Une surveillance clinique est
recommandée et il peut être
nécessaire de diminuer la dose si
ces agents sont co-administrés avec
Stribild.
Amlodipine
Diltiazem
Félodipine
Nicardipine
Nifédipine
Vérapamil
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations d’inhibiteurs
calciques peuvent augmenter en
cas de co-administration avec du
cobicistat.
Une surveillance clinique des effets
thérapeutiques et indésirables est
recommandée lorsque ces
médicaments sont co-administrés
avec Stribild.
21
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE
Bosentan
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration avec Stribild
peut provoquer une diminution de
l’exposition à l’elvitégravir et/ou
au cobicistat, une perte de l’effet
thérapeutique et l’apparition d’une
résistance.
L’utilisation d’autres antagonistes
des récepteurs de l’endothéline
peut être envisagée.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration avec Stribild
peut augmenter les concentrations
plasmatiques du dabigatran avec
des effets similaires à ceux
observés avec d’autres inhibiteurs
puissants de la P-gp.
La co-administration de Stribild
avec le dabigatran est contre-
indiquée.
Apixaban
Rivaroxaban
Edoxaban
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration avec Stribild
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
l’AOD, ce qui peut induire un
risque hémorragique accru.
La co-administration de l’apixaban,
du rivaroxaban ou de l’edoxaban
avec Stribild n’est pas
recommandée.
Warfarine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de warfarine
peuvent être modifiées en cas de
co-administration avec Stribild.
Une surveillance du rapport
normalisé international (INR) est
recommandée en cas de
co-administration avec Stribild. La
surveillance de l’INR doit être
poursuivie pendant les premières
semaines suivant l’arrêt du
traitement par Stribild.
ANTIPLAQUETTAIRES
Clopidogrel
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration de
clopidogrel avec le cobicistat
devrait diminuer les concentrations
plasmatiques du métabolite actif
du clopidogrel, ce qui est
susceptible de réduire l’activité
antiplaquettaire du clopidogrel.
La co-administration de clopidogrel
avec Stribild n’est pas
recommandée.
Prasugrel
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Stribild ne devrait pas avoir un
effet cliniquement significatif sur
les concentrations plasmatiques du
métabolite actif du prasugrel.
Aucune adaptation de la posologie
du prasugrel n’est nécessaire.
22
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine (200 mg
2x/jour)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg 1x/jour)
La co-administration de
carbamazépine, un puissant
inducteur du CYP3A, peut
provoquer une baisse significative
des concentrations plasmatiques de
cobicistat et d’elvitégravir et, par
conséquent, une perte de l’effet
thérapeutique, ainsi que
l’apparition d’une résistance.
Carbamazépine :
ASC : ↑ 43 %
C
min
: ↑ 51 %
C
max
: ↑ 40 %
Elvitégravir :
ASC : ↓ 69 %
C
min
: ↓ 97 %
C
max
: ↓ 45 %
Cobicistat :
ASC : ↓ 84 %
C
min
: ↓ 90 %
C
max
: ↓ 72 %
Carbamazépine-10,11-époxide :
ASC : ↓ 35 %
C
min
: ↓ 41 %
C
max
: ↓ 27 %
La co-administration de Stribild et
de carbamazépine, de
phénobarbital ou de phénytoïne est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
BÉTA-AGONISTES INHALÉS
Salmétérol
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration avec Stribild
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
salmétérol, laquelle est associée à
un risque potentiel de réactions
graves et/ou pouvant mettre en jeu
le pronostic vital.
L’administration concomitante de
salmétérol et de Stribild n’est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Rosuvastatine (dose unique de
10 mg)/Elvitégravir (dose unique de
150 mg)/Cobicistat (dose unique de
150 mg)
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Rosuvastatine :
ASC : ↑ 38 %
C
min
: ND
C
max
: ↑ 89 %
Les concentrations de rosuvastatine
augmentent de façon transitoire
lorsqu’elle est co-administrée avec
de l’elvitégravir et du cobicistat. Il
n’est pas nécessaire de modifier la
posologie lorsque la rosuvastatine
est administrée en association avec
Stribild.
23
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
Atorvastatine (dose unique de
10 mg)/Elvitégravir (150 mg
1x/jour)/Cobicistat (150 mg
1x/jour)/Emtricitabine (200 mg
1x/jour)/Ténofovir alafénamide
(10 mg 1x/jour)
Atorvastatine :
ASC : ↑160 %
C
min
: NC
C
max
: ↑132 %
Elvitégravir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Les concentrations d’atorvastatine
augmentent lorsqu’elle est co-
administrée avec de l’elvitégravir
et du cobicistat. Commencer par la
dose d’atorvastatine la plus faible
possible sous étroite surveillance
en cas de co-administration avec
Stribild.
Pitavastatine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de pitavastatine
peuvent augmenter en cas de co-
administration avec de
l’elvitégravir et du cobicistat.
Des précautions sont nécessaires
lorsque Stribild est administré en
association avec de la pitavastatine.
Pravastatine
Fluvastatine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de ces
inhibiteurs de la HMG Co-A
réductase devraient augmenter de
façon transitoire en cas de co-
administration avec de
l’elvitégravir et du cobicistat.
Il n’est pas nécessaire de modifier
la posologie lorsqu’ils sont
administrés en association avec
Stribild.
Lovastatine
Simvastatine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration de Stribild et
de lovastatine ou de simvastatine
est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil
Tadalafil
Vardénafil
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les inhibiteurs de la PDE-5 sont
principalement métabolisés par le
CYP3A. La co-administration
avec Stribild peut provoquer une
augmentation des concentrations
plasmatiques de sildénafil et de
tadalafil qui peut être à l’origine
d’effets indésirables associés aux
inhibiteurs de la PDE-5.
La co-administration de Stribild et
de sildénafil, utilisé pour traiter
l’hypertension artérielle
pulmonaire, est contre-indiquée.
Il faut être prudent et envisager une
diminution de la dose lorsque
Stribild est administré en
association avec du tadalafil, utilisé
pour traiter l’hypertension artérielle
pulmonaire.
Pour le traitement du
dysfonctionnement érectile, il est
recommandé d’utiliser les doses
suivantes en cas de co-
administration avec Stribild : une
dose unique de sildénafil inférieure
ou égale à 25 mg en 48 heures, de
vardénafil inférieure ou égale à
2,5 mg en 72 heures ou de tadalafil
inférieure ou égale à 10 mg en
72 heures.
24
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur la concentration
des médicaments
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
1
Recommandation concernant la
co-administration avec Stribild
ANTIDÉPRESSEURS
Escitalopram
Trazodone
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de trazodone
peuvent augmenter en cas de
co-administration avec du
cobicistat.
Il est recommandé de faire un
dosage précis de l’antidépresseur et
de surveiller sa réponse.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Les concentrations de ces
immunosuppresseurs peuvent
augmenter en cas de
co-administration avec du
cobicistat.
Une surveillance thérapeutique est
recommandée en cas de
co-administration avec Stribild.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Clorazépate
Diazépam
Estazolam
Flurazépam
Midazolam par voie orale
Triazolam
Zolpidem
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
Le midazolam et le triazolam sont
principalement métabolisés par le
CYP3A. La co-administration
avec Stribild peut provoquer une
augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments,
laquelle peut être associée à un
risque de réactions graves et/ou
pouvant mettre en jeu le
pronostic vital.
L’administration de midazolam par
voie orale et de triazolam est
contre-indiquée chez les patients
sous Stribild (voir rubrique 4.3).
Dans le cas d’autres
sédatifs/hypnotiques, il peut être
nécessaire de réduire la dose et il
est recommandé de surveiller leur
concentration.
ANTIGOUTTEUX
Colchicine
Interaction avec les composants de
Stribild non étudiée.
La co-administration avec Stribild
peut provoquer une augmentation
des concentrations plasmatiques de
ce médicament.
Il peut être nécessaire de réduire la
dose de colchicine. Stribild ne doit
pas être co-administré avec de la
colchicine chez les patients
présentant une insuffisance rénale
ou hépatique.
NA = non applicable
NC = non calculé
AOD = anticoagulant oral direct
1
Lorsque l’on dispose de données issues d’études d’interactions médicamenteuses.
2
Études réalisées avec de l’elvitégravir boosté par le ritonavir.
3
Il s’agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être
attendues/prédites.
4
Étude menée avec Stribild.
5
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
6
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez
les patients infectés par le VHC.
7
Étude menée avec emtricitabine/ténofovir disoproxil + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).
8
Étude menée avec le comprimé d’association fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine//ténofovir alafénamide.
Études menées avec d’autres médicaments
Selon les études d’interactions médicamenteuses menées avec les composants de Stribild, aucune
interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée ou n’est à prévoir entre les
composants de Stribild et les médicaments suivants : entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole,
ribavirine et sertraline.
25
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L’utilisation de Stribild doit s’accompagner d’une méthode de contraception efficace (voir
rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation
de Stribild chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte
(plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou
le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en
termes de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Il a été montré qu’un traitement par cobicistat et elvitégravir au cours des deuxième et troisième
trimestres de grossesse entraîne une exposition plus faible à l’elvitégravir (voir rubrique 5.2). Les
concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La
réduction importante de l’exposition à l’elvitégravir peut entraîner un échec virologique et un risque
accru de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, un traitement par
Stribild ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant
débuté une grossesse pendant un traitement par Stribild doit être changé (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si l’elvitégravir ou le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. Il a été montré que
l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal
ont montré que l’elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait. Il n’existe pas de
données suffisantes sur les effets de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Stribild ne doit pas être utilisé pendant
l’allaitement.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet de Stribild sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement
disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de
l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Stribild n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses, de la fatigue et
des insomnies ont été rapportées au cours de traitements par Stribild.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Stribild a
été considérée comme possible ou probable au cours des études cliniques menées sur 144 semaines
chez des patients adultes naïfs de tout traitement étaient des nausées (16 %) et des diarrhées (12 %).
26
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stribild au cours des études cliniques
menées sur 48 semaines chez des patients adultes virologiquement contrôlés étaient : nausées (3 % à
5 %) et fatigue (6 %).
De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu
fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des
anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés
chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale
chez les patients recevant Stribild (voir rubrique 4.4).
L’arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à
une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec Stribild lors des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et
GS-US-236-0103, ainsi que les effets indésirables du traitement à base d’emtricitabine et de ténofovir
disoproxil en association avec d’autres antirétroviraux lors d’études cliniques et après
commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d’organes et
fréquence la plus élevée qui ait été observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou
rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à Stribild d’après les études
cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 et des effets indésirables du traitement
à base d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil en association avec d’autres antirétroviraux
lors d’études cliniques et après commercialisation
Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections du système immunitaire :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Affections psychiatriques :
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
Fréquent :
sérique
1
, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, distension abdominale
1
,
Peu fréquent :
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
Rare :
27
Fréquence
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
Fréquent :
1
1
1,2
Peu fréquent :
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
1,3,5
1,3
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent :
Peu fréquent :
4
Rare :
1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
Fréquent :
1
Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Stribild, mais il a été identifié
lors d’études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux.
2
Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors
de l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.
3
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
4
Voir rubrique 4.8, Description de certains effets indésirables particuliers pour plus de précisions.
5
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’emtricitabine
ou du ténofovir disoproxil mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des
adultes ou des études cliniques menées sur l’emtricitabine chez des patients pédiatriques infectés par le VIH, ni lors des
études cliniques randomisées contrôlées menées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès
étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre
total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au ténofovir
disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale
La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir
disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas
totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque
d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade
avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments
néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale
malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques menées avec Stribild pendant 144 semaines, 13 (1,9 %) sujets du groupe
Stribild (n = 701) et 8 (2,3 %) sujets du groupe ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil (n = 355) ont
interrompu la prise du traitement de l’étude en raison d’un effet indésirable au niveau rénal. Parmi ces
interruptions, 7 dans le groupe Stribild et 1 dans le groupe ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil se sont
produites au cours des 48 premières semaines. Les types d’effets indésirables observés avec Stribild au
niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6 %)
sujets ayant reçu Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie proximale ayant mené
à l’interruption de Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun cas supplémentaire de
tubulopathie rénale proximale n’a été signalé entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre
sujets avaient une insuffisance rénale (c’est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à
70 ml/min) à l’inclusion. Chez ces 4 sujets, les analyses biologiques évocatrices d’une tubulopathie
proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, dès l’interruption de Stribild. Cependant,
elles ne sont redevenues complètement normales chez aucun des sujets. Chez trois (0,8 %) sujets ayant
28
reçu le traitement ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil, les analyses biologiques ont évoqué une
tubulopathie rénale proximale ayant mené à l’interruption du traitement ATV/r+FTC/ténofovir
disoproxil après la semaine 96 (voir rubrique 4.4).
Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la
créatinine estimée, due à l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction
glomérulaire rénale. Dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des diminutions de la
clairance de la créatinine estimée se sont produites précocement après l’instauration du traitement par
Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation
moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault était
de -14,0 ± 16,6 ml/min pour Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min pour EFV/FTC/ténofovir disoproxil et
-9,8 ± 19,4 ml/min pour ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil.
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, incluant des issues fatales.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L’apparition de maladies
auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) a également été rapportée.
Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se
produire plusieurs mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Études avec Stribild
La sécurité d’emploi de Stribild a été évaluée pendant 48 semaines chez 50 patients pédiatriques
infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans, naïfs de tout traitement, lors d’une étude clinique
en ouvert (GS-US-236-0112, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité de Stribild était
similaire à celui observé chez les adultes (voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets
indésirables). Parmi les 50 patients pédiatriques ayant reçu Stribild, l’augmentation moyenne de la
DMO entre l’inclusion et la semaine 48 était de + 0,68 % pour le rachis lombaire et de + 0,77 % pour
l’ensemble du corps sans la tête. La variation moyenne des Z-scores de la DMO (ajustés en fonction
de la taille et de l’âge) entre l’inclusion et la semaine 48 était de -0,09 pour le rachis lombaire et de -
0,12 pour l’ensemble du corps sans la tête.
Études avec l’emtricitabine
L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine est basée sur les résultats de trois études
pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à
18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux, naïfs de tout
traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables
observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées
29
plus fréquemment lors des études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes
(voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
Études avec le ténofovir disoproxil
L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études
randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques
(âgés de 2 à moins de 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association
avec d’autres agents antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou par
un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les
patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux
observés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables).
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets
ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un
placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés
chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux
observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques avec un âge médian de 7 ans (intervalle : 2 à
15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331 semaines. Huit des
89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux.
Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une
tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil. Sept
patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre
70 et 90 ml/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution cliniquement significative
du DFG estimé au cours du traitement qui s’est améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir
disoproxil.
Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 12 ans
sont insuffisantes. L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée dans cette population (voir
rubrique 4.2).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale traités par Stribild
(voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée chez les patients
pédiatriques insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et
biologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations de
toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.
30
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Stribild. Comme l’elvitégravir et le
cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils puissent être
éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. On peut éliminer jusqu’à
30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si
l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR09.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (INSTI, integrase strand transfer
inhibitor) du VIH-1. L’intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale.
L’inhibition de l’intégrase empêche l’ADN du VIH-1 de s’intégrer dans l’ADN du génome hôte,
bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l’infection virale.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des cytochromes P450.
L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition systémique
aux substrats du CYP3A, comme l’elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie
écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l’adénosine
monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré
que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu’ils sont tous les deux
présents dans les cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon
compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne
d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et
in vivo.
Activité antivirale in vitro
L’elvitégravir, l’emtricitabine et le ténofovir en association double ou triple ont présenté une activité
synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l’elvitégravir,
l’emtricitabine et le ténofovir en présence de cobicistat. Aucun antagonisme n’a été observé pour
aucune de ces associations.
L’activité antivirale de l’elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée
sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang
périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE
50
) comprises entre 0,02 et 1,7 nM.
L’elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D,
E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre
le VIH-2 (CE
50
de 0,53 nM).
31
Le cobicistat n’a pas d’activité anti-VIH détectable et n’a pas d’activité antagoniste ou agoniste sur les
effets antiviraux de l’elvitégravir, de l’emtricitabine ou du ténofovir.
L’activité antivirale de l’emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été
évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et les cellules
mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE
50
pour l’emtricitabine étaient comprises entre
0,0013 et 0,64 µM. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les
sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a
montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
L’activité antivirale du ténofovir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur
des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes
du sang périphérique. Les valeurs de CE
50
du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le
ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F,
G et O du VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et une activité spécifique contre le
VIH-2 (valeurs de CE
50
comprises entre 1,6 et 5,5 µM).
Résistance
En culture cellulaire
Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients
infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V ou M184I de la transcriptase
inverse, conférant une résistance à l’emtricitabine, ou de la mutation K65R au niveau de la
transcriptase inverse, conférant une résistance au ténofovir. De plus, une mutation K70E de la
transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée dans la pratique clinique par le ténofovir disoproxil
et celle-ci a entraîné une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au
ténofovir et à la lamivudine.
Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance
croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir
et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir, la stavudine ou
la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents, ainsi qu’à la lamivudine,
à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients
infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R.
Les patients dont le VIH-1 comportait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine
(TAMs), dont les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité
réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l’elvitégravir ont été sélectionnés en
culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l’elvitégravir était, le plus souvent, associée aux
mutations T66I, E92Q et Q148R de l’intégrase. D’autres mutations de l’intégrase ont été observées en
culture cellulaire : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à
l’elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H
induites par le raltégravir. Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir n’affectent pas
la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques et la présence supplémentaire de
mutations secondaires (à l’exception de Q148) n’entraînent pas non plus de changements pertinents de
l'indice de résistance dans des expériences de mutagenèse dirigée.
Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée au sein du VIH-1 in vitro en
raison de son manque d’activité antivirale.
Une résistance croisée importante a été observée entre la plupart des isolats du VIH-1 résistants à
l’elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l’emtricitabine et la lamivudine. Chez les
patients n’ayant pas répondu au traitement par Stribild et qui étaient porteurs d’un VIH-1 avec
émergence de mutations à l’origine d’une résistance à Stribild, le virus est resté sensible à tous les IP,
à tous les INNTI et à la plupart des autres INTI.
32
Chez les patients naïfs de traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un
traitement par Stribild dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 jusqu’à la
semaine 144, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les
patients présentant un échec virologique confirmé ou un taux d’ARN du VIH-1 > 400 copies/ml au
moment de l’échec virologique, à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de
l’arrêt précoce du médicament à l’étude. À partir de la semaine 144, on a observé l’apparition d’une
ou de plusieurs mutations primaires associée(s) à la résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au
ténofovir chez 18 des 42 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d’isolats
prélevés à l’initiation de l’étude et au moment de l’échec thérapeutique du traitement par Stribild
étaient évaluables (2,6 %, 18 patients sur 701). Parmi les 18 patients chez lesquels une résistance
virale est apparue, cette apparition s’est produite jusqu’à la semaine 48 chez 13 d’entre eux, entre la
semaine 48 et la semaine 96 chez 3 d’entre eux et entre la semaine 96 et la semaine 144 de traitement
chez 2 d’entre eux. Les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 17) et K65R (n = 5) de la
transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) et T97A (n = 1) de
l’intégrase. Dans des cas isolés, d’autres mutations de l’intégrase sont apparues en plus d’une mutation
primaire à l’origine de la résistance à l’INSTI : H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q et G163R. La
plupart des patients ayant développé des mutations à l’origine d’une résistance à l’elvitégravir ont
développé des mutations à l’origine d’une résistance à la fois à l’emtricitabine et à l’elvitégravir. Dans
l’analyse phénotypique des isolats issus des patients de la population de l’analyse de résistance,
13 patients (31 %) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité à
l’elvitégravir, 17 patients (40 %) avaient une réduction de la sensibilité à l’emtricitabine et 2 patients
(5 %) avaient une réduction de la sensibilité au ténofovir.
Dans l’étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par Stribild présentaient un VIH-1 porteur de la
mutation K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse à l’inclusion. Ils avaient un taux de
succès virologique (82 % à la semaine 144) similaire à celui de la population globale (78 %), et n’ont
présenté aucune émergence de résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir de leur
VIH-1.
Chez les patients virologiquement contrôlés
Aucune émergence de résistance à Stribild n’a été observée au cours des études cliniques menées chez
des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement à base d’un
inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (IP + RTV) (étude GS–US–236–0115), d’un INNTI
(étude GS–US–236–0121) ou de raltégravir (RAL) (étude GS–US–236–0123).
Vingt patients de ces études qui ont changé de traitement pour Stribild étaient déjà porteurs de la
mutation K103N associée aux INNTI dans leur génotype avant de débuter le traitement antirétroviral
initial. Le contrôle virologique a été maintenu pendant 48 semaines chez 18 de ces 20 patients. En
raison d’une violation du protocole, deux patients historiquement porteurs de la mutation K103N ont
interrompu le traitement prématurément bien qu’ils présentaient un taux d’ARN du VIH–1
< 50 copies/ml.
Expérience clinique
Les données d’efficacité de Stribild chez les patients adultes infectés par le VIH–1 naïfs de tout
traitement reposent sur l’analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de
phase 3 réalisées en double aveugle avec comparateur actif (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103)
(n = 1 408). Les données d’efficacité de Stribild chez les patients adultes infectés par le VIH–1
virologiquement contrôlés reposent sur l’analyse des données recueillies à la semaine 48 de deux
études randomisées en ouvert (études GS–US–236–0115 et GS–US–236–0121) et d’une étude en
ouvert à un bras unique (étude GS–US–236–0123) (n = 910 ; 628 ayant reçu Stribild).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Dans l’étude GS-US-236-0102, des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par
le VIH-1 ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou une dose quotidienne unique de
33
l’association fixe d’EFV/FTC/ténofovir disoproxil. Dans l’étude GS-US-236-0103, des patients
adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu une dose quotidienne
unique de Stribild ou d’atazanavir boosté par le ritonavir (ATV/r) plus l’association fixe
d’emtricitabine (FTC)/ténofovir disoproxil. Dans les deux études, le taux de réponse virologique a été
évalué à la semaine 48 dans les deux bras de traitement. La réponse virologique était définie par
l’obtention d’une charge virale indétectable (< 50 copies d’ARN du VIH-1/ml, analyse snapshot).
Les caractéristiques à l’inclusion et les résultats du traitement des deux études (GS-US-236-0102 et
GS-US-236-0103) sont présentés dans les Tableaux 3 et 4, respectivement.
Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des sujets adultes naïfs de
tout traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 participant aux études GS-US-236-0102 et
GS-US-236-0103
Étude GS-US-236-0102
Étude GS-US-236-0103
Stribild
n = 348
EFV/FTC/
ténofovir disoproxil
n = 352
Stribild
n = 353
ATV/r + FTC/
ténofovir disoproxil
n = 355
Données démographiques
Âge moyen, années (intervalle)
38,0
(18-67)
38,0
(19-72)
Sexe
Masculin
89 %
90 %
Féminin
11 %
10 %
Origine ethnique
Blanche
63 %
74 %
Noire/Afro-américaine
28 %
17 %
Asiatique
2 %
5 %
Autre
7 %
4 %
Caractéristiques de la maladie à l’inclusion
a
Moyenne du taux d’ARN
plasmatique du VIH-1 à l’inclusion
(intervalle), log
10
copies/ml
4,8
(2,6-6,5)
4,8
(1,7-6,6)
Pourcentage de sujets avec une
charge virale > 100 000 copies/ml
33
40
Moyenne du taux de CD4+ à
l’inclusion (intervalle),
x 10
6
cellules/l
386
(3-1 348)
370
(5-1 132)
Pourcentage de sujets avec un taux
de CD4+ ≤ 200 cellules/mm
3
13
13
a Les patients ont été stratifiés selon le taux d’ARN du VIH-1 à l’inclusion dans les deux études.
34
Tableau 4 : Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS-US-236-0102 et
GS-US-236-0103 à la semaine 48 (analyse snapshot)
a
et à la semaine 144
b
Semaine 48
Semaine 144
Étude
GS-US-236-0102
Étude
GS-US-236-0103
Étude
GS-US-236-0102
Étude
GS-US-236-0103
Stribild
n = 348
EFV/
FTC/
ténofovir
disoproxil
n = 352
Stribild
n = 353
ATV/r +
FTC/
ténofovir
disoproxil
n = 355
Stribild
n = 348
EFV/
FTC/
ténofovir
disoproxil
n = 352
Stribild
n = 353
ATV/r +
FTC/
ténofovir
disoproxil
n = 355
Succès virologique
ARN du VIH-1
< 50 copies/ml
88 %
84 %
90 %
87 %
80 %
75 %
78 %
75 %
Différence entre les
traitements
3,6 % (IC 95 % =
-1,6 %; 8,8 %)
3,0 % (IC 95 % =
-1,9 %; 7,8 %)
4,9 % (IC 95 % =
-1,3 %; 11,1 %)
3,1 % (IC 95 % =
-3,2 %; 9,4 %)
Échec virologique
c
7 %
7 %
5 %
5 %
7 %
10 %
8 %
7 %
Absence de
données
virologiques dans
la fenêtre de la
semaine 48 ou 144
Interruption de la
prise du
médicament de
l’étude en raison
de la survenue
d’EI ou du décès
du patient
d
3 %
5 %
3 %
5 %
6 %
8 %
6 %
8 %
Interruption de la
prise du
médicament de
l’étude pour
d’autres raisons et
dernier taux
d’ARN du VIH-1
disponible
< 50 copies/ml
e
2 %
3 %
2 %
3 %
5 %
7 %
8 %
9 %
Données
manquantes dans
la fenêtre mais
traités par le
médicament de
l’étude
0 %
0 %
0 %
0 %
1 %
0 %
1 %
1 %
a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1 050 (inclus).
c Inclut les sujets avec ≥ 50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les sujets ayant interrompu le
traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité, les sujets ayant interrompu le traitement pour
des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge
virale ≥ 50 copies/ml au moment de l’interruption.
d Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un effet indésirable ou du décès à tout moment de l’étude, à
partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le
traitement pendant cette période.
e Inclut les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte
ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Stribild a atteint le critère de non-infériorité (obtention de < 50 copies d’ARN du VIH-1/ml) par
rapport à l’association éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil et à l’association
atazanavir/ritonavir + emtricitabine/ ténofovir disoproxil.
35
Dans l’étude GS-US-236-0102, l’augmentation moyenne des CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48
était de 239 cellules/mm
3
chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules/mm
3
chez les patients
traités par EFV/FTC/ténofovir disoproxil. À la semaine 144, l’augmentation moyenne des CD4+ par
rapport à l’inclusion était de 321 cellules/mm
3
chez les patients traités par Stribild et de
300 cellules/mm
3
chez les patients traités par EFV/FTC/ténofovir disoproxil. Dans l’étude
GS-US-236-0103, l’augmentation moyenne des CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de
207 cellules/mm
3
chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules/mm
3
chez les patients traités
par ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil. À la semaine 144, l’augmentation moyenne des CD4+ par
rapport à l’inclusion était de 280 cellules/mm
3
chez les patients traités par Stribild et de
293 cellules/mm
3
chez les patients traités par ATV/r+FTC/ténofovir disoproxil.
Patients infectés par le VIH–1 virologiquement contrôlés
Dans l’étude GS-US-236-0115 et l’étude GS-US-236-0121, les patients devaient être sous leur
premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d’antécédents d’échec virologique,
n’avoir aucune résistance actuelle ni d’antécédent de résistance aux antirétroviraux composant Stribild
et être en succès virologique sous traitement par IP + RTV ou par INNTI en association avec
FTC/ténofovir disoproxil (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins six mois avant la sélection.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Stribild ou
poursuivre leur traitement antirétroviral initial (bras de traitement inchangé) pendant 48 semaines. Au
cours de l’étude GS-US-236-0115, les taux de succès virologique ont été les suivants : 93,8 % sous
Stribild (272 patients sur 290) et 87,1 % dans le bras de traitement inchangé (121 patients sur 139).
L’augmentation moyenne des CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 40 cellules/mm
3
chez
les patients traités par Stribild et de 32 cellules/mm
3
chez les patients traités par
IP+RTV+FTC/ténofovir disoproxil. Au cours de l’étude GS-US-236-0121, les taux de succès
virologique ont été les suivants : 93,4 % sous Stribild (271 patients sur 290) et 88,1 % dans le bras de
traitement inchangé (126 patients sur 143). L’augmentation moyenne des CD4+ entre l’inclusion et la
semaine 48 était de 56 cellules/mm
3
chez les patients traités par Stribild et de 58 cellules/mm
3
chez les
patients traités par INNTI+FTC/ténofovir disoproxil.
Dans l’étude GS-US-236-0123, les patients devaient avoir préalablement reçu uniquement du RAL en
association avec FTC/ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins
six mois. Les patients devaient être contrôlés virologiquement et stable depuis au moins six mois avant
leur entrée dans l’étude, ne présenter aucune résistance actuelle ni aucun antécédent de résistance aux
antirétroviraux composant Stribild et présenter un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml lors de la
sélection. L’ensemble des 48 patients ayant reçu au moins une dose de Stribild sont restés contrôlés
virologiquement (ARN du VIH–1 < 50 copies/ml) jusqu’à la semaine 48. L’augmentation moyenne
des CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 23 cellules/mm
3
.
Population pédiatrique
Études avec Stribild
L’efficacité et la sécurité de Stribild chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à
moins de 18 ans, naïfs de tout traitement, sont basées sur les analyses des données à 48 semaines de
l’étude en ouvert à un bras unique GS-US-236-0112 (N = 50). L’âge moyen était de 15 ans
(intervalle : 12 - 17 ans), 70 % étaient des garçons, 68 % des noirs, 28 % des asiatiques. À l’inclusion,
la concentration plasmatique moyenne de l’ARN du VIH-1 était de 4,60 log
10
copies/ml, le nombre
moyen de lymphocytes CD4+ était de 399 cellules/mm
3
(intervalle : 133 - 734 cellules/mm
3
) et le
pourcentage moyen des CD4+ était de 20,9 % (intervalle : 4,5 % - 41,1 %). Vingt pourcent
présentaient un taux > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 plasmatique à l’inclusion.
À la semaine 48, 44 des 50 adolescents (88 %) traités par Stribild ont obtenu un taux d’ARN du VIH-1
< 50 copies/ml et 4 ont obtenu un taux d’ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml ; un patient a arrêté le
traitement et 1 patient n’avait pas de donnée virologique à la semaine 48. La diminution moyenne de
la concentration plasmatique de l’ARN du VIH-1 était de − 3,16 log
10
copies/ml et l’augmentation
moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ était de 229 cellules/mm
3
. Aucune émergence de
résistance à Stribild n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.
36
Études avec l’emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de
l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines
(89 % ont atteint un taux d’ARN du VIH 1 ≤ 400 copies/ml et 77 % ont atteint un taux d’ARN du VIH
1 ≤ 50 copies/ml).
Études avec le ténofovir disoproxil
Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont
reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association
avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du
VIH-1 à la semaine 24.
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de
-0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
94 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil, ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de
-0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
37
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
La sécurité et l’efficacité de Stribild chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies
(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration orale de Stribild avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1,
les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise pour
l’elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l’emtricitabine et
2 heures pour le ténofovir à la suite de la conversion rapide du ténofovir disoproxil. La C
max
, l’ASC
tau
et la concentration résiduelle (C
rés.
) moyennes à l’état d’équilibre (moyenne ± écart-type) après
l’administration de plusieurs doses de Stribild chez des sujets infectés par le VIH-1 étaient,
respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml pour l’elvitégravir, avec
lequel on obtient un quotient inhibiteur d’environ 10 (rapport C
rés.
/CI
95
ajustée sur la liaison protéique
pour le VIH-1 de type sauvage). La C
max
, l’ASC
tau
et la C
rés.
moyennes correspondantes à l’état
d’équilibre (moyenne ± écart-type) étaient de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml
pour le cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml pour l’emtricitabine et
0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml et 0,1 ± 0,08 µg/ml pour le ténofovir.
Par rapport à son administration à jeun, l’administration de Stribild accompagnée d’un repas léger
(~373 kcal, 20 % de graisses) ou d’un repas riche en graisses (~800 kcal, 50 % de graisses) s’est
traduite par une exposition supérieure à l’elvitégravir et au ténofovir. Pour l’elvitégravir, la C
max
et
l’ASC ont augmenté de 22 % et 36 % respectivement quand l’administration était accompagnée d’un
repas léger et de 56 % et 91% quand elle était accompagnée d’un repas riche en graisses. La C
max
et
l’ASC du ténofovir ont augmenté de 20 % et de 25 % respectivement quand l’administration était
accompagnée d’un repas léger. La C
max
est restée inchangée et l’ASC a augmenté de 25 % quand
l’administration était accompagnée d’un repas riche en graisses. L’exposition au cobicistat n’a pas été
modifiée par un repas léger et, bien que l’on ait observé une légère diminution de la C
max
(24 %) et de
l’ASC (18 %) avec un repas riche en graisses, aucune différence n’a été relevée en ce qui concerne
l’effet booster du cobicistat sur l’elvitégravir. Un repas léger ou riche en graisses n’a pas modifié
l’exposition à l’emtricitabine.
Distribution
L’elvitégravir est lié à 98-99 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans l’intervalle de
concentrations compris entre 1 ng/ml et 1 600 ng/ml, la liaison est indépendante de la concentration du
médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était
de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre
les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à
l’état d’équilibre sont estimés respectivement à environ 1 400 ml/kg et 800 ml/kg. Après
administration orale d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent
largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques
humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02-200 µg/ml. À
la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et
sanguine du médicament était ~ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et
plasmatique du médicament était ~ 4,0. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou
sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris
entre 0,01 et 25 µg/ml.
38
Biotransformation
L’elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et une glucuroconjugaison
par les enzymes UGT1A1/3 (voie mineure). Après administration orale de [
14
C]elvitégravir boosté,
l’elvitégravir était l’espèce prédominante dans le plasma, représentant ~94 % de la radioactivité
circulante. Les métabolites issus de l’hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la
glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité anti-VIH très inférieure et
ne contribuent pas à l’activité antivirale globale de l’elvitégravir.
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A et/ou le CYP2D6 et ne subit pas de
glucuroconjugaison. Après administration orale de [
14
C]cobicistat, 99 % de la radioactivité circulante
présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.
Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes du CYP450
humain. Après administration de [
14
C]emtricitabine, la dose d’emtricitabine a été totalement retrouvée
dans les urines (~ 86 %) et les fèces (~ 14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les
urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la
dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la
dose). Aucun autre métabolite n’a pu être identifié.
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des
enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations bien plus élevées (300 fois supérieures environ)
que celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments
médié par les principales isoformes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des
médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le ténofovir disoproxil n’a eu
d’effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l’exception de CYP1A1/2 pour laquelle une
diminution légère (6 %), mais statistiquement significative, dans le métabolisme de l’un de ses
substrats a été observée.
Élimination
Après administration orale de [
14
C]elvitégravir/ritonavir, 94,8 % de la dose ont été retrouvés dans les
fèces, ce qui correspond à l’élimination hépatobiliaire de l’elvitégravir, et 6,7 % de la dose administrée
ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane de
l’elvitégravir après l’administration de Stribild est d’environ 12,9 heures.
Après administration orale de [
14
C]cobicistat, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2 %,
dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après
l’administration de Stribild est d’environ 3,5 heures et les expositions associées au cobicistat donnent
une C
rés.
d’elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI
95
ajustée sur la liaison protéique pour le
VIH-1 de type sauvage.
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de
l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination
de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif (transporteur d’anions organiques humain [hOAT1]), environ 70 à 80 % de la
dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La
clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ
210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la
sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après
administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
39
Personnes âgées
Les paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir
n’ont pas été évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n’a été identifiée pour
l’elvitégravir boosté par le cobicistat, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’origine ethnique n’a été
identifiée pour l’elvitégravir boosté par le cobicistat, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Les expositions à l’elvitégravir et au ténofovir, chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de
18 ans ayant reçu Stribild au cours de l’étude GS-US-236-0112, ont augmenté de 30 % et 37 %
respectivement, par rapport aux expositions observées chez les adultes. Les expositions au ténofovir
étaient comparables aux expositions observées avec les médicaments contenant du ténofovir
disoproxilet boostés par un inhibiteur de protéase. Les expositions au cobicisat et à l’emtricitabine
chez les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans étaient comparables aux expositions
observées chez les adultes.
La pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a pas encore été complètement établie chez
les sujets pédiatriques âgés de moins de 12 ans.
Insuffisance rénale
Une étude sur la pharmacocinétique de l’elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des
sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine
inférieure à 30 ml/min). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique
de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale
grave et les sujets en bonne santé. Aucune adaptation de la posologie de l’elvitégravir ou du cobicistat
n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les propriétés
pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir sont modifiées chez les sujets présentant une
insuffisance rénale. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 ml/min ou
atteints d’une maladie rénale au stade terminal devant être dialysés, la C
max
et l’ASC de l’emtricitabine
et du ténofovir étaient augmentées (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
L’elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie.
Une étude sur la pharmacocinétique de l’elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des
sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence
cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a été
observée entre les sujets présentant une insuffisance modérée et les sujets sains. Aucune adaptation de
la posologie de l’elvitégravir ou du cobicistat n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a pas été étudié. La pharmacocinétique de
l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; cependant,
comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative,
l’impact de l’insuffisance hépatique doit être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de
la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du ténofovir disoproxil n’est nécessaire
chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
40
Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil n’ont pas été
complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Des données
limitées issues de l’analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection
par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à
l’elvitégravir boosté.
Grossesse et post-partum
Les résultats d’une étude prospective (IMPAACT P1026s) ont montré qu’un traitement à base de
cobicistat et d’elvitégravir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible à l’elvitégravir et
au cobicistat (Tableau 5).
Tableau 5 : Modifications des paramètres pharmacocinétiques dans l’étude IMPAACT P1026s
pour l’elvitégravir et le cobicistat chez les femmes prenant un traitement à base de cobicistat et
d’elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse en comparaison avec
les données post-partum appariées
Comparaison avec les
données post-partum
appariées, n
% moyen de modification des
paramètres pharmacocinétiques de
l’elvitégravir
a
% moyen de modification des
paramètres pharmacocinétiques du
cobicistat
a
ASC
24
C
max
C
24
ASC
24
C
max
C
24
2T/PP, n = 14
↓ 24 %
b
↓ 8 %
↓ 81 %
b
↓ 44 %
b
↓ 28 %
b
↓ 60 %
b
3T/PP, n = 24
↓ 44 %
b
↓ 28 %
b
↓ 89 %
b
↓ 59 %
b
↓ 38 %
b
↓ 76 %
b
2T = deuxième trimestre ; 3T = troisième trimestre ; PP =post-partum
a comparaisons appariées
b P < 0,10 en comparaison avec la période post-partum
5.3 Données de sécurité préclinique
L’elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d’un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test
d’Ames) et des résultats négatifs lors d’un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant
jusqu’à 2 000 mg/kg. Au cours d’un test d’aberration chromosomique in vitro, l’elvitégravir a donné
des résultats négatifs en présence d’un système d’activation métabolique. On a cependant observé une
réponse équivoque en l’absence d’activation.
Le cobicistat n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité
conventionnelles. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien
suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l’intervalle QT et qu’il peut
prolonger légèrement l’intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à
des concentrations supérieures à au moins 11 fois l’exposition obtenue chez l’homme pour la dose
quotidienne recommandée de 150 mg. Dans une étude clinique menée chez 35 volontaires sains, les
échocardiogrammes effectués à l’inclusion et après la prise de 150 mg de cobicistat une fois par jour
pendant au moins 15 jours n’indiquaient aucune modification cliniquement significative de la fonction
ventriculaire gauche.
Les études portant sur la toxicité du cobicistat sur la reproduction menées chez le rat et le lapin n’ont
montré aucun effet sur les indices d’accouplement, de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la
gestation et les paramètres fœtaux. Cependant, à la dose de 125 mg/kg/jour, une augmentation des
pertes post-implantation et une réduction des poids des fœtus ont été observées chez le rat. Elles
étaient associées à une réduction significative du poids des mères.
Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l’elvitégravir et le cobicistat n’ont pas
montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat.
41
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Pour le ténofovir disoproxil, les données non cliniques issues des études conventionnelles de
pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de
développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de
toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions
supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré
des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La
toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la
densité minérale osseuse (rats et chiens). Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le
lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres
relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le
poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques
pour la mère.
Les substances actives, l’elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir disoproxil, sont persistantes dans
l’environnement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique (E468)
Hydroxypropyl cellulose (E463)
Lactose (sous forme monohydratée)
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Dioxyde de silicium (E551)
Laurylsulfate de sodium
Pelliculage
Laque aluminique d’indigotine (E132)
Macrogol 3350 (E1521)
Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) (E1203)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
42
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfant
en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.
Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés
et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/830/001
EU/1/13/830/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 mai 2013
Date du dernier renouvellement : 19 avril 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/YYYY}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
43
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
44
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
45
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
46
A. ÉTIQUETAGE
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg
d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil, correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir
disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
30 comprimés.
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
90 (3 flacons de 30) comprimés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
48
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/830/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/830/002 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Stribild [sur l’emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. [sur l’emballage extérieur uniquement]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l’emballage extérieur uniquement]
49
B. NOTICE
50
Notice : Information de l’utilisateur
Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Stribild et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stribild
3. Comment prendre Stribild
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Stribild
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Stribild et dans quels cas est-il utilisé
Stribild contient quatre substances actives :
• l’elvitégravir, un médicament antirétroviral connu sous le nom d’inhibiteur de l’intégrase
• le cobicistat, un booster (potentialisateur pharmacocinétique) des effets de l’elvitégravir
• l’emtricitabine, un médicament antirétroviral connu sous le nom d’inhibiteur nucléosidique de
la transcriptase inverse (INTI)
• le ténofovir disoproxil, un médicament antirétroviral connu sous le nom d’inhibiteur
nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI).
Stribild est un médicament dont le schéma posologique à comprimé unique quotidien est utilisé pour
traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez l’adulte.
Stribild est également utilisé pour traiter l’infection par le VIH chez les adolescents âgés de 12 à
moins de 18 ans pesant au moins 35 kg, ayant déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH
qui ont causé des effets indésirables.
Stribild réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela améliore votre système immunitaire et
diminue le risque de développer des maladies associées à l’infection par le VIH.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stribild
Ne prenez jamais Stribild
• si vous êtes allergique à l’elvitégravir, au cobicistat, à l’emtricitabine, au ténofovir, au
ténofovir disoproxil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6 de cette notice).
• si, sur les conseils de votre médecin, vous avez arrêté un traitement avec un médicament
contenant du ténofovir disoproxil à la suite de problèmes au niveau de votre fonction rénale.
51
• si vous prenez l’un de ces médicaments :
- alfuzosine (utilisée pour traiter l’hypertrophie de la prostate)
- amiodarone, quinidine (utilisées pour corriger les irrégularités du rythme cardiaque)
- dabigatran (utilisé pour prévenir et traiter la formation de caillots sanguins)
- carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (utilisés pour prévenir les crises
d’épilepsie)
- rifampicine (utilisée pour prévenir et traiter la tuberculose et d’autres infections)
- dihydroergotamine, ergotamine, ergométrine (utilisées pour traiter la migraine)
- cisapride (utilisé pour soulager certains problèmes d’estomac)
- millepertuis (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé dans la dépression
et l’anxiété) ou produits en contenant
- lovastatine, simvastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang)
- pimozide, lurasidone (utilisés pour traiter des pensées ou sentiments anormaux)
- sildénafil (utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire, une maladie
pulmonaire qui rend la respiration difficile)
- midazolam par voie orale, triazolam (utilisés pour faciliter le sommeil et/ou soulager
l’anxiété)
Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, ne prenez pas Stribild et prévenez immédiatement
votre médecin.
Avertissements et précautions
Vous devez voir votre médecin régulièrement lors du traitement avec Stribild.
Ce médicament ne permet pas de guérir de l’infection par le VIH. Lors du traitement par Stribild,
il est possible que vous développiez des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le
VIH.
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stribild :
• si vous avez des problèmes rénaux ou des antécédents de problèmes rénaux, ou si des
examens ont montré que vous avez des problèmes rénaux. Votre médecin évaluera votre cas
avec attention pour déterminer si vous pouvez être traité par Stribild.
Stribild peut avoir un effet sur vos reins. Avant l’initiation du traitement, votre médecin vous
prescrira des tests sanguins afin d’évaluer votre fonction rénale. Votre médecin vous prescrira
également des tests sanguins pendant le traitement afin de surveiller vos reins.
Stribild n’est habituellement pas pris avec d’autres médicaments qui peuvent léser vos reins
(voir Autres médicaments et Stribild). Si cela ne peut être évité, votre médecin surveillera votre
fonction rénale plus fréquemment.
• si vous souffrez d’ostéoporose, présentez des antécédents de fracture osseuse ou avez des
problèmes osseux.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
52
• si vous avez des problèmes de foie ou des antécédents de maladie du foie, y compris une
hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C, et
traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé de complications
hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B, votre médecin
évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté.
Si vous avez une hépatite B, l’atteinte hépatique peut s’aggraver après l’arrêt de Stribild. Il est
important de ne pas arrêter la prise de Stribild sans en parler avec votre médecin : voir
rubrique 3, n’arrêtez pas de prendre Stribild.
• si vous avez plus de 65 ans. Stribild n’a pas été étudié chez des patients âgés de plus de 65 ans.
Si vous avez plus de 65 ans et si Stribild vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera
étroitement.
Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre
Stribild.
Pendant que vous prenez Stribild
Une fois que votre traitement par Stribild a débuté, soyez attentif à la survenue de signes :
• signes d’inflammation ou d’infection
• problèmes osseux
Si vous remarquez l’un de ces symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants de moins de 12 ans. L’utilisation de Stribild chez l’enfant
âgé de moins de 12 ans et pesant moins de 35 kg n’a pas été étudiée.
Autres médicaments et Stribild
Certains médicaments ne doivent jamais être pris avec Stribild.
Ils sont mentionnés ci-dessus dans le paragraphe « Ne prenez jamais Stribild - si vous prenez l’un de
ces médicaments ».
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament. Stribild est susceptible d’interagir avec d’autres médicaments. Cela peut alors modifier
la quantité de Stribild ou des autres médicaments dans votre sang et empêcher vos médicaments
d’avoir les effets attendus, voire aggraver les effets indésirables. Dans certains cas, il se peut que votre
médecin ait besoin d’adapter la dose ou de pratiquer des examens sanguins.
Il est particulièrement important d’informer votre médecin si vous prenez l’un des médicaments
suivants :
• tout médicament contenant :
- du ténofovir disoproxil
- du ténofovir alafénamide
- de la lamivudine
- de l’adéfovir dipivoxil
• des médicaments pouvant endommager vos reins, par exemple :
- aminosides (par exemple streptomycine, néomycine et gentamicine), vancomycine (pour
le traitement des infections bactériennes)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (pour le traitement d’une infection virale)
53
- amphotéricine B, pentamidine (pour le traitement d’une mycose)
- interleukine-2, également appelée aldesleukine (pour le traitement d’un cancer)
- anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Il est également important d’informer votre médecin si vous prenez l’un des types de médicaments
suivants :
• antifongiques, utilisés dans le traitement des infections fongiques, tels que :
- kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole et posaconazole
• antiviraux, utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite C :
- lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
• antibiotiques, utilisés pour traiter les infections bactériennes dont la tuberculose, contenant les
molécules suivantes :
- rifabutine, clarithromycine ou télithromycine
• antidépresseurs, utilisés pour traiter la dépression :
- médicaments contenant de la trazodone ou de l’escitalopram
• sédatifs et hypnotiques, utilisés pour traiter l’anxiété :
- buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam et zolpidem
• immunosuppresseurs, utilisés pour contrôler la réponse immunitaire du corps après une
transplantation, tels que :
- ciclosporine, sirolimus et tacrolimus
• corticostéroïdes, y compris :
- la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone, la prednisone, la
triamcinolone.
Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de
l’intestin, les affections inflammatoires cutanées, oculaires, articulaires et musculaires, ainsi que
d’autres affections inflammatoires. Ces médicaments sont généralement pris par voie orale,
inhalés, injectés ou appliqués sur la peau ou l’œil. Si d’autres options ne peuvent pas être
utilisées, ce médicament ne peut être utilisé qu’après une évaluation médicale et sous étroite
surveillance par votre médecin afin de détecter d’éventuels effets secondaires des
corticostéroïdes.
• médicaments utilisés pour traiter le diabète :
- metformine
• pilule contraceptive, utilisée pour prévenir la grossesse
• médicaments contre le dysfonctionnement érectile, utilisés pour traiter l’impuissance,
tels que :
- sildénafil, tadalafil et vardénafil
• médicaments pour le cœur, tels que :
- digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne, mexiletine, propafénone, métoprolol,
timolol, amlodipine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine et vérapamil
• médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire :
- bosentan
• anticoagulants, utilisés pour prévenir et traiter la formation de caillots sanguins, tels que :
- warfarine, edoxaban, apixaban et rivaroxaban
• bronchodilatateurs, utilisés pour traiter l’asthme et d’autres problèmes pulmonaires :
- salmétérol
• médicaments permettant de diminuer le cholestérol, tels que :
- rosuvastatine, atorvastatine, pravastatine, fluvastatine et pitavastatine
• médicaments utilisés pour traiter la goutte :
- colchicine
• antiplaquettaires, utilisés pour réduire le risque de caillots sanguins, tels que :
- clopidogrel
• médicaments ou compléments oraux contenant des minéraux (tels que magnésium,
aluminium, calcium, fer, zinc), tels que :
- compléments minéraux, vitamines (y compris multivitaminés), antiacides et laxatifs
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Si vous prenez des médicaments, des compléments oraux, des antiacides ou des laxatifs
contenant des minéraux (tels que magnésium, aluminium, calcium, fer, zinc), prenez-les
au moins 4 heures avant ou au moins 4 heures après Stribild.
Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments ou tout autre médicament.
N’interrompez pas votre traitement sans en parler avec votre médecin.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, parlez-en
immédiatement à votre médecin. Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Stribild. La
quantité de ce médicament dans votre sang peut diminuer pendant la grossesse et être
insuffisante pour agir correctement.
• Utilisez une contraception efficace pendant le traitement par Stribild.
• N’allaitez pas pendant le traitement par Stribild. En effet, certaines substances actives de ce
médicament passent dans le lait maternel humain.
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
• Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stribild peut provoquer des sensations vertigineuses, de la fatigue ou des insomnies. Si vous présentez
ces symptômes au cours du traitement par Stribild, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outil ou de
machine.
Stribild contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Stribild contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Stribild
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Dose recommandée chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 à moins de 18 ans pesant au moins
35 kg :
• Un comprimé par jour par voie orale avec de la nourriture. Ne pas croquer, écraser ou
couper le comprimé.
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de votre
médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne modifiez pas
la dose sans avoir consulté votre médecin auparavant.
55
Si vous prenez des médicaments, des compléments oraux, des antiacides ou des laxatifs
contenant des minéraux (tels que magnésium, aluminium, calcium, fer, zinc), la prise doit avoir lieu
au moins 4 heures avant ou au moins 4 heures après la prise de Stribild.
Si vous avez pris plus de Stribild que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de Stribild prescrite par votre médecin, vous
pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets indésirables éventuels qui sont associés
à ce médicament (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).
Contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences le plus proche pour demander
conseil. Conservez le flacon des comprimés avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stribild
Il est important de ne pas oublier de dose de Stribild.
Si vous oubliez de prendre une dose :
• et si vous vous en rendez compte dans les 18 heures après l’heure de prise habituelle de
Stribild, prenez un comprimé dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec de la
nourriture. Ensuite, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
• et si vous vous en rendez compte plus de 18 heures après l’heure de prise habituelle de
Stribild, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l’heure prévue,
avec de la nourriture.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Stribild, prenez un autre comprimé avec de la
nourriture.
N’arrêtez pas de prendre Stribild
N’arrêtez pas de prendre Stribild sans en parler avec votre médecin. L’arrêt de Stribild peut
grandement modifier la manière dont vous pourriez répondre à un traitement futur. Si, pour quelque
raison que ce soit, la prise de Stribild est interrompue, demandez l’avis de votre médecin avant de
recommencer à prendre des comprimés de Stribild.
Si vous commencez à manquer de Stribild, rapprochez-vous de votre médecin ou de votre
pharmacien pour renouveler votre traitement. Cela est très important car la quantité de virus peut
commencer à augmenter si vous arrêtez de prendre le médicament, même peu de temps. Par la suite, il
pourrait même devenir plus difficile de traiter la maladie.
Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous
n’arrêtiez pas votre traitement par Stribild sans en parler avant avec votre médecin. Il se peut que vous
deviez faire des analyses de sang pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez certains
patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est
pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite, ce qui peut être fatal.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B (tels qu’un jaunissement de la peau et du blanc des yeux, des urines foncées
comme du thé, des selles pâles, une perte d’appétit pendant plusieurs jours ou plus longtemps, une
envie de vomir ou des vomissements, des maux d’estomac).
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
56
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement de l’infection par le VIH, il
est parfois impossible de savoir si certains effets non souhaités sont dus à Stribild, à d’autres
médicaments pris en même temps ou à l’infection par le VIH elle-même.
Effets indésirables graves éventuels : parlez-en immédiatement à votre médecin
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal de certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH. L’acidose
lactique se rencontre plus fréquemment chez la femme, surtout en cas de surpoids, et chez les
personnes ayant une maladie hépatique. Les signes suivants peuvent être évocateurs d’une
acidose lactique :
- respiration profonde et rapide
- fatigue ou somnolence
- envie de vomir (nausées), vomissements
- douleurs abdominales
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, parlez-en immédiatement à votre médecin.
• Tout signe d’inflammation ou d’infection. Chez certains patients ayant atteint un stade avancé
de l’infection par le VIH (SIDA) et ayant des antécédents d’infections opportunistes (infections
touchant les personnes dont le système immunitaire est affaibli), les signes et symptômes d’une
inflammation due à des infections antérieures peuvent apparaître peu de temps après le début du
traitement anti-VIH. Il semble que ces symptômes puissent être dus à une amélioration de la
réponse immunitaire, ce qui permet au corps de combattre des infections qui existaient peut-être
mais qui ne causaient aucun symptôme manifeste. En plus des infections opportunistes, des
maladies auto-immunes (pathologies au cours desquelles le système immunitaire attaque les tissus
sains de l’organisme) peuvent également apparaître après que vous avez commencé à prendre des
médicaments pour traiter votre infection par le VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
apparaître de nombreux mois après le début du traitement. Si vous remarquez les symptômes
d’une infection ou d’autres symptômes, tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse qui
commence au niveau des mains et des pieds et qui se propage jusqu’au tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, contactez votre médecin immédiatement pour qu’il effectue
une prise en charge adaptée.
Si vous remarquez des symptômes inflammatoires ou infectieux, parlez-en immédiatement à
votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(Peuvent affecter au moins 1 patient traité sur 10)
• diarrhées
• vomissements
• envie de vomir (nausées)
• sensation de faiblesse
• maux de tête, sensations vertigineuses
• éruption cutanée
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Des analyses peuvent également montrer :
• une diminution du taux de phosphate dans votre sang
• une augmentation du taux de créatine kinase dans le sang, susceptible de provoquer des
douleurs et une faiblesse musculaires
Effets indésirables fréquents
(Peuvent affecter 1 à 10 patients traités sur 100)
• perte de l’appétit
• difficulté à dormir (insomnie), rêves anormaux
• douleurs, maux d’estomac
• problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas (dyspepsie)
• sensation de ballonnement
• constipation, flatulences
• éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des ampoules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être des réactions allergiques, des démangeaisons, des
modifications de la couleur de la peau y compris l’apparition de taches sombres sur la peau
• autres réactions allergiques
• fatigue
• perte de la masse osseuse
Des examens peuvent également montrer :
• une diminution du nombre de globules blancs (qui peut vous rendre plus vulnérable aux
infections)
• une augmentation du sucre, des acides gras (triglycérides) et de la bilirubine dans votre sang
• des troubles du foie et du pancréas
• une augmentation du taux de créatinine dans votre sang
Effets indésirables peu fréquents
(Peuvent affecter jusqu’à 1 patient traité sur 100)
• idées suicidaires et tentative de suicide (chez les patients ayant déjà connu une dépression ou
des problèmes de santé mentale auparavant), dépression
• maux de dos dus à des problèmes rénaux, y compris insuffisance rénale. Il se peut que votre
médecin effectue des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement
• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
• douleur dans l’abdomen (ventre) due à une inflammation du pancréas (pancréatite)
• altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaires
Des examens peuvent également montrer :
• une anémie (faible taux de globules rouges)
• une diminution du taux de potassium dans le sang
• des modifications de votre urine
Effets indésirables rares
(Peuvent affecter jusqu’à 1 patient traité sur 1 000)
• acidose lactique (voir Effets indésirables éventuels graves : parlez-en immédiatement à votre
médecin)
• peau ou yeux jaunes, démangeaisons ou douleurs dans l’abdomen (ventre) dus à une
inflammation du foie (hépatite)
• surcharge graisseuse du foie
• inflammation rénale (néphrite)
• urines très abondantes et sensation de soif (diabète insipide néphrogénique)
• fragilisation osseuse (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
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L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent survenir en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Si l’un de ces effets indésirables devient grave, parlez-en à votre médecin.
Autres effets pouvant être observés au cours du traitement contre le VIH
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
• Problèmes osseux. Certains patients prenant une association d’antirétroviraux comme Stribild
peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par
la perte de l’afflux sanguin vers l’os). Il existe de nombreux facteurs de risque d’être atteint par
cette maladie, dont la prise prolongée de ce type de médicament, la prise de corticostéroïdes, la
consommation d’alcool, la faiblesse extrême du système immunitaire et le surpoids. Les signes
de l’ostéonécrose sont les suivants :
- raideur articulaire
- douleurs articulaires (surtout au niveau des hanches, des genoux et des épaules)
- mouvements difficiles
Autres effets chez les enfants
• Les enfants recevant de l’emtricitabine présentent très fréquemment des changements de
couleur de la peau notamment
- l’apparition de taches sombres sur la peau
• Les enfants présentent fréquemment une diminution du nombre de globules rouges (anémie)
- entraînant une sensation de fatigue ou un essoufflement
Si vous remarquez l’un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Stribild
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l’emballage après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Stribild
Les substances actives sont l’elvitégravir, le cobicistat, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil.
Chaque comprimé pelliculé de Stribild contient 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg
d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil, correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir
disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Les autres composants sont
Noyau :
Croscarmellose sodique (E468), hydroxypropyl cellulose (E463), lactose monohydraté, stéarate de
magnésium (E572), cellulose microcristalline (E460), dioxyde de silicium (E551), laurilsulfate de
sodium
Pelliculage :
Laque aluminique d’indigotine (E132), macrogol 3350 (E1521), alcool polyvinylique (partiellement
hydrolysé) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172)
Comment se présente Stribild et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Stribild sont verts en forme de bâtonnet, portant, sur une face,
l’inscription « GSI » et sur l’autre face, le chiffre « 1 » entouré d’un carré. Stribild est présenté en
flacon de 30 comprimés (avec un déshydratant de gel de silice qui doit être conservé dans le flacon
pour protéger les comprimés). Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet ou une boîte
distinct(e) et ne doit pas être avalé.
Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés
et 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: +353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
60
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: +353 (0) 1 686 1888
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
España
Gilead Sciences, S.L.
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Polska
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Tel.: + 48 22 262 8702
France
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Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
România
Gilead Sciences (GSR) S.R.L
Tel: +40 31 631 18 00
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: +353 (0) 214 825 999
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121 210
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος
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Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige
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Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
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Tel: + 353 (0) 1 686 1888
United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/YYYY}> <{mois YYYY}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
61
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
62
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le cobicistat/l’elvitégravir/
l’emtricitabine/le ténofovir disoproxil, les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes:
Au vu des données disponibles sur la diminution de la densité minérale osseuse provenant des essais
cliniques, de la littérature, des notifications spontanées, le PRAC considère qu’une relation causale
entre le cobicistat/l’elvitégravir/l’emtricitabine/le ténofovir disoproxil et la diminution de la densité
minérale osseuse est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a également estimé que les mises
en garde/précautions sur les effets osseux devaient davantage être renforcées. Le PRAC a conclu que
l’information sur les produits contenant du cobicistat/de l’elvitégravir/de l’emtricitabine/du ténofovir
disoproxil devrait être modifiée en conséquence.
Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du
PRAC et les motifs de sa recommandation.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au cobicistat/à l’elvitégravir/à l’emtricitabine/au
ténofovir disoproxil, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant
du cobicistat/de l’elvitégravir/de l’emtricitabine/du ténofovir disoproxil demeure inchangé, sous
réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.