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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Resolor 1 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de prucalopride (sous forme de succinate).
Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 142,5 mg de lactose (sous forme de
monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, portant l’inscription « PRU 1 » sur un côté.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Resolor est indiqué dans le traitement symptomatique de la constipation chronique chez les adultes
pour lesquels les laxatifs n’ont pas les effets escomptés.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes : 2 mg une fois par jour au cours ou en dehors des repas, à n’importe quel moment de la
journée.
En raison du mode d’action spécifique du prucalopride (stimulation de la motilité propulsive), il n’est
pas attendu que la prise d’une dose supérieure à la dose quotidienne de 2 mg améliore l’efficacité du
produit.
Si la prise quotidienne d’une dose de prucalopride n’est pas efficace au bout de 4 semaines de
traitement, le patient doit être à nouveau examiné et l’intérêt de la poursuite du traitement doit être
étudié.
L’efficacité du prucalopride a été démontrée lors d’études en double aveugle, contrôlées contre
placebo, sur des périodes allant jusqu’à 3 mois. L’efficacité au-delà de trois mois n’a pas été
démontrée dans des études cliniques contrôlées contre placebo (voir rubrique 5.1). En cas de
traitement prolongé, l’intérêt du traitement doit être reconsidéré à intervalles réguliers.
Populations particulières
Personnes âgées (>65 ans) : Commencer le traitement par 1 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2) ;
si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu’à 2 mg une fois par jour.
Patients souffrant d’insuffisance rénale : La dose recommandée pour les patients souffrant d’une
insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min/1,73 m
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) est de 1 mg une fois par jour (voir rubriques 4.3
et 5.2). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale
légère à modérée.
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Patients souffrant d’une insuffisance hépatique : Chez les patients souffrant d’une insuffisance
hépatique sévère (Child-Pugh classe C), le traitement doit débuter à la dose de 1 mg une fois par jour,
qui peut être augmentée à 2 mg si nécessaire pour améliorer l’efficacité, et si la dose de 1 mg est bien
tolérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients
souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée.
Enfants et adolescents : Resolor ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins
de 18 ans (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
Voie orale.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Insuffisance rénale nécessitant une dialyse.
- Perforation ou obstruction intestinale due à un trouble structurel ou fonctionnel de la paroi de
l’intestin, à un iléus obstructif, à des maladies inflammatoires sévères du tractus intestinal, telles
que maladie de Crohn et rectocolite hémorragique et à un mégacôlon/mégarectum toxique.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination du prucalopride (voir rubrique 5.2). Une dose de
1 mg est recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Du fait des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la
prudence s’impose en cas de prescription de Resolor chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Il existe des données limitées sur la sécurité et l’efficacité de Resolor chez les patients souffrant d’une
maladie concomitante sévère et cliniquement instable (par exemple, une maladie cardiovasculaire ou
pulmonaire, des affections neurologiques ou psychiatriques, un cancer ou le SIDA, ainsi que d’autres
affections endocriniennes). La prudence doit être de rigueur lorsque Resolor est prescrit aux patients
souffrant de ce type de maladies, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’arythmies ou
de maladie cardiovasculaire ischémique.
En cas de diarrhée sévère, l’efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer et l’utilisation d’une
méthode contraceptive supplémentaire est recommandée, afin de compenser tout échec de la
contraception orale (consulter les informations relatives au contraceptif oral).
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le prucalopride possède un faible potentiel d’interaction. Une fraction importante est excrétée sous
forme inchangée dans l’urine (environ 60 % de la dose) et le métabolisme in vitro est très lent.
Dans les études in vitro sur microsomes hépatiques humains, le prucalopride n’a pas inhibé les
activités spécifiques du CYP450 aux concentrations thérapeutiques.
Bien que le prucalopride puisse être un substrat faible pour la glycoprotéine P (P-gp), il n’est pas un
inhibiteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives.
Effets du prucalopride sur d’autres médicaments
Une augmentation de 30 % des concentrations plasmatiques d’érythromycine a été observée lors de
l’administration concomitante de prucalopride. Le mécanisme de cette interaction n’est pas clair.
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Le prucalopride n’a pas eu un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la warfarine,
de la digoxine, de l’alcool, de la paroxétine ou des contraceptifs oraux.
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du prucalopride
Le kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a
augmenté l’exposition systémique au prucalopride d’environ 40 %. Cet effet est trop limité pour être
cliniquement significatif. Des interactions d’importances similaires sont prévisibles avec d’autres
inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que le vérapamil, la cyclosporine A et la quinidine.
Les doses thérapeutiques de probénécide, de cimétidine, d’érythromycine et de paroxétine n’ont pas
affecté les propriétés pharmacocinétiques du prucalopride.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le
prucalopride.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du prucalopride chez la femme enceinte. Des cas
d’avortements spontanés ont été observés au cours d’études cliniques bien que, en présence d’autres
facteurs de risque, la relation avec le prucalopride soit inconnue. Les études chez l'animal n’ont pas
montré d'effets délétères directs ou indirects relatifs à la toxicité sur la reproduction (y compris sur la
gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal)
(voir rubrique 5.3). Resolor n’est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge
de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Une étude menée chez l’homme a montré que le prucalopride est excrété dans le lait maternel. À des
doses thérapeutiques de Resolor, aucun effet n’est anticipé sur les nouveau-nés/nourrissons allaités. En
l’absence de données chez les femmes qui allaitent activement pendant la période d’administration du
Resolor, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement
avec Resolor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la femme.
Fertilité
Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des vertiges et une fatigue ayant été observés dans les études cliniques, notamment le premier jour du
traitement, Resolor peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machine (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans une analyse intégrée de 17 études en double aveugle contrôlées contre placebo, Resolor a été
administré par voie orale à environ 3300 patients souffrant de constipation chronique. Parmi ces
patients, plus de 1500 patients ont reçu Resolor à la dose recommandée de 2 mg par jour, tandis
qu’environ 1360 patients ont été traités avec 4 mg de prucalopride par jour. Les effets secondaires les
plus fréquemment rapportés au cours d’un traitement par Resolor 2 mg sont les maux de tête (17,8 %)
et les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales (13,7 %), nausées (13,7 %) et diarrhée
(12,0 %)). Les effets secondaires apparaissent principalement au début du traitement et disparaissent
généralement au bout de quelques jours de traitement continu. D’autres effets secondaires ont été
rapportés de façon occasionnelle. La majorité des effets secondaires était d’intensité légère à modérée.
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Liste tabulée des effets indésirables
Les effets secondaires suivants ont été rapportés lors d’études cliniques contrôlées à la dose
recommandée de 2 mg, aux fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu
fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences
sont calculées sur la base de l’analyse intégrée de 17 études cliniques en double aveugle contrôlées
contre placebo.
Tableau 1 : Effets indésirables (EI) associés à Resolor
Classe de système d’organes Catégorie d’incidence Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent Appétit diminué
Affections du système nerveux Très fréquent Céphalée
Fréquent Sensation vertigineuse
Peu fréquent Tremblements, migraine
Affections cardiaques Peu fréquent Palpitations
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Peu fréquent Vertiges
Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées, diarrhée, douleur
abdominale
Fréquent Vomissement, dyspepsie,
flatulences, sons gastro-
intestinaux anormaux
Peu fréquent Hémorragie rectale
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent Pollakiurie
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fréquent Fatigue
Peu fréquent Fièvre, malaise
Description de certains effets indésirables
Après le premier jour de traitement, les effets indésirables les plus fréquents ont été rapportés à des
fréquences similaires (différence d’incidence non supérieure à 1 % entre le prucalopride et le placebo)
au cours d’un traitement par Resolor comme au cours d’un traitement par placebo, à l’exception des
nausées et de la diarrhée qui survenaient encore plus fréquemment au cours du traitement par Resolor,
mais la différence d’incidence était moins importante (différence d’incidence entre Resolor et le
placebo de 1,3 % et 3,4 % respectivement ).
Les palpitations ont été rapportées chez 0,7 % des patients recevant le placebo, chez 0,9 % des patients
recevant 1 mg de prucalopride, chez 0,9 % des patients recevant 2 mg de prucalopride et chez 1,9 %
des patients recevant 4 mg de prucalopride. La majorité des patients a continué à utiliser le
prucalopride. Comme pour tout nouveau symptôme, les patients doivent discuter de l’apparition de
palpitations avec leur médecin.
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans une étude portant sur des volontaires sains, le traitement par prucalopride était bien toléré
lorsqu’il était administré selon un schéma de titration élevé, jusqu’à 20 mg par jour (10 fois la dose
thérapeutique recommandée). Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d’une exagération
des effets pharmacodynamiques connus du prucalopride et se traduire par des maux de tête, des
nausées et une diarrhée. Aucun traitement spécifique n’est disponible en cas de surdosage de Resolor.
En cas de surdosage, le patient doit être traité pour les symptômes qu’il présente et des mesures de
soutien doivent être mises en place, si nécessaire. Des pertes importantes de liquides dues à la diarrhée
et aux vomissements peuvent nécessiter la correction des troubles électrolytiques.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres laxatifs, code ATC : A06AX05.
Mécanisme d’action
Le prucalopride est un dihydrobenzofurane-carboxamide possédant des effets procinétiques sur
l’appareil digestif. Le prucalopride est un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine (5-HT
4
) à
forte affinité, ce qui est susceptible d’expliquer ses effets procinétiques. In vitro, une affinité pour
d’autres récepteurs n’a été détectée qu’à des concentrations supérieures à au moins 150 fois son
affinité pour les récepteurs 5-HT
4
. Chez le rat, le prucalopride étudié in vivo à des doses supérieures à
5 mg/kg (au moins 30 à 70 fois plus que l’exposition clinique) a induit une hyperprolactinémie
provoquée par une action antagoniste au niveau du récepteur D2.
Chez le chien, le prucalopride altère les schémas de motilité du côlon via la stimulation des récepteurs
5-HT
4
de la sérotonine : il stimule la motilité du côlon proximal, favorise la motilité gastroduodénale
et accélère la vidange gastrique retardée. En outre, des contractions migratoires géantes sont induites
par le prucalopride. Elles sont équivalentes aux mouvements de masse du côlon chez l’homme, et
représentent la principale force de propulsion dans le processus de défécation. Chez le chien, les effets
observés au niveau du tractus gastro-intestinal sont sensibles au blocage par des antagonistes sélectifs
des récepteurs 5-HT
4
montrant ainsi que les effets observés sont exercés, par une action sélective, sur
les récepteurs 5-HT
4
.
Ces effets pharmacodynamiques du rucalopride ont été confirmés par manométrie chez des patients
souffrant de constipation chronique lors d’une étude croisée, randomisée en ouvert, en aveugle pour
l’interprétateur, évaluant l’effet du prucalopride 2 mg et d’un laxatif osmotique sur la motilité colique,
déterminée comme le nombre de contractions propagées de grande amplitude (HAPC –
high-amplitude propagating contractions, appelées également contractions géantes) dans le côlon. Par
rapport à un traitement de la constipation agissant par action osmotique, la stimulation procinétique
avec le prucalopride a augmenté la motilité colique, mesurée par le nombre d’HAPC au cours des
12 premières heures suivant la prise du médicament expérimental. La pertinence clinique ou le
bénéfice de ce mécanisme d’action par rapport aux autres laxatifs n’ont pas été explorées.
Efficacité et sécurité clinique
Population adulte
L’efficacité de Resolor a été établie au cours de trois études multicentriques, randomisées, en double
aveugle et contrôlées contre placebo, d’une durée de 12 semaines, portant sur des sujets souffrant de
constipation chronique (n=1279 sous Resolor, 1124 femmes, 155 hommes). Les doses de Resolor
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étudiées dans chacune de ces trois études étaient de 2 mg et de 4 mg une fois par jour. Le critère
d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion (%) de sujets atteignant une normalisation de
leurs selles, définie comme une moyenne de trois selles complètes spontanées ou plus par semaine, sur
la période de traitement de 12 semaines.
Le pourcentage de patients chez lesquels les laxatifs n’ont pas eu l’effet escompté traités à la dose
recommandée de 2 mg de Resolor (n = 458) ayant obtenu en moyenne ≥3 selles complètes par
semaine a été de 31,0 % (semaine 4) et 24,7 % (semaine 12) versus 8,6 % (semaine 4) et 9,2 %
(semaine 12) avec le placebo. Une amélioration cliniquement significative de ≥1 selle(s) complète(s)
par semaine, le plus important critère secondaire d’efficacité, a été obtenue chez 51,0 % (semaine 4) et
44,2 % (semaine 12) des patients traités avec Resolor 2 mg versus 21,7 % (semaine 4) et 22,6 %
(semaine 12) des patients recevant le placebo.
L’effet de Resolor sur les selles spontanées s’est également révélé statistiquement supérieur à celui du
placebo chez les patients ayant obtenu une augmentation d’au moins une selle spontanée par semaine
au cours des 12 semaines de traitement. À la semaine 12, 68,3 % des patients traités avec 2 mg de
Resolor avaient obtenu une augmentation moyenne d’au moins une selle spontanée par semaine versus
37,0 % des patients recevant le placebo (P < 0,001 versus placebo).
Dans les trois études, le traitement par Resolor a également entraîné des améliorations significatives
au niveau d’un ensemble de symptômes, évalués grâce à un instrument spécifique à la maladie et
validé (PAC-SYM), tels que les symptômes abdominaux (ballonnement, gêne, douleur et crampes), les
symptômes liés aux selles (selles incomplètes, fausse alerte, effort de défécation, selles trop dures,
selles trop petites) et les symptômes rectaux (selles douloureuses, brûlure, saignement/déchirure),
évalués à la semaine 4 et à la semaine 12. À la semaine 4, le pourcentage de patients ayant obtenu une
amélioration ≥ 1 point par rapport au score initial de chaque sous-échelle (symptômes abdominaux,
symptômes liés aux selles et symptômes rectaux) du questionnaire PAC-SYM ont été respectivement
de 41,3 %, 41,6 % et 31,3 % chez les patients traités par Resolor 2 mg versus 26,9 %, 24,4 % et
22,9 % des patients recevant le placebo. Des résultats comparables ont été observés à la semaine 12 :
43,4 %, 42,9 % et 31,7 % respectivement dans le groupe Resolor 2 mg versus 26,9 %, 27,2 % et
23,4 % dans le groupe placebo (P < 0,001 versus placebo).
Lors des évaluations faites semaine à la 4 et à la semaine 12, un bénéfice significatif du traitement a
également été observé sur un certain nombre de points relatifs à la Qualité de Vie, tels que le degré de
satisfaction par rapport au traitement et aux selles, l’inconfort physique et psycho-social, ainsi que les
peurs et les inquiétudes. À la semaine 4, le pourcentage de patients présentant une amélioration
≥ 1 point par rapport au score initial de la sous-échelle « Satisfaction » du questionnaire PAC-QOL
(Patient Assessment of Constipation-Quality of Life) a été de 47,7 % chez les patients traités par
Resolor 2 mg versus 20,2 % des patients recevant le placebo. Des résultats comparables ont été
observés à la semaine 12 : 46,9 % des patients du groupe Resolor 2 mg versus 19,0 % des patients du
groupe placebo (P < 0,001 versus placebo).
De plus, l’efficacité, la sécurité et la tolérance de Resolor chez les hommes souffrant de constipation
chronique ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo, d’une durée de 12 semaines (N = 370). Le critère d’évaluation principal de l’étude a
été atteint : le pourcentage de patients obtenant en moyenne ≥3 selles complètes par semaine a été
significativement plus élevé dans le groupe Resolor (37,9 %) que dans le groupe placebo (17,7 %)
(P < 0,0001) pendant la période de traitement en double aveugle de 12 semaines. Le profil de sécurité
de Resolor a concordé avec celui observé chez les patientes.
Étude à long terme
L’efficacité et la sécurité de Resolor chez des patients (âgés de 18 ans et plus) souffrant de
constipation chronique ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle,
contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines (N=361). La proportion de patients ayant obtenu
une fréquence moyenne d’au moins 3 selles complètes spontanées par semaine (répondeurs) pendant
la phase de traitement de 24 semaines en double aveugle n’a pas été statistiquement différente
(P = 0,367) entre les groupes de traitement Resolor (25,1 %) et placebo (20,7 %). La différence entre
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les groupes de traitement de la fréquence moyenne d’au moins 3 selles complètes spontanées par
semaine, n’a pas été statistiquement significative pendant les semaines 1 à 12, ce qui ne concorde pas
avec les cinq autres études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo
d’une durée de 12 semaines ayant démontré l’efficacité à ce temps d’évaluation chez des patients
adultes. L’étude est donc considérée comme non concluante en ce qui concerne l’efficacité.
Cependant, la totalité des données incluant les autres études en double aveugle de 12 semaines
corrobore l’efficacité de Resolor. Dans cette étude de 24 semaines, le profil de sécurité de Resolor a
concordé avec celui observé dans les études antérieures de 12 semaines.
Il a été montré que Resolor n’entraînait pas d’effet rebond et n’induisait pas de dépendance.
Étude TQT
Une étude QT approfondie a été menée afin d’évaluer les effets de Resolor sur l’intervalle QT à des
doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) et de les comparer aux effets observés
avec un placebo et un groupe de contrôle positif. Cette étude n’a pas montré de différences
significatives entre Resolor et le placebo à l’une de ces deux doses, si l’on se base sur les mesures
moyennes de l’intervalle QT et l’analyse des observations aberrantes. Cette étude a confirmé les
résultats de deux études QT contrôlées contre placebo. Dans des études cliniques en double aveugle,
l’incidence des effets indésirables liés à l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires était faible et
comparable à celle observée avec le placebo.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de Resolor chez les enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 18 ans)
présentant une constipation fonctionnelle ont été évaluées dans une étude en double aveugle contrôlée
contre placebo d’une durée de 8 semaines (N=213), suivie d’une étude en ouvert contrôlée contre
comparateur actif (polyéthylène glycol 4000) d’une durée allant de 16 à 24 semaines (N=197). La dose
initiale administrée était de 0,04 mg/kg/jour, ajustée à une dose allant de 0,02 à 0,06 mg/kg/jour
(jusqu’à un maximum de 2 mg par jour) chez les enfants pesant ≤50 kg, administrée sous forme de
solution buvable de Resolor ou de placebo correspondant. Les enfants pesant plus de 50 kg ont reçu
2 mg/jour de Resolor comprimés ou le placebo correspondant.
La réponse au traitement était définie comme une moyenne d’au moins 3 selles spontanées par
semaine et un nombre moyen d’épisodes d’incontinence fécale ≤1 sur 2 semaines. Les résultats de
l’étude n’ont pas montré de différences en termes d’efficacité entre Resolor et le placebo, avec des
taux de réponse de respectivement 17 % et 17,8 % (P = 0,9002). Resolor a été généralement bien
toléré. L’incidence de patients présentant au moins un événement indésirable apparu sous traitement
(EIAT) a été comparable entre le groupe Resolor (69,8 %) et le groupe placebo (60,7 %).
Globalement, le profil de sécurité de Resolor chez les enfants a été le même que chez les adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le prucalopride est rapidement absorbé ; après une dose unique de 2 mg administrée par voie orale
chez des volontaires sains, la C
max
a été atteinte en 2-3 heures. La biodisponibilité orale absolue est
>90 %. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas la biodisponibilité orale du prucalopride.
Distribution
Le prucalopride est largement distribué, et possède un volume de distribution en plateau (Vd
ss
) de
567 litres. Le taux de fixation protéique dans le plasma du prucalopride est d’environ 30 %.
Biotransformation
Le métabolisme n’est pas la voie principale d’élimination du prucalopride. In vitro, le métabolisme du
foie humain est très lent et seules de faibles quantités de métabolites sont observées. Lors d’une étude
portant sur l’administration orale d’une dose de prucalopride marqué chez l’homme, de petites
quantités de sept métabolites ont été retrouvées dans l’urine et les selles. Le métabolite le plus
abondant dans les excreta, R107504, représentait 3,2 % et 3,1 % de la dose dans les urines et les fèces
respectivement. Les autres métabolites identifiés et quantifiés dans les urines et les fèces étaient le
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R084536 (formé par N-désalkylation), représentant 3 % de la dose, et des produits d’hydroxylation
(3 % de la dose) et de N-oxydation (2 % de la dose). La substance active non modifiée représentait
environ 92 % à 94 % de la radioactivité totale dans le plasma. R107504, R084536 et R104065 (formé
par O-déméthylation) ont été identifiés comme des métabolites plasmatiques mineurs.
Élimination
Une fraction importante de la substance active est excrétée sous sa forme initiale (60 % à 65 % de la
dose administrée dans l’urine et environ 5 % dans les selles). L’excrétion rénale de prucalopride non
modifié implique les phénomènes de filtration passive et de sécrétion active. La clairance plasmatique
du prucalopride atteint en moyenne 317 ml/min. Sa demi-vie terminale est d’environ un jour. Le
steady-state est atteint au bout de trois à quatre jours. Avec un traitement comprenant une dose de
2 mg de prucalopride administrée une fois par jour, les concentrations plasmatiques au steady-state
variaient entre des valeurs minimales et maximales de 2,5 et 7 ng/ml, respectivement. Le ratio
d’accumulation après une dose quotidienne allait de 1,9 à 2,3. Les propriétés pharmacocinétiques du
prucalopride sont proportionnelles à la dose à l’intérieur et au-delà de la gamme de doses
thérapeutiques (testées jusqu’à 20 mg). Le prucalopride pris une fois par jour présente une cinétique
dépendante du temps au cours d’un traitement prolongé.
Populations spécifiques
Pharmacocinétique de population
Une analyse de la pharmacocinétique de population a montré que la clairance apparente totale du
prucalopride était corrélée à la clairance de la créatinine, mais que l’âge, le poids, le sexe ou l’origine
ethnique n’avait aucune influence.
Personnes âgées
Après une dose unique de 1 mg par jour, les concentrations maximales plasmatiques et l’ASC du
prucalopride chez les personnes âgées étaient de 26 % à 28 % plus élevées que chez les jeunes adultes.
Cet effet peut être attribué à une fonction rénale réduite chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de
prucalopride après une dose unique de 2 mg étaient en moyenne 25 % et 51 % plus élevées chez les
sujets souffrant d’une insuffisance rénale légère (Cl
CR
50-79 ml/min) et modérée (Cl
CR
25-49 ml/min),
respectivement. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (Cl
CR
≤24 ml/min), les
concentrations plasmatiques étaient 2,3 fois plus élevées que les niveaux observés chez les sujets sains
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
L’élimination non rénale représente environ 35 % de l’élimination totale du produit. Dans une petite
étude pharmacocinétique, la C
max
et l’ASC du prucalopride ont été supérieures de 10 à 20 % en
moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère par rapport aux
volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une série importante d’études
de pharmacologie de sécurité, mettant notamment l’accent sur les paramètres cardiovasculaires, n’a
montré aucun changement pertinent au niveau des paramètres hémodynamiques et des paramètres
dérivés de l’ECG (QTc), à l’exception d’une faible augmentation de la fréquence cardiaque et de la
pression artérielle observée chez des porcs anesthésiés après injection en intraveineuse, et d’une
augmentation de la pression artérielle chez des chiens conscients après injection intraveineuse en
bolus, ce qui n’a été observée ni chez les chiens anesthésiés, ni après administration du produit par
voie orale chez des chiens présentant des concentrations plasmatiques similaires. Dans une étude de
toxicité néonatale/juvénile par voie sous-cutanée menée chez des rats âgés de 7 à 55 jours, la NOAEL
10
a été de 10 mg/kg/jour. Les rapports d’exposition (AUC
0-24h
) à la NOAEL comparativement à
l’exposition observée chez des enfants (recevant environ 0,04 mg/kg par jour) étaient compris entre 21
à 71, ce qui confère des marges de sécurité suffisantes pour la dose clinique.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Dioxyde de silicium colloïdal
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Lactose monohydraté
Triacétine
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans la plaquette thermoformée d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Blisters en doses unitaires en aluminium/aluminium perforé (avec jours de la semaine inscrits)
contenant 7 comprimés. Chaque emballage contient 7 x 1, 14 x 1,28 x 1 ou 84 x 1 comprimé pelliculé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Irlande
medinfoEMEA@takeda.com
11
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/581/001 (28 comprimés)
EU/1/09/581/003 (7 comprimés)
EU/1/09/581/005 (14 comprimés)
EU/1/09/581/007 (84 comprimés)
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2009
Date de dernier renouvellement : 06 juin 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
12
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Resolor 2 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de prucalopride (sous forme de succinate).
Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 156,75 mg de lactose (sous forme de
monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés roses, ronds, biconvexes, portant l’inscription « PRU 2 » sur un côté.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Resolor est indiqué dans le traitement symptomatique de la constipation chronique chez les patients
adultes pour lesquels les laxatifs n’ont pas les effets escomptés.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes : 2 mg une fois par jour au cours ou en dehors des repas, à n’importe quel moment de la
journée.
En raison du mode d’action spécifique du prucalopride (stimulation de la motilité propulsive), il n’est
pas attendu que la prise d’une dose supérieure à la dose quotidienne de 2 mg améliore l’efficacité du
produit.
Si la prise quotidienne d’une dose de prucalopride n’est pas efficace au bout de 4 semaines de
traitement, le patient doit être à nouveau examiné et l’intérêt de la poursuite du traitement doit être
étudié.
L’efficacité du prucalopride a été démontrée lors d’études en double aveugle, contrôlées contre
placebo, sur des périodes allant jusqu’à 3 mois. L’efficacité au-delà de trois mois n’a pas été montrée
dans des études cliniques contrôlées contre placebo (voir rubrique 5.1). En cas de traitement prolongé,
l’intérêt du traitement doit être reconsidéré à intervalles réguliers.
Populations particulières
Personnes âgées (>65 ans) : Commencer le traitement par 1 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2) ;
si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu’à 2 mg une fois par jour.
Patients souffrant d’insuffisance rénale : La dose recommandée pour les patients souffrant d’une
insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min/1,73 m
2
) est de 1 mg une fois par jour (voir rubriques 4.3
et 5.2). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale
légère à modérée.
13
Patients souffrant d’une insuffisance hépatique : Chez les patients souffrant d’une insuffisance
hépatique sévère (Child-Pugh classe C), le traitement doit débuter à la dose de 1 mg une fois par jour,
qui peut être augmentée à 2 mg si nécessaire pour améliorer l’efficacité, et si la dose de 1 mg est bien
tolérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients
souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée.
Enfants et adolescents : Resolor ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins
de 18 ans (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
Voie orale.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Insuffisance rénale nécessitant une dialyse.
- Perforation ou obstruction intestinale due à un trouble structurel ou fonctionnel de la paroi de
l’intestin, à un iléus obstructif, à des maladies inflammatoires sévères du tractus intestinal, telles
que maladie de Crohn et rectocolite hémorragique et à un mégacôlon/mégarectum toxique.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination du prucalopride (voir rubrique 5.2). Une dose de
1 mg est recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Du fait des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la
prudence s’impose en cas de prescription de Resolor chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Il existe des données limitées sur la sécurité et l’efficacité de Resolor chez les patients souffrant d’une
maladie concomitante sévère et cliniquement instable (par exemple, une maladie cardiovasculaire ou
pulmonaire, des affections neurologiques ou psychiatriques, un cancer ou le SIDA, ainsi que d’autres
affections endocriniennes). La prudence doit être de rigueur lorsque Resolor est prescrit aux patients
souffrant de ce type de maladies, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’arythmies ou
de maladie cardiovasculaire ischémique.
En cas de diarrhée sévère, l’efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer et l’utilisation d’une
méthode contraceptive supplémentaire est recommandée, afin de compenser tout échec de la
contraception orale (consulter les informations relatives au contraceptif oral).
Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le prucalopride possède un faible potentiel d’interaction. Une fraction importante est excrétée sous
forme inchangée dans l’urine (environ 60 % de la dose) et le métabolisme in vitro est très lent.
Dans les études in vitro sur microsomes hépatiques humains, le prucalopride n’a pas inhibé les
activités spécifiques du CYP450 aux concentrations thérapeutiques.
Bien que le prucalopride puisse être un substrat faible pour la glycoprotéine P (P-gp), il n’est pas un
inhibiteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives.
Effets du prucalopride sur d’autres médicaments
Une augmentation de 30 % des concentrations plasmatiques d’érythromycine a été observée lors de
l’administration concomitante de prucalopride. Le mécanisme de cette interaction n’est pas clair.
14
Le prucalopride n’a pas eu un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la warfarine,
de la digoxine, de l’alcool, de la paroxétine ou des contraceptifs oraux.
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du prucalopride
Le kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a
augmenté l’exposition systémique au prucalopride d’environ 40 %. Cet effet est trop limité pour être
cliniquement significatif. Des interactions d’importances similaires sont prévisibles avec d’autres
inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que le vérapamil, la cyclosporine A et la quinidine.
Les doses thérapeutiques de probénécide, de cimétidine, d’érythromycine et de paroxétine n’ont pas
affecté les propriétés pharmacocinétiques du prucalopride.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le
prucalopride.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du prucalopride chez la femme enceinte. Des cas
d’avortements spontanés ont été observés au cours d’études cliniques bien que, en présence d’autres
facteurs de risque, la relation avec le prucalopride soit inconnue. Les études chez l'animal n’ont pas
montré d'effets délétères directs ou indirects relatifs à la toxicité sur la reproduction (y compris sur la
gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal)
(voir rubrique 5.3). Resolor n’est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge
de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Une étude menée chez l’homme a montré que le prucalopride est excrété dans le lait maternel. À des
doses thérapeutiques de Resolor, aucun effet n’est anticipé sur les nouveau-nés/nourrissons allaités. En
l’absence de données chez les femmes qui allaitent activement pendant la période d’administration du
Resolor, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement
avec Resolor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la femme.
Fertilité
Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des vertiges et une fatigue ayant été observés dans les études cliniques, notamment le premier jour du
traitement, Resolor peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans une analyse intégrée de 17 études en double aveugle contrôlées contre placebo, Resolor a été
administré par voie orale à environ 3300 patients souffrant de constipation chronique. Parmi ces
patients, plus de 1500 patients ont reçu Resolor à la dose recommandée de 2 mg par jour, tandis
qu’environ 1360 patients ont été traités avec 4 mg de prucalopride par jour. Les effets secondaires les
plus fréquemment rapportés au cours d’un traitement par Resolor 2 mg sont les maux de tête (17,8 %)
et les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales (13,7 %), nausées (13,7 %) et diarrhée
(12,0 %). Les effets secondaires apparaissent principalement au début du traitement et disparaissent
généralement au bout de quelques jours de traitement continu. D’autres effets secondaires ont été
rapportés de façon occasionnelle. La majorité des effets secondaires était d’intensité légère à modérée.
15
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets secondaires suivants ont été rapportés lors d’études cliniques contrôlées à la dose
recommandée de 2 mg, aux fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu
fréquent (≥1/1 000,< 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences
sont calculées sur la base de l’analyse intégrée de 17 études cliniques en double aveugle contrôlées
contre placebo.
Tableau 1 : Effets indésirables (EI) associés à Resolor
Classe de système d’organes Catégorie d’incidence Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent Appétit diminué
Affections du système nerveux Très fréquent Céphalée
Fréquent Sensation vertigineuse
Peu fréquent Tremblements, migraine
Affections cardiaques Peu fréquent Palpitations
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Peu fréquent Vertiges
Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées, diarrhée, douleur
abdominale
Fréquent Vomissement, dyspepsie,
flatulences, sons gastro-
intestinaux anormaux
Peu fréquent Hémorragie rectale
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent Pollakiurie
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fréquent Fatigue
Peu fréquent Fièvre, malaise
Description de certains effets indésirables
Après le premier jour de traitement, les effets indésirables les plus fréquents ont été rapportés à des
fréquences similaires (différence d’incidence non supérieure à 1 % entre le prucalopride et le placebo)
au cours d’un traitement par Resolor comme au cours d’un traitement par placebo, à l’exception des
nausées et de la diarrhée qui survenaient encore plus fréquemment au cours du traitement par Resolor,
mais la différence d’incidence était moins importante (différence d’incidence entre Resolor et le
placebo de 1,3 % et 3,4 % respectivement ).
Les palpitations ont été rapportées chez 0,7 % des patients recevant le placebo, chez 0,9 % des patients
recevant 1 mg de prucalopride, chez 0,9 % des patients recevant 2 mg de prucalopride et chez 1,9 %
des patients recevant 4 mg de prucalopride. La majorité des patients a continué à utiliser le
prucalopride. Comme pour tout nouveau symptôme, les patients doivent discuter de l’apparition de
palpitations avec leur médecin.
16
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans une étude portant sur des volontaires sains, le traitement par prucalopride était bien toléré
lorsqu’il était administré selon un schéma de titration élevé, jusqu’à 20 mg par jour (10 fois la dose
thérapeutique recommandée). Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d’une exagération
des effets pharmacodynamiques connus du prucalopride et se traduire par des maux de tête, des
nausées et une diarrhée. Aucun traitement spécifique n’est disponible en cas de surdosage de Resolor.
En cas de surdosage, le patient doit être traité pour les symptômes qu’il présente et des mesures de
soutien doivent être mises en place, si nécessaire. Des pertes importantes de liquides dues à la diarrhée
et aux vomissements peuvent nécessiter la correction des troubles électrolytiques.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres laxatifs, code ATC : A06AX05.
Mécanisme d’action
Le prucalopride est un dihydrobenzofurane-carboxamide possédant des effets procinétiques sur
l’appareil digestif. Le prucalopride est un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine (5-HT
4
) à
forte affinité, ce qui est susceptible d’expliquer ses effets procinétiques. In vitro, une affinité pour
d’autres récepteurs n’a été détectée qu’à des concentrations supérieures à au moins 150 fois son
affinité pour les récepteurs 5-HT
4
. Chez le rat, le prucalopride étudié in vivo à des doses supérieures à
5 mg/kg (au moins 30 à 70 fois plus que l’exposition clinique) a induit une hyperprolactinémie
provoquée par une action antagoniste au niveau du récepteur D2.
Chez le chien, le prucalopride altère les schémas de motilité du côlon via la stimulation des récepteurs
5-HT
4
de la sérotonine : il stimule la motilité du côlon proximal, favorise la motilité gastroduodénale
et accélère la vidange gastrique retardée. En outre, des contractions migratoires géantes sont induites
par le prucalopride. Elles sont équivalentes aux mouvements de masse du côlon chez l’homme, et
représentent la principale force de propulsion dans le processus de défécation. Chez le chien, les effets
observés au niveau du tractus gastro-intestinal sont sensibles au blocage par des antagonistes sélectifs
des récepteurs 5-HT
4
montrant ainsi que les effets observés sont exercés, par une action sélective, sur
les récepteurs 5-HT
4
.
Ces effets pharmacodynamiques du prucalopride ont été confirmés par manométrie chez des patients
souffrant de constipation chronique lors d’une étude croisée, randomisée en ouvert, en aveugle pour
l’interprétateur, évaluant l’effet du prucalopride 2 mg et d’un laxatif osmotique sur la motilité colique,
déterminée comme le nombre de contractions propagées de grande amplitude (HAPC –
high-amplitude propagating contractions, appelées également contractions géantes) dans le côlon. Par
rapport à un traitement de la constipation agissant par action osmotique, la stimulation procinétique
avec le prucalopride a augmenté la motilité colique, mesurée par le nombre d’HAPC au cours des
12 premières heures suivant la prise du médicament expérimental. La pertinence clinique ou le
bénéfice de ce mécanisme d’action par rapport aux autres laxatifs n’ont pas été explorées.
Efficacité et sécurité clinique
Population adulte
L’efficacité de Resolor a été établie au cours de trois études multicentriques, randomisées, en double
aveugle et contrôlées contre placebo, d’une durée de 12 semaines, portant sur des sujets souffrant de
constipation chronique (n=1279 sous Resolor, 1124 femmes, 155 hommes). Les doses de Resolor
17
étudiées dans chacune de ces trois études étaient de 2 mg et de 4 mg une fois par jour. Le critère
d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion (%) de sujets atteignant une normalisation de
leurs selles, définie comme une moyenne de trois selles complètes spontanées ou plus par semaine, sur
la période de traitement de 12 semaines.
Le pourcentage de patients chez lesquels les laxatifs n’ont pas eu l’effet escompté traités à la dose
recommandée de 2 mg de Resolor (n = 458) ayant obtenu en moyenne ≥3 selles complètes par
semaine a été de 31,0 % (semaine 4) et 24,7 % (semaine 12) versus 8,6 % (semaine 4) et 9,2 %
(semaine 12) avec le placebo. Une amélioration cliniquement significative de ≥1 selle(s) complète(s)
par semaine, le plus important critère secondaire d’efficacité, a été obtenue chez 51,0 % (semaine 4) et
44,2 % (semaine 12) des patients traités avec Resolor 2 mg versus 21,7 % (semaine 4) et 22,6 %
(semaine 12) des patients recevant le placebo.
L’effet de Resolor sur les selles spontanées s’est également révélé statistiquement supérieur à celui du
placebo chez les patients ayant obtenu une augmentation d’au moins une selle spontanée par semaine
au cours des 12 semaines de traitement. À la semaine 12, 68,3 % des patients traités avec 2 mg de
Resolor avaient obtenu une augmentation moyenne d’au moins une selle spontanée par semaine versus
37,0 % des patients recevant le placebo (P < 0,001 versus placebo).
Dans les trois études, le traitement par Resolor a également entraîné des améliorations significatives
au niveau d’un ensemble de symptômes, évalués grâce à un instrument spécifique à la maladie et
validé (PAC-SYM), tels que les symptômes abdominaux (ballonnement, gêne, douleur et crampes), les
symptômes liés aux selles (selles incomplètes, fausse alerte, effort de défécation, selles trop dures,
selles trop petites) et les symptômes rectaux (selles douloureuses, brûlure, saignement/déchirure),
évalués à la semaine 4 et à la semaine 12. À la semaine 4, le pourcentage de patients ayant obtenu une
amélioration ≥ 1 point par rapport au score initial de chaque sous-échelle (symptômes abdominaux,
symptômes liés aux selles et symptômes rectaux) du questionnaire PAC-SYM ont été respectivement
de 41,3 %, 41,6 % et 31,3 % chez les patients traités par Resolor 2 mg versus 26,9 %, 24,4 % et
22,9 % des patients recevant le placebo. Des résultats comparables ont été observés à la semaine 12 :
43,4 %, 42,9 % et 31,7 % respectivement dans le groupe Resolor 2 mg versus 26,9 %, 27,2 % et
23,4 % dans le groupe placebo (P < 0,001 versus placebo).
Lors des évaluations faites à la semaine 4 et à la semaine 12, un bénéfice significatif du traitement a
également été observé sur un certain nombre de points relatifs à la Qualité de Vie, tels que le degré de
satisfaction par rapport au traitement et aux selles, l’inconfort physique et psycho-social, ainsi que les
peurs et les inquiétudes. À la semaine 4, le pourcentage de patients présentant une amélioration
≥ 1 point par rapport au score initial de la sous-échelle « Satisfaction » du questionnaire PAC-QOL
(Patient Assessment of Constipation-Quality of Life) a été de 47,7 % chez les patients traités par
Resolor 2 mg versus 20,2 % des patients recevant le placebo. Des résultats comparables ont été
observés à la semaine 12 : 46,9 % des patients du groupe Resolor 2 mg versus 19,0 % des patients du
groupe placebo (P < 0,001 versus placebo).
De plus, l’efficacité, la sécurité et la tolérance de Resolor chez les hommes souffrant de constipation
chronique ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo, d’une durée de 12 semaines (N = 370). Le critère d’évaluation principal de l’étude a
été atteint : le pourcentage de patients obtenant en moyenne ≥3 selles complètes par semaine a été
significativement plus élevé dans le groupe Resolor (37,9 %) que dans le groupe placebo (17,7 %)
(P < 0,0001) pendant la période de traitement en double aveugle de 12 semaines. Le profil de sécurité
de Resolor a concordé avec celui observé chez les patientes.
Étude à long terme
L’efficacité et la sécurité de Resolor chez des patients (âgés de 18 ans et plus) souffrant de
constipation chronique ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle,
contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines (N=361). La proportion de patients ayant obtenu
une fréquence moyenne d’au moins 3 selles complètes spontanées par semaine (répondeurs) pendant
la phase de traitement de 24 semaines en double aveugle n’a pas été statistiquement différente
(P = 0,367) entre les groupes de traitement Resolor (25,1 %) et placebo (20,7 %). La différence entre
18
les groupes de traitements de la fréquence moyenne d’au moins 3 selles complètes spontanées par
semaine, n’a pas été statistiquement significative pendant les semaines 1 à 12, ce qui ne concorde pas
avec les cinq autres études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo
d’une durée de 12 semaines ayant montré l’efficacité à ce temps d’évaluation chez des patients
adultes. L’étude est donc considérée comme non concluante en ce qui concerne l’efficacité.
Cependant, la totalité des données incluant les autres études en double aveugle de 12 semaines
corrobore l’efficacité de Resolor. Dans cette étude de 24 semaines, le profil de sécurité de Resolor a
concordé avec celui observé dans les études antérieures de 12 semaines.
Il a été montré que Resolor n’entraînait pas d’effet rebond et n’induisait pas de dépendance.
Étude TQT
Une étude QT approfondie a été menée afin d’évaluer les effets de Resolor sur l’intervalle QT à des
doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) et de les comparer aux effets observés
avec un placebo et un groupe de contrôle positif. Cette étude n’a pas montré de différences
significatives entre Resolor et le placebo à l’une de ces deux doses, si l’on se base sur les mesures
moyennes de l’intervalle QT et l’analyse des observations aberrantes. Cette étude a confirmé les
résultats de deux études QT contrôlées contre placebo. Dans des études cliniques en double aveugle,
l’incidence des effets indésirables liés à l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires était faible et
comparable à celle observée avec le placebo.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de Resolor chez les enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 18 ans)
présentant une constipation fonctionnelle ont été évaluées dans une étude en double aveugle contrôlée
contre placebo d’une durée de 8 semaines (N=213), suivie d’une étude en ouvert contrôlée contre
comparateur actif (polyéthylène glycol 4000) d’une durée allant de 16 à 24 semaines (N=197). La dose
initiale administrée était de 0,04 mg/kg/jour, ajustée à une dose allant de 0,02 à 0,06 mg/kg/jour
(jusqu’à un maximum de 2 mg par jour) chez les enfants pesant ≤50 kg, administrée sous forme de
solution buvable de Resolor ou de placebo correspondant. Les enfants pesant plus de 50 kg ont reçu
2 mg/jour de Resolor comprimés ou le placebo correspondant.
La réponse au traitement était définie comme une moyenne d’au moins 3 selles spontanées par
semaine et un nombre moyen d’épisodes d’incontinence fécale ≤1 sur 2 semaines. Les résultats de
l’étude n’ont pas montré de différences en termes d’efficacité entre Resolor et le placebo, avec des
taux de réponse de respectivement 17 % et 17,8 % (P = 0,9002). Resolor a été généralement bien
toléré. L’incidence de patients présentant au moins un événement indésirable apparu sous traitement
(EIAT) a été comparable entre le groupe Resolor (69,8 %) et le groupe placebo (60,7 %).
Globalement, le profil de sécurité de Resolor chez les enfants a été le même que chez les adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le prucalopride est rapidement absorbé ; après une dose unique de 2 mg administrée par voie orale
chez des volontaires sains, la C
max
a été atteinte en 2-3 heures. La biodisponibilité orale absolue est
>90 %. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas la biodisponibilité orale du prucalopride.
Distribution
Le prucalopride est largement distribué, et possède un volume de distribution en plateau (Vd
ss
) de
567 litres. Le taux de fixation protéique dans le plasma du prucalopride est d’environ 30 %.
Biotransformation
Le métabolisme n’est pas la voie principale d’élimination du prucalopride. In vitro, le métabolisme du
foie humain est très lent et seules de faibles quantités de métabolites sont observées. Lors d’une étude
portant sur l’administration orale d’une dose de prucalopride marqué chez l’homme, de petites
quantités de sept métabolites ont été retrouvées dans l’urine et les selles. Le métabolite le plus
abondant dans les excreta, R107504, représentait 3,2 % et 3,1 % de la dose dans les urines et les fèces
respectivement. Les autres métabolites identifiés et quantifiés dans les urines et les fèces étaient le
19
R084536 (formé par N-désalkylation), représentant 3 % de la dose, et des produits d’hydroxylation
(3 % de la dose) et de N-oxydation (2 % de la dose). La substance active non modifiée représentait
environ 92 % à 94 % de la radioactivité totale dans le plasma. R107504 R084536 et R104065 (formé
par O-déméthylation) ont été identifiés comme des métabolites plasmatiques mineurs.
Élimination
Une fraction importante de la substance active est excrétée sous sa forme initiale (environ 60 % à
65 % de la dose administrée dans l’urine et environ 5 % dans les selles). L’excrétion rénale de
prucalopride non modifié implique les phénomènes de filtration passive et de sécrétion active. La
clairance plasmatique du prucalopride atteint en moyenne 317 ml/min. Sa demi-vie terminale est
d’environ un jour. Le steady-state est atteint au bout de trois à quatre jours. Avec un traitement
comprenant une dose de 2 mg de prucalopride administrée une fois par jour, les concentrations
plasmatiques au steady-state variaient entre des valeurs minimales et maximales de 2,5 et 7 ng/ml,
respectivement. Le ratio d’accumulation après une dose quotidienne allait de 1,9 à 2,3. Les propriétés
pharmacocinétiques du prucalopride sont proportionnelles à la dose à l’intérieur et au-delà de la
gamme de doses thérapeutiques (testées jusqu’à 20 mg). Le prucalopride pris une fois par jour
présente une cinétique dépendante du temps au cours d’un traitement prolongé.
Populations spécifiques
Pharmacocinétique de population
Une analyse de la pharmacocinétique de population a montré que la clairance apparente totale du
prucalopride était corrélée à la clairance de la créatinine, mais que l’âge, le poids, le sexe ou l’origine
ethnique n’avait aucune influence.
Personnes âgées
Après une dose unique de 1 mg par jour, les concentrations maximales plasmatiques et l’ASC du
prucalopride chez les personnes âgées étaient de 26 % à 28 % plus élevées que chez les jeunes adultes.
Cet effet peut être attribué à une fonction rénale réduite chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de
prucalopride après une dose unique de 2 mg étaient en moyenne 25 % et 51 % plus élevées chez les
sujets souffrant d’une insuffisance rénale légère (Cl
CR
50-79 ml/min) et modérée (Cl
CR
25-49 ml/min),
respectivement. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (Cl
CR
≤24 ml/min), les
concentrations plasmatiques étaient 2,3 fois plus élevées que les niveaux observés chez les sujets sains
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
L’élimination non rénale représente environ 35 % de l’élimination totale du produit. Dans une petite
étude pharmacocinétique, la C
max
et l’ASC du prucalopride ont été supérieures de 10 à 20 % en
moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère par rapport aux
volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme Une série importante d’études
de pharmacologie de sécurité, mettant notamment l’accent sur les paramètres cardiovasculaires, n’a
montré aucun changement pertinent au niveau des paramètres hémodynamiques et dérivés de l’ECG
(QTc), à l’exception d’une faible augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle
observée chez des porcs anesthésiés après injection en intraveineuse, et d’une augmentation de la
pression artérielle chez des chiens conscients après injection bolus en intraveineuse, qui n’a été
observée ni chez les chiens anesthésiés, ni après administration du produit par voie orale chez les
chiens présentant des concentrations plasmatiques similaires. Dans une étude de toxicité
néonatale/juvénile par voie sous-cutanée menée chez des rats âgés de 7 à 55 jours, la DSEO a été de
20
10 mg/kg/jour. Les rapports d’exposition (ASC
0-24h
) à la DSEO comparativement à l’exposition
observée chez des enfants (recevant environ 0,04 mg/kg par jour) étaient compris entre 21 à 71, ce qui
confère des marges de sécurité suffisantes pour la dose clinique.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Dioxyde de silicium colloïdal
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Lactose monohydraté
Triacétine
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans la plaquette thermoformée d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Blisters en doses unitaires en aluminium/aluminium perforé (avec jours de la semaine inscrits)
contenant 7 comprimés. Chaque emballage contient 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 ou 84 x 1 comprimé pelliculé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Irlande
medinfoEMEA@takeda.com
21
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/581/002 (28 comprimés)
EU/1/09/581/004 (7 comprimés)
EU/1/09/581/006 (14 comprimés)
EU/1/09/581/008 (84 comprimés)
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2009
Date de dernier renouvellement : 06 juin 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
22
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
23
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Sanico N.V.
Veedijk 59
B-2300 Turnhout
Belgique
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé sera soumis annuellement jusqu’au renouvellement.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
24
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
25
A. ÉTIQUETAGE
26
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Resolor 1 mg comprimés pelliculés
prucalopride
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de prucalopride (sous forme de succinate)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
84 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette thermoformée d’origine, à l’abri de l’humidité.
27
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/581/003 (7 comprimés)
EU/1/09/581/005 (14 comprimés)
EU/1/09/581/001 (28 comprimés)
EU/1/09/581/007 (84 comprimés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Resolor 1 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Resolor 2 mg comprimés pelliculés
prucalopride
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de prucalopride (sous forme de succinate)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
84 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette thermoformée d’origine, à l’abri de l’humidité.
29
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/581/004 (7 comprimés)
EU/1/09/581/006 (14 comprimés)
EU/1/09/581/002 (28 comprimés)
EU/1/09/581/008 (84 comprimés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Resolor 2 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
30
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Resolor 1 mg comprimés
prucalopride
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim
31
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Resolor 2 mg comprimés
prucalopride
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim
32
B. NOTICE
33
Notice : information de l’utilisateur
Resolor 1 mg comprimés pelliculés
Resolor 2 mg comprimés pelliculés
prucalopride
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Resolor et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Resolor
3. Comment prendre Resolor
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Resolor
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Resolor et dans quel cas est-il utilisé
Resolor contient la substance active prucalopride.
Resolor appartient à un groupe de médicaments améliorant la motilité de l’intestin (procinétiques
gastro-intestinaux). Il agit sur la paroi musculaire de l’intestin, aidant ainsi à restaurer le
fonctionnement normal de l’intestin. Resolor est utilisé dans le traitement de la constipation chronique
chez les adultes pour lesquels les laxatifs n’ont pas les effets escomptés.
Ne pas utiliser chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Resolor
Ne prenez jamais Resolor
- si vous êtes allergique (hypersensible) au prucalopride ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés à la rubrique 6.
- si vous êtes sous dialyse rénale,
- si vous souffrez d’une perforation ou d’une obstruction de l’intestin, d’une inflammation sévère
du tractus intestinal, telle que la maladie de Crohn, d’une rectocolite hémorragique ou d’un
mégacôlon/mégarectum toxique.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Resolor.
Faites attention avec Resolor et informez votre médecin :
- si vous souffrez d’une maladie rénale sévère,
- si vous souffrez d’une maladie hépatique sévère,
- si vous faites actuellement l’objet d’un suivi par un médecin pour un problème médical grave,
tel qu’une maladie pulmonaire ou cardiaque, une maladie mentale ou des troubles du système
nerveux, un cancer, le SIDA ou une affection endocrinienne.
34
Si vous souffrez d’une diarrhée importante, l’efficacité de la pilule contraceptive peut diminuer et
l’utilisation d’une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée. Consulter les informations
qui se trouvent sur la notice de la pilule contraceptive que vous prenez.
Autres médicaments et Resolor
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Resolor avec des aliments et boissons
Resolor peut être pris avec ou sans aliments et boissons, à n’importe quel moment de la journée.
Grossesse et allaitement
L’utilisation de Resolor n’est pas recommandée au cours la grossesse.
- Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
- Vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Resolor afin
d’éviter une grossesse.
- Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Resolor, informez votre
médecin.
Lors de l’allaitement, le prucalopride peut passer dans le lait maternel. Il est déconseillé d’allaiter
pendant le traitement par Resolor. Parlez-en à votre médecin.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Resolor ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Toutefois, Resolor peut parfois provoquer des vertiges et une fatigue, notamment le premier
jour du traitement, et cela peut avoir un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
Resolor contient du lactose.
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3. Comment prendre Resolor ?
Veillez toujours à prendre ce médicament comme il est expliqué dans cette notice ou en suivant
exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Prenez
Resolor chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous l’a indiqué.
Le médecin souhaitera peut-être réévaluer votre état de santé et les bénéfices du traitement continu
après les 4 premières semaines, puis à intervalles réguliers.
La dose habituelle de Resolor pour la plupart des patients est un comprimé de 2 mg une fois par jour.
Si vous avez plus de 65 ans ou si vous souffrez d’une maladie hépatique sévère, la dose de départ est
un comprimé de 1 mg une fois par jour; votre médecin pourra ensuite augmenter cette dose et passer à
2 mg une fois par jour, si nécessaire.
Votre médecin peut en outre vous recommander une dose plus faible de 1 mg par jour si vous souffrez
d’une maladie rénale sévère.
Le fait de prendre une dose plus élevée que la dose recommandée n’augmentera pas l’efficacité du
produit.
35
Resolor n’est destiné qu’aux adultes et ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de
moins de 18 ans.
Si vous avez pris plus de Resolor que vous n’auriez dû
Il est important de vous conformer à la dose prescrite par votre médecin. Si vous avez pris plus de
Resolor que vous n’auriez dû, il se peut que vous souffriez de diarrhée, de maux de tête et/ou de
nausées. En cas de diarrhée, assurez-vous de boire assez d’eau.
Si vous oubliez de prendre Resolor
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez
simplement la dose suivante au moment habituel.
Si vous arrêtez de prendre Resolor
Si vous arrêtez de prendre Resolor, votre constipation peut revenir.
Si vous avez d’autres questions sur ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables apparaissent
principalement au début du traitement et disparaissent généralement après quelques jours de traitement
continu.
Les effets indésirables suivants ont été très fréquemment rapportés (peuvent affecter plus de 1 patient
sur 10) : maux de tête, nausées, diarrhée et douleurs abdominales.
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment rapportés (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur
10) : diminution de l’appétit, vertiges, vomissements, digestion perturbée (dyspepsie), flatulences,
bruits intestinaux anormaux, fatigue.
Les effets indésirables suivants ont également été observés (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur
100) : tremblements, cœur battant plus fort, saignements rectaux (rectorragie), augmentation de la
fréquence des mictions (pollakiurie), fièvre et sensation de malaise. Si votre cœur se met à battre plus
fort, contactez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Resolor
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister et l’emballage, après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans la plaquette thermoformée d’origine, à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
36
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Resolor
La substance active est le prucalopride.
Un comprimé pelliculé de Resolor 1 mg contient 1 mg de prucalopride (sous forme de succinate).
Un comprimé pelliculé de Resolor 2 mg contient 2 mg de prucalopride (sous forme de succinate).
Les autres composants sont :
Lactose monohydraté (voir rubrique 2), cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal,
stéarate de magnésium, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane (E171), macrogol. Les comprimés
2 mg contiennent en outre de l’oxyde de fer rouge (E172), de l’oxyde de fer jaune (E172), de la laque
d’aluminium carmin d’indigo (E132).
Qu’est ce que Resolor et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Resolor 1 mg sont des comprimés blancs à blanc cassé, ronds, portant
l’inscription « PRU 1 » sur un côté.
Les comprimés pelliculés de Resolor 2 mg sont des comprimés roses, ronds, portant l’inscription
« PRU 2 » sur un côté.
Resolor se présente sous la forme de blisters en doses unitaires en aluminium/aluminium perforé (avec
jours de la semaine inscrits) contenant 7 comprimés. Chaque emballage contient 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1
ou 84 x 1comprimé pelliculé.
Tous les formats de boîte peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Irlande
Fabricant
Sanico NV
Veedijk 59
B-2300 Turnhout
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
37
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel.: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε.
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A.
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel.: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tél: + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
38
Κύπρος
A.POTAMITIS MEDICARE LTD
Τηλ: +357 22583333
a.potamitismedicare@cytanet.com.cy
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
