ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’ivabradine)

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 7.5 mg d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’ivabradine)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc, rond biconvexe, avec une barre de sécabilité profonde sur une face et la

mention « 5 » gravée sur l’autre face, d’un diamètre de 6,5 mm. Le comprimé peut être divisé en doses

égales.

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond de 7,1 mm de diamètre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique

L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte

coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 battements par

minutes (bpm). L’ivabradine est indiquée :

- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêta-bloquants,

- en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose

optimale de bêta-bloquants.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique

L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II

à IV avec dysfonction systolique, chez les patients adultes en rythme sinusal et dont la fréquence

cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêta-

bloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêta-bloquants (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique

Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, il est recommandé de disposer de

plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures

de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg

d’ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de

traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence

cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure

pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par

jour.

Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l’angor ne s’améliorent pas après

trois mois de traitement.

En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la

fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit également être

envisagé.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par

minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations

vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de

2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée.

Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les

symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique

Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque stable. Il

est recommandé que le médecin ait une expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque

chronique.

La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour. Après

deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence

cardiaque de repos reste de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou diminuée à 2.5 mg deux fois par

jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque de repos est de

façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que

sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60

bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour peut être maintenue.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50

bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure

chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois par jour.

Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être

augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les

symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique 4.4)

Populations particulières

Sujets âgés

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place

(2,5 mg deux fois par jour, c’est à dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de

l’augmenter si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une

clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à

15 ml/min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère. L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance

hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance

hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population et en raison d’une forte

augmentation prévisible de l’exposition systémique (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique sont

décrites en rubriques 5.1 et 5.2, cependant aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Il n’y a pas de données disponibles pour le traitement symptomatique de l’angor stable chronique.

Mode d’administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, une le matin et une le soir

au cours des repas (voir rubrique 5.2). Ivabradine Zentiva 5 mg comprimé pelliculé peut être divisé en

deux doses égales. Utiliser un coupe-comprimé pour diviser le comprimé.

4.3 Contre-indications

- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique

6.1.

- Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement.

- Choc cardiogénique.

- Infarctus aigu du myocarde.

- Hypotension sévère (<90/50 mmHg).

- Insuffisance hépatique sévère.

- Maladie du sinus (« sick sinus syndrome »).

- Bloc sino-auriculaire.

- Insuffisance cardiaque instable ou aigue.

- Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker).

- Angor instable.

- Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III).

- Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques

azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides

(clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de

protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubrique 4.5 et 5.2).

- Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets

bradycardisants (voir rubrique 4.5).

- Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception

efficace (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l’angor stable chronique

Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement

symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les évènements cardiovasculaires (ex :

infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique 5.1).

Mesures de la fréquence cardiaque

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des

mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent

être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos avant d’initier un traitement par

ivabradine et lorsqu’une augmentation de la posologie est envisagée.

Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier

lorsque celle-ci descend en dessous de 50 bpm, ou après une diminution de posologie (voir rubrique

4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est

susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie

ventriculaire ou supraventriculaire). L’ivabradine n’est donc pas conseillée chez les patients présentant

une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du

nœud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir

rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon

concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.

Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du

dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura

éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation de l’angor, palpitations, ou

pouls irrégulier.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être

encouragés à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent.

En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du

traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire

(bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être

surveillés attentivement.

Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré

L’ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré

(BAV II).

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie

L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos

inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir rubrique 4.3).

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le

patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou

hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient

en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique 4.2).

Association avec les inhibiteurs calciques

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence

cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la

dihydropyridine, tel que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de

l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice

supplémentaire (voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec l’ivabradine.

L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du

fait du nombre limité de données dans cette population.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

En l’absence de données, l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un

AVC.

Fonction visuelle

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet

toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du

traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle.

L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.

Patients hypotendus

Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées. Par

conséquent, l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L’ivabradine est contre-

indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) (voir

rubrique 4.3).

Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis

en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant,

en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être

envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT

L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou

traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèle

nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de

l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur

Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque

chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir

rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

Associations déconseillées

Médicaments allongeant l’intervalle QT :

- Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide,

bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

- Médicaments non cardiovasculaires allongeant l’intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone,

sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineuse).

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non

cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT doit être évitée car l’allongement de l’intervalle QT

peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l’association apparaît nécessaire,

une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse)

L’hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une

bradycardie, l’association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la

survenue d’arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long,

d’origine congénitale ou iatrogène.

Interactions pharmacocinétiques

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce

cytochrome.

Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques

des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En

revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en

influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.

Les études d’interactions ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations

plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations

plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).

Associations contre-indiquées

Inhibiteurs puissants de CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés

(kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine,

érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir,

ritonavir) et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les inhibiteurs puissants du

CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour)

augmentent l’exposition plasmatique à l’ivabradine de 7 à 8 fois.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Des études spécifiques d’interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que

l’association de l’ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le

diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de

2 à 3 fois de l’Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque

de 5 bpm. L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

Associations déconseillées

L’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus

de pamplemousse doit donc être évitée.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex :

fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi

comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70

bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum

(millepertuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine, et son efficacité. L’utilisation

concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de

l’ivabradine. Il a été démontré que l’association de 10 mg d’ivabradine deux fois par jour à du

millepertuis réduit de moitié l’ASC de l’ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite

pendant le traitement par l’ivabradine.

Autres associations

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou

pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants :

inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine),

digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur

la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique

et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à

l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, bêta-bloquants, diurétiques, anti-

aldostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates,

inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments

antiplaquettaires.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de

leur traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation de l’ivabradine chez la femme

enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces

études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel

chez l’Homme n’est pas connu. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse

(voir rubrique 4.3).

Allaitement

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent,

l’ivabradine est contre-indiquée durant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Les femmes devant être

traitées par ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour

leur enfant.

Fertilité

Des études chez le rat ont montré qu’il n’y a pas d’effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir

rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ivabradine n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à utiliser des machines.

Une étude spécifique destinée à évaluer l’influence de l’ivabradine sur la conduite automobile a été

réalisée chez des volontaires sains ; aucune altération de la conduite n’a été mise en évidence.

Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d’altération de l’aptitude à conduire des

véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés. L’ivabradine peut être responsable de

phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir rubrique 4.8).

L’apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de

véhicules ou l’utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité

sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine sont les phénomènes lumineux

(phosphènes) (14,5%) et la bradycardie (3,3%). Ils sont dose-dépendants et liés à l’effet

pharmacologique du médicament.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous

selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000

à <1/100); rare (≥ 1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000); inconnu (ne peut être estimé d’après les

données disponibles).

System organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Peu fréquent

Eosinophilie

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Peu fréquent

Hyperuricémie

Affections du système

nerveux

Fréquent

Céphalées, généralement pendant le premier

mois de traitement

Sensations vertigineuses, pouvant être liées à la

bradycardie

Peu fréquent*

Syncope, pouvant être liée à une bradycardie

Affections oculaires

Très fréquent

Phénomènes lumineux (phosphènes)

Fréquent

Vision trouble

Peu fréquent*

Diplopie

Troubles de la vision

System organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

Fréquent

Bradycardie

Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I

– allongement de l’intervalle PQ à l’ECG)

Extrasystoles ventriculaires

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires,

allongement de l’intervalle QT à l’ECG

Très rare

Bloc auriculo-ventriculaire du 2nd degré et du

3ème degré

Maladie du sinus

Affections vasculaires

Fréquent

Pression artérielle non contrôlée

Peu fréquent*

Hypotension, pouvant être liée à une

bradycardie

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Nausées

Constipation

Diarrhée

Douleur abdominale*

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Peu fréquent*

Angio œdème

Rash

Rare*

Erythème

Prurit

Urticaire

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Contractures musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent

Elévation de la créatininémie

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Peu fréquent*

Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie

Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie

Rare*

Malaise, pouvant être lié à une bradycardie

* Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études

cliniques

Description de certains effets indésirables

Phénomènes lumineux (phosphènes)

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une

luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement

provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits

comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscobiques ou kaléidoscopiques), des

lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent

en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière

répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils

disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %)

disparaît pendant le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou

ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Bradycardie

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois

du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque

inférieure ou égale à 40 bpm.

Fibrillation auriculaire

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités

par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les

données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins

trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue

de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de

4,08% chez les sujets des groupes contrôle, soit un hazard ration de 1,26, 95% CI [1.15-1.39]).

Augmentation de la pression sanguine

Dans l’étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d’augmentation de la pression

artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%) . Ces épisodes sont

apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient

transitoires, et n’ont pas influencé l’effet du traitement par ivabradine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique 4.8.).

Conduite à tenir

Une bradycardie sévère doit faire l’objet d’un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le

cas d’une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-

stimulant par voie intra-veineuse tel que l’isoprénaline pourra être envisagé. Une sonde

d’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments en cardiologie, autres médicaments en cardiologie, Code

ATC: C01EB17 ;

Mécanisme d’action

L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et

spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du

nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque.

Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-

auriculaires, auriculo-ventriculaires ou intra-ventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la

repolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s’apparente au courant cardiaque

If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la

réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des

changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle du courant Ih par l’ivabradine est à

l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Les

phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité

dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction

spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence

cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet

plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique

4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10

bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en

oxygène du myocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif)

et la repolarisation ventriculaire :

- dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de

conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

- chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire

gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée dans cinq études

randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus atenolol et une versus amlodipine).

Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteints d’angor stable chronique, dont 2617 ont reçu de

l’ivabradine.

Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l’efficacité de l’ivabradine a été démontrée sur tous

les paramètres mesurés lors des tests d’effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son

efficacité a été confirmée à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice

supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une

étude versus produit de référence (aténolol) : la durée totale de l’exercice à la concentration

plasmatique minimale a été augmentée de 1 minute environ, après un mois de traitement sous

ivabradine à la dose de 5 mg deux fois par jour et s’est encore allongée de près de 25 secondes, après 3

mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette

étude, l’action antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été confirmée chez les patients âgés

de 65 ans ou plus. Les résultats d’efficacité des doses de 5 et 7,5 mg d’ivabradine deux fois par jour

sont cohérents entre les études sur l’ensemble des paramètres mesurés lors des tests d’effort (durée

totale de l’exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d’apparition de la

douleur angineuse et délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à

une baisse d’environ 70% de la fréquence des crises d’angor. L’administration de l’ivabradine en deux

prises par jour a permis de maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l’association de

l’ivabradine à l’aténolol (50 mg/jour), a démontré un supplément d’efficacité, sur l’ensemble des

paramètres des épreuves d’effort, réalisées au creux de l’activité du médicament (12 heures après la

prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l’association de

l’ivabradine à 10 mg d’amlodipine une fois par jour n’a pas montré d’efficacité supplémentaire au

creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu’un supplément d’efficacité a été

observé au pic (3-4 heures après la prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez 1 277 patients, le traitement par

ivabradine a démontré un supplément d’efficacité statistiquement significatif sur la réponse au

traitement (définie par une diminution d’au moins 3 crises d’angor par semaines et/ou une

augmentation du délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm d’au moins 60 secondes

lors d’une épreuve d’effort sur tapis roulant) en association à 5 mg par jour d’amlodipine ou à 30 mg

par jour de nifédipine GITS au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise orale

d’ivabradine), sur 6 semaines de traitement (OR = 1,3, 95% IC [1,0-1,7] ; p = 0,012). L’ivabradine n’a

pas montré de supplément d’efficacité sur les paramètres du test d’effort (critères secondaires) au

creux de l’activité du médicament alors qu’un supplément d’efficacité a été observé au pic (3-4 heures

après la prise orale d’ivabradine).

L’efficacité de l’ivabradine s’est pleinement maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des

études. Aucun phénomène d’épuisement de l’effet pharmacologique (baisse d’efficacité) durant le

traitement, ni d’effet rebond après arrêt brutal n’a été observé. L’activité antiangoreuse et anti-

ischémique de l’ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque

et à une diminution significative du double produit (fréquence cardiaque x pression artérielle

systolique) au repos et à l’effort. Les effets sur la pression artérielle et sur les résistances périphériques

artérielles étaient mineurs et cliniquement non significatifs.

Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontré chez les patients traités par

l’ivabradine durant au moins 1 an (n = 713). Aucun effet n’a été observé sur les métabolismes

glucidique et lipidique.

L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été retrouvée de la même manière chez

les patients diabétiques (n=457), avec un profil de sécurité similaire à ce qu’il est dans la population

générale.

Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10 917 patients coronariens présentant une

dysfonction ventriculaire gauche (FEVG< 40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9%

sous bêta-bloquants. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité

cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour

survenue ou aggravation d’une insuffisance cardiaque. L’étude n’a pas mis en évidence de différence

de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque

relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).

Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique

au moment de la randomisation (n=1 507), aucun problème de sécurité d’emploi relatif à des décès

cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque

n’a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).

Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19 102 patients coronariens sans signe clinique

d’insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) et recevant déjà un traitment optimal. La posologie utilisée

dans l’étude était supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit : la

posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients

âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu’à 10 mg deux fois par jour. Le critère

principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du

myocarde non-fatal. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal

combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08,

p=0,197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9 % des patients dans le groupe ivabradine (2,1 %

dans le groupe placebo). Au cours de l’étude, 7,1 % des patients ont également reçu du vérapamil, du

diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.

Une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné

a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe

CCS II ou plus à l’inclusion (n=12 049) (incidence annuelle de 3,4% versus 2,9% ; risque relatif

ivabradine/placebo 1,18 ; p=0,018), contrairement à ce qu’il fût observé dans le sous-groupe de

patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14 286) (risque relatif

ivabradine/placebo 1,11, p=0,110).

L’utilisation, au cours de l’étude, d’une posologie supérieure à celle approuvée dans le résumé des

caractéristiques du produit n’explique pas totalement ces observations.

L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double

aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques

chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction

d’éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos

supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89 %), des inhibiteurs de

l’enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des

diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été

traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par

l’ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à

une valeur moyenne de 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe

ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à

24 mois.

L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du

risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardiovasculaire et les

hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (hazard ratio : 0,82, IC : 95% [0,75 ;

0,90] ; p<0,0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration du traitement. La réduction du

risque absolu était de 4,2%. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dûs aux

critères d’insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque

(réduction de 4,7% du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque

absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

Ivabradine

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n(%)

Hazard ratio

[IC : 95%]

p-value

Critère principal combiné

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Composantes du critère combiné :

- mortalité CV

- hospitalisation pour aggravation

de l’insuffisance cardiaque

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Autres critères secondaires :

- mortalité toutes causes

- décès par insuffisance cardiaque

- hospitalisation toutes causes

- hospitalisation pour raisons

cardiovasculaires

503 (15,52)

113 (3,49)

1 231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1 356 (41,54)

1 122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de

l’étiologie ischémique ou non de l’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou

d’hypertension.

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm

(n=4 150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné

(hazard ratio : 0,76, IC 95% [0,68; 0,85] ; p<0,0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la

mortalité toute cause (hazard ratio : 0.83, IC 95% [0,72; 0,96] ; p=0,0109) et la mortalité cardio-

vasculaire (hazard ratio : 0,83, IC 95%[0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le

profil de sécurité de l’ivabradine est similaire à celui de l’ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l’ensemble des patients traités

par bêta-bloquants (hazard ratio : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant

une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à dose maximale recommandée de

bêta-bloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal

combiné (hazard ratio : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les

hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (hazard ratio : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10])

ou les décès par insuffisance cardiaque (hazard ratio : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de

la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration versus

776 (24%) patients du groupe placebo (p=0,001).

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été

collectées lors d’investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et

bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ

visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune

toxicité rétinienne n’a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans

pour un angor stable chronique.

Population pédiatrique :

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116

patients (17 patients âgés de [6 à 12] mois, 36 âgés de [1 à 3] ans et 63 âgés de [3 à 18] ans) atteints

d’insuffisance cardiaque chronique secondaire à une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de

façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l’ivabradine (ratio 2 :1). La dose d’instauration était

de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12] mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour

dans le groupe des [1-3] ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18] ans pesant moins de 40 kg,

et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18] ans pesant 40 kg ou plus. La dose était

ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et

15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine était administrée sous forme

de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L’absence de différence

pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-

over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe

ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8

semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d’ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de

20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par

jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d’âge [1-3] ans, [3-18] ans pesant moins

de 40 kg et [3-18] pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4

% à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification

NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces

améliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants

cardiaques.

Les effets de l’ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi

que l’efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité

cardiovaculaire chez les enfants n’ont pas été étudiées.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’ivabradine dans tous les

sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l’angor (voir la rubrique 4.2 pour les

informations concernant la population pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec l’ivabradine chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 mois dans le

traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très

soluble dans l’eau (>10 mg/ml). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion

in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez

l’homme.

Absorption et biodisponibilité

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de

concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des

comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passage intestinal et

hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à

30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-

individuelle à l’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à

l’état d’équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration

chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/ml (CV = 29 %). A

l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif

impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le

dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère.

Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a qu’une faible affinité

pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de ce

cytochrome CYP3A4 et par conséquent n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les

concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs

puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de

façon notable (voir rubrique 4.5).

Elimination

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et

une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale

d’environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les

urines. Environ 4 % d’une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans),

ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 15 et 60 ml/min) sur la

pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance

rénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982

(voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux

d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% aux taux des

sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions

chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les

patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique de l’ivabradine en population pédiatrique, chez les patients atteints

d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire au profil

pharmacocinétique décrit pour les adultes lorsqu’un schéma posologique prenant en compte l’âge et le

poids est suivi.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)

L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relation quasi-linéaire entre les

concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des

doses allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la

fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et

tend vers un plateau. Une forte exposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas

d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une

réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs

modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). La relation PK/PD de l’ivabradine en population

pédiatrique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18

ans est similaire à celle décrite pour les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque

particulier pour l’Homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l’absence d’effet sur

la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de

malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont

présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec

une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications

réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les

structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le

courant Ih rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d’homologie avec le

courant pacemaker cardiaque If.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune

modification cliniquement pertinente.

Evaluation du risque environnemental

L’évaluation du risque environnemental de l’ivabradine a été menée selon les guidelines européennes.

Les résultats de ces évaluations montrent l’absence de risque environnemental de l’ivabradine, qui ne

présente pas de danger pour l’environnement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol

Crospovidone (type A)

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose (6mPa·s, type 2910)

Dioxyde de titane (E172)

Macrogol 4000

Glycérol (E422)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri

de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes OPA/Alu/PVC/Alu.

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

Taille des conditionnements : 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 comprimés pelliculés.

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

Taille des conditionnements : 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

EU/1/16/1144/001

EU/1/16/1144/002

EU/1/16/1144/003

EU/1/16/1144/004

EU/1/16/1144/005

EU/1/16/1144/006

EU/1/16/1144/007

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

EU/1/16/1144/008

EU/1/16/1144/009

EU/1/16/1144/010

EU/1/16/1144/011

EU/1/16/1144/012

EU/1/16/1144/013

EU/1/16/1144/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 novembre 2016

Date du dernier renouvellement : 29 Septembre 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

S.C. Zentiva, S.A.

B-dul Theodor Pallady nr.50, sector 3, Bucharest, cod 032266

Roumanie

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la

liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe

7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des

médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Etui

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

ivabradine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’ivabradine)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

84 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

100 comprimés pelliculés

112 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP {MM/AAAA}

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri

de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1144/001

EU/1/16/1144/002

EU/1/16/1144/003

EU/1/16/1144/004

EU/1/16/1144/005

EU/1/16/1144/006

EU/1/16/1144/007

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ivabradine Zentiva 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

Plaquettes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

ivabradine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zentiva, k.s.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT<, CODES DON ET PRODUIT>

Lot

5. AUTRE

Lu [soleil] Lu [lune]

Ma [soleil] Ma [lune]

Me [soleil] Me [lune]

Je [soleil] Je [lune]

Ve [soleil] Ve [lune]

Sa [soleil] Sa [lune]

Di [soleil] Di [lune]

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Etui

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

ivabradine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 7.5 mg d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’ivabradine)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

84 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

100 comprimés pelliculés

112 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP {MM/AAAA}

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri

de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1144/008

EU/1/16/1144/009

EU/1/16/1144/010

EU/1/16/1144/011

EU/1/16/1144/012

EU/1/16/1144/013

EU/1/16/1144/014

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ivabradine Zentiva 7.5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

Plaquette

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

ivabradine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zentiva, k.s.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT<, CODES DON ET PRODUIT>

LOT

5. AUTRE

Lu [soleil] Lu [lune]

Ma [soleil] Ma [lune]

Me [soleil] Me [lune]

Je [soleil] Je [lune]

Ve [soleil] Ve [lune]

Sa [soleil] Sa [lune]

Di [soleil] Di [lune]

B. NOTICE

Notice: Information de l’utilisateur

Ivabradine Zentiva 5 mg, comprimé pelliculé

Ivabradine Zentiva 7.5 mg, comprimé pelliculé

ivabradine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?:

1. Qu’est-ce que Ivabradine Zentiva et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ivabradine Zentiva

3. Comment prendre Ivabradine Zentiva

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

5. Comment conserver Ivabradine Zentiva

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Ivabradine Zentiva et dans quels cas est-il utilisé

Ivabradine Zentiva est un médicament pour le cœur utilisé dans :

- le traitement symptomatique de l’angor stable ou « angine de poitrine » (une maladie qui

provoque des douleurs thoraciques) chez les adultes ayant une fréquence cardiaque supérieure

ou égale à 70 battements par minute. Ivabradine Zentiva est utilisé chez les patients adultes

présentant une intolérance ou ne pouvant pas prendre de médicaments pour le cœur appelés

bêta-bloquants. Ivabradine Zentiva est également utilisé en association aux bêta-bloquants chez

des patients adultes insuffisamment contrôlés par les bêta-bloquants.

- le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez l’adulte dont la fréquence cardiaque est

trop élevée (supérieure ou égale à 75 battements par minutes). L’ivabradine est utilisée en

association au traitement standard comprenant les bêta-bloquants ou en cas de contre-indication

ou d’intolérance aux bêta-bloquants.

Informations sur l’angor stable (communément appelé « angine de poitrine ») :

L’angor stable est une maladie cardiaque qui se manifeste lorsque le cœur ne reçoit pas suffisamment

d’oxygène. Le symptôme le plus fréquent de l’angor stable est une douleur ou une gêne dans la

poitrine.

Informations sur l’insuffisance cardiaque chronique :

L’insuffisance cardiaque chronique est une maladie cardiaque qui apparait lorsque votre cœur n’arrive

pas à pomper suffisamment de sang dans le reste de l’organisme. Les symptômes les plus fréquents

sont difficultés respiratoires, sensation de fatigue, fatigue et gonflement des chevilles.

Comment agit Ivabradine Zentiva ?

L’action spécifique de réduction de la fréquence cardiaque d’ivabradine aide à :

- contrôler et réduire le nombre de crises d'angine de poitrine en diminuant le besoin du cœur en

oxygène

- améliorer le fonctionnement cardiaque et le pronostic vital des patients insuffisants cardiaques

chroniques.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ivadradine Zentiva

Ne prenez jamais Ivadradine Zentiva

- si vous êtes allergique à l’ivabradine ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

- si votre fréquence cardiaque au repos avant le traitement est trop lente (inférieure à 70

pulsations par minute).

- si vous souffrez d’un choc cardiogénique (affection cardiaque nécessitant une hospitalisation).

- si vous souffrez d’un trouble du rythme cardiaque (maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, bloc

AV du 3ème degré).

- si vous venez de subir une attaque cardiaque.

- si votre tension artérielle est très faible.

- si vous souffrez d’un angor instable (une forme sévère dans laquelle la douleur dans la poitrine

est très fréquente, avec ou sans effort).

- si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque récemment aggravée.

- si votre fréquence cardiaque est exclusivement imposée par un pacemaker.

- si vous souffrez d’une maladie grave du foie.

- si vous prenez déjà des médicaments pour le traitement de mycoses (comme le kétoconazole,

l’itraconazole), des antibiotiques de la famille des macrolides (comme la josamycine, la

clarithromycine, la télithromycine ou l’érythromycine administrée par voie orale), des

médicaments pour traiter une infection par le VIH (comme le nelfinavir, le ritonavir), la

néfazodone (un médicament contre la dépression), le diltiazem ou le vérapamil (utilisés tous

deux dans le traitement de l’hypertension artérielle ou l’angine de poitrine).

- si vous êtes une femme en âge de procréer et n'utilisant pas une contraception efficace.

- si vous êtes enceinte ou essayez de l’être.

- si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Ivabradine Zentiva.

- si vous souffrez de troubles du rythme cardiaque (tels que des battements du cœur irréguliers,

des palpitations, une augmentation de douleur dans la poitrine), d’une fibrillation auriculaire

chronique (un type de battement cardiaque irrégulier) ou en cas d’anomalie de

l’electrocardiogramme (ECG) appelée « syndrome du QT long ».

- si vous présentez des symptômes tels que fatigue, vertige ou essoufflement (qui peuvent

signifier que votre cœur bat trop lentement).

- si vous présentez des symptômes de fibrillation auriculaire comme une fréquence cardiaque de

repos anormalement élevée (supérieure à 110 battements par minute) ou irrégulière, sans raison

apparente et rendant sa mesure difficile.

- si vous avez eu récemment un accident vasculaire cérébral (attaque cérébrale),

- si vous souffrez d’hypotension légère à modérée.

- si vous présentez une pression artérielle non contrôlée, particulièrement après une modification

de votre traitement antihypertenseur.

- si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque sévère ou d’une insuffisance cardiaque avec une

anomalie de l’électrocardiogramme appelée « bloc de branche ».

- si vous souffrez d’une maladie chronique de la rétine de l’œil.

- si vous souffrez de troubles hépatiques modérés.

- si vous souffrez de troubles rénaux sévères.

Si vous correspondez à l’un des cas précités, parlez-en immédiatement à votre médecin avant ou

pendant le traitement avec Ivabradine Zentiva.

Enfants et adolescents

Ne pas donner ce médicament aux enfants, ni aux adolescents de moins de 18 ans. Les données

disponibles sont insuffisantes dans ce groupe d’âge.

Autres médicaments et Ivabradine Zentiva

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament.

Indiquez à votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants qui peuvent nécessiter un

ajustement de la dose d’Ivabradine Zentiva ou une surveillance particulière :

- fluconazole (un médicament antifongique, pour traiter les mycoses).

- rifampicine (un antibiotique).

- barbituriques (pour traiter l’insomnie ou l’épilepsie).

- phénytoïne (pour traiter l’épilepsie).

- Hypericum perforatum ou millepertuis (plantes pour traiter la dépression).

- Médicaments prolongeant l’intervalle QT utilisés pour traiter soit des troubles du rythme

cardiaque soit d’autres pathologies :

• quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodarone (pour traiter les troubles du

rythme cardiaque),

• bépridil (pour traiter l’angine de poitrine),

• certains types de médicaments pour traiter l’anxiété, la schizophrénie ou autres

psychoses (tels que pimozide, ziprasidone, sertindole),

• traitements anti-paludéens (tels que la méfloquine ou l’halofantrine),

• érythromycine en intraveineuse (un antibiotique),

• pentamidine (un anti-parasitaire),

• cisapride (pour traiter le reflux gastro-oesophagien).

- Certains types de diurétiques qui peuvent entraîner une diminution du taux de potassium dans le

sang, tels que le furosémide, l'hydrochlorothiazide, l'indapamide (utilisés pour traiter les

œdèmes et l’hypertension artérielle).

Ivabradine Zentiva avec des aliments et boissons

Evitez le jus de pamplemousse pendant le traitement par Ivabradine Zentiva.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous projetez d’être

enceinte, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas Ivabradine Zentiva si vous êtes enceinte ou prévoyez d’avoir un enfant (voir la rubrique

« Ne prenez pas Ivabradine Zentiva »).

Si vous êtes enceinte et que vous prenez Ivabradine Zentiva, parlez-en à votre médecin.

Ne prenez jamais Ivabradine Zentiva si vous êtes en âge de procréer, sauf si vous utilisez un moyen de

contraception fiable (voir «Ne prenez jamais Ivabradine Zentiva»).

Ne prenez pas Ivabradine Zentiva si vous allaitez (voir la rubrique « Ne prenez pas Ivabradine Zentiva

»). Adressez- vous à votre médecin si vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter, car l'allaitement doit

être interrompu si vous prenez Ivabradine Zentiva.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ivabradine Zentiva peut provoquer des phénomènes lumineux visuels passagers (une luminosité

temporaire dans le champ de vision, voir « Quels sont les effets indésirables éventuels »). Si cela se

produit, soyez prudent lorsque vous conduisez ou lorsque vous utilisez des machines au moment où il

y a un risque de brusque changement de luminosité, en particulier lors de la conduite de nuit.

3. Comment prendre Ivabradine Zentiva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous êtes traité pour un angor stable :

La dose initiale ne doit pas dépasser un comprimé d’Ivabradine Zentiva 5 mg deux fois par jour. Si les

symptômes de l’angor persistent et si vous tolérez bien la dose de 5 mg deux fois par jour, la dose peut

être augmentée. La dose d’entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg deux fois par jour. Votre médecin

vous prescrira la dose la mieux adaptée à votre cas.

La dose habituelle est d’un comprimé le matin et un comprimé le soir. Dans certains cas, (par

exemple, si vous avez plus de 75 ans ou plus), votre médecin peut vous prescrire la moitié de la dose,

c'est-à-dire un demi comprimé d’Ivabradine Zentiva 5 mg (correspondant à 2,5 mg d’Ivabradine) le

matin et un demi comprimé de 5 mg le soir.

Si vous êtes traité pour une insuffisance cardiaque chronique :

La dose initiale habituellement recommandée est d’un comprimé d’Ivabradine Zentiva 5 mg deux fois

par jour, qui sera augmentée si nécessaire à un comprimé d’Ivabradine Zentiva 7,5 mg deux fois par

jour. Votre médecin décidera de la dose appropriée à votre cas. La dose habituelle est d’un comprimé

le matin et un comprimé le soir. Dans certains cas, (par exemple, si vous avez plus de 75 ans ou plus),

votre médecin peut vous prescrire la moitié de la dose, c'est-à-dire un demi comprimé d’Ivabradine

Zentiva 5 mg (correspondant à 2,5 mg d’Ivabradine) le matin et un demi comprimé de 5 mg le soir.

Voie d’administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale deux fois par jour, c'est-à-dire une fois le matin et une

fois le soir pendant les repas. Les comprimés pelliculés d'Ivabradine Zentiva 5 mg peuvent être

divisés en doses égales. Utiliser un coupe-comprimé pour diviser le comprimé.

Si vous avez pris plus d’Ivabradine Zentiva que vous n’auriez dû

Une forte dose d’IVABRADINE ZENTIVA peut provoquer des essoufflements ou de la fatigue car les

battements de votre cœur sont trop ralentis. Si cela vous arrive, consultez immédiatement votre

médecin.

Si vous oubliez de prendre Ivabradine Zentiva

Si vous oubliez de prendre une dose d’IVABRADINE ZENTIVA, prenez la dose suivante au moment

habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Ivabradine Zentiva

Le traitement de l’angor ou de l’insuffisance cardiaque chronique est généralement un traitement au

long cours. N’interrompez pas votre traitement avant d’en avoir parlé à votre médecin.

Si vous avez l’impression que l’effet d’IVABRADINE ZENTIVA est trop fort ou trop faible, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les réactions indésirables les plus fréquentes avec ce médicament sont dose-dépendantes et sont liées à

son mode d'action.

Très fréquents (peut toucher plus d’une personne sur 10) :

- Phénomènes visuels lumineux (courts moments de luminosité accrue, le plus souvent provoqués

par des changements brusques de l'intensité de la lumière). Ils peuvent être décrits comme un halo,

des flashs colorés, une décomposition de l’image ou des images multiples. Ils apparaissent

généralement dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de

manière répétitive et disparaître pendant ou après le traitement.

Fréquents (peut toucher jusqu’à une personne sur 10) :

- Modification du fonctionnement du cœur (les symptômes sont un ralentissement de la fréquence

cardiaque), qui survient particulièrement durant les deux à trois premiers mois du traitement.

D'autres effets secondaires ont également été rapportés :

Fréquents (peut toucher jusqu’à une personne sur 10) :

- Contraction rapide et irrégulière du cœur (fibrillation auriculaire), perception anormale des

battements cardiaques (bradycardie, extrasystoles ventriculaires, bloc AV de 1er degré (intervalle

PQ prolongé à l'ECG)), pression artérielle non contrôlée, maux de tête, sensations vertigineuses,

vision trouble (vision floue).

Peu fréquents (peut toucher jusqu’à une personne sur 100) :

- Palpitations et battements cardiaques supplémentaires, sensation de mal-être (nausées),

constipation, diarrhée, douleur abdominale, sensation d’étourdissement (vertiges), difficulté à

respirer (dyspnée), contractures musculaires, taux sanguin élevé en acide urique, excès

d’éosinophiles (un type de globules blancs) et une créatinine sanguine élevée (un produit de

dégradation du muscle), éruption cutanée, angio-œdème (pouvant se manifester par un gonflement

de la face, de la langue ou de la gorge, des difficultés à respirer ou à déglutir), tension artérielle

basse, évanouissement, sensation de fatigue, sensation de faiblesse, tracé d’électrocardiogramme

(EGC) anormal, vision double, troubles de la vision.

Rares (peut toucher jusqu’à une personne sur 1 000) :

- Urticaire, démangeaison, rougeur, sensation de malaise.

Très rares (peut toucher jusqu’à une personne sur 10 000) :

- Battements cardiaques irréguliers (bloc AV de 2ème et 3ème degré, maladie du sinus).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ivabradine Zentiva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et le blister après EXP.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri

de l’humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ivabradine Zentiva

- La substance active est ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’ivabradine). Chaque comprimé

pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’ivabradine) ou 7.5 mg

d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate d’invabradine).

- Les autres composants du comprimé sont :

Noyau du comprimé : mannitol, crospovidone (type A), stéarate de magnésium et dans le

pelliculage : hypromellose (6 mPa·s, type 2910), dioxyde de titane (E172), macrogol 4000,

glycérol (E422).

Comment se présente Ivabradine Zentiva et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés d’Ivabradine Zentiva 5 mg sont blancs, ronds biconvexes, avec une barre de

sécabilité profonde sur une face et la mention « 5 » gravée sur l’autre face, d’un diamètre de 6,5 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Les comprimés pelliculés d’Ivabradine 7.5 mg sont blancs à blanc cassé, ronds, de 7,1 mm de

diamètre.

Les comprimés sont conditionnés sous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu) en boîte de 14, 28, 56, 84, 98,

100, 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

Fabricant

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

S.C. Zentiva S.A

50 Theodor Pallady Blvd,

District 3,

032266 Bucharest

Roumanie

Pour toute information sur ce médicament, veuillez contacter le représentant local du titulaire de

l'autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 (78) 700 112

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 35924417136

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva Pharma Kft.

Tel.: +36 1 299 1058

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva Denmark ApS

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 2034 1796

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva Denmark ApS

Tlf: +45 787 68 400

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva Spain S.L.U.

Tel: +34 671 365 828

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

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