1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 250 mg comprimés pelliculés
Levetiracetam Accord 500 mg comprimés pelliculés
Levetiracetam Accord 750 mg comprimés pelliculés
Levetiracetam Accord 1000 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Levetiracetam Accord 250 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lévétiracétam.
Levetiracetam Accord 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévétiracétam.
Levetiracetam Accord 750 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 750 mg de lévétiracétam.
Levetiracetam Accord 1000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 1000 mg de lévétiracétam.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
Levetiracetam Accord 250 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L64 » gravée et une
barre de cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
Levetiracetam Accord 500 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L65 » gravée et une barre de
cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
Levetiracetam Accord 750 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L66 » gravée et une barre de
cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
Levetiracetam Accord 1000 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L67 » gravée et une
barre de cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Levetiracetam est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans
généralisation secondaire chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie
nouvellement diagnostiquée.
Levetiracetam est indiqué en association
3
• dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte,
l’adolescent l’enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie.
• dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans
présentant une épilepsie myoclonique juvénile.
• dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de
l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Crises partielles
La dose recommandée en monothérapie (à partir de 16 ans) et en association est la même et est décrite
ci-dessous.
Toutes les indications
Adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le
premier jour de traitement. Toutefois, une dose initiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut
être administrée, en fonction de l’évaluation par le médecin de la réduction des crises par rapport aux
effets indésirables éventuels. Cette dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour au bout de
deux semaines de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à
1500 mg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par
paliers de 250 mg ou 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg et enfants à partir de 1 mois
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en
fonction du poids, de l’âge et de la dose. Consulter la rubrique Population pédiatrique pour les détails
concernant les adaptations posologiques en fonction du poids.
Arrêt du traitement
Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l’arrêter progressivement
(par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois
par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois, les enfants et les
adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par
jour toutes les deux semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit
pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).
Populations particulières
Sujet âgé (65 ans et plus)
Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction
rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).
Insuffisance rénale
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de
calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée
à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg,
selon la formule suivante :
4
140-âge (années) x poids (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0.85 pour les femmes)
72 x créatinine sérique (mg/dl)
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m
2
) = ------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m
2
)
Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance
rénale :
Groupe
Clairance de la
créatinine
(ml/min/1,73 m
2
)
Posologie et fréquence d’administration
Fonction rénale normale
Insuffisance rénale légère
Insuffisance rénale modérée
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance rénale terminale
sous dialyse
(1)
≥ 80
50-79
30-49
< 30
-
500 à 1 500 mg deux fois par jour
500 à 1 000 mg deux fois par jour
250 à 750 mg deux fois par jour
250 à 500 mg deux fois par jour
500 à 1 000 mg une fois par jour
(2)
(1)
Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par
lévétiracétam.
(2)
Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la
clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude
chez l’adulte insuffisant rénal.
La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique
(mg/dl), chez le jeune adolescent, l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de
Schwartz) :
Taille (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------
Créatinine sérique (mg/dl)
ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an ; ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et
chez l’adolescente ; ks = 0,7 chez l’adolescent.
Adaptation posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent pesant moins de 50 kg atteints
d’insuffisance rénale :
Groupe
Clairance de la
créatinine
(ml/min/1,73 m²)
Dose et fréquence
(1)
Nourrissons de 6 à 23 mois,
enfants et adolescents pesant
moins de 50 kg
Fonction rénale
normale
≥ 80
10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30
ml/kg) deux fois par jour
Insuffisance rénale
légère
50-79
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20
ml/kg) deux fois par jour
Insuffisance rénale
modérée
30-49
5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15
ml/kg) deux fois par jour
5
Insuffisance rénale
sévère
< 30
5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10
ml/kg) deux fois par jour
Patients atteints
d’insuffisance
rénale au stade
terminal
sous dialyse
--
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20
ml/kg) une fois par jour
(3) (5)
(1)
Levetiracetam, solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieures à 250 mg, pour des
doses non multiples de 250 mg, quand la dose recommandée ne peut être atteinte en prenant plusieurs
comprimés ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.
(2)
Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par
lévétiracétam.
(3)
Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par
lévétiracétam.
(4)
Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.
(5)
Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à
modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-
estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d’entretien
est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m
2
.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en
fonction de l’âge, du poids et de la dose.
La forme comprimé n’est pas adaptée à l’utilisation chez le nourrisson ou l’enfant de moins de six ans.
Levetiracetam, solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à l’utilisation dans cette
population. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial
des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à
l’administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, Levetiracetam, solution buvable
doit être utilisée.
En monothérapie
La sécurité et l’efficacité de Levetiracetam chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas
été établies en monothérapie.
Pas de donnée disponible.
Adolescents (16 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus, ayant des crises partielles avec ou sans généralisation
secondaire et présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée
Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant
50 kg ou plus.
Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l’enfant (2 à 11 ans) et l’adolescent (12 à
17 ans) pesant moins de 50 kg
Levetiracetam, solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants
de moins de 6 ans.
6
Pour les enfants de 6 ans et plus, Levetiracetam, solution orale doit être utilisée pour des doses de
moins de 250 mg, quand la dose recommandée en prenant plusieurs comprimés n’est pas multiple de
250 mg et pour les patients incapables d'avaler des comprimés.
La dose efficace la plus faible doit être utilisée pour toutes les indications. La dose initiale pour un
enfant ou un adolescent de 25 kg doit être de 250 mg deux fois par jour avec une dose maximale de
750 mg deux fois par jour.
La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte pour toutes les indications.
Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant
50 kg ou plus pour toutes les indications.
Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois
La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.
Mode d’administration
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être
pris au cours ou en dehors des repas. Après administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut
être perçu. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l’un des excipients
listés en rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Insuffisance rénale
L’administration de lévétiracétam à l’insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez
le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée
avant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale aiguë
L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à une insuffisance rénale aiguë, avec un
temps d'apparition allant de quelques jours à plusieurs mois.
Numération de la formule sanguine
De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine (neutropénie, agranulocytose,
leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en association avec l'administration de
lévétiracétam, généralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguine complète
est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante, de fièvre, d’infections récurrentes ou
de troubles de la coagulation (voir rubrique 4.8).
Suicide
Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des
patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais
randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une
légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque
n’est pas connu.
Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou des idées et comportements
suicidaires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être
recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes de
dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.
Comportements anormaux et agressifs
7
Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et des troubles du comportement, y
compris une irritabilité et une agressivité. Les patients traités par du lévétiracétam doivent être
surveillés afin de détecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importants
changements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sont observés, l’adaptation
au traitement ou l’arrêt progressif du traitement doivent être envisagés. Si une interruption du
traitement est envisagée, veuillez vous référer à la rubrique 4.2.
Aggravation des crises convulsives
Comme avec d’autres types d’antiépileptiques, le lévétiracétam peut, dans de rares cas, accroître la
fréquence ou la gravité des crises convulsives. Cet effet paradoxal, principalement signalé au cours du
premier mois suivant l’instauration du lévétiracétam ou l’augmentation de la dose, était réversible
après l’arrêt du médicament ou la diminution de la dose. Il doit être conseillé aux patients de consulter
immédiatement leur médecin en cas d’aggravation des crises convulsives.
Une absence d’efficacité ou une aggravation des crises a par exemple été rapportée chez des patients
atteints d’épilepsie associée à des mutations de la sous-unité alpha 8 du canal sodique voltage-
dépendant (SCN8A).
Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ont été observés au cours de la surveillance
post-commercialisation. Le lévétiracetam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant
un allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traités en association avec des médicaments
modifiant l’intervalle QTc ou chez les patients présentant une pathologie cardiaque pré-existante ou
des troubles électrolytiques.
Population pédiatrique
La forme comprimé n’est pas adaptée aux nourrissons et aux enfants de moins de 6 ans.
Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur la croissance et la puberté.
Toutefois, des effets à long terme chez l’enfant sur l’apprentissage, le développement intellectuel, la
croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.
Excipients
Levetiracetam Accord 750 mg comprimés pelliculés contient du jaune orangé (E110) qui peut
provoquer des réactions allergiques.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Médicaments antiépileptiques
Les études cliniques menées chez l’adulte montrent que le lévétiracétam ne modifie pas les
concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine,
acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ont pas
d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction médicamenteuse cliniquement
significative chez des enfants recevant jusqu’à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.
Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents
épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré
par voie orale n’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du
valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de
la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Probénécide
Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s’est avéré
inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la
concentration de ce métabolite reste faible.
8
Méthotrexate
Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la
clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/prolongation de la concentration sanguine en
méthotrexate jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques de méthotrexate et
lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chez les patients traités de façon concomitante par
les deux médicaments.
Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques
Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs
oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et
progestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n’a pas modifié
la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été
modifiés. L’administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’a
pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Laxatifs
Des cas isolés de diminution de l’efficacité du lévétiracétam ont été rapportés lorsque le laxatif
osmotique macrogol a été administré de façon concomitante à la prise orale de lévétiracétam. C’est
pourquoi le macrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et 1 heure après la prise
de lévétiracétam.
Nourriture et alcool
L’importance de l’absorption du lévétiracétam n’a pas été modifiée par la consommation d’aliments,
mais le taux d’absorption a été légèrement réduit.
Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction du lévétiracétam et de l’alcool.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. Le traitement par
lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Comme avec tous les
médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité car cela peut entraîner des
crises d’épilepsie dont les conséquences pour la femme et l'enfant à naître peuvent être graves. La
monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs
médicaments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations
congénitales par rapport à une monothérapie en fonction des antiépileptiques associés.
Grossesse
Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmes enceintes exposées au
lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dont plus de 1500 expositions au cours du 1
er
trimestre)
ne suggère pas d’augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules des données
limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero à Levetiracetam en monothérapie
sont disponibles. Cependant, les études épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne
suggèrent pas d’augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppementaux. Si après une
évaluation attentive le traitement est considéré comme cliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut
être utilisé au cours de la grossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en
lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée
pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 %
de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes
enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.
Allaitement
9
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé.
Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapport
bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l’importance de l’allaitement.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études sur l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune
donnée clinique n’est disponible, le risque potentiel pour l’homme est inconnu.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont
susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la
dose, une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc
recommandé à ces patients d’être prudents lors de l’exécution de tâches délicates telles que la conduite
d’un véhicule ou l’utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas
utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas
affectées.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence,
céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur
l’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les
indications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par
celles de l’utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par
celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil de tolérance du lévétiracétam est
généralement similaire au sein des différentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour
toutes les indications approuvées dans l’épilepsie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson
de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence,
dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité et
leur fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; et très rare (< 1/10000).
10
MedDRA
SOC
Catégories de fréquence
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Infections et
infestations
Rhinopharyn
gite
Infection
Affections
hématologiq
ues et du
système
lymphatique
Thrombocytopé
nie, leucopénie
Pancytopénie,
neutropénie,
agranulocytose
Affections
du système
immunitaire
Syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(DRESS),
hypersensibilité
(y compris
angiœdème et
anaphylaxie)
Troubles du
métabolisme
et de la
nutrition
Anorexie
Perte de poids,
prise de poids
Hyponatrémie
Affections
psychiatriqu
es
Dépression,
hostilité/agressi
vité, anxiété,
insomnie,
nervosité/irritab
ilité
Tentative de
suicide, idée
suicidaire,
trouble
psychotique,
trouble du
comportement,
hallucination,
colère, état
confusionnel,
attaque de
panique,
labilité
émotionnelle/sa
utes d’humeur,
agitation
Suicide, trouble
de la personnalité,
trouble de la
pensée, idées
délirantes
Trouble
obsession
nel
compulsif
**
Affections
du système
nerveux
Somnolence,
céphalée
Convulsion,
trouble de
l’équilibre,
sensation
vertigineuse,
léthargie,
tremblement
Amnésie,
trouble de la
mémoire,
trouble de la
coordination
/ataxie,
paresthésie,
trouble de
l’attention
Choréoathétose,
dyskinésie,
hyperkinésie,
trouble de la
marche,
encéphalopathie,
aggravation des
crises
convulsives,
syndrome malin
des
neuroleptiques*
Affections
oculaires
Diplopie,
vision trouble
11
Affections
de l’oreille et
du labyrinthe
Vertige
Affections
cardiaques
Allongement de
l’intervalle QT à
l’électrocardiogra
mme
Affections
respiratoires,
thoraciques
et
médiastinale
s
Toux
Affections
gastro-
intestinales
Douleur
abdominale,
diarrhée,
dyspepsie,
vomissement,
nausée
Pancréatite
Affections
hépatobiliair
es
Anomalies des
tests de la
fonction
hépatique
Insuffisance
hépatique,
hépatite
Affections
du rein et
des voies
urinaires
Insuffisance
rénale aiguë
Affections
de la peau et
du tissu
sous-cutané
Eruption
cutanée
Alopécie,
eczéma, prurit
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème
polymorphe
Affections
musculo-
squelettiques
et
systémiques
Faiblesse
musculaire,
myalgie
Rhabdomyolyse
et élévation du
taux de créatine
phosphokinase
(CPK)*
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administrat
ion
Asthénie/fatigu
e
Lésions,
intoxications
et
complication
s liées aux
procédures
Blessure
* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients
non japonais.
12
**De très rares cas de développement de troubles obsessionnels compulsifs (TOC) ont été observés
chez des patients présentant des antécédents sous-jacents de TOC ou d’affections psychiatriques
dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam est co-administré avec du topiramate.
Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée à l’arrêt du lévétiracétam.
Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.
Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début de traitement (quelques jours à
quelques mois) et ont disparu après l’arrêt du traitement.
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le
lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante de
ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo. Chez les
patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études
contrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le
lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches
d’âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation du lévétiracétam après
commercialisation.
De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-
autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés
de moins de 12 mois traités par lévétiracétam.
Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches
d’âge et dans toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patients
pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de
tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux et
psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les
adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents, 11,2 %), l’agitation (fréquent,
3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l’agressivité
(fréquent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9 %) ont été
rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance
général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l’irritabilité (très
fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus
fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général.
Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, a permis d’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du
lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le
lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R
Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au
score à l’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont
indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon
une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior Check List
d’Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l’étude de suivi à long
terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération des fonctions comportementale et
émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par
rapport aux valeurs à l’inclusion.
Déclaration des effets indésirables suspectés
13
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.
4.9 Surdosage
Symptômes
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et
coma ont été observés lors de surdosage avec Levetiracetam.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique
réalisé. Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera
symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 %
pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX14.
Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l’acétamide -
éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales
existantes.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètement élucidé. Des essais in vitro et in vivo
suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la
neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales
en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des
réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur du zinc et
des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques. Par ailleurs, des études in
vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site
de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion
vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent
un degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de
protection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère
que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer
au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiques
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de
convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le
métabolite principal est inactif. Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles et
généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil
pharmacologique du lévétiracétam.
Efficacité et sécurité clinique
14
En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de
l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le nourrisson de plus de 1 mois épileptique.
Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études en double aveugle
contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, réparties en deux
prises sur une durée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage
de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine
par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour
les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les
patients sous placebo.
Population pédiatrique
Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double
aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette
étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).
44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une
réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par
semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis
au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.
Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie au
cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de
traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg,
25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, en suivant le plan de titration indiqué pour leur
âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les
nourrissons d’un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu’à 50 mg/kg/jour
a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale
a été administrée en deux prises par jour.
Le critère principal d’efficacité a été le taux de patients répondeurs (pourcentage de patients présentant
une réduction de la fréquence quotidienne moyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %,
par rapport à la période de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG
de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de
24 heures pendant la période de référence et pendant la période d’évaluation. 43,6 % des patients
traités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs.
Les résultats sont concordants dans tous les groupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long
terme, 8,6 % des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins
1 an.
35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partielles ont été exposés dans les études
cliniques contrôlées versus placebo, dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les
patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée
L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d’un essai comparatif de non
infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP)
chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment
diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises
généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400-
1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000-3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121
semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été
libres de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC
95 % : -7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et
58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).
15
Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au
lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu
être arrêtés.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12
ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo
sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et
présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients
avaient une épilepsie myoclonique juvénile.
Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux
prises.
58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins
une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement
maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6
mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de
l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus
placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant
d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans
différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie- absences de
l’adolescent, épilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).
Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de
60 mg/kg/jour chez l’enfant répartis en 2 prises.
72,2 % des patients traités par lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une
diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement
maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins
6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire,
avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après
une administration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à
l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le
volontaire sain et le patient épileptique.
Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent
être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n’est donc pas nécessaire
de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez
l’adulte et l’enfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme
comprimé et 4 heures après l’administration pour la solution buvable).
Adultes et adolescents
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue
est proche de 100 %.
Les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) sont atteintes 1,3 heure après la prise. L’état
d’équilibre est obtenu après 2 jours d’un schéma d’administration biquotidienne.
16
Les concentrations maximales (C
max
) sont généralement égales à 31 et 43 µg/ml après respectivement
une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour.
L’ampleur de l’absorption est indépendante de la dose et n’est pas modifiée par les aliments.
Distribution
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines
plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur proche de celui de
l’eau échangeable.
Biotransformation
Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chez l’homme. La voie métabolique
principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La
production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450
hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d’un grand nombre de tissus,
y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu par hydroxylation du cycle
pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre par l’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les
autres composés, non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour
son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pas montré d’inhibition des activités des
isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 et 1A2) de l’enzyme
glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le
lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d’effet sur le CYP1A2,
SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les
données in vitro et les données d’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la
warfarine montrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. En
conséquence, une éventuelle interaction de Levetiracetam avec d’autres molécules ou vice versa est
peu probable.
Élimination
La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 71 heures et ne varie pas avec la dose, la voie
d’administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de
0,96 ml/min/kg.
La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 %
de la dose éliminée en 48 heures). L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.
L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente
respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce
qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorption
tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus
d’une filtration glomérulaire. L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la
créatinine.
Sujet âgé
17
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la
diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la
clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de
Levetiracetam en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance
rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).
Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été
d’environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d’une séance classique de dialyse
de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a eu aucune modification
significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance
hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d’une
insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Enfant (4 à 12 ans)
Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la
demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a
été supérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg /kg/jour) à des enfants épileptiques
(âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique
était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la
dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vie
d’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de
1,1 ml/min/kg.
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)
Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable à 100 mg/ml à des enfants
épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de
concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’administration. Les
résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez
l’adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte
(0,96 ml/min/kg).
Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids
corporel s’est révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance
parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge aussi a eu
une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a
diminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation
d’environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré à un anti-
épileptique inducteur enzymatique.
5.3 Données de sécurité préclinique
18
Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études
classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.
Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n’ayant pas été observés
dans les études cliniques mais rapportés chez le rat, et dans une moindre proportion chez la souris, à
des niveaux d’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme, étaient des modifications
hépatiques indiquant une réponse d’adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie
centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle sur la fertilité ni sur le taux de
reproduction, à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la
surface corporelle en mg/m
2
ou de l’exposition) administrées aux parents et à la génération F1.
Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et
3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du
poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont
été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de
l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de
3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle
en mg/m
2
) et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.
Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de
200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité
maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies
cardio-vasculaires/squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et
de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m
2
).
Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de
lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0
et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x la
MRHD évaluée en mg/m
2
).
Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l’absence d’effets
indésirables sur les paramètres standards d’évaluation du développement ou de la maturation à des
doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m
2
).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Croscarmellose sodique
Povidone K-30
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E 171)
Macrogol Talc
500 mg
Oxyde de fer jaune (E172)
750 mg
19
Oxyde de fer rouge (E172)
Jaune orangé FCF (E110)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîte de blisters PVC/Alu. 10,20, 30, 50, 60, 100 et 200 comprimés.
Boîte d’unidoses (plaquette thermoformée perforée contenant des doses unitaires) contenant 30, 60 et
100 unidoses d’1 comprimé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pour 250 mg :
EU/1/11/712/001-007 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/Alu)
EU/1/11/712/029-031 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
Pour 500 mg :
EU/1/11/712/008-014 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/alu)
EU/1/11/712/032-034 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
Pour 700 mg :
EU/1/11/712/015-021 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/alu)
EU/1/11/712/035-037 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
Pour 1000 mg :
EU/1/11/712/022-028 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/alu)
EU/1/11/712/038-040 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
20
Date de première autorisation : 3. Octobre 2011
Date de dernier renouvellement : 22. Juillet 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
Européenne des Médicaments http://www.ema.europa.eu
21
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
22
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Pologne
Accord Healthcare Single Member S.A.
64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grèce
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
23
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ÉTIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte de 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 250 mg comprimés pelliculés
Lévétiracétam
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lévétiracétam.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
26
-
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/712/001-007 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/Alu)
EU/1/11/712/029-031 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
-
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Levetiracetam Accord 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR L’HOMME
PC :
SN :
NN :
27
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquette thermoformée en PVC/ aluminium
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 250 mg
Lévétiracétam
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte de 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 500 mg comprimés pelliculés
Lévétiracétam
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévétiracétam.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
29
-
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/712/008-014 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/Alu)
EU/1/11/712/032-034 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
-
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Levetiracetam Accord 500 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR L’HOMME
PC :
SN :
NN :
30
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquette thermoformée en PVC/ aluminium
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 500 mg
Lévétiracétam
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte de 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 750 mg comprimés pelliculés
Lévétiracétam
2. COMPOSITION EN PRINCIPE (S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 750 mg de lévétiracétam.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du jaune orangé (E110). Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
32
-
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/712/015-021 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/Alu)
EU/1/11/712/035-037 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
-
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Levetiracetam Accord 750 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR L’HOMME
PC :
SN :
NN :
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquette thermoformée en PVC/ aluminium
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 750 mg
Lévétiracétam
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte de 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 1000 mg comprimés pelliculés
Lévétiracétam
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 1000 mg de lévétiracétam.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
35
-
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/712/022-028 (10/20/30/50/60/100/200 comprimés sous plaquette thermoformée en PVC/Alu)
EU/1/11/712/038-040 (30/60/100 comprimés sous plaquette thermoformée de doses unitaires)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
-
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Levetiracetam Accord 1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR L’HOMME
PC :
SN :
NN :
36
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquette thermoformée en PVC/ aluminium
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Levetiracetam Accord 1000 mg
Lévétiracétam
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
37
B. NOTICE
38
Notice : Information du patient
Levetiracetam Accord 250 mg, comprimés pelliculés
Levetiracetam Accord 500 mg, comprimés pelliculés
Levetiracetam Accord 750 mg, comprimés pelliculés
Levetiracetam Accord 1000 mg, comprimés pelliculés
lévétiracétam
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous ou votre enfant.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir section 4.
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce que Levetiracetam Accord et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Levetiracetam Accord
3. Comment prendre Levetiracetam Accord
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Levetiracetam Accord
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Levetiracetam Accord et dans quel cas est-il utilisé
Le lévétiracétam est un médicament antiépileptique (médicament utilisé pour traiter les crises
d’épilepsie).
Levetiracetam Accord est utilisé :
• seul, chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans présentant une certaine forme d’épilepsie
nouvellement diagnostiquée. L'épilepsie est une maladie où les patients ont des crises répétées
(convulsions). Le lévétiracétam est utilisé pour la forme d'épilepsie où les crises n’affectent
initialement qu’un seul côté du cerveau, mais qui par la suite pourraient s'étendre à des zones plus
larges des deux côtés du cerveau (crise partielle avec ou sans généralisation secondaire). Le
lévétiracétam vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
• en association à d’autres médicaments antiépileptiques pour traiter :
▪ les crises partielles avec ou sans généralisation chez l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le
nourrisson à partir de l’âge de 1 mois,
▪ les crises myocloniques (mouvements brefs et saccadés d’un muscle ou d’un groupe de
muscles) de l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans, ayant une épilepsie myoclonique
juvénile,
▪ les crises généralisées tonico-cloniques primaires (crises graves avec une perte de
conscience) de l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans, ayant une épilepsie généralisée
idiopathique (ce type d’épilepsie qui est supposé avoir une cause génétique).
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Levetiracetam Accord
Ne prenez jamais Levetiracetam Accord
• si vous êtes allergique au lévétiracétam, aux dérivés de pyrrolidone ou à l’un des autres
composants de ce médicament (listés en rubrique 6).
Avertissements et précautions
39
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Levetiracetam Accord
• si vous souffrez de troubles rénaux, suivez les instructions de votre médecin. Il décidera si votre
posologie doit être adaptée.
• si vous notez un ralentissement de la croissance ou un développement pubertaire inattendu de
votre enfant, contactez votre médecin.
• Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques comme Levetiracetam Accord ont
eu des idées autodestructrices ou suicidaires Si vous présentez des symptômes de dépression
et/ou des idées suicidaires, contactez votre médecin.
• si vous avez des antécédents familiaux ou médicaux de rythme cardiaque irrégulier (visibles sur
un électrocardiogramme), ou si vous avez une maladie et/ou prenez un traitement qui vous
rend(ent) sujet(te) à des troubles du rythme cardiaque ou à des déséquilibres électrolytiques
(déséquilibre des sels).
Informez votre médecin ou votre pharmacien si l’un des effets secondaires suivants devient grave ou
persiste après quelques jours :
• Pensées anormales, irritabilité ou agressivité exacerbée, ou si votre famille, vos amis ou vous
remarquez des troubles importants de l’humeur ou du comportement.
• Aggravation de l’épilepsie
Dans de rares cas, vos crises convulsives peuvent s’aggraver ou se produire plus souvent,
principalement pendant le premier mois suivant l’instauration du traitement ou l’augmentation de
la dose.
Dans une forme très rare d’épilepsie à début précoce (épilepsie associée à des mutations du
SCN8A) qui provoque plusieurs types de crises et une perte d’aptitudes, vous pourriez remarquer
que les crises perdurent ou s’aggravent pendant votre traitement.
Si vous présentez l’un de ces nouveaux symptômes pendant la prise de Levetiracetam Accord, veuillez
consulter un médecin dès que possible.
Enfants et adolescents
• Levetiracetam Accord ne doit pas être utilisé seul (en monothérapie) chez l’enfant et l’adolescent
de moins de 16 ans.
Autres médicaments et Levetiracetam Accord
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Ne prenez pas de macrogol (un médicament utilisé comme laxatif) une heure avant et une heure après
la prise de lévétiracétam car cela pourrait entraîner une perte de son effet.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Si, après évaluation attentive,
votre médecin considère que le traitement est nécessaire, le lévétiracétam pourra être utilisé au cours
de la grossesse.
Vous ne devez pas arrêter votre traitement sans en avoir discuté avec votre médecin.
Un risque d’anomalie congénitale pour l’enfant à naître ne peut être complétement exclu.
L’allaitement n’est pas recommandé durant le traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Levetiracetam Accord peut altérer votre capacité à conduire ou à manipuler un outil ou une machine,
car il peut vous rendre somnolent. Cet effet est plus fréquent au début du traitement ou après
augmentation de la dose. Vous ne devez pas conduire ou utiliser de machine tant qu’il n’a pas été
établi que vos capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.
Les comprimés de Levetiracetam Accord 750 mg contiennent du jaune orangé FCF (E 110).
Le colorant jaune orangé FCF (E 110) peut provoquer des réactions allergiques.
Les autres dosages de Levetiracetam Accord comprimé ne contiennent pas cette substance.
40
3. Comment prendre Levetiracetam Accord
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Prenez le nombre de comprimés indiqué par votre médecin.
Levetiracetam Accord doit être pris deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir,
approximativement à la même heure chaque jour.
Traitement en association et monothérapie (à partir de l’âge de 16 ans)
• Adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus :
Posologie recommandée : comprise entre 1000 mg et 3000 mg par jour.
Quand vous allez prendre Levetiracetam Accord pour la première fois, votre médecin vous
prescrira une dose plus faible que la dose recommandée pendant 2 semaines, ensuite vous
prendrez la dose quotidienne efficace la plus petite.
Par exemple : si votre dose quotidienne est censée être de 1000 mg, vous commencerez par une
dose initiale réduite de 1 comprimé de 250 mg le matin et 1 comprimé de 250 mg le soir, suivie
d’une augmentation progressive de la dose, par paliers, jusqu’à atteindre la dose de 1000 mg
par jour au bout de 2 semaines de traitement.
• Adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou moins :
Votre médecin prescrira la forme pharmaceutique la mieux adaptée de Levetiracetam Accord en
fonction du poids et de la dose.
• Posologie chez le nourrisson (1 mois à 23 mois) et l’enfant (2 à 11 ans) pesant moins de 50
kg :
Votre médecin prescrira la forme pharmaceutique la mieux adaptée en fonction de l’âge, du
poids et de la dose.
Levetiracetam Accord 100 mg/ml, solution buvable est une formulation plus adaptée aux
nourrissons et aux enfants de moins de six ans et aux enfants et adolescents (de 6 à 17 ans)
pesant moins de 50 kg et lorsque les comprimés ne permettent pas d’obtenir le bon dosage.
Mode d’administration :
Avalez vos comprimés de Levetiracetam Accord avec une quantité suffisante de liquide (par ex. un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Levetiracetam Accord avec ou sans aliments. Après administration
orale, le goût amer du levetiracetam peut être perçu.
Durée de traitement :
• Levetiracetam Accord est un traitement chronique. Vous devez poursuivre votre traitement par
Levetiracetam Accord aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit.
• N’arrêtez pas votre traitement sans l’avis de votre médecin car cela pourrait augmenter vos
crises.
Si vous avez pris plus de Levetiracetam Accord que vous n’auriez dû
Les effets indésirables possibles après surdosage sont : envie de dormir, agitation, agressivité,
diminution de la vigilance, inhibition de la respiration et coma.
Contactez votre médecin si vous avez pris plus de comprimés qu’il ne le fallait. Celui-ci mettra en
place le traitement le plus adapté au surdosage.
Si vous oubliez de prendre Levetiracetam Accord
Contactez votre médecin si vous avez oublié de prendre une ou plusieurs doses.
41
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Levetiracetam Accord
En cas d’arrêt de traitement, Levetiracetam Accord doit être arrêté progressivement afin d’éviter
l’augmentation de la fréquence des crises convulsives.
Si votre médecin décide d’arrêter votre traitement par Levetiracetam Accord, il vous donnera les
instructions concernant l’arrêt progressif de Levetiracetam Accord.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin, ou rendez vous au service d'urgence le plus proche, si
vous ressentez :
• faiblesse, sensation d’étourdissement ou de vertige ou difficultés à respirer, car cela pourrait être
des signes d'une réaction allergique (anaphylactique) grave
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge (œdème de Quincke)
• symptômes pseudo-grippaux et éruption cutanée sur le visage suivie d'une éruption cutanée
étendue avec une température élevée, une augmentation des taux d'enzymes hépatiques observée
dans les tests sanguins et une augmentation d’un type de globules blancs (éosinophilie) et un
gonflement des ganglions lymphatiques (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques [DRESS])
• symptômes tels que faible volume d'urine, fatigue, nausées, vomissements, confusion et œdème
des jambes, des chevilles ou des pieds, car cela pourrait être un signe de diminution soudaine de la
fonction rénale
• éruption cutanée pouvant former des cloques et ressembler à de petites cibles (taches sombres
centrales entourées par une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème
polymorphe)
• une éruption cutanée généralisée avec des cloques et décollement de la peau, en particulier autour
de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson)
• une forme plus grave d'éruption cutanée provoquant un décollement de la peau sur plus de 30 %
de la surface du corps (nécrolyse épidermique toxique)
• signes de changements mentaux graves ou si quelqu'un de votre entourage remarque des signes de
confusion, somnolence (endormissement), amnésie (perte de mémoire), troubles de la mémoire
(oubli), un comportement anormal ou d'autres signes neurologiques, y compris mouvements
involontaires ou incontrôlés. Cela pourrait être les symptômes d'une encéphalopathie.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont rhinopharyngite, somnolence (envie de
dormir), maux de tête, fatigue et étourdissements. Au début du traitement ou lors d’une augmentation
de la dose, les effets indésirables tels qu’envie de dormir, fatigue et étourdissements peuvent être plus
fréquents. Ces effets devraient cependant diminuer avec le temps.
Très fréquents : pouvant survenir chez plus d’1 patient sur 10
• rhinopharyngite
• somnolence (envie de dormir) ; maux de tête.
Fréquents : pouvant survenir au maximum chez 1 patient sur 10
• anorexie (perte d’appétit)
• dépression, hostilité ou agressivité, anxiété, insomnie, nervosité ou irritabilité
42
• convulsion, trouble de l’équilibre, étourdissement (sensation vertigineuse), léthargie (manque
d’énergie et d’enthousiasme), tremblement (tremblement involontaire)
• vertige (sensation de rotation)
• toux
• douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie (troubles de la digestion), vomissement, nausée
• éruption cutanée
• asthénie/fatigue.
Peu fréquents : pouvant survenir au maximum chez 1 patient sur 100
• diminution du nombre des plaquettes sanguines, diminution du nombre des globules blancs
• perte de poids, prise de poids
• tentative de suicide et idée suicidaire, trouble mental, comportement anormal, hallucination,
colère, confusion, attaque de panique, instabilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation
• amnésie (perte de mémoire), trouble de la mémoire (oublis), troubles de la coordination/ataxie
(difficulté à contrôler les mouvements), paresthésie (fourmillements), trouble de l’attention
(manque de concentration)
• diplopie (vision double), vision trouble
• valeurs élevées/anormales des tests de la fonction hépatique
• perte de cheveux, eczéma, prurit
• faiblesse musculaire, myalgie (douleur musculaire)
• blessure.
Rares : pouvant survenir au maximum chez 1 patient sur 1 000
• infection
• diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines
• réactions allergiques sévères (DRESS, réaction anaphylactique [réaction allergique grave et
importante], œdème de Quincke [gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge])
• diminution de la concentration de sodium dans le sang
• suicide, troubles de la personnalité (problèmes comportementaux), troubles de la pensée (réflexion
lente, incapacité à se concentrer)
• idées délirantes
• encéphalopathie (voir sous-rubrique « Prévenez immédiatement votre médecin » pour une
description détaillée des symptômes)
• aggravation de l’épilepsie ou augmentation de la fréquence des crises convulsives
• spasmes musculaires incontrôlables affectant la tête, le torse et les membres, difficultés à contrôler
les mouvements, hyperkinésie (hyperactivité)
• modification du rythme cardiaque (électrocardiogramme)
• pancréatite
• insuffisance hépatique, hépatite
• diminution soudaine de la fonction rénale
• éruption au niveau de la peau, pouvant former des cloques et se présenter sous la forme de petites
cocardes (un bouton central foncé entouré d’une zone plus claire et d’un anneau sombre en
bordure) (érythème multiforme), éruption généralisée avec des ampoules et un décollement de la
peau notamment autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales ( syndrome de
Stevens-Johnson), et une forme plus grave entraînant un décollement de la peau sur plus de 30%
de la surface du corps (nécrolyse épidermique toxique)
• rhabdomyolyse (dégradation du tissu musculaire) et augmentation de la créatine phosphokinase
sanguine associée. La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par
rapport aux patients non japonais
• boitement ou difficulté à marcher
• association des symptômes de fièvre, raideur musculaire, tension artérielle et fréquence cardiaque
instables, confusion, faible niveau de conscience (signes possibles d’un trouble appelé syndrome
malin des neuroleptiques). La prévalence est significativement plus élevée chez les patients
japonais par rapport aux patients non japonais.
43
Très rares : pouvant survenir au maximum chez 1 patient sur 10 000
• pensées ou sensations répétées et involontaires ou besoin pressant de faire quelque chose encore et
encore (trouble obsessionnel compulsif).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V*. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Levetiracetam Accord
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte en carton et la
plaquette thermoformée après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Levetiracetam
La substance active est le lévétiracétam.
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg de lévétiracétam.
Les composants du noyau du comprimé sont :
Croscarmellose sodique, povidone K-30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b)
Le pelliculage contient :
250 mg :
Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc
500 mg :
Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172)
750 mg :
Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), jaune
orangé FCF (E110)
1000 mg :
Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc
Comment se présente Levetiracetam Accord et contenu de l’emballage extérieur
250 mg :
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L 64 » gravée et une
barre de cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
44
500 mg :
Comprimé pelliculé jaune, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L 65 » gravée et une barre de
cassure sur une face et sans inscription sr l’autre face.
750 mg :
Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L 66 » gravée et une barre de
cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
1000 mg :
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, portant l’inscription « L 67 » gravée et une
barre de cassure sur une face et sans inscription sur l’autre face.
Les comprimés de Levetiracetam Accord 250 mg, 500 mg, 750 mg et 1000 mg sont conditionnés en
boîtes de plaquettes thermoformées en PVC-Alu. Ces plaquettes thermoformées (blisters) sont
contenues avec la notice dans des boîtes de 10, 20, 30, 50, 60, 100 et 200 comprimés. Par ailleurs, ces
comprimés sont également disponibles en plaquettes thermoformées unidoses pour les présentations
de 30, 60 et 100 doses unitaires de 1 comprimé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
Fabricant
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Pologne
Accord Healthcare Single Member S.A.
64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grèce
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est (mois/AAAA).
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu