ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Cervarix suspension injectable en seringue préremplie

Cervarix suspension injectable en flacon

Cervarix suspension injectable, multidose

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 16, 18] (Recombinant, avec adjuvant, adsorbé)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 dose (0,5 ml) contient :

Protéine L1 de Papillomavirus Humain

de type 16

2,3,4

microgrammes

Protéine L1 de Papillomavirus Humain

de type 18

2,3,4

20 microgrammes

Papillomavirus Humain = HPV

avec adjuvant AS04 contenant :

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipide A (MPL)

50 microgrammes

adsorbé sur hydroxyde d’aluminium hydraté (Al(OH)

) 0,5 milligramme Al

au total

Protéine L1 sous forme de pseudo particules virales non infectieuses produites par la technique de

l’ADN recombinant avec un système d’expression utilisant le Baculovirus et les cellules

Hi-5 Rix4446 dérivées de Trichoplusia ni.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Suspension trouble blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cervarix est un vaccin indiqué, à partir de l’âge de 9 ans, dans la prévention des lésions ano-génitales

précancéreuses (du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et de l’anus) et des cancers du col de l’utérus

et de l’anus dus à certains types oncogènes de Papillomavirus Humains (HPV). Voir rubriques 4.4 et

5.1 pour des informations importantes concernant les données soutenant cette indication.

Cervarix doit être administré selon les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le schéma de vaccination dépend de l’âge du sujet.

Age au moment de la première

injection

Vaccination et schéma

De 9 à 14 ans inclus*

Deux doses de 0,5 ml chacune. La deuxième dose est

administrée entre 5 et 13 mois après la première dose

A partir 15 ans et plus Trois doses de 0,5 ml chacune à 0, 1, 6 mois**

* Si la deuxième dose de vaccin est administrée avant le 5

ème

mois suivant la première dose, une

troisième dose doit toujours être administrée.

** Si une flexibilité est nécessaire dans le schéma vaccinal, la deuxième dose peut être

administrée entre 1 mois et 2,5 mois après la première dose et la troisième dose entre 5 et 12 mois

après la première dose.

La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Cervarix de terminer le schéma de

vaccination avec Cervarix (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 9 ans)

Cervarix n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 9 ans, les données de tolérance et

d’immunogénicité étant limitées dans cette population.

Mode d’administration

Cervarix doit être administré par voie intramusculaire dans la région deltoïdienne (voir aussi rubriques

4.4 et 4.5).

Cervarix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Il n’existe pas

de donnée disponible sur l'administration de Cervarix par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.4).

Si Cervarix est co-administré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être

administrés en des sites d'injection différents (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement

médical approprié et d’assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction

anaphylactique suivant l’administration du vaccin.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier

chez les adolescents, comme réaction psychogène à l’injection. Ceci peut s’accompagner de plusieurs

signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements

tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient

mises en place afin d’éviter des blessures en cas d’évanouissement.

L’administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d’une maladie fébrile aiguë

sévère. Cependant la présence d’une infection mineure telle qu’un rhume n’est pas une contre-

indication à la vaccination.

Ce vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique.

Il n’existe pas de donnée disponible sur l’administration de Cervarix par voie sous-cutanée.

Comme avec les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Cervarix doit être administré

avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation, en

raison du risque de saignement qui peut survenir lors de l’administration intramusculaire du vaccin

chez ces sujets.

Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les

sujets vaccinés.

Cervarix protège uniquement contre les maladies dues aux HPV de types 16 et 18 et dans une certaine

mesure contre les maladies provoquées par certains autres types d’HPV oncogènes apparentés (voir

rubrique 5.1). Par conséquent, les mesures appropriées de précaution vis-à-vis des maladies

sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.

Ce vaccin doit être utilisé uniquement en prévention et n’a pas d’effet sur les infections HPV en cours

ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Ce vaccin n’a pas démontré d’effet

thérapeutique. Le vaccin n’est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l’utérus ou des

néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN). Il n’est pas non plus destiné à prévenir la progression

d’autres lésions préexistantes associées aux HPV ou d’autres infections déjà présentes dues aux HPV

vaccinaux ou non vaccinaux (voir rubrique 5.1 « Efficacité contre l’infection par HPV 16/18 chez les

femmes ayant une infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18 à l’entrée dans l’étude. »).

La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus. Etant donné

qu’aucun vaccin n’est efficace à 100% et que Cervarix ne protège pas contre tous les types d’HPV, ou

contre les infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus

reste très important et doit suivre les recommandations locales.

La durée de la protection n’a pas encore été totalement établie. Le calendrier et la nécessité de dose(s)

de rappel n’ont pas été établis.

A l’exception des sujets asymptomatiques infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

pour lesquels des données d’immunogénicité sont disponibles (voir rubrique 5.1), il n’y a pas de

données sur l’utilisation de Cervarix chez les sujets qui présentent une altération de la réponse

immunitaire comme, par exemple, les sujets recevant un traitement immunosuppresseur. Comme avec

les autres vaccins, une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez ces sujets.

On ne dispose d’aucune donnée de tolérance, immunogénicité ou efficacité pour permettre

l’interchangeabilité de Cervarix avec d’autres vaccins HPV.

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits

dérivés du sang au cours des 3 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclus.

Utilisation avec d’autres vaccins

Cervarix peut être administré simultanément avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d),

tétanique (T) et coquelucheux (acellulaire) avec ou sans valence poliomyélitique inactivée (P) (vaccins

dTca, dTca-P), sans qu'il y ait d'interférence cliniquement pertinente avec la réponse en anticorps

vis-à-vis de chacun des antigènes de l'un ou l'autre vaccin. Une tendance à une plus faible moyenne

géométrique des titres (MGT) en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 a été observée lors de

l'administration séquentielle du vaccin combiné dTca-P puis un mois après de Cervarix

comparativement à l'administration de Cervarix seul. La pertinence clinique de cette observation n'est

pas connue.

Cervarix peut également être administré de façon concomitante avec un vaccin méningococcique des

sérogroupes A, C, W-135, Y conjugué à l’anatoxine tétanique (MenACWY-TT) ; avec un vaccin

combiné contre l’hépatite A (vaccin inactivé) et contre l’hépatite B (ADNr) (Twinrix) ou avec un

vaccin contre l’hépatite B (ADNr) (Engerix B).

L’administration concomitante de Cervarix et de Twinrix (vaccin Hépatite A/Hépatite B) n’a montré

aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps vis-à-vis des antigènes HPV

et hépatite A. La moyenne géométrique des concentrations en anticorps anti-HBs a été

significativement plus faible après cette administration simultanée, mais la pertinence clinique de cette

observation n’est pas connue étant donné que les taux de séroprotection sont restés inchangés. Le

pourcentage de sujets ayant atteint une concentration en anticorps anti-HBs ≥ 10mUI/ml a été de

98,3% après vaccination concomitante et de 100% après vaccination par Twinrix seul. Des résultats

similaires ont été observés lorsque Cervarix était administré de façon concomitante avec Engerix B

avec 97,9 % des sujets qui atteignaient une concentration anti-HBs ≥ 10 mUI/ml comparé à 100 % des

sujets lorsqu'Engerix B était administré seul.

Si Cervarix est co-administré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être

administrés en des sites d'injection différents.

Utilisation avec des hormones contraceptives

Au cours des études cliniques, environ 60% des femmes ayant reçu Cervarix prenaient des

contraceptifs hormonaux. Il n’a pas été démontré que la contraception hormonale a un impact sur

l’efficacité de Cervarix.

Utilisation de traitements immunosuppresseurs systémiques

Voir rubrique 4.4.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique utilisant ce vaccin chez la femme enceinte n’a été réalisée. Les données

recueillies chez les femmes enceintes dans le cadre de registres de grossesse, d’études

épidémiologiques ou lors d’exposition accidentelle au cours des essais cliniques, sont insuffisantes

pour conclure qu’il existe un risque d’issues défavorables de grossesse, y compris de fausse couche

suite à une vaccination avec Cervarix.

Cependant lors du programme de développement clinique, un total de 10 476 grossesses a été rapporté

incluant 5 387 femmes qui avaient reçu Cervarix. De manière générale, les proportions des issues de

grossesse (par exemple nouveau-né normal, nouveau-né anormal incluant les anomalies congénitales,

naissance prématurée et fausse-couche) ont été comparables, quel que soit le groupe vacciné, Cervarix

ou autre.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la

gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la parturition ou le développement post-natal

(voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter la vaccination par Cervarix pendant la grossesse.

Les femmes enceintes ou essayant de le devenir, doivent être averties de reporter ou d'interrompre leur

vaccination jusqu'à la fin de leur grossesse.

Allaitement

L’effet sur les nourrissons allaités de l’administration de Cervarix chez leurs mères n’a pas été évalué

dans des études cliniques.

Cervarix ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si les avantages potentiels l’emportent sur les

risques éventuels.

Fertilité

Il n’y a aucune donnée disponible sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, certains des effets mentionnés dans la rubrique 4.8 «Effets indésirables» peuvent affecter

temporairement la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, qui ont inclus des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi

lesquelles 79,2% étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l’inclusion), 16 142 sujets de sexe

féminin ont reçu Cervarix tandis que 13 811 sujets féminins ont reçu le produit contrôle. Ces sujets ont

été suivis pendant toute la durée de l’étude pour détecter des événements indésirables graves. Dans un

sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8 130 versus contrôle = 5 786), les évènements

indésirables ont été suivis durant les 30 jours suivant chaque injection.

Au cours de deux études cliniques incluant des hommes âgés de 10 à 18 ans, 2 617 hommes ont reçu

Cervarix et ont fait l’objet d’une surveillance active afin d’évaluer la tolérance du vaccin.

L’effet indésirable le plus fréquemment observé après l’administration du vaccin a été une douleur au

site d’injection survenue après administration de 78% de l’ensemble des doses. La majorité de ces

effets a été d’intensité légère à modérée et de courte durée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés à la vaccination ont été

classés selon leur fréquence :

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100)

Classe de système organe

Fréquence

Effets indésirables

Essais cliniques

Infections et infestations

Peu fréquent

Infection des voies respiratoires supérieures

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Sensation vertigineuse

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Troubles gastro-intestinaux incluant nausées,

vomissements, diarrhée et douleur abdominale

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Fréquent

Démangeaisons/prurit, éruption cutanée,

urticaire

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Très fréquent

Myalgies

Fréquent

Arthralgies

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Très fréquent

Réactions au site d’injection incluant douleur,

rougeur, gonflement, fatigue

Fréquent

Fièvre (≥38°C)

Peu fréquent

Autres réactions au site d’injection telles que

induration, paresthésie locale

Après commercialisation

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Inconnue*

Adénopathie

Affections du système

immunitaire

Inconnue*

Réactions allergiques (incluant des réactions

anaphylactiques et anaphylactoïdes), œdème

de Quincke

Affections du système nerveux

Inconnue*

Syncope ou réaction vaso-vagale à l’injection,

parfois accompagnées de mouvements tonico-

cloniques (voir rubrique 4.4)

*Etant donné que ces événements ont été notifiés de manière spontanée, il n’est pas possible d’estimer

leur fréquence de façon fiable.

Au cours des essais cliniques, le profil de tolérance observé chez les sujets avec une infection

(antérieure ou en cours) par HPV a été semblable à celui observé chez les sujets qui avaient un test

ADN négatif pour les HPV oncogènes ou qui étaient séronégatifs pour les anticorps anti-HPV 16 et

anti-HPV 18.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, Vaccins Papillomavirus, code ATC : J07BM02

Mécanisme d’action

Cervarix est un vaccin recombinant non infectieux avec adjuvant, préparé à partir de pseudo particules

virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside

des HPV oncogènes de types 16 et 18. Puisque les VLP ne contiennent pas d’ADN viral, elles ne

peuvent ni infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladie. Les études chez l’animal ont

montré que l’efficacité des vaccins VLP L1 résulte principalement d’une réponse immunitaire à

médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d’environ 70% des cancers du col de l’utérus,

90% des cancers anaux, 70% des néoplasies intraépithéliales vaginales et vulvaires de haut grade liées

à l’HPV et 78% des néoplasies intraépithéliales anales de haut grade (AIN 2/3) liées à l’HPV. D’autres

types d’HPV oncogènes peuvent aussi être responsables d’environ 30% des cancers ano génitaux. Les

HPV de types 45, 31 et 33 sont les 3 types d’HPV non vaccinaux les plus fréquemment identifiés dans

les carcinomes épidermoïdes du col de l’utérus (12,1%) et dans les adénocarcinomes (8,5%).

Le terme « lésions ano génitales précancéreuses » dans la rubrique 4.1 correspond aux néoplasies

intraépithéliales cervicales de haut grade (CIN2/3), aux néoplasies intraépithéliales vulvaires de haut

grade (VIN2/3), aux néoplasies intraépithéliales vaginales de haut grade (VaIN2/3) et aux néoplasies

intraépithéliales anales de haut grade (AIN 2/3).

Etudes cliniques

Efficacité clinique chez des femmes âgées de 15 à 25 ans

L’efficacité de Cervarix a été évaluée dans deux études cliniques de phase II et III randomisées,

contrôlées, en double aveugle, qui ont inclus un total de 19 778 femmes âgées de 15 à 25 ans.

L’étude de phase II (étude 001/007) a inclus seulement des femmes qui :

- avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes des types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,

56, 58, 59, 66 et 68

- étaient séronégatives pour HPV 16 et HPV 18 et

- avaient une cytologie normale

Le critère principal d’efficacité était l’infection incidente par HPV 16 et/ou HPV 18. L’infection

persistante à 12 mois a été évaluée en tant que critère supplémentaire d’efficacité.

L’étude de phase III (étude 008) a inclus des femmes sans sélection préalable vis-à-vis de la présence

d’une infection par HPV, c’est-à-dire sans tenir compte de leur cytologie et de leur statut HPV

(sérologie ou test ADN) à l’inclusion.

Le critère principal d’efficacité était les CIN2+ associés à HPV 16 et/ou HPV 18 (HPV 16/18). Dans

les essais cliniques, les néoplasies intraépithéliales (CIN) de grades 2 et 3 (CIN2/3) et

l’adénocarcinome in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de

l’utérus.

Les critères secondaires d’efficacité ont inclus l’infection persistante à 6 et à 12 mois.

Il a également été démontré que l’infection persistante durant au moins 6 mois est un marqueur de

substitution pertinent du cancer du col de l’utérus chez les femmes âgées de 15 à 25 ans.

Efficacité prophylactique contre l’infection par HPV 16/18 dans la population non infectée par des

HPV oncogènes

Les femmes (N=1 113) ont été vaccinées dans l’étude 001 et évaluées au plan de l’efficacité jusqu’au

mois 27. Un sous-groupe de femmes (N=776) vaccinées dans l’étude 001 a été suivi dans l’étude 007

jusqu’à 6,4 ans (environ 77 mois) après la première dose (suivi moyen de 5,9 ans). Dans l’étude 001, il

y a eu cinq cas d’infection persistante à 12 mois par HPV 16/18 (4 par HPV 16 ; 1 par HPV 18) dans

le groupe contrôle et un cas par HPV 16 dans le groupe vaccin. Dans l’étude 007, l’efficacité de

Cervarix contre les infections persistantes à 12 mois par HPV 16/18 a été de 100% (IC à 95% : 80,5 ;

100). Il y a eu seize cas d’infection persistante par HPV 16 et cinq cas d’infection persistante par HPV

18, tous dans le groupe contrôle.

Dans l’étude HPV-023, les sujets issus de la cohorte brésilienne (N=437) de l’étude 001/007 ont été

suivis jusqu’à 8,9 ans en moyenne (écart-type de 0,4 ans) après la première dose. A la fin de l’étude, il

n’y a eu aucun cas d’infection ou de lésions histopathologiques associées à l’HPV 16 ou à l’HPV 18

dans le groupe vacciné de l’étude HPV-023. Dans le groupe placebo, il y a eu 4 cas d’infection

persistante à 6 mois et un cas d’infection persistante à 12 mois. L’étude n’avait pas la puissance pour

démontrer une différence entre le vaccin et le placebo pour ces critères.

Efficacité prophylactique vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes non infectées par HPV 16 et/ou

HPV 18

Dans l’étude HPV-008, les analyses principales d’efficacité ont été conduites sur la cohorte

« According to Protocol » (selon protocole) (cohorte ATP : incluant les femmes ayant reçu 3 doses de

vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans l’analyse, un test ADN négatif ainsi qu’une sérologie

négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6). Cette cohorte a inclus des femmes avec une

cytologie normale ou de bas grade à l’inclusion et a seulement exclu les femmes avec une cytologie de

haut grade (0,5% de la population totale). L’évaluation du nombre de cas pour la cohorte ATP a

commencé au jour 1 suivant la troisième dose de vaccin.

Globalement, 74% des femmes incluses étaient naïves à la fois vis-à-vis de HPV 16 et HPV 18 (c’est-

à-dire ADN négatives et séronégatives à l’inclusion).

Deux analyses de l’étude HPV-008 ont été réalisées : la première analyse, prédéfinie dans le protocole

comme l’analyse primaire de l’étude a été faite lorsque 36 cas de CIN2+ associés à l’HPV 16/18 ont

été confirmés dans la cohorte ATP et une seconde analyse réalisée en prenant en compte l’ensemble

des données de fin d’étude.

L’efficacité du vaccin vis-à-vis du critère principal CIN2+ à la fin de l’étude est présentée dans le

tableau 1. Dans une analyse supplémentaire, l’efficacité de Cervarix a été évaluée vis-à-vis des CIN3+

associées aux HPV 16/18.

Tableau 1 : Efficacité du vaccin contre les lésions de haut grade du col de l’utérus associées aux

HPV 16/18 (cohorte ATP)

Critère HPV-16/18

Cohorte ATP

(1)

Analyse de fin d’étude

(3)

Cervarix

(N = 7 338)

Contrôle

(N = 7 305)

Efficacité %

(IC à 95%)

(2)

CIN2+

94,9% (87,7 ; 98,4)

CIN3+

91,7% (66,6 ; 99,1)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

n = nombre de cas

(1)

ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV

considéré dans l’analyse (HPV 16 ou HPV 18), un test ADN négatif et une sérologie

négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6.

(2)

incluant 4 cas de CIN2+ et 2 cas de CIN3+ dans lesquels un autre type d’HPV

oncogène a été identifié dans la lésion en même temps qu’HPV 16 ou 18. Ces cas

sont exclus dans l’analyse d’attribution des types d’HPV (voir sous le tableau).

(3)

suivi moyen de 40 mois post dose 3

Dans l’analyse primaire, l’efficacité était de 92,9% (IC à 96,1%:79,9 ; 98,3) contre les CIN2+ et 80%

(IC à 96,1%: 0,3 ; 98,1) contre les CIN3+. De plus, une efficacité du vaccin statistiquement

significative a été démontrée contre les CIN2+ qu’elles soient associées à l’HPV 16 ou à l’HPV 18.

Pour les cas impliquant plusieurs types d'HPV, afin de distinguer le(s) type(s) d'HPV le(s) plus

probablement responsable(s) de la lésion (attribution des types d'HPV), une analyse complémentaire a

pris en compte les types d'HPV détectés par PCR (Polymerase Chain Reaction) dans au moins un des

deux prélèvements cytologiques précédents, en plus des types détectés dans la lésion. Cette analyse

post-hoc a exclu les cas (dans le groupe vaccin comme dans le groupe contrôle) qui n’ont pas été

considérés comme étant imputables à des infections par HPV 16 ou HPV 18 acquises au cours de

l’étude.

Sur la base de cette analyse post-hoc d’attribution des types d’HPV, il y a eu 1 cas de CIN2+ dans le

groupe vaccin contre 92 cas dans le groupe contrôle (Efficacité 98,9% (IC à 95% : 93,8 ; 100)) et

aucun cas de CIN3+ dans le groupe vaccin contre 22 cas dans le groupe contrôle (Efficacité 100% (IC

à 95% : 81,8 ; 100)) à la fin de l’étude.

Dans l’analyse primaire, l’efficacité du vaccin vis-à-vis des CIN1 associés aux HPV 16/18 dans la

cohorte ATP a été de 94,1% (IC à 96,1% : 83,4 ; 98,5). L’efficacité du vaccin vis-à-vis des CIN1+

associées aux HPV 16/18 dans la cohorte ATP a été de 91,7% (IC à 96,1% : 82,4 ; 96,7). A l’analyse

de fin d’étude, l’efficacité du vaccin contre les CIN1 associées à l’HPV16/18 observée dans la cohorte

ATP était de 92,8% (IC à 95% : 87,1 ; 96,4).

Dans l’analyse de fin d’étude, il y a eu 2 cas de VIN2+ ou VaIN2+ dans le groupe vacciné et 7 cas

dans le groupe contrôle de la cohorte ATP, associés à l’HPV 16 ou à l’HPV 18. L’étude n’avait pas la

puissance pour démontrer une différence entre le groupe vacciné et le groupe contrôle sur ces critères.

L’efficacité du vaccin dans la cohorte ATP à la fin de l’étude vis-à-vis des critères virologiques

(infection persistante à 6 et à 12 mois) associés aux HPV 16/18 est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques associés aux HPV 16/18 (cohorte

ATP)

Critère HPV-16/18

Cohorte ATP

(1)

Analyse de fin d’étude

(2)

Cervarix

(N = 7 338)

Contrôle

(N = 7 305)

Efficacité %

(IC à 95%)

n/N

Infection persistante à 6 mois

35/7 182

588/7 137

94,3% (92,0 ; 96,1)

Infection persistante à 12 mois

26/7 082

354/7 038

92,9% (89,4 ; 95,4)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

n = nombre de cas

(1)

ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV

considéré dans l’analyse (HPV 16 ou HPV 18), un test ADN négatif et une

sérologie négative au mois 0, et un test ADN négatif au mois 6.

(2)

suivi moyen de 40 mois post dose 3

Les résultats d’efficacité dans l’analyse primaire étaient de 94,3% (IC à 96,1% : 91,5 ; 96,3) contre

l’infection persistante à 6 mois et 91,4% (IC à 96,1%: 89,4 ; 95,4) contre l’infection persistante à 12

mois.

Efficacité vis-à-vis d’HPV 16/18 chez les femmes ayant une infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18

à l’inclusion dans l’étude.

Il n’a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d’HPV pour lesquels les sujets

étaient ADN HPV positifs à l’inclusion dans l’étude. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés

(test ADN HPV positif) avant la vaccination par l’un des types d’HPV du vaccin ont été protégés des

manifestations cliniques dues à l’autre type d’HPV du vaccin.

Efficacité vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes avec et sans infection ou maladie antérieure.

La population totale vaccinée (TVC : Total Vaccinated Cohort) a inclus tous les sujets ayant reçu au

moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut

sérologique à l’inclusion. Cette cohorte a inclus des femmes avec ou sans infection par HPV en cours

et/ou antérieure. L’évaluation du nombre de cas pour la population TVC a commencé au jour 1 suivant

la première dose de vaccin.

L’évaluation de l’efficacité est inférieure dans la population TVC car cette cohorte inclut les femmes

ayant des infections/lésions préexistantes, sur lesquelles Cervarix n’est pas supposé avoir un impact.

La population TVC est proche de la population générale des femmes de 15 à 25 ans.

L’efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut garde associées aux HPV 16/18 dans la

population TVC à la fin de l’étude est présentée dans le tableau 3.

Tableau 3 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade associées aux HPV

16/18 (population TVC).

Critère HPV-16/18

TVC

(1)

Analyse de fin d’étude

(2)

Cervarix

(N = 8 694)

Contrôle

(N = 8 708)

Efficacité %

(IC à 95%)

CIN2+

228

60,7% (49,6 ; 69,5)

CIN3+

45,7% (22,9 ; 62,2)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

n = nombre de cas

(1)

TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels

que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à

l’inclusion. Cette cohorte inclut des femmes ayant des infections/lésions

préexistantes.

(2)

suivi moyen de 44 mois post dose 1

L’efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques (infection persistante à 6 et à 12 mois)

associés aux HPV 16/18 dans la population TVC à la fin de l’étude est présentée dans le tableau 4.

Tableau 4 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques associés aux HPV 16/18

(population TVC).

Critère HPV-16/18

TVC

(1)

Analyse de fin d’étude

(2)

Cervarix

Contrôle

Efficacité %

(IC à 95%)

n/N

Infection persistante 6 mois

504/8 863

1 227/8 870

60,9% (56,6;64,8)

Infection persistante 12 mois

335/8 648

767/8 671

57,5% (51,7;62,8)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

n = nombre de cas

(1)

TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels

que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l’inclusion.

(2)

suivi moyen de 44 mois post dose 1

Impact global du vaccin sur le fardeau des maladies du col de l’utérus dues aux HPV

Dans l’étude HPV-008, l’incidence des lésions cervicales de haut grade a été comparée entre le groupe

placebo et le groupe vaccin quel que soit le type d’ADN HPV dans la lésion. L’efficacité du vaccin a

été démontrée vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade à la fin de l’étude dans les populations

TVC et TVC-naïve (tableau 5).

La population TVC-naïve est un sous-groupe de la population TVC ; elle inclut les femmes qui, à

l’inclusion, avaient une cytologie normale, un test ADN HPV négatif pour les 14 types d’HPV

oncogènes et qui étaient séronégatives vis-à-vis d’HPV 16 et HPV 18.

Tableau 5 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade quel que soit le type

d’ADN HPV dans la lésion.

Analyse de fin d’étude

(3)

Cervarix

Contrôle

Efficacité %

(IC à 95%)

Cas

CIN2+

TVC-naïve

(1)

5 466

5 452

172

64,9% (52,7 ; 74,2)

TVC

(2)

8 694

287

8 708

428

33,1% (22,2 ; 42,6)

CIN3+

TVC-naïve

(1)

5 466

5 452

93,2% (78,9 ; 98,7)

TVC

(2)

8 694

8 708

158

45,6% (28,8 ; 58,7)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

(1)

TVC-naïve : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin)

qui, à l’inclusion, avaient une cytologie normale, un test ADN HPV négatif pour les

14 types d’HPV oncogènes et qui étaient séronégatifs vis-à-vis d’HPV 16 et HPV 18.

(2)

TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels

que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l’inclusion.

(3)

suivi moyen de 44 mois post dose 1

Dans l’analyse de fin d’étude, Cervarix a réduit les procédures d'excision cervicale (incluant les

conisations à l’anse diathermique ou au bistouri et les procédures au laser) de 70,2% (IC à 95% : 57,8 ;

79,3) dans la population TVC-naïve et de 33,2% (IC à 95% : 20,8 : 43,7) dans la population TVC.

Efficacité due à une protection croisée

L’efficacité de Cervarix en terme de protection croisée vis-à-vis des critères histopathologiques et

virologiques (infection persistante) a été évaluée dans l’étude HPV-008 pour les 12 types d’HPV

oncogènes non vaccinaux. L’étude n’était assez puissante pour évaluer l’efficacité contre les maladies

dues à un type d’HPV donné. L’analyse vis-à-vis du critère principal a été biaisée par de multiples co-

infections dans les lésions CIN2+. Contrairement aux critères histopathologiques, les critères

virologiques sont moins biaisés par des infections multiples.

Une protection croisée a été démontrée vis-à-vis des critères : infection persistante 6 mois et CIN2+

dans toutes les cohortes de l’étude pour HPV 31, 33 et 45.

L’efficacité du vaccin à la fin de l’étude vis-à-vis de l’infection persistante à 6 mois et des CIN2+

associées à chacun des types d’HPV oncogènes non vaccinaux est présentée dans le tableau 6 (cohorte

ATP).

Tableau 6 : Efficacité du vaccin pour les types d’HPV oncogènes non vaccinaux.

ATP

(1)

Type

d’HPV

Infection persistante à 6 mois

CIN2+

Cervarix

Contrôle

Efficacité %

(IC à 95%)

Cervarix

Contrôle

Efficacité %

(IC à 95%)

Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9)

HPV-31

247

76,8%

(69,0 ; 82,9)

87,5%

(68,3 ; 96,1)

HPV-33

117

44,8%

(24,6 ; 59,9)

68,3%

(39,7 ; 84,4)

HPV-35

-19,8%

(<0,0 ; 17,2)

62,5%

(<0,0 ; 93,6)

HPV-52

346

374

8,3%

(<0,0 ; 21,0)

27,6%

(<0,0 ; 59,1)

HPV-58

144

122

-18,3%

(<0,0 ; 7,7)

28,5%

(<0,0 ; 65,7)

Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7)

HPV-39

175

184

4,8%

(<0,0 ; 23,1)

74,9%

(22,3 ; 93,9)

HPV-45

73,6%

(58,1 ; 83,9)

81,9%

(17,0 ; 98,1)

HPV-59

-7,5%

(<0,0 ; 23,8)

80,0%

(<0,0 ; 99,6)

HPV-68

165

169

2,6%

(<0,0 ; 21,9)

26,8%

(<0,0 ; 69,6)

Autres types

HPV-51

349

416

16,6%

(3,6 ; 27,9)

54,4%

(22,0 ; 74,2)

HPV-56

226

215

-5,3%

(<0,0 ; 13,1)

46,1%

(<0,0 ; 81,8)

HPV-66

211

215

2,3%

(<0,0 ; 19,6)

56,4%

(<0,0 ; 84,8)

n= nombre de cas

(1)

ATP : inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans

l’analyse, un test ADN négatif au mois 0 et au mois 6.

Les limites de l’intervalle de confiance (IC) encadrant les valeurs de l’efficacité du vaccin ont été

calculées. Quand la valeur zéro est incluse, c’est-à-dire quand la limite inférieure de l’IC est <0,

l’efficacité n’est pas considérée comme statistiquement significative.

L’efficacité vis-à-vis des CIN3 a seulement été démontrée pour l’HPV-31 et il n’y avait aucune

preuve de protection vis-à-vis des AIS quel que soit le type d’HPV.

Efficacité clinique chez des femmes âgées de 26 ans et plus

L’efficacité de Cervarix a été évaluée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé de Phase

III (HPV-015) qui a inclus un total de 5 778 femmes âgées de 26 à 72 ans (médiane : 37,0 ans).

L’étude a été conduite en Amérique du Nord, en Amérique Latine, dans la région Asie Pacifique et en

Europe. L'analyse finale a été réalisée à la conclusion de l'étude, 7 ans après la première vaccination.

Le critère principal d'évaluation était une combinaison de critères virologiques et d'évaluation

histopathologique : infection persistante à 6 mois liée à HPV-16/18 et / ou CIN1+.

Les analyses principales d’efficacité ont été réalisées sur la cohorte ATP pour l’efficacité et la

population TVC qui comprenait un sous-groupe allant jusqu'à 15% de femmes ayant des antécédents

d'infection ou de maladie associées à HPV (définis comme deux frottis ou plus successifs anormaux,

une colposcopie anormale ou une biopsie ou un traitement du col de l'utérus après des résultats de

frottis ou de colposcopie anormaux). L'inclusion de ce sous-groupe a permis l'évaluation de l'efficacité

prophylactique dans une population censée refléter la situation en vie réelle puisque les femmes

adultes sont dans la tranche d'âge généralement ciblée pour le dépistage cervical.

L’efficacité du vaccin à la conclusion de l'étude est résumée dans le tableau suivant.

Il n’a pas été prouvé que la prévention d'une infection persistante durant au moins 6 mois soit un

marqueur de substitution pertinent de la prévention du cancer du col de l'utérus chez les femmes âgées

de 26 ans et plus.

Tableau 7: Efficacité du vaccin à la conclusion de l’étude HPV-015.

Critère

ATP

(1)

TVC

(2)

Cervarix

Contrôl

Efficacité %

(IC 96,2%)

Cervarix Contrôle

Efficacité %

(IC 96,2%)

n/N

HPV-16/18

IP 6M

et/ou

CIN1+

7/1 852

71/1 81

90,5%

(78,6 ; 96,5)

93/2 768

209/2 778

56,8%

(43,8 ; 67,0)

6M PI

6/1 815

67/1 78

91,4%

(79,4 ; 97,1)

74/2 762

180/2 775

60 %

(46,4 ; 70,4)

CIN2+

1/1 852

6/1 818

83,7%

(<0,0 ; 99,7)

33/2 733

51/2 735

35,8%

(<0,0 ; 61,0)

ASC-US+

3/1 852

47/1 81

93,8%

(79,9 ; 98,9)

38/2 727

114/2 732

67,3%

(51,4 ; 78,5)

IP 6M

seulement

chez les

sujets

séropositif

s à

l’inclusion

3/851

13/837

78%

(15,0 ; 96,4)

42/1 211

65/1 192

38,7%

(6,3 ; 60,4)

Efficacité protectrice croisée

HPV-31

IP 6M

10/2073

29/2090

65,8 %

(24,9;85,8)

51/2762

71/2775

29 %

(<0,0;52,5)

HPV-45

IP 6M

9/2106

30/2088

70,7 %

(34,2;88,4)

22/2762

60/2775

63,9 %

(38,6;79,6)

HPV-31

ASC-US+

5/2117

23/2127

78,4 %

(39,1;94,1)

34/2727

55/2732

38,7 %

(2,0;62,3)

HPV-45

ASC-US+

5/2150

23/2125

78,7 %

(40,1;94,1)

13/2727

38/2732

66,1 %

(32,7;84,1)

N= nombre de sujets dans chaque groupe

n= nombre de sujets rapportant au moins un événement dans chaque groupe

IP 6M = infection persistante à 6 mois

IC= Intervalle de Confiance

ASC-US= Cellules atypiques de signification non déterminée (cytologie anormale)

(1)

inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d’HPV considéré dans

l’analyse (HPV 16 et/ou 18) : un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 (sauf

spécification) et un test ADN négatif au mois 6.

(2)

au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au mois 0 (sauf

spécification). Inclut 15% de sujets avec des antécédents de maladie/infection due à l’HPV

L'efficacité vis-à-vis des ≥ ASC-US (cytologie anormale) associée à des oncogènes non vaccinaux

était de 37,2% (IC 96,2% [21,3 ; 50,1]) (cohorte ATP).

Quel que soit le type de HPV détecté dans la lésion, l'efficacité vis-à-vis du CIN1+ était de 22,9 % (IC

96,2% [4,8 ; 37,7]) (population TVC).

Il n'y a pas de preuve de protection contre la maladie causée par le HPV chez les sujets âgés de 25 ans

et plus, qui avaient un test ADN positif et/ou avec une cytologie anormale à l'inclusion dans l'étude.

Immunogénicité

Réponse immunitaire à Cervarix après primovaccination

Il n’a pas été défini pour les vaccins HPV de taux minimum d’anticorps protecteur contre les CIN de

grade 2 ou 3 ou contre l’infection persistante due aux types HPV contenus dans le vaccin.

La réponse en anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 a été mesurée en utilisant un test direct ELISA

spécifique à chaque type (version 2, méthodologie MedImmune, modifié par GSK) et connu pour être

corrélé au test de neutralisation utilisant des pseudovirions (PBNA : Pseudovirion-Based

Neutralisation Assay).

L’immunogénicité induite par 3 doses de Cervarix a été évaluée chez 5 465 jeunes filles et femmes

âgées de 9 à 55 ans et plus de 800 sujets de sexe masculin âgés de 10 à 18 ans.

Dans les études cliniques, plus de 99% des sujets initialement séronégatifs ont eu une séroconversion

après la troisième dose aux HPV à la fois de types 16 et 18. La moyenne géométrique des titres (MGT)

en IgG induites par le vaccin était largement au dessus des titres observés chez les femmes qui avaient

été précédemment infectées mais qui avaient éliminé l’infection (infection naturelle). Les sujets

initialement séropositifs et séronégatifs ont atteint des taux similaires après vaccination.

Persistance de la réponse immunitaire à Cervarix

L’étude 001/007 (qui a inclus des femmes âgées de 15 à 25 ans au moment de la vaccination) a évalué

la réponse immunitaire contre les HPV 16 et les HPV 18 jusqu’à 76 mois après l’administration de la

première dose de vaccin. Dans l’étude 023 (sous-groupe de l’étude 001/007), l’évaluation de la

réponse immunitaire a continué jusqu’à 113 mois. 92 sujets dans le groupe vacciné avaient des

données d’immunogénicité à l’intervalle [M107-M113] après la première dose de vaccin avec un suivi

médian de 8,9 ans. Parmi ces sujets, 100% des femmes (IC 95% : 96,1 ; 100) sont restées séropositives

vis-à-vis d’HPV 16 et HPV 18 selon le test ELISA.

Les MGTs en IgG induites par le vaccin pour, à la fois, HPV 16 et HPV 18, présentaient un pic au

mois 7 et diminuaient ensuite pour atteindre un plateau à partir du mois 18 jusqu’à l’intervalle

[M107-M113] avec des MGTs (test ELISA) pour HPV 16 et HPV 18 au moins encore 10 fois

supérieures aux MGTs observées (test ELISA) chez les femmes qui avaient éliminé une infection

naturelle par HPV.

Dans l’étude 008, l’immunogénicité jusqu’au mois 48 a été similaire à la réponse observée dans

l’étude 001. Un profil cinétique similaire a été observé pour les anticorps neutralisants.

Dans une autre étude clinique (étude 014) réalisée chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la

séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des 2 types d’HPV 16 et 18 après la

troisième dose (au mois 7). Les MGT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25

ans. Quatre cent soixante-dix sujets (142 âgés de 15 à 25 ans, 172 âgés de 26 à 45 ans et 156 âgés de

46 à 55 ans) ayant terminé l'étude HPV-014 et ayant reçu un schéma en 3 doses, ont été suivis jusqu’à

10 ans dans l'étude d’extension HPV-60. Dix ans après l'administration de la première dose, 100 % des

sujets du groupe des 15-25 ans, 99,2 % des sujets du groupe des 26-45 ans et 96,3 % des sujets du

groupe des 46-55 ans étaient toujours séropositifs pour le HPV-16 et respectivement 99,2 %, 93,7 % et

83,8 % pour le HPV-18. Dans tous les groupes d'âge, les MGT sont restées au moins 5 à 32 fois pour

le HPV-16 et 3 à 14 fois pour le HPV-18 au-dessus de celles induites chez les femmes qui ont éliminé

une infection naturelle pour ces deux antigènes.

Existence d’une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)

Dans l’étude 024 (un sous-groupe de l’étude 001/007), une dose additionnelle de Cervarix a été

administrée à 65 sujets à un intervalle moyen de 6,8 ans après la première dose de vaccin. Une réponse

immunitaire anamnestique vis-à-vis d’HPV 16 et d’HPV 18 (mesurée par le test ELISA) a été

observée une semaine et un mois après cette dose additionnelle ; les MGT un mois après cette dose

additionnelle dépassaient les MGT observées un mois après la primovaccination en 3 doses.

Extrapolation de l’efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes.

Dans une analyse combinée (HPV-029, -30 et -48), la séroconversion a été obtenue chez 99,7% et

100% des filles de 9 ans vis-à-vis, respectivement, des types d’HPV 16 et 18, après la troisième dose

(au mois 7) avec des MGTs au moins 1,4 et 2,4 fois plus élevées que celles des filles âgées de 10 à 14

ans et des femmes âgées de 15 à 25 ans, respectivement.

Dans les deux études cliniques (HPV-012 et -013) réalisées chez des filles âgées de 10 à 14 ans, la

séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des 2 types d’HPV 16 et 18 après la

troisième dose (au mois 7) avec une MGT au moins 2 fois plus élevée que celle des femmes âgées de

15 à 25 ans.

Dans des essais cliniques (HPV-070 et HPV-048) réalisés chez des filles âgées de 9 à 14 ans recevant

Cervarix selon un schéma en 2 doses (0, 6 mois ou 0, 12 mois) et des jeunes femmes âgées de 15 à 25

ans recevant Cervarix selon le schéma standard en 3 doses (0, 1, 6 mois), tous les sujets ont

séroconverti aux 2 types d’HPV 16 et 18 un mois après la seconde dose. La réponse immunitaire après

2 doses chez des filles âgées de 9 à 14 ans a été non inférieure à la réponse après 3 doses chez des

femmes âgées de 15 à 25 ans.

L’efficacité de Cervarix chez les filles âgées de 9 à 14 ans a été déduite de ces données

d’immunogénicité.

Durée de la réponse immunitaire

chez les femmes âgées de 26 ans et plus

Dans l’étude de Phase III (HPV-015) chez des femmes âgées de 26 ans et plus tous les sujets ont

séroconverti 1 mois après la troisième dose. Au mois 84, c’est-à-dire 78 mois après la réalisation

complète du schéma de vaccination, 99,3% et 95,9% des femmes initialement séronégatives sont

devenues séropositives pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18, respectivement. Toutes les

femmes initialement séropositives sont restées séropositives pour les anticorps à la fois anti-HPV-16 et

anti-HPV-18.

Les titres en anticorps ont atteint leur maximum au mois 7 puis ont progressivement diminué jusqu’au

mois 18 et se sont stabilisés pour atteindre un plateau jusqu’au mois 84.

Immunogénicité chez les hommes âgés de 10 à 18 ans

L’immunogénicité chez les hommes a été évaluée au cours de 2 essais cliniques HPV-011 (N = 173) et

HPV-040 (N = 556). Les données ont montré une immunogénicité comparable chez l’homme et chez

la femme. Dans l'étude HPV-011, tous les sujets ont séroconverti à HPV 16 et 18 et les MGT étaient

non inférieurs à ceux observés dans l'étude HPV-012 chez les femmes âgées de 15 à 25 ans.

Extrapolation des données d’efficacité clinique sur les lésions pré-cancéreuses et cancers de l'anus

Aucune étude d'efficacité sur les lésions précancéreuses anales n’a été menée avec Cervarix.

Cependant, des études menées chez les filles âgées de 9 à 14 ans (étude HPV-071) et chez les femmes

âgées de 18 à 45 ans (étude HPV-010) ont montré de manière constante, une réponse immunitaire

supérieure de Cervarix versus le comparateur pour lequel les données d’efficacité sur les lésions

précancéreuses anales ont été concluantes et ont montré une protection.

Immunogénicité chez les femmes infectées par le VIH

Deux études cliniques ont évalué la tolérance et l’immunogénicité de Cervarix :

1. Dans l’étude HPV-020, réalisée en Afrique du Sud, 22 sujets non infectés par le VIH et 42

sujets infectés par le VIH (stade clinique de niveau 1 selon la classification OMS ; cohorte

ATP pour l’immunogénicité) ont reçu Cervarix.

2. L’étude HPV-019, une étude comparative entre Cervarix et un vaccin HPV quadrivalent, a

été menée au Brésil, en Estonie, en Inde et en Thaïlande chez 289 sujets de sexe féminin

non infectés par le VIH (cohorte ATP = 157) et 257 sujets de sexe féminin infectés par le

VIH (cohorte ATP = 166), âgés de 15 à 25 ans.

Lors de l’inclusion, les sujets infectés par le VIH devaient dans les deux études: être asymptomatiques

indépendamment de leur stade clinique antérieur; avoir une charge virale indétectable (c'est-à-dire une

charge virale < 400 copies/ml) pendant au moins six mois sous traitement antirétroviral (ART) (HPV-

020) ou pendant au moins un an sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (HPV-019);

ne pas être diagnostiqués d’une tuberculose active (TB) ou suivre un traitement antituberculeux; dans

l’étude HPV-019 uniquement - avoir un nombre de cellules CD4 > 350 cellules/mm

Dans les deux études, une séroconversion de 100 % a été observée au mois 7 pour les deux antigènes,

chez les sujets infectés par le VIH recevant Cervarix, au sein de la cohorte ATP. Dans l’étude HPV-

019, la séropositivité au mois 24 après la vaccination par Cervarix était de 100% pour les anticorps

HPV-16 et > 96 % pour les anticorps HPV-18, avec une moyenne géométrique des concentrations

(MGC) plus de 12 fois supérieure à la réponse à une infection naturelle par le HPV.

Dans les deux études, les MGCs en anticorps chez les sujets infectés par le VIH sont apparues

inférieures à celles des sujets VIH négatifs (pas de recoupement de l’intervalle de confiance à 95%).

Dans l’étude HPV-019, la supériorité des réponses immunitaires (ratios des MGT en anticorps

neutralisants) aux deux antigènes HPV-16 et HPV-18 a été démontrée avec Cervarix par rapport au

vaccin HPV quadrivalent, au mois 7 chez les sujets infectés par le VIH. La pertinence clinique de ces

observations est inconnue. Aucune donnée d’efficacité clinique n’existe sur la protection contre

l’infection persistante ou les lésions précancéreuses chez les femmes infectées par le VIH.

La réactogénicité et le profil de tolérance de Cervarix observés chez les femmes infectées par le VIH

étaient cohérents avec le profil de tolérance connu chez les sujets sains (voir rubrique 4.8).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, toxicité

avec une dose unique et/ou avec des doses répétées, tolérance locale, fertilité, toxicité embryologique,

foetale et post-natale (jusqu’à la fin de la période de lactation), n’ont pas révélé de risque particulier

pour l’Homme.

Les données sérologiques suggèrent un passage des anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le lait

durant la période de lactation chez le rat. Cependant, on ne sait pas si les anticorps induits par la

vaccination sont excrétés dans le lait maternel humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium (NaCl)

Phosphate monosodique dihydraté (NaH

2 H

Eau pour préparations injectables

Pour les adjuvants, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

Cervarix doit être administré dès que possible après avoir été sorti du réfrigérateur.

Toutefois, la stabilité a été démontrée lorsqu’il a été conservé hors du réfrigérateur jusqu’à 3 jours à

des températures comprises entre 8°C et 25°C, ou jusqu’à 1 jour à des températures comprises entre

25°C et 37°C. Le vaccin sera jeté s’il n’a pas été utilisé à la fin de cette période.

Flacon multidose

Il est recommandé d’utiliser le flacon immédiatement après son ouverture. Si le flacon n’est pas utilisé

immédiatement, il doit être conservé au réfrigérateur (2°C – 8°C) au maximum pendant 6 heures.

Au-delà des 6 heures, il doit être éliminé.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Flacon multidose

Pour la conservation après une première utilisation, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie

0,5 ml de suspension en seringue préremplie (verre de type I) munie d’un bouchon-piston (caoutchouc

butyle) et d’un embout protecteur en caoutchouc.

Boîtes de 1 et de 10, avec ou sans aiguille(s).

Flacon

0,5 ml de suspension en flacon (verre de type I) pour 1 dose avec un bouchon (caoutchouc butyle).

Boîtes de 1, 10 et 100.

Flacon multidose

1 ml de suspension en flacon (verre de type I) pour 2 doses avec un bouchon (caoutchouc butyle).

Boîtes de 1, 10 et 100.

L’embout protecteur et le bouchon-piston en caoutchouc de la seringue préremplie ainsi que le

bouchon du flacon sont fabriqués avec du caoutchouc synthétique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières de manipulation et d’élimination

Seringue préremplie

Durant le stockage de la seringue, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être

observé. Ceci n’est pas un signe de détérioration.

Avant administration, le contenu de la seringue doit être inspecté visuellement, avant et après

agitation, pour détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect

physique.

Si l’un ou l’autre cas est observé, jetez le vaccin.

Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.

Instructions d’utilisation de la seringue préremplie

Tenir la seringue par le corps de la seringue et

non par le piston.

Dévisser l’embout protecteur de la seringue en

le tournant dans le sens inverse des aiguilles

d’une montre.

Pour fixer l’aiguille, connecter l’embase de

l’aiguille sur l’adaptateur Luer Lock et tourner

d’un quart de tour dans le sens des aiguilles

d’une montre jusqu’à sentir un blocage.

Ne pas tirer le piston en dehors du corps de la

seringue. Si cela se produit, ne pas administrer

le vaccin.

Flacon

Durant le stockage du flacon, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être

observé. Ceci n’est pas un signe de détérioration.

Avant administration, le contenu du flacon doit être inspecté visuellement, avant et après agitation,

pour détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect physique.

Si l’un ou l’autre cas est observé, jetez le vaccin.

Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.

Flacon multidose

Durant le stockage du flacon, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être

observé. Ceci n’est pas un signe de détérioration.

Avant administration, le contenu du flacon doit être inspecté visuellement, avant et après agitation,

pour détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect physique.

Si l’un ou l’autre cas est observé, jetez le vaccin.

Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.

Lors de l’utilisation d’un flacon multidose, chaque dose de 0,5 ml doit être prélevée en utilisant une

aiguille et une seringue stériles ; des précautions doivent être prises pour éviter la contamination du

contenu.

Instructions d’élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline Biologicals SA.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

8. NUMERO(s) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Seringue préremplie

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

Flacon

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

Flacon multidose

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Date de première autorisation : 20 septembre 2007

Date de dernier renouvellement : 17 septembre 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA

LIBERATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANTRESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants de la substance d’origine biologique

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Parc de la Noire Epine

rue Flemming

20-1300 Wavre

Belgique

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

89, rue de l'Institut

BE-1330 Rixensart

Belgique

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

• Libération officielle des lots

Conformément à l’article 114 de la Directive 2001/83/CE, la libération officielle des lots sera

effectuée par un laboratoire d’Etat ou un laboratoire désigné à cet effet.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHE

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE

A. ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

FLACON MONODOSE, BOITE DE 1, 10, 100

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Cervarix suspension injectable en flacon

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 16, 18] (Recombinant, avec adjuvant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient :

Protéine L1 d’HPV de type 16

1,2

20 microgrammes

Protéine L1 d’HPV de type 18

1,2

20 microgrammes

avec adjuvant AS04 contenant :

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipide A (MPL)

50 microgrammes

adsorbé sur hydroxyde d’aluminium hydraté (Al(OH)

) 0,5 milligramme Al

au total

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium

Phosphate monosodique dihydraté

Eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable

1 flacon

1 dose (0,5 ml)

10 flacons

10 x 1 dose (0,5 ml)

100 flacons

100 x 1 dose (0,5 ml)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

Voie intramusculaire

Agiter avant emploi

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur

Ne pas congeler

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/419/001 – boîte de1

EU/1/07/419/002 – boîte de 10

EU/1/07/419/003 – boîte de 100

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification acceptée pour la non-inclusion du Braille.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

FLACON MULTIDOSE, BOITE DE 1, 10, 100

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Cervarix suspension injectable, multidose

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 16, 18] (Recombinant, avec adjuvant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient :

Protéine L1 d’HPV de type 16

1,2

20 microgrammes

Protéine L1 d’HPV de type 18

1,2

20 microgrammes

avec adjuvant AS04 contenant :

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipide A (MPL)

50 microgrammes

adsorbé sur hydroxyde d’aluminium hydraté (Al(OH)

) 0,5 milligramme Al

au total

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium

Phosphate monosodique dihydraté

Eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable

1 flacon multidose

2 doses (1 ml)

10 flacons multidose

10 x 2 doses (1 ml)

100 flacons multidose

100 x 2 doses (1 ml)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

Voie intramusculaire

Agiter avant emploi

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

Utiliser immédiatement après la première ouverture ou dans les 6 heures avec conservation au

réfrigérateur

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur

Ne pas congeler

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/419/010 – boîte de1

EU/1/07/419/011 – boîte de 10

EU/1/07/419/012 – boîte de 100

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification acceptée pour la non-inclusion du Braille.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

SERINGUE PREREMPLIE AVEC OU SANS AIGUILLE, BOITE DE 1, 10

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Cervarix suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 16, 18] (Recombinant, avec adjuvant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient :

Protéine L1 d’HPV de type 16

1,2

20 microgrammes

Protéine L1 d’HPV de type 18

1,2

20 microgrammes

avec adjuvant AS04 contenant :

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipide A (MPL)

50 microgrammes

adsorbé sur hydroxyde d’aluminium hydraté (Al(OH)

) 0,5 milligramme Al

au total

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium

Phosphate monosodique dihydraté

Eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable en seringue préremplie

1 seringue préremplie

1 dose (0,5 ml)

10 seringues préremplies

10 x 1 dose (0,5 ml)

1 seringue préremplie + 1 aiguille

1 dose (0,5 ml)

10 seringues préremplies + 10 aiguilles

10 x 1 dose (0,5 ml)

1 seringue préremplie + 2 aiguilles

1 dose (0,5 ml)

10 seringues préremplies + 20 aiguilles

10 x 1 dose (0,5 ml)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

Voie intramusculaire

Agiter avant emploi

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur

Ne pas congeler

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/419/008 – boîte de 1 sans aiguille

EU/1/07/419/009 – boîte de 10 sans aiguille

EU/1/07/419/004 – boîte de 1 avec 1 aiguille

EU/1/07/419/006 – boîte de 10 avec 10 aiguilles

EU/1/07/419/005 – boîte de 1 avec 2 aiguilles

EU/1/07/419/007 – boîte de 10 avec 20 aiguilles

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification acceptée pour la non-inclusion du Braille.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ETIQUETTE DU FLACON MONODOSE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Cervarix

Suspension injectable

I.M.

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

1 dose (0,5 ml)

6. AUTRES

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ETIQUETTE DU FLACON MULTIDOSE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Cervarix

Suspension injectable

I.M.

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

2 doses (1 ml)

6. AUTRES

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ETIQUETTE DE LA SERINGUE PREREMPLIE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Cervarix

Suspension injectable en seringue préremplie

I.M.

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

1 dose (0,5 ml)

6. AUTRES

B. NOTICE

Notice : information de l’utilisateur

Cervarix suspension injectable en flacon

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 16, 18] (Recombinant, avec adjuvant, adsorbé)

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de vous faire vacciner car elle

contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre

médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1. Qu'est-ce que Cervarix et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cervarix ne vous soit administré

3. Comment Cervarix est-il administré

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Cervarix

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Cervarix et dans quel cas est-il utilisé ?

Cervarix est un vaccin destiné à protéger à partir de l’âge de 9 ans contre les maladies provoquées par

les infections à Papillomavirus Humains (HPV).

Ces maladies sont :

- le cancer du col de l’utérus (cancer du col, c’est-à-dire de l’extrémité basse de l’utérus) et le

cancer de l’anus,

⋅ les lésions précancéreuses du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et de l’anus (modifications des

cellules génitales ou anales qui présentent un risque de devenir cancéreuses).

Les Papillomavirus Humains (HPV) contenus dans le vaccin (HPV de types 16 et 18) sont

responsables d’environ 70% des cas de cancer du col de l’utérus, 90% des cas du cancer de l’anus,

70% des lésions précancéreuses de la vulve et du vagin liées à l’HPV et 78% des lésions

précancéreuses de l’anus liées à l’HPV. D’autres types d’HPV peuvent aussi être responsables du

cancer du col de l’utérus. Cervarix ne protège pas contre tous les types d’HPV.

Quand une femme ou un homme est vacciné avec Cervarix, le système immunitaire (les défenses

naturelles du corps) fabrique des anticorps contre les HPV de types 16 et 18.

Cervarix n’est pas infectieux et ne peut donc pas provoquer de maladies liées à HPV.

Cervarix n’est pas indiqué pour traiter les maladies liées à HPV déjà présentes au moment de la

vaccination.

Cervarix doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cervarix ne vous soit

administré ?

Cervarix ne doit pas être administré :

• si vous êtes allergique à l’une des substances actives ou à l’un des autres composants de ce

vaccin (mentionnés dans la rubrique 6). Les signes de réaction allergique peuvent prendre la

forme d’une éruption cutanée avec démangeaisons, d’une difficulté respiratoire et d’un

gonflement du visage ou de la langue.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant que Cervarix ne vous soit administré :

• si vous avez des problèmes hémorragiques ou facilement des hématomes.

• si vous avez n’importe quelle maladie qui diminue votre résistance à l’infection comme par

exemple une infection par le VIH.

• si vous avez une infection sévère avec une forte fièvre. Il peut être nécessaire de reporter la

vaccination jusqu’à la guérison complète. Une infection bénigne comme un rhume ne doit pas

être un problème, mais parlez-en d’abord avec votre médecin.

Un évanouissement peut survenir (surtout chez les adolescents) après, voire même avant, toute

injection avec une aiguille. Aussi parlez-en à votre médecin ou infirmier(e) si vous ou votre enfant

vous êtes évanoui lors d’une précédente injection.

Comme tous les vaccins, Cervarix peut ne pas protéger complètement toutes les personnes qui sont

vaccinées.

Cervarix ne protège pas les personnes contre les maladies provoquées par une infection par le

Papillomavirus Humain de type 16 ou 18 si elles sont déjà infectées, au moment de la vaccination, par

le Papillomavirus Humain de type 16 ou 18.

Bien que la vaccination puisse vous protéger contre un cancer du col de l’utérus, elle ne remplace pas

un dépistage régulier. Vous devez continuer à suivre les conseils de votre médecin concernant la

réalisation de frottis (examen visant à détecter dans les cellules du col de l’utérus, les changements

provoqués par une infection par HPV) ainsi que les mesures de prévention et de protection.

Etant donné que Cervarix ne protège pas contre tous les types de Papillomavirus Humain, les

précautions appropriées doivent continuer à être prises contre l’exposition aux HPV et aux maladies

sexuellement transmissibles.

Cervarix ne protège pas contre d’autres maladies non dues au Papillomavirus Humain.

Autres médicaments et Cervarix

Cervarix peut être administré avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d), tétanique (T) et

coquelucheux (acellulaire) avec ou sans valence poliomyélitique inactivée (P) (vaccins dTca, dTca-P),

avec un vaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B (Twinrix) ou avec un vaccin contre

l’hépatite B (Engerix B), ou avec un vaccin méningococcique des sérogroupes A, C, W-135, Y

conjugué à l’anatoxine tétanique (MenACWY-TT), en un site d'injection séparé (une autre partie du

corps, par exemple l'autre bras) au cours de la même consultation.

Cervarix peut ne pas avoir un effet optimal s’il est utilisé avec des médicaments qui affaiblissent le

système immunitaire.

Au cours d’études cliniques, les contraceptifs oraux (la pilule) n’ont pas réduit la protection conférée

par Cervarix.

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament, ou si vous avez reçu récemment un autre vaccin, parlez-en à votre médecin.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte, si votre grossesse survient en cours de vaccination, ou si vous essayez de

devenir enceinte, vous devez consulter votre médecin. Il est recommandé de reporter ou d’interrompre

la vaccination jusqu’à la fin de la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une

grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce vaccin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est peu probable que Cervarix affecte votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Cependant, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien.

Cervarix contient du chlorure de sodium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

3. Comment Cervarix est-il administré ?

Comment le vaccin est administré

Le médecin ou l’infirmière administrera Cervarix par voie injectable dans le muscle de la partie

supérieure du bras.

Quelle quantité est administrée

Cervarix est indiqué à partir de l’âge de 9 ans.

Le nombre total d’injections que vous recevrez dépend de votre âge au moment de la première

injection :

Si vous avez entre 9 et 14 ans

Vous recevrez 2 injections :

Première injection : à une date donnée

Deuxième injection: administrée entre 5 et 13 mois après la première injection

Si vous avez 15 ans ou plus

Vous recevrez 3 injections :

Première injection : à une date donnée

Deuxième injection : 1 mois après la première injection

Troisième injection : 6 mois après la première injection

Si nécessaire, le schéma de vaccination peut être plus flexible. Parlez-en à votre médecin si vous

souhaitez avoir plus d’informations.

Quand Cervarix est utilisé pour la première dose, il est recommandé d’utiliser Cervarix (et non un

autre vaccin contre HPV) pour la totalité du schéma de vaccination.

Cervarix n’est pas recommandé pour une utilisation chez les sujets âgés de moins de 9 ans.

Le vaccin ne doit jamais être injecté dans une veine.

Si vous oubliez une dose :

Il est important que vous suiviez les instructions de votre médecin ou infirmier (ère) pour les

prochaines visites. Si vous oubliez de revenir à la date prévue, demandez conseil à votre médecin.

Si vous ne recevez pas la totalité du schéma de vaccination (deux ou trois injections selon votre âge au

moment de la vaccination), il est possible que votre réponse à la vaccination et que votre protection ne

soient pas optimales.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce vaccin est susceptible de provoquer des effets indésirables, mais ils

ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques avec Cervarix ont été les suivants :

♦ Très fréquents (effets indésirables pouvant survenir pour au moins une dose de vaccin sur 10) :

• douleur ou gêne au site d’injection

• rougeur ou gonflement au site d’injection

• maux de tête

• douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse musculaire (non dues à l’effort)

• fatigue

♦ Fréquents (effets indésirables pouvant survenir pour moins d’1 dose de vaccin sur 10 mais pour

plus d’1 dose de vaccin sur 100) :

• symptômes gastro-intestinaux notamment nausées, vomissements, diarrhée et douleur

abdominale

• démangeaisons, éruption cutanée avec rougeur, urticaire

• douleurs articulaires

• fièvre (≥38°C)

♦ Peu fréquents (effets indésirables pouvant survenir pour moins d’1 dose de vaccin sur 100 mais

pour plus d’1 dose de vaccin sur 1 000) :

• infection des voies respiratoires supérieures (infection du nez, de la gorge ou de la trachée)

• vertiges

• autres réactions au site d’injection notamment induration, fourmillement ou

engourdissement.

Les effets indésirables rapportés durant la commercialisation de Cervarix incluent :

• des réactions allergiques. Elles peuvent être reconnues par les symptômes suivants :

- éruption cutanée avec démangeaisons sur les mains et les pieds,

- gonflement des yeux et du visage,

- difficulté à respirer ou à avaler,

- chute soudaine de la pression artérielle et perte de connaissance.

Ces réactions surviennent habituellement avant de quitter le cabinet médical. Cependant, si votre

enfant présente n’importe lequel de ces symptômes, vous devez contacter d’urgence un médecin.

• un gonflement des ganglions au niveau du cou, des aisselles ou des aines

• un évanouissement parfois accompagné de secousses ou de raideurs.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Cervarix ?

Tenir ce vaccin hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce vaccin après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption

fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Que contient Cervarix

- Les substances actives sont :

Protéine L1 de Papillomavirus Humain

de type 16

2,3,4

microgrammes

Protéine L1 de Papillomavirus Humain

de type 18

2,3,4

20 microgrammes

Papillomavirus Humain = HPV

avec adjuvant AS04 contenant :

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipide A (MPL)

50 microgrammes

adsorbé sur hydroxyde d’aluminium hydraté (Al(OH)

) 0,5 milligramme Al

au total

Protéine L1 sous forme de pseudo particules virales non infectieuses produites par la technique

de l’ADN recombinant avec un système d’expression utilisant le Baculovirus et les cellules Hi-5

Rix4446 dérivées de l’insecte Trichoplusia ni.

- Les autres composants sont : chlorure de sodium (NaCl), phosphate monosodique dihydraté

(NaH

.2 H

O) et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que Cervarix et contenu de l’emballage extérieur

Suspension injectable

Cervarix est une suspension trouble blanche.

Cervarix est disponible en flacons pour 1 dose (0,5 ml), conditionnés en boîtes de 1, 10 et 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA./NV

Tél/Tel: + 32 10 85 52 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +370 80000334

България

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Тел. +359 80018205

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA./NV

Tél/Tel: + 32 10 85 52 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 2 22 00 11 11

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel.: +36 80088309

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +356 80065004

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel: + 49 (0)89 360448701

produkt.info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)33 2081100

Eesti

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +372 8002640

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E

Tηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 900 202 700

es-ci@gsk.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (22) 576 9000

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44

diam@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel.: +385 800787089

Portugal

GlaxoSmithKline - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

România

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +40 800672524

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd

Tel: + 353 (0)1 495 5000

Slovenija

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +386 80688869

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +421 800500589

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 7741 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 10 30 30 30

Κύπρος

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Τηλ: +357 80070017

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +371 80205045

United Kingdom (Northern Ireland)

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Tel: +44(0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Cervarix doit être administré dès que possible après avoir été sorti du réfrigérateur. Toutefois, la

stabilité a été démontrée lorsqu’il a été conservé hors du réfrigérateur jusqu’à 3 jours à des

températures comprises entre 8°C et 25°C, ou bien jusqu’à 1 jour à des températures comprises entre

25°C et 37°C. Le vaccin sera jeté s’il n’a pas été utilisé à la fin de cette période.

Durant le stockage du flacon, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être

observé. Ceci n’est pas un signe de détérioration.

Avant administration, le contenu du flacon doit être inspecté visuellement, avant et après agitation,

pour détecter la présence de toute particule étrangère éventuelle et/ou toute altération de l’aspect

physique.

En cas de non conformité, jetez le vaccin.

Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Notice : information de l’utilisateur

Cervarix suspension injectable, multidose

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 16, 18] (Recombinant, avec adjuvant, adsorbé)

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de vous faire vacciner car elle

contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre

médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1. Qu'est-ce que Cervarix et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cervarix ne vous soit administré

3. Comment Cervarix est-il administré

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Cervarix

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Cervarix et dans quel cas est-il utilisé ?

Cervarix est un vaccin destiné à protéger à partir de l’âge de 9 ans contre les maladies provoquées par

les infections à Papillomavirus Humains (HPV).

Ces maladies sont :

- le cancer du col de l’utérus (cancer du col, c’est-à-dire de l’extrémité basse de l’utérus) et le

cancer de l’anus,

- les lésions précancéreuses du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et de l’anus (modifications des

cellules géntiales et anales qui présentent un risque de devenir cancéreuses).