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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30 mg
d’upadacitinib.
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 45 mg
d’upadacitinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée violets, de forme oblongue biconvexe, 14 x 8 mm et portant
l’inscription « a15 » sur un côté.
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée rouges, de forme oblongue biconvexe, 14 x 8 mm et portant
l’inscription « a30 » sur un côté.
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée jaunes à jaunes mouchetés, de forme oblongue biconvexe, 14 x 8 mm et
portant l’inscription « a45 » sur un côté.
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4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les
patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements
de fond (DMARDs). RINVOQ peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
RINVOQ est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes qui ont
présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs DMARD. RINVOQ peut être utilisé
en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.
Spondyloarthrite axiale
Spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-axSpA)
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique active chez les
patients adultes, avec des signes objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de
protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas
de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Spondylarthrite ankylosante (SA, spondyloarthrite axiale radiographique)
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active chez les patients adultes
qui ont présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Dermatite atopique
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes et les
adolescents âgés de 12 ans et plus qui nécessitent un traitement systémique.
Rectocolite hémorragique
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les
patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au
traitement conventionnel ou à un agent biologique.
Maladie de Crohn
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement
conventionnel ou à un agent biologique.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par l’upadacitinib doit être initié et supervisé par un médecin spécialisé dans le diagnostic et
le traitement de pathologies pour lesquelles l’upadacitinib est indiqué.
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Posologie
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale
La dose recommandée d’upadacitinib est de 15 mg une fois par jour.
Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale
n’ayant pas répondu après 16 semaines de traitement. Chez certains patients ayant obtenu une réponse
initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au‑delà de
16 semaines.
Dermatite atopique
La dose recommandée d’upadacitinib est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, selon les caractéristiques
individuelles de chaque patient.
• Une dose de 15 mg est recommandée pour les patients présentant un risque accru de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV), d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs
(EICM) et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4).
• Une dose de 30 mg une fois par jour peut être appropriée pour les patients ayant un fort
retentissement de la maladie qui ne présentent pas un risque accru de MTEV, de EICM et de
tumeur maligne (voir rubrique 4.4) ou pour les patients ayant présenté une réponse
inadéquate à la dose de 15 mg une fois par jour.
• Chez les adolescents (12 à 17 ans) pesant au moins 30 kg, une dose de 15 mg est
recommandée. Si le patient ne répond pas de façon adéquate à la dose de 15 mg une fois par
jour, la dose peut être augmentée à 30 mg une fois par jour.
• La dose efficace la plus faible permettant le maintien de la réponse doit être utilisée.
Pour les patients âgés de 65 ans et plus, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique
4.4).
Traitements topiques concomitants
L’upadacitinib peut être utilisé avec ou sans dermocorticoïdes topiques. Des inhibiteurs de la calcineurine
topiques peuvent être utilisés pour les zones sensibles telles que le visage, le cou et les zones
intertrigineuses et génitales.
Une interruption du traitement par l’upadacitinib devra être envisagée chez tout patient ne montrant pas de
signe de bénéfice clinique après 12 semaines de traitement.
Rectocolite hémorragique
Induction
La dose d’induction recommandée d'upadacitinib est de 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines. Les
patients qui n’ont pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat à la semaine 8 peuvent poursuivre
l'upadacitinib à la dose de 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines supplémentaires (voir rubrique 5.1).
Le traitement par l'upadacitinib doit être interrompu chez tout patient ne montrant pas de signe de bénéfice
thérapeutique à la semaine 16.
Entretien
La dose d'entretien recommandée d'upadacitinib est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, selon les
caractéristiques individuelles de chaque patient :
• Une dose de 15 mg est recommandée pour les patients présentant un risque accru de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV), d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs
(EICM) et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4).
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• Une dose de 30 mg une fois par jour peut être appropriée pour certains patients, comme ceux ayant
un fort retentissement de la maladie ou ayant nécessité un traitement d'induction de 16 semaines qui
ne présentent pas un risque accru de MTEV, de EICM et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4) ou
qui ne montrent pas un bénéfice thérapeutique adéquat à la dose de 15 mg une fois par jour.
• La dose efficace la plus faible permettant le maintien de la réponse doit être utilisée.
Pour les patients âgés de 65 ans et plus, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique
4.4).
Chez les patients ayant répondu au traitement par l’upadacitinib, les corticoïdes peuvent être réduits et/ou
interrompus, conformément aux soins habituels.
Maladie de Crohn
Induction
La dose d’induction recommandée d’upadacitinib est de 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines.
Chez les patients qui n’ont pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat après le traitement d’induction
initial de 12 semaines, un traitement d’induction prolongé pendant 12 semaines supplémentaires à la dose
de 30 mg une fois par jour peut être considéré. Chez ces patients, le traitement par l’upadacitinib doit être
interrompu en l’absence de signe de bénéfice thérapeutique après 24 semaines.
Entretien
La dose d’entretien recommandée d’upadacitinib est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, selon les
caractéristiques individuelles de chaque patient :
• Une dose de 15 mg est recommandée pour les patients présentant un risque accru de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV), d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs
(EICM) et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4).
• Une dose de 30 mg une fois par jour peut être appropriée pour les patients ayant un fort
retentissement de la maladie qui ne présentent pas un risque accru de MTEV, d’EICM et de
tumeur maligne (voir rubrique 4.4) ou qui ne montrent pas un bénéfice thérapeutique adéquat
à la dose de 15 mg une fois par jour.
• La dose efficace la plus faible permettant le maintien de la réponse doit être utilisée.
Pour les patients âgés de 65 ans et plus, la dose d’entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour
(voir rubrique 4.4).
Chez les patients ayant répondu au traitement par l’upadacitinib, les corticoïdes peuvent être réduits et/ou
interrompus, conformément aux soins habituels.
Interactions
Pour les patients atteints de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn recevant des inhibiteurs
puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine), la dose
d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg
une fois par jour (voir rubrique 4.5).
Instauration du traitement
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant un nombre absolu de lymphocytes
(NAL) < 0,5 x 10
9
cellules/L, un nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1 x 10
9
cellules/L ou dont le
taux d’hémoglobine (Hb) est < 8 g/dL (voir rubriques 4.4 et 4.8).
6
Interruption du traitement
Le traitement doit être interrompu si un patient développe une infection grave et ce jusqu’à ce que
l’infection soit contrôlée.
L’interruption du traitement peut être nécessaire pour la gestion des résultats d’analyse anormaux décrits
dans le Tableau 1.
Tableau 1 Paramètres biologiques et recommandations de surveillance
Paramètres biologiques
Action
Recommandations de surveillance
Nombre Absolu de
Neutrophiles (NAN)
Le traitement doit être
interrompu si le NAN est
< 1 x 10
9
cellules/L et peut
être redémarré dès que le
NAN repasse au-dessus de
cette valeur
Évaluer au départ, puis au plus tard
12 semaines après l’instauration du
traitement. Par la suite, évaluer selon la
prise en charge individuelle du patient.
Nombre Absolu de
Lymphocytes (NAL)
Le traitement doit être
interrompu si le NAL est
< 0,5 x 10
9
cellules/L
et
peut être redémarré dès que
le NAL repasse au-dessus
de cette valeur
Hémoglobine (Hb)
Le traitement doit être
interrompu si le taux d’Hb
est < 8 g/dl et peut être
redémarré dès que le taux
d’Hb repasse au-dessus de
cette valeur
Transaminases hépatiques
Le traitement doit être
interrompu temporairement
si une lésion hépatique liée
au médicament est
suspectée
Évaluer au départ et ensuite selon la prise
en charge habituelle du patient.
Lipides
Les patients doivent être
pris en charge
conformément aux
recommandations cliniques
internationales sur
l’hyperlipidémie
Évaluer 12 semaines après le début du
traitement et ensuite conformément aux
recommandations cliniques internationales
sur l’hyperlipidémie
Populations particulières
Personnes âgées
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale
Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 4.4).
Dermatite atopique
Pour la dermatite atopique, des doses supérieures à 15 mg une fois par jour ne sont pas recommandées
chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Rectocolite hémorragique et maladie de Crohn
Pour la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, des doses supérieures à 15 mg une fois par jour
en traitement d'entretien ne sont pas recommandées chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubriques
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4.4 et 4.8). La tolérance et l’efficacité de l'upadacitinib chez les patients âgés de 75 ans et plus n’ont pas
encore été établies.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère
ou modérée. Les données disponibles sont limitées sur l’utilisation de l’upadacitinib chez les patients
ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2). L’upadacitinib doit être utilisé avec précaution
chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comme décrit dans le tableau 2. L’utilisation de
l’upadacitinib chez les patients en insuffisance rénale terminale n’a pas été étudiée et n’est par conséquent
pas recommandée chez ces patients.
Tableau 2 Dose recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère
a
Indication thérapeutique
Dose recommandée une fois par jour
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme
psoriasique, spondyloarthrite axiale,
dermatite atopique
15 mg
Rectocolite hémorragique, maladie de
Crohn
Induction : 30 mg
Entretien : 15 mg
a
Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 15 à < 30 mL/min/1,73 m²
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère
(grade A de Child-Pugh) ou modérée (grade B de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). L’upadacitinib ne doit
pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (grade C de Child-Pugh) (voir
rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de RINVOQ chez les enfants atteints de dermatite atopique âgés de moins de
12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
La tolérance et l’efficacité de RINVOQ chez les enfants et les adolescents atteints de polyarthrite
rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondyloarthrite axiale, de rectocolite hémorragique et de la
maladie de Crohn âgés de 0 à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Mode d’administration
RINVOQ doit être pris par voie orale une fois par jour avec ou sans aliments et peut être pris à tout
moment de la journée. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être cassés, écrasés ou
mâchés afin d’assurer que toute la dose est correctement administrée.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Tuberculose (TB) active ou infections graves actives (voir rubrique 4.4).
• Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
• Grossesse (voir rubrique 4.6).
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les
patients suivants :
- les patients âgés de 65 ans et plus ;
- les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres
facteurs de risque cardiovasculaire (tels que patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue
durée) ;
- les patients avec des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur
maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne)
Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus
Compte tenu du risque accru d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs, de tumeurs malignes,
d’infections graves et de mortalité toutes causes confondues chez les patients âgés de 65 ans et plus,
comme observé dans une grande étude randomisée avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de Janus Kinase
(JAK)), l’upadacitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique
appropriée.
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le risque d’effet indésirable est plus élevé avec l’upadacitinib
30 mg une fois par jour. Par conséquent, la dose recommandée à long terme dans cette population est de
15 mg une fois par jour (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Médicaments immunosuppresseurs
L’association avec d’autres immunosuppresseurs puissants, tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la
ciclosporine, le tacrolimus, et les DMARDs biologiques ou d’autres inhibiteurs de JAK n’a pas été
évaluée dans les études cliniques et n’est pas recommandée car un risque d’immunosuppression
supplémentaire ne peut pas être exclu.
Infections graves
Des infections graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients recevant de l’upadacitinib. Les
infections graves les plus fréquentes rapportées avec l’upadacitinib sont la pneumonie (voir rubrique 4.8)
et la cellulite . Des cas de méningite bactérienne et de septicémie ont été rapportés chez des patients
recevant de l’upadacitinib. Parmi les infections opportunistes, la tuberculose, le zona multimétamérique,
les candidoses buccales/œsophagiennes et la cryptococcose ont été rapportés avec l’upadacitinib.
L’upadacitinib ne doit pas être instauré chez les patients ayant une infection grave active, y compris des
infections localisées (voir rubrique 4.3).
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par
l’upadacitinib chez les patients :
• ayant une infection chronique ou récurrente ;
• ayant été exposés à la tuberculose ;
• ayant des antécédents d’infection grave ou opportuniste ;
• qui ont résidé ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques ; ou
• ayant des affections sous-jacentes pouvant les prédisposer à une infection.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter l’apparition de signes et de
symptômes d’infection pendant et après le traitement par l’upadacitinib. Le traitement par l’upadacitinib
doit être interrompu si un patient développe une infection grave ou opportuniste. Le patient qui développe
9
une nouvelle infection au cours d’un traitement avec l’upadacitinib doit être soumis rapidement à des tests
de diagnostic complets appropriés pour un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié
doit être instauré, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et le traitement par l’upadacitinib
doit être interrompu si le patient ne répond pas au traitement antimicrobien. Le traitement par
l’upadacitinib peut être repris une fois l’infection contrôlée.
Un taux plus élevé d’infections graves a été observé avec l’upadacitinib 30 mg par rapport à l’upadacitinib
15 mg.
Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients
diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients. Chez les
patients âgés de 65 ans et plus, l’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative
thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2).
Tuberculose
Un dépistage de la tuberculose (TB) doit être effectué chez les patients avant de commencer un traitement
par l’upadacitinib. L’upadacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une TB active (voir
rubrique 4.3). Un traitement anti-TB doit être envisagé avant le début d’un traitement avec l’upadacitinib
chez les patients présentant une TB latente précédemment non traitée ou chez les patients présentant des
facteurs de risque pour une TB.
Une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de la TB est recommandée pour décider
s’il est approprié d’initier un traitement anti-TB pour un patient donné.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter l’apparition de signes et de symptômes
d’une TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant de
commencer le traitement.
Réactivation virale
Des réactivations virales, incluant des cas de réactivation du virus de l’herpès (par exemple, un zona), ont
été rapportées dans des études cliniques (voir rubrique 4.8). Le risque de zona semble être plus élevé chez
les patients japonais traités par l’upadacitinib. Si un patient développe un zona, l’interruption du traitement
avec l’upadacitinib doit être envisagée jusqu’à la résolution de l’épisode.
Le dépistage d’une hépatite virale et la surveillance d’une réactivation doivent être effectués avant le début
du traitement avec l’upadacitinib et pendant le traitement. Les patients positifs pour l’anticorps anti-
hépatite C et pour l’ARN du virus de l’hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients positifs
pour l’antigène de surface de l’hépatite B ou pour l’ADN du virus de l’hépatite B ont été exclus des études
cliniques. Si l’ADN du virus de l’hépatite B est détecté au cours d’un traitement avec l’upadacitinib, un
spécialiste du foie doit être consulté.
Vaccination
Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne la réponse à une vaccination par des vaccins vivants
chez les patients recevant de l’upadacitinib. L’utilisation de vaccins vivants atténués pendant ou
immédiatement avant un traitement avec l’upadacitinib n’est pas recommandée. Avant de commencer un
traitement avec l’upadacitinib, il est recommandé que les patients soient à jour sur leurs vaccins, y compris
des vaccinations prophylactiques contre le zona, conformément aux recommandations vaccinales en
vigueur. (voir rubrique 5.1).
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Tumeurs malignes
Des cas de lymphome et d’autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des
inhibiteurs de JAK, y compris l’upadacitinib.
Au cours d’une grande étude randomisée contrôlée par traitement actif réalisée avec le tofacitinib (un autre
inhibiteur de JAK) dans la polyarthrite rhumatoïde chez des patients âgés de 50 ans et plus et présentant au
moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de tumeurs malignes, en
particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers cutanés non mélanome (CCNM) a été
observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Un taux plus élevé de tumeurs malignes a été observé avec l’upadacitinib 30 mg par rapport à
l’upadacitinib 15 mg.
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, ou les
patients présentant d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou
ayant eu une tumeur maligne), l’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative
thérapeutique appropriée.
Cancer cutané non-mélanome (CCNM)
Des cancers cutanés non-mélanome (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec l’upadacitinib
(voir rubrique 4.8). Un taux plus élevé de CCNM a été observé avec l’upadacitinib 30 mg par rapport à
l’upadacitinib 15 mg. Un examen cutané périodique est recommandé pour tous les patients, notamment
ceux présentant des facteurs de risque de cancer cutané.
Anomalies hématologiques
Un Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) < 1 x 10
9
cellules/l, un Nombre Absolu de Lymphocytes
(NAL) < 0,5 x 10
9
cellules/l et un taux d’hémoglobine < 8 g/dl ont été rapportés chez ≤ 1 % des patients
dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être
interrompu temporairement chez les patients présentant un NAN < 1 x 10
9
cellules/l, un NAL < 0,5 x 10
9
cellules/l ou un taux d’hémoglobine < 8 g/dl observés au cours du suivi de routine du patient (voir
rubrique 4.2).
Perforations gastro-intestinales
Des cas de diverticulites et de perforations gastro-intestinales ont été rapportés lors des études cliniques et
depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).
L’upadacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque de perforation
gastro-intestinale (par exemple les patients présentant une diverticulose, ayant des antécédents de
diverticulite ou prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticoïdes ou des opioïdes).
Les patients atteints de maladie de Crohn active présentent un risque accru de développement d’une
perforation intestinale. Les signes et symptômes abdominaux d’apparition récente doivent être évalués
rapidement pour identifier précocement une diverticulite ou une perforation gastro-intestinale.
Evénements indésirables cardiovasculaires majeurs
Des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) ont été observés dans les études cliniques
de l’upadacitinib.
Au cours d’une grande étude randomisée contrôlée par traitement actif réalisée avec le tofacitinib (un autre
inhibiteur de JAK) dans la polyarthrite rhumatoïde chez des patients âgés de 50 ans et plus et présentant au
11
moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé d’EICM (décès d’origine
cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal (IM) et accident vasculaire cérébral non fatal) a été
observé avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Par conséquent, chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue
durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres
facteurs de risque cardiovasculaire, l’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative
thérapeutique appropriée.
Lipides
Le traitement par l’upadacitinib a été associé à une augmentation dose-dépendante des paramètres
lipidiques, notamment du cholestérol total, du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du
cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) (voir rubrique 4.8). En réponse à un traitement par
statine, les élévations du cholestérol LDL sont revenues aux taux avant la mise sous traitement, bien que
les preuves soient limitées. L’impact de ces hausses des paramètres lipidiques sur la morbidité et la
mortalité cardiovasculaire n’a pas été déterminé (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de
surveillance).
Élévation des transaminases hépatiques
Le traitement par l’upadacitinib a été associé à une incidence accrue de l’élévation des enzymes
hépatiques par rapport au placebo (voir rubrique 4.8).
Les transaminases hépatiques doivent être évaluées à l’initiation et ensuite suivies selon la prise en charge
de routine du patient. Une recherche rapide de la cause de l’élévation des enzymes hépatiques est
recommandée pour identifier les cas potentiels de lésion hépatique induite par le médicament.
Si des augmentations d’ALAT ou d’ASAT sont observées au cours de la prise en charge de routine du
patient et qu’une lésion hépatique induite par le médicament est suspectée, le traitement par l’upadacitinib
doit être interrompu jusqu’à ce que ce diagnostic soit exclu.
Maladie thromboembolique veineuse
Des cas de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) ont été observés dans les
études cliniques de l’upadacitinib.
Au cours d’une grande étude randomisée contrôlée par traitement actif réalisée avec le tofacitinib (un autre
inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et
présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé et dose-
dépendant de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) incluant des TVP et des EP a été observé
avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne (voir rubrique
4.4 « Événements indésirables cardiovasculaires majeurs » et « Tumeurs malignes »), l’upadacitinib ne
doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.
Chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV autres que les facteurs de risque
cardiovasculaire et de tumeur maligne, l’upadacitinib doit être utilisé avec précaution. Les facteurs de
risque de MTEV autres que les facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne comprennent les
antécédents d’événements thromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention
chirurgicale majeure, une immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou de
traitements hormonaux substitutifs, et les troubles héréditaires de la coagulation. Les patients doivent être
réévalués régulièrement au cours du traitement par l’upadacitinib afin de déceler des changements du
12
risque de MTEV. Les patients présentant des signes et symptômes de MTEV doivent être évalués au plus
vite et le traitement par l’upadacitinib doit être interrompu lorsqu’une MTEV est soupçonnée, quelle que
soit la dose.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité graves telles que réactions anaphylactiques et angioœdème ont été
rapportées chez des patients traités par l’upadacitinib. En cas de réaction d’hypersensibilité cliniquement
significative, le traitement par l’upadacitinib doit être interrompu et un traitement approprié doit être
instauré (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Hypoglycémie chez les patients traités pour un diabète
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés suite à l’initiation des inhibiteurs de JAK, y compris
l’upadacitinib, chez des patients traités pour le diabète. Une adaptation de la dose du traitement
antidiabétique peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie.
Résidus de médicament dans les selles
Des cas de résidus de médicament dans les selles ou en sortie de stomie ont été rapportés chez des patients
traités par l’upadacitinib. La plupart des cas décrivaient des situations anatomiques (par exemple,
iléostomie, colostomie, résection intestinale) ou troubles fonctionnels gastro-intestinaux avec un temps de
transit gastro-intestinal raccourci. Les patients doivent être informés de contacter leur professionnel de
santé s’ils observent de façon répétée la présence de résidus de médicament. Les patients doivent faire
l’objet d’un suivi clinique et un traitement alternatif doit être envisagé en cas de réponse thérapeutique
inadéquate.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet potentiel d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’upadacitinib
L’upadacitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Par conséquent, les expositions
plasmatiques à l’upadacitinib peuvent être affectées par les médicaments inhibant ou induisant fortement
le CYP3A4.
Co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4
L’exposition à l’upadacitinib est augmentée en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine et
le pamplemousse). Dans une étude clinique, la co-administration d’upadacitinib et de kétoconazole a
entraîné des augmentations respectives de 70 % et 75 % de la C
max
et de l’ASC de l’upadacitinib.
L’upadacitinib à la dose de 15 mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients
recevant un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’upadacitinib à la dose de
30 mg une fois par jour n’est pas recommandé chez les patients atteints de dermatite atopique recevant un
traitement chronique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour les patients atteints de rectocolite
hémorragique ou de la maladie de Crohn recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose
d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg
une fois par jour (voir rubrique 4.2). Des alternatives aux puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être
envisagées en cas d’utilisation sur le long terme. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse
doivent être évités pendant le traitement par l’upadacitinib.
Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4
L’exposition à l’upadacitinib est diminuée en cas de co-administration avec des inducteurs puissants du
CYP3A4 (tels que la rifampicine et la phénytoïne), ce qui peut entraîner une réduction de l’effet
thérapeutique de l’upadacitinib. Dans une étude clinique, la co-administration d’upadacitinib après
l’administration de plusieurs doses de rifampicine (puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une
13
diminution d’environ 50 % et 60 % de la C
max
et de l’ASC de l’upadacitinib, respectivement. Des
modifications de l’activité de la maladie doivent être surveillées chez les patients si l’upadacitinib est co-
administré avec de puissants inducteurs du CYP3A4.
Le méthotrexate et les médicaments modifiant le pH (par exemple, les antiacides ou les inhibiteurs de
pompe à protons) n’ont aucun effet sur les expositions plasmatiques à l’upadacitinib.
Effet potentiel de l’upadacitinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
L’administration de plusieurs doses de 30 mg ou de 45 mg d’upadacitinib une fois par jour chez des sujets
sains a eu un effet limité sur l’exposition plasmatique au midazolam (substrat sensible du CYP3A)
(diminution de 24 à 26 % de l’ASC et de la C
max
du midazolam), ce qui indique que 30 mg ou 45 mg
d’upadacitinib une fois par jour peuvent avoir un faible effet d’induction sur le CYP3A. Dans une étude
clinique, les ASC de la rosuvastatine et de l’atorvastatine ont été réduites de 33 % et 23 %,
respectivement, et la C
max
de la rosuvastatine a été réduite de 23 % après l’administration de plusieurs
doses de 30 mg d’upadacitinib une fois par jour chez des sujets sains. L’upadacitinib n’a eu aucun effet
significatif sur la C
max
de l’atorvastatine ni sur les expositions plasmatiques à l’orthohydroxyatorvastatine
(principal métabolite actif de l’atorvastatine). L’administration de plusieurs doses de 45 mg d’upadacitinib
une fois par jour chez des sujets sains a conduit à une augmentation limitée de l’ASC et de la C
max
du
dextrométhorphane (substrat sensible du CYP2D6), de 30 % et 35 %, respectivement, ce qui indique que
45 mg d’upadacitinib une fois par jour a un faible effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucun ajustement de la
posologie n’est recommandé pour les substrats du CYP3A ou du CYP2D6, ni pour la rosuvastatine ou
l’atorvastatine en cas de co-administration avec l’upadacitinib.
L’upadacitinib n’a aucun effet significatif sur les expositions plasmatiques à l’éthinylestradiol, au
lévonorgestrel, au méthotrexate ou à des médicaments qui sont des substrats pour une métabolisation par
le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9 ou le CYP2C19.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréerdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant
4 semaines suivant la dernière dose d’upadacitinib. Les patientes pédiatriques et/ou leurs
parents/entourage doivent être informé(e)s de la nécessité de contacter leur médecin traitant dès la
ménarche chez la patiente en cours de traitement avec l’upadacitinib.
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’upadacitinib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L’upadacitinib est tératogène chez le rat et le lapin, avec des effets sur les os du fœtus de rat et sur le cœur
du fœtus de lapin lors d’une exposition in utero.
L’upadacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Si une patiente tombe enceinte alors qu’elle prend de l’upadacitinib, les parents doivent être informés du
risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si l’upadacitinib et/ou des métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré que l’upadacitinib est
excrété dans le lait (voir rubrique 5.3).
14
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’upadacitinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise : soit
d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement avec l’upadacitinib, en tenant compte des
avantages de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L’effet de l’upadacitinib sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études chez l’animal n’ont mis en
évidence aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’upadacitinib peut avoir un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
car des sensations vertigineuses et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement par RINVOQ (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique
et la spondyloarthrite axiale, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2 % des patients
dans au moins une des indications avec le taux le plus élevé parmi les indications présentées) avec
l’upadacitinib 15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures (19,5 %), l’augmentation de
la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (8,6 %), l’augmentation de l’alanine transaminase (4,3 %),
les bronchites (3,9 %), les nausées (3,5 %), la neutropénie (2,8 %), la toux (2,2 %), l’augmentation de
l’aspartate transaminase (2,2 %) et l’hypercholestérolémie (2,2 %).
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo pour la dermatite atopique, les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés (≥2 % des patients) avec l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg ont été les infections des
voies respiratoires supérieures (25,4 %), l’acné (15,1 %), l’herpès (8,4 %), les céphalées (6,3 %),
l’augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (5,5 %), la toux (3,2 %), la folliculite
(3,2 %), les douleurs abdominales (2,9 %), les nausées (2,7 %), la neutropénie (2,3 %), la pyrexie (2,1 %)
et la grippe (2,1 %).
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn en
traitement d'induction et d'entretien, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 3 % des
patients) avec l’upadacitinib 45 mg, 30 mg ou 15 mg ont été les infections des voies respiratoires
supérieures (19,9 %), la pyrexie (8,7 %), l’augmentation de la CPK dans le sang (7,6 %), l’anémie
(7,4 %), les céphalées (6,6 %), l'acné (6,3 %), le zona (6,1 %), la neutropénie (6,0 %), le rash (5,2 %), la
pneumonie (4,1 %), l'hypercholestérolémie (4,0 %), la bronchite (3,9 %), l’augmentation de l’aspartate
aminotransférase (3,9 %), la fatigue (3,9 %), la folliculite (3,6 %), l’augmentation de l’alanine
aminotransférase (3,5 %), l'herpès (3,2 %) et la grippe (3,2 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été les infections graves (voir rubrique 4.4).
Le profil de tolérance de l’upadacitinib lors d’un traitement à long terme a été généralement similaire au
profil de tolérance observé pendant la phase contrôlée par placebo dans l’ensemble des indications.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste suivante d’effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l’expérience après
commercialisation. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention
suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Les
15
fréquences indiquées dans le Tableau 3 reposent sur les taux d’effets indésirables les plus élevés signalés
avec RINVOQ dans les essais cliniques sur les maladies rhumatismales (15 mg), la dermatite atopique
(15 mg et 30 mg), la rectocolite hémorragique (15 mg, 30 mg et 45 mg) ou la maladie de Crohn (15 mg,
30 mg et 45 mg). Lorsque des différences notables de fréquence ont été observées entre les indications,
ces différences sont présentées dans les notes en dessous du tableau.
Tableau 3 Effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infections des voies
respiratoires
supérieures
a
Bronchite
a,b
Zona
a
Herpès
a
Folliculite
Grippe
Infection des voies
urinaires
Pneumonie
a,h
Candidose buccale
Diverticulite
Septicémie
Cancer cutané non
mélanome
f
Anémie
a
Neutropénie
a
Lymphopénie
Urticaire
c,g
Réactions
d’hypersensibilité
graves
a,e
Hypercholestérolémie
a,b
Hyperlipidémie
a,b
Hypertriglycéridémie
Céphalées
a
Sensations vertigineuses
Vertiges
a
Toux
Douleurs abdominales
a
Nausées
Perforation gastro-
intestinale
i
Acné
a,c,d,g
Rash
a
Fatigue
Pyrexie
Augmentation de la
CPK dans le sang
Augmentation de
l’ALAT
b
Augmentation de
l’ASAT
b
Augmentation du poids
g
16
a
Présentées par terme groupé
b
Dans les essais sur la dermatite atopique, le nombre de bronchite, d’hypercholestérolémie,
d’hyperlipidémie, d’augmentation de l’ALAT et d’augmentation de l’ASAT a été « peu fréquent ».
c
Dans les essais sur les maladies rhumatismales, le nombre a été « fréquent » pour l’acné et « peu
fréquent » pour l’urticaire.
d
Dans les essais sur la rectocolite hémorragique, la fréquence a été définie comme « fréquent » pour
l’acné .
e
Réactions d’hypersensibilité graves comprenant réaction anaphylactique et angioœdème
f
La plupart des évènements rapportés sont des carcinomes basocellulaires et des carcinomes
épidermoïdes cutanés
g
Dans la maladie de Crohn, la fréquence a été définie comme « fréquent » pour l’acné et « peu
fréquent » pour l’urticaire et l’augmentation du poids.
h
La pneumonie était fréquente dans la maladie de Crohn et peu fréquente dans les autres indications.
i
La fréquence est basée sur les essais cliniques dans la maladie de Crohn.
Description des effets indésirables sélectionnés
Polyarthrite rhumatoïde
Infections
Dans les études cliniques contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, la fréquence des
infections pendant 12/14 semaines dans le groupe upadacitinib 15 mg était de 27,4 % par rapport à 20,9 %
dans le groupe placebo. Dans des études contrôlées par le méthotrexate (MTX), la fréquence des
infections pendant 12/14 semaines dans le groupe monothérapie upadacitinib 15 mg était de 19,5 % par
rapport à 24,0 % dans le groupe MTX. Le taux global d’infections à long terme pour le groupe
upadacitinib 15 mg au cours des cinq études cliniques de phase 3 (2 630 patients) était de 93,7 évènements
pour 100 patients-années.
Dans des études cliniques contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, la fréquence des
infections graves pendant 12/14 semaines dans le groupe upadacitinib 15 mg était de 1,2 %, par rapport à
0,6 % dans le groupe placebo. Dans des études contrôlées par MTX, la fréquence des infections graves
pendant 12/14 semaines dans le groupe monothérapie upadacitinib 15 mg était de 0,6 % par rapport à
0,4 % dans le groupe MTX. Le taux global d’infections graves à long terme pour le groupe upadacitinib
15 mg au cours des cinq études cliniques de phase 3 était de 3,8 événements pour 100 patients-années.
L’infection grave la plus fréquente était la pneumonie. Le taux d’infections graves est resté stable lors
d’une exposition à long terme.
Infections opportunistes (à l’exclusion de la tuberculose)
Dans les études cliniques contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, la fréquence des
infections opportunistes pendant 12/14 semaines dans le groupe upadacitinib 15 mg était de 0,5 %, par
rapport à 0,3 % dans le groupe placebo. Dans des études contrôlées par MTX, il n’y a pas eu de cas
d’infection opportuniste pendant 12/14 semaines dans le groupe monothérapie upadacitinib 15 mg et
0,2 % dans le groupe MTX. Le taux global d’infections opportunistes à long terme pour le groupe
upadacitinib 15 mg au cours des cinq études cliniques de phase 3 était de 0,6 événements pour
100 patients-années.
Le taux à long terme de zona pour le groupe upadacitinib 15 mg au cours des cinq études cliniques de
phase 3 a été de 3,7 événements pour 100 patients-années. La plupart des cas de zona impliquaient un seul
dermatome et étaient non graves.
Augmentation des transaminases hépatiques
Dans des études contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, pendant 12/14 semaines, une
17
augmentation de l’alanine transaminase (ALAT) et de l’aspartate transaminase (ASAT) ≥ 3 x la limite
supérieure de la normale (LSN) dans au moins une mesure a été observée chez 2,1 % et 1,5 % des patients
traités avec l’upadacitinib 15 mg, par rapport à 1,5 % et 0,7 %, respectivement, des patients traités avec le
placebo. Sur les 22 cas d’augmentation des transaminases hépatiques, la plupart étaient asymptomatiques
et transitoires.
Dans des études contrôlées par MTX, pendant 12/14 semaines, une augmentation d’ALAT et d’ASAT
≥ 3 x LSN dans au moins une mesure a été observée chez 0,8 % et 0,4 % des patients traités avec
l’upadacitinib 15 mg, par rapport à 1,9 % et 0,9 %, respectivement, chez des patients traités au MTX.
La tendance et l’incidence de l’augmentation de l’ALAT/ASAT sont restées stables au cours du temps, y
compris dans les études d’extension à long terme.
Augmentations des lipides
Le traitement avec l’upadacitinib 15 mg a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques,
incluant le cholestérol total, les triglycérides, le LDL- cholestérol et le HDL-cholestérol. Le rapport
LDL/HDL n’a pas changé. Des augmentations ont été observées après 2 à 4 semaines de traitement et sont
restées stables avec un traitement à long terme.
Parmi les patients des études contrôlées dont les valeurs initiales étaient inférieures aux limites définies,
un dépassement des limites définies a été observé au moins une fois pendant 12/14 semaines aux
fréquences suivantes (y compris les patients qui ont une valeur élevée isolée) :
• Cholestérol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl) : 62 % par rapport à 31 %, dans les groupes
upadacitinib 15 mg et placebo, respectivement
• Cholestérol LDL≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl) : 42 % par rapport à 19 %, dans les groupes
upadacitinib 15 mg et placebo, respectivement
• Cholestérol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl) : 89 % par rapport à 61 %, dans les groupes
upadacitinib 15 mg et placebo, respectivement
• Triglycérides ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl) : 25 % par rapport à 15 %, dans les groupes
upadacitinib 15 mg et placebo, respectivement
Créatine phosphokinase
Dans des études contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, pendant 12/14 semaines, une
augmentation des valeurs de CPK a été observée. Des augmentations de CPK > 5 x la limite supérieure de
la normale (LSN) ont été rapportées chez 1,0 % et 0,3 % des patients pendant 12/14 semaines dans les
groupes upadacitinib 15 mg et placebo, respectivement. La plupart des augmentations > 5 x LSN étaient
transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de CPK ont augmenté après
4 semaines avec une augmentation moyenne de 60 U /l à 12 semaines, puis sont restées stables à des
valeurs élevées par la suite, y compris avec un traitement prolongé.
Neutropénie
Dans les études contrôlées par placebo en association avec des DMARDs, pendant 12/14 semaines, une
diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 10
9
cellules/L dans au moins une mesure est
survenue chez 1,1 % et < 0,1 % des patients des groupes upadacitinib 15 mg et placebo, respectivement.
Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en réponse à un NAN < 1 x 10
9
cellules/L (voir
rubrique 4.2). Le nombre moyen de neutrophiles a diminué en 4 à 8 semaines. La diminution du nombre
de neutrophiles est restée stable à des valeurs inférieures à la valeur initiale au cours du temps, y compris
avec un traitement prolongé.
18
Rhumatisme psoriasique
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique actif
traités avec l’upadacitinib 15 mg était similaire à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde. Un taux d’infections graves plus élevé (2,6 événements pour 100 patients‑année et
1,3 événement pour 100 patientsannée, respectivement) et une augmentation des transaminases hépatiques
(élévations des ALAT de grade 3 et taux plus élevés 1,4 % et 0,4 %, respectivement) ont été observés chez
les patients traités avec l’upadacitinib en association au MTX par rapport aux patients traités en
monothérapie.
Spondyloarthrite axiale
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale active
traités avec l’upadacitinib 15 mg était similaire à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde. Aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié.
Dermatite atopique
Infections
Pendant la phase contrôlée par placebo des études cliniques, la fréquence des infections pendant
16 semaines dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était, respectivement, de 39 % et 43 %, contre
30 % dans le groupe placebo. Le taux à long terme d’infections dans les groupes upadacitinib 15 mg et
30 mg était, respectivement, de 98,5 et 109,6 événements pour 100 patients-années.
Dans les études cliniques contrôlées par placebo, la fréquence des infections graves pendant 16 semaines
dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était, respectivement, de 0,8 % et 0,4 %, contre 0,6 % dans
le groupe placebo. Le taux à long terme d’infections graves dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg
était, respectivement, de 2,3 et 2,8 événements pour 100 patients-années.
Infections opportunistes (à l’exclusion de la tuberculose)
Pendant la phase contrôlée par placebo des études cliniques, toutes les infections opportunistes signalées
(à l’exclusion de la tuberculose et du zona) étaient des cas d’eczéma herpétiforme. La fréquence d’eczéma
herpétiforme pendant 16 semaines dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était respectivement de
0,7 % et 0,8 %, contre 0,4 % dans le groupe placebo. Le taux à long terme d’eczéma herpétiforme dans les
groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était respectivement de 1,6 et 1,8 événement pour 100 patients-
années. Un cas de candidose œsophagienne a été signalé avec l’upadacitinib 30 mg.
Le taux à long terme de zona dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était respectivement de 3,5 et
5,2 événements pour 100 patients-années. La plupart des cas de zona impliquaient un seul dermatome et
étaient non graves.
Anomalies biologiques
Les variations dose-dépendantes d’augmentation de l’ALAT et/ou d’augmentation de l’ASAT
(≥ 3 x LSN), des paramètres lipidiques, des valeurs de la CPK (> 5 x LSN) et de la neutropénie (NAN
< 1 x 10
9
cellules/L) associées au traitement par l’upadacitinib ont été similaires à celles observées dans
les études cliniques sur les maladies rhumatismales.
De faibles augmentations du LDL-cholestérol ont été observées après la semaine 16 dans les études sur la
dermatite atopique. A la semaine 52, l’augmentation moyenne du LDL-cholestérol par rapport à
l’inclusion était de 0,41 mmol/L pour upadacitinib 15 mg et de 0,56 mmol/L pour upadacitinib 30 mg.
19
Rectocolite hémorragique
Le profil de tolérance global observé chez les patients atteints de rectocolite hémorragique était
généralement similaire à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Un taux de zona plus élevé a été observé avec un traitement d’induction de 16 semaines qu’avec un
traitement de 8 semaines.
Infections
Dans les études d’induction contrôlées par placebo, la fréquence des infections pendant 8 semaines dans le
groupe upadacitinib 45 mg était de 20,7 %, contre 17,5 % dans le groupe placebo. Dans l'étude d’entretien
contrôlée par placebo, la fréquence des infections pendant 52 semaines dans les groupes upadacitinib
15 mg et 30 mg était de 38,4 % et 40,6 %, respectivement, contre 37,6 % dans le groupe placebo. Le taux
d’infections à long terme dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était respectivement de 73,8 et
82,6 événements pour 100 patient-années.
Dans les études d’induction contrôlées par placebo, la fréquence des infections graves pendant 8 semaines
était de 1,3 % dans le groupe upadacitinib 45 mg et dans le groupe placebo. Aucune infection grave
supplémentaire n'a été observée pendant les 8 semaines supplémentaires de traitement par l’upadacitinib
45 mg. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo, la fréquence des infections graves pendant
52 semaines dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était de 3,2 % et 2,4 %, respectivement, contre
3,3 % dans le groupe placebo. Le taux d’infections graves à long terme dans les groupes upadacitinib
15 mg et 30 mg était, respectivement, de 4,1 et 3,9 événements pour 100 patient-années. L'infection grave
la plus fréquemment rapportée dans les phases d'induction et d'entretien était la pneumonie à Covid-19.
Infections opportunistes (à l’exclusion de la tuberculose)
Dans les études d’induction contrôlées par placebo de 8 semaines, la fréquence des infections
opportunistes (à l’exclusion de la tuberculose et du zona) dans le groupe upadacitinib 45 mg était de
0,4 %, contre 0,3 % dans le groupe placebo. Aucune infection opportuniste supplémentaire (à l’exclusion
de la tuberculose et du zona) n'a été observée pendant les 8 semaines supplémentaires de traitement par
l’upadacitinib 45 mg. Dans l'étude d’entretien contrôlée par placebo de 52 semaines, la fréquence des
infections opportunistes (à l’exclusion de la tuberculose et du zona) dans les groupes upadacitinib 15 mg
et 30 mg était de 0,8 % et 0,4 %, respectivement, contre 0,8 % dans le groupe placebo. Le taux
d’infections opportunistes à long terme (à l’exclusion de la tuberculose et du zona) dans les groupes
upadacitinib 15 mg et 30 mg était respectivement de 0,6 et 0,3 événement pour 100 patient-années.
Dans les études d’induction contrôlées par placebo de 8 semaines, la fréquence du zona dans le groupe
upadacitinib 45 mg était de 0,6 %, contre 0 % dans le groupe placebo. La fréquence du zona était de 3,9 %
pendant le traitement de 16 semaines par l’upadacitinib 45 mg. Dans l'étude d’entretien contrôlée par
placebo de 52 semaines, la fréquence du zona dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était de 4,4 %
et 4,0 %, respectivement, contre 0 % dans le groupe placebo. Le taux de zona à long terme dans les
groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était respectivement de 5,7 et 6,3 événements pour 100 patient-
années.
Anomalies biologiques
Dans les études cliniques d'induction et d'entretien, les variations des paramètres biologiques telles que
l’augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT (≥ 3 x LSN), des valeurs de la CPK (> 5 x LSN) et de la
neutropénie (NAN < 1 x 10
9
cellules/L) associées au traitement par l’upadacitinib ont été généralement
similaires à celles observées dans les études cliniques sur les maladies rhumatismales et la dermatite
atopique. Des variations dose-dépendantes de ces paramètres biologiques associées au traitement par
l’upadacitinib 15 mg et 30 mg ont été observées.
20
Dans les études d’induction contrôlées par placebo jusqu’à 8 semaines, des diminutions du nombre de
lymphocytes au-dessous de 0,5 x 10
9
cellules/L lors d'au moins une mesure sont survenues chez 2,0 % et
0,8 % des patients des groupes upadacitinib 45 mg et placebo, respectivement. Dans l'étude d’entretien
contrôlée par placebo jusqu’à 52 semaines, des diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de
0,5 x 10
9
cellules/L lors d'au moins une mesure sont survenues chez 1,6 %, 0,8 % et 0,8 % des patients des
groupes upadacitinib 15 mg, 30 mg et placebo, respectivement. Dans les études cliniques, le traitement a
été interrompu suite à un NAL < 0,5 x 10
9
cellules/L (voir rubrique 4.2). Aucune variation moyenne
notable du nombre de lymphocytes n'a été observée au cours du temps pendant le traitement par
l’upadacitinib.
Des élévations des paramètres lipidiques ont été observées à 8 semaines de traitement par l’upadacitinib
45 mg et sont généralement restées stables avec un traitement à plus long terme par l’upadacitinib 15 mg
et 30 mg. Parmi les patients des études d’induction contrôlées par placebo dont les valeurs initiales étaient
inférieures aux limites définies, un dépassement des limites définies a été observé au moins une fois
pendant 8 semaines aux fréquences suivantes (y compris les patients qui ont une valeur élevée isolée) :
• Cholestérol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl) : 49 % par rapport à 11 %, dans les groupes
upadacitinib 45 mg et placebo, respectivement
• Cholestérol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl) : 27 % par rapport à 9 %, dans les groupes upadacitinib
45 mg et placebo, respectivement
• Cholestérol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl) : 79 % par rapport à 36 %, dans les groupes upadacitinib
45 mg et placebo, respectivement
• Triglycérides ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl) : 6 % par rapport à 4 % dans les groupes upadacitinib
45 mg et placebo, respectivement
Maladie de Crohn
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par
l’upadacitinib concordait avec le profil de tolérance connu du médicament.
Infections graves
Dans les études d’induction contrôlées par placebo, la fréquence des infections graves pendant
12 semaines dans le groupe upadacitinib 45 mg était de 1,9 % contre 1,7 % dans le groupe placebo. Dans
l’étude d’entretien contrôlée par placebo, la fréquence des infections graves pendant 52 semaines dans les
groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était de 3,2 % et 5,7 % respectivement, contre 4,5 % dans le groupe
placebo. Chez les patients ayant répondu à l’upadacitinib 45 mg en traitement d’induction, le taux
d’infections graves à long terme dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30 mg était de 5,1 et
7,3 événements pour 100 patients-années respectivement. Les infections graves les plus fréquemment
rapportées dans les études d’induction et d’entretien étaient les infections gastro-intestinales.
Perforations gastro-intestinales
Au cours de la période des études d’induction de phase 3 contrôlées par placebo, une perforation gastro-
intestinale a été rapportée chez 1 patient (0,1%) traité par l’upadacitinib 45 mg et chez aucun patient
recevant le placebo au terme des 12 semaines. Chez tous les patients traités par l’upadacitinib 45 mg
(n=938) au cours des études d'induction, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 4 patients
(0,4%).
Au cours de la période à long terme contrôlée par placebo, une perforation gastro-intestinale a été
rapportée chez 1 patient traité par placebo (0,7 pour 100 patients-années), 1 patient traité par
l’upadacitinib 15 mg (0,4 pour 100 patients-années) et 1 patient traité par l’upadacitinib 30 mg (0,4 pour
100 patients-années). Parmi tous les patients recevant un traitement de secours par l’upadacitinib 30 mg
(n=336), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 3 patients (0,8 pour 100 patients-années)
au cours du traitement à long terme.
21
Anomalies biologiques
Dans les études cliniques d’induction et d’entretien, les variations des paramètres biologiques telles que
l’augmentation de l’ASAT et/ou de l’ALAT (≥ 3 x LSN), des valeurs de la CPK (> 5 x LSN), de la
neutropénie (NAN < 1 x 10
9
cellules/L) et des paramètres lipidiques associées au traitement par
l’upadacitinib ont été généralement similaires à celles observées dans les études cliniques sur les maladies
rhumatismales, la dermatite atopique et la rectocolite hémorragique. Des variations dose-dépendantes de
ces paramètres biologiques associées au traitement par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg ont été observées.
Dans les études d’induction contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à 12 semaines, des
diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de 0,5 x 10
9
cellules/L lors d’au moins une mesure
sont survenues chez 2,2 % et 2,0 % des patients des groupes upadacitinib 45 mg et placebo,
respectivement. Dans l’étude d’entretien contrôlée par placebo d’une durée allant jusqu’à 52 semaines, des
diminutions du nombre de lymphocytes au-dessous de 0,5 x 10
9
cellules/L lors d’au moins une mesure
sont survenues chez 4,6 %, 5,2 % et 1,8 % des patients des groupes upadacitinib 15 mg, 30 mg et placebo,
respectivement. Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu suite à un
NAL < 0,5 x 10
9
cellules/L (voir rubrique 4.2). Aucune variation moyenne notable du nombre de
lymphocytes n’a été observée au cours du temps pendant le traitement par l’upadacitinib.
Dans les études d’induction contrôlées par placebo d’une durée allant jusqu’à 12 semaines, des
diminutions du taux d’hémoglobine au-dessous de 8 g/dL lors d’au moins une mesure sont survenues chez
2,7 % et 1,4 % des patients des groupes upadacitinib 45 mg et placebo, respectivement. Dans l’étude
d’entretien contrôlée par placebo d’une durée allant jusqu’à 52 semaines, des diminutions du taux
d’hémoglobine au-dessous de 8 g/dL lors d’au moins une mesure sont survenues chez 1,4 %, 4,4 % et
2,8 % des patients des groupes upadacitinib 15 mg, 30 mg et placebo, respectivement. Dans les études
cliniques, le traitement a été interrompu suite à un taux d’hémoglobine < 8 g/dL (voir rubrique 4.2).
Aucune variation moyenne notable du taux d’hémoglobine n’a été observée au cours du temps pendant le
traitement par l’upadacitinib.
Personnes âgées
D’après les données limitées chez des patients âgés de 65 ans et plus atteints de dermatite atopique, de
rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le taux global d’événements indésirables a été plus
élevé avec la dose de 30 mg d’upadacitinib qu’avec la dose de 15 mg (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Au total, 541 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique ont été traités dans les études
mondiales de phase 3 (n=343) et dans les sous-études complémentaires chez l’adolescent (n=198), parmi
lesquels 264 ont été exposés à la dose de 15 mg et 265 ont été exposés à la dose de 30 mg. Le profil de
tolérance de l’upadacitinib 15 mg et 30 mg chez les adolescents a été similaire à celui observé chez les
adultes. Lors d’une exposition à long terme, l’effet indésirable papillome cutané a été rapporté chez 3,4%
et 6,8% des patients adolescents atteints de dermatite atopique dans les groupes upadacitinib 15 mg et 30
mg, respectivement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
22
4.9 Surdosage
L’upadacitinib a été administré dans le cadre d’études cliniques jusqu’à des doses correspondant à une
ASC quotidienne équivalant à une libération prolongée de 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables
étaient comparables à ceux observés à des doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n’a été
identifiée. Environ 90 % d’upadacitinib dans la circulation systémique est éliminé dans les 24 heures
suivant l’administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il
est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes et symptômes de réactions indésirables.
Les patients qui présentent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des Janus Kinases (JAK), Code ATC :
L04AF03
Mécanisme d’action
L’upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de Janus kinases (JAK). Les JAK sont des enzymes
intracellulaires qui transmettent des signaux de cytokines ou de facteurs de croissance impliqués dans un
grand éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l’hématopoïèse et la
surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK contient quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et
TYK2, qui travaillent par paires pour phosphoryler et activer des transducteurs de signal et activateurs de
transcription (STAT). Cette phosphorylation, à son tour, module l’expression de gènes et la fonction
cellulaire. JAK1 est important dans la signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est
important pour la maturation des globules rouges et que la signalisation via JAK3 joue un rôle dans la
surveillance immunitaire et la fonction des lymphocytes.
Dans des tests sur cellules humaines, l’upadacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par JAK1 ou
JAK1/3 avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokine qui effectuent une
signalisation via des paires de JAK2. La dermatite atopique est provoquée par des cytokines pro-
inflammatoires (notamment IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 et IFN-γ). Ces cytokines transduisent des
signaux via la voie JAK1. L’inhibition de JAK1 par l’upadacitinib réduit la signalisation de nombreux
médiateurs à l’origine des signes et symptômes de la dermatite atopique, tels que les lésions cutanées
eczémateuses et le prurit. Les cytokines pro-inflammatoires (principalement IL-6, IL-7, IL-15 et IFN-γ)
transduisent des signaux via la voie JAK1 et sont impliquées dans la pathologie des maladies
inflammatoires de l’intestin. L'inhibition de JAK1 par l'upadacitinib module la signalisation des cytokines
JAK-dépendantes à l'origine de l'inflammation et des signes et symptômes des maladies inflammatoires de
l’intestin.
Effets pharmacodynamiques
Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par IL-6 et de STAT5 induite par IL-7
Chez des volontaires sains, l’administration d’upadacitinib (formulation à libération immédiate) a entraîné
une inhibition dose et concentration-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6
(JAK1/JAK2) et de STAT5 induite par l’IL-7 (JAK1/JAK3) dans le sang total. L’inhibition maximale a
été observée 1 heure après l’administration de la dose, qui revient pratiquement à la valeur initiale à la fin
de l’intervalle entre les doses.
-
23
Lymphocytes
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une
légère augmentation transitoire du NAL moyen par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 36, qui
est revenue progressivement au niveau de base ou proche du niveau de base avec la poursuite du
traitement.
hsCRP
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une
diminution par rapport à la valeur initiale des taux moyens de hsCRP dès la première semaine, qui a été
maintenue avec la poursuite du traitement.
Etudes sur des vaccins
L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administration d’un vaccin recombinant
avec adjuvant contenant une glycoprotéine E du virus varicelle zona a été évaluée chez 93 patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg à dose stable. 98 % des patients étaient traités en
association au méthotrexate. 49 % des patients étaient sous corticoïdes par voie orale à l’inclusion. Le
critère principal était la proportion de patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme
une augmentation des niveaux d’anti-glycoprotéine E supérieure ou égale à 4 fois la concentration avant
vaccination, à la semaine 16 (4 semaines après la 2
e
dose de vaccination). La vaccination des patients
traités par l’upadacitinib 15 mg entraînait une réponse humorale satisfaisante chez 79 patients sur 90
(88 % [IC 95 % : 81,0 ; 94,5]) à la semaine 16.
L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administration d’un vaccin inactivé
pneumococcique polyosidique conjugué (13-valent, adsorbé) a été évaluée chez 111 patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24), à dose stable. 97 % des
patients (n=108) étaient traités en association au méthotrexate. Le critère principal était la proportion de
patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentation de la concentration en
anticorps à la semaine 4 supérieure ou égale à 2 fois la valeur initiale pour au moins 6 des 12 antigènes
pneumococciques (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, et 23F). Les résultats à la semaine 4 ont
montré une réponse humorale satisfaisante chez 67,5 % (IC 95% : 57,4 ; 77,5) et chez 56,5 % (IC95% :
36,3 ; 76,8) des patients traités par upadacitinib 15 mg et 30 mg respectivement.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans cinq études
multicentriques de phase 3 randomisées, en double aveugle, chez des patients souffrant de polyarthrite
rhumatoïde active modérée à sévère et répondant aux critères de classification ACR/EULAR 2010 (voir
Tableau 4). Les patients âgés de 18 ans et plus pouvaient participer. La présence d’au moins
6 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées et une preuve d’inflammation systémique basée sur
l’augmentation de la hsCRP étaient requises à l’inclusion. Quatre études comprenaient des périodes
d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 5 ans et une étude (SELECT-COMPARE) comprenait une
période d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 10 ans.
L’analyse primaire de chacune de ces études incluait tous les sujets randomisés ayant reçu au moins
1 dose d’upadacitinib ou de placebo, et l’imputation pour non-répondeur a été utilisée pour les critères
qualitatifs.
Dans les études de phase 3, l’efficacité observée avec upadacitinib 15 mg par jour était généralement
similaire à celle observée avec upadacitinib 30 mg par jour.
24
Tableau 4 Résumé des essais cliniques
Nom de l’étude
Population
(n)
Groupes de
traitement
Principales mesures de résultats
SELECT-EARLY
Naïve de
MTX
a
(947)
• Upadacitinib
15 mg
• Upadacitinib
30 mg
• MTX
Monothérapie
• Critère d’évaluation principal :
rémission clinique (DAS28-CRP)
à la semaine 24
• Faible activité de la maladie
(DAS28-CRP)
• ACR50
• Progression radiographique
(mTSS)
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS
SELECT-
MONOTHERAPY
MTX-RI
b
(648)
• Upadacitinib
15 mg
• Upadacitinib
30 mg
• MTX
Monothérapie
• Critère d’évaluation principal :
faible activité de la maladie
(DAS28-CRP) à la semaine 14
• Rémission clinique (DAS28-CRP)
• ACR20
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS
• Raideur matinale
SELECT-NEXT
csDMARD-
RI
c
(661)
• Upadacitinib
15 mg
• Upadacitinib
30 mg
• Placebo
En association avec
des csDMARDs
• Critère d’évaluation principal :
faible activité de la maladie
(DAS28-CRP) à la semaine 12
• Rémission clinique (DAS28-CRP)
• ACR20
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS
• Faible activité de la maladie
(CDAI)
• Raideur matinale
• FACIT-F
SELECT-
COMPARE
MTX-RI
d
(1 629)
• Upadacitinib
15 mg
• Placebo
• Adalimumab
40 mg
En association au
MTX
• Critère d’évaluation principal :
rémission clinique (DAS28-CRP)
à la semaine 12
• Faible activité de la maladie
(DAS28-CRP)
• ACR20
• Faible activité de la maladie
(DAS28-CRP) par rapport à
l’adalimumab
• Progression radiographique
(mTSS)
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS
• Faible activité de la maladie
(CDAI)
• Raideur matinale
• FACIT-F
25
SELECT-
BEYOND
bDMARD-
RI
e
(499)
• Upadacitinib
15 mg
• Upadacitinib
30 mg
• Placebo
En association avec
des csDMARDs
• Critère d’évaluation principal :
faible activité de la maladie
(DAS28-CRP) à la semaine 12
• ACR20
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS
Abréviations : ACR20 (ou 50) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou
≥ 50 %) ; bDMARDs=traitement de fond biologique, CRP = protéine C réactive, DAS28 = Mesure de
l’activité de la maladie sur 28 articulations, mTSS = score total de Sharp modifié, csDMARDs =
traitement de fond conventionnel synthétique, HAQ-DI = indice d’évaluation de la capacité
fonctionnelle, SF-36 PCS = Score des Composantes Physiques du questionnaire d’état de santé SF-36,
CDAI = indice de l’activité clinique de la maladie, FACIT-F = Score d’évaluation fonctionnelle de la
fatigue, RI = réponse inadéquate, MTX = méthotrexate, n= nombre randomisé
a
Les patients étaient naïfs de MTX ou n’avaient pas reçu plus de 3 doses hebdomadaires de MTX
b
Les patients avaient une réponse inadéquate au MTX
c
Les patients ayant eu une réponse inadéquate aux csDMARDs ; les patients ayant déjà été exposés à
au plus un bDMARDs étaient éligibles (jusqu’à 20 % du nombre total de patients) s’ils présentaient
une exposition limitée (moins de 3 mois) ou s’ils devaient arrêter le traitement par bDMARDs à cause
d’une intolérance.
d
Les patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX ; les patients ayant déjà été exposés à au plus un
bDMARDs (à l’exception de l’adalimumab) étaient éligibles (jusqu’à 20 % du nombre total de
patients participant à l’étude) s’ils présentaient une exposition limitée (< 3 mois) ou s’ils devaient
arrêter le traitement par bDMARDs à cause d’une intolérance.
e
Les patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un bDMARDs
Réponse clinique
Rémission et faible activité de la maladie
Dans les études, une proportion significativement plus élevée de patients traités par upadacitinib 15 mg
ont atteint une faible activité de la maladie (DAS28-CRP ≤ 3,2) et une rémission clinique (DAS28-
CRP < 2,6) par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab (Tableau 5). Par rapport à l’adalimumab,
des taux significativement plus élevés de faible activité de la maladie ont été obtenus à la semaine 12 dans
SELECT-COMPARE. Globalement, à la fois les taux de faible activité de la maladie et de rémission
clinique étaient cohérents pour toutes les populations de patients, avec ou sans MTX. A 3 ans dans l’étude
SELECT-COMPARE, 297 patients sur 651 (45,6 %) et 111 patients sur 327 (33,9 %) sont restés sous le
traitement initial reçu lors de la randomisation, respectivement upadacitinib 15 mg ou adalimumab et dans
l’étude SELECT-EARLY, 216 patients sur 317 (68,1 %) et 149 patients sur 315 (47,3 %) sont restés sous
le traitement initial reçu lors de la randomisation, respectivement upadacitinib 15 mg ou MTX en
monothérapie. La faible activité de la maladie et la rémission clinique ont été maintenues jusqu’à 3 ans
chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial.
Réponse ACR
Dans toutes les études, un nombre plus important de patients traités avec upadacitinib 15 mg ont obtenu
des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 semaines par rapport au placebo, au MTX ou à
l’adalimumab (Tableau 5). Le délai d’apparition de l’efficacité a été rapide pour toutes les mesures, avec
des réponses plus importantes observées dès la première semaine pour l’ACR20. Des taux de réponse
durable ont été observés (avec ou sans MTX), avec des réponses ACR20/50/70 maintenues jusqu’à 3 ans
chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial.
26
Le traitement avec upadacitinib 15 mg, seul ou en association avec des csDMARDs a permis d’améliorer
chaque composant de l’ACR, notamment le nombre d’articulations douloureuses et gonflées, les
évaluations globales par le patient et par le médecin, le HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la hsCRP.
Tableau 5 Réponse et rémission
Étude
SELECT
EARLY
Naïfs de MTX
SELECT
MONO
MTX-RI
SELECT
NEXT
csDMARD-
RI
SELECT
COMPARE
MTX-RI
SELECT
BEYOND
bDMARD-RI
MTX
UPA
15 mg
MTX
UPA
15 mg
PBO
UPA
15 mg
PBO
UPA
15 mg
ADA
40 mg
PBO
UPA
15 mg
N
314
317
216
217
221
221
651
651
327
169
164
Semaine
LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% de patients)
12
a
/14
b
28
53
g
19
45
e
17
48
e
14
45
e,h
29
14
43
e
24
c
/26
d
32
60
f
18
55
g,h
39
48
39
59
g
50
h
35
CR DAS28-CRP <2,6 (% de patients)
12
a
/14
b
14
36
g
8
28
e
10
31
e
6
29
e,h
18
9
29
g
24
c
/26
d
18
48
e
9
41
g,h
27
48
29
49
g
38
i
28
ACR20 (% de patients)
12
a
/14
b
54
76
g
41
68
e
36
64
e
36
71
e,j
63
28
65
e
24
c
/26
d
59
79
g
36
67
g,i
57
48
57
74
g
65
i
54
ACR50 (% de patients)
12
a
/14
b
28
52
g
15
42
g
15
38
g
15
45
g,h
29
12
34
g
24
c
/26
d
33
60
e
21
54
g,h
42
48
43
63
g
49
i
40
ACR70 (% de patients)
12
a
/14
b
14
32
g
3
23
g
6
21
g
5
25
g,h
13
7
12
24
c
/26
d
18
44
g
10
35
g,h
23
48
29
51
g
36
h
23
CDAI ≤10 (% de patients)
12
a
/14
b
30
46
g
25
35
l
19
40
e
16
40
e,h
30
14
32
g
24
c
/26
d
38
56
g
22
53
g,h
38
48
43
60
g
47
h
34
Abréviations : ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 %
(ou ≥ 50 % ou ≥ 70 %) ; ADA = adalimumab ; CDAI = indice de l’activité clinique de la maladie ; CR
= rémission clinique ; CRP = protéine C-réactive, DAS28 = mesure de l’activité de la maladie sur
28 articulations ; RI = Réponse Inadéquate ; LDA = faible activité de la maladie ; MTX =
méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib
a
SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
b
SELECT-MONOTHERAPY
c
SELECT-EARLY
d
SELECT-COMPARE
e
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
f
multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
g
qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
h
qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab
i
qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab
j
qualitatif p < 0,05 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab
k
qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
27
l
qualitatif p < 0,05 comparaison de l’upadacitinib par rapport au MTX
Note : Les données à 48 semaines proviennent de l’analyse complète par groupe randomisé utilisant
l’Imputation des Non Répondeurs
Réponse radiographique
L’inhibition de la progression des lésions articulaires structurales a été évaluée à l’aide du score total de
Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, du score d’érosion et du score de pincement articulaire, aux
semaines 24/26 et 48, dans SELECT-EARLY et SELECT-COMPARE.
Le traitement avec upadacitinib 15 mg a entraîné une inhibition significativement plus importante de la
progression des lésions articulaires structurales par rapport au placebo en association avec le MTX dans
SELECT-COMPARE et en monothérapie par rapport au MTX dans SELECT-EARLY (Tableau 6). Les
analyses des scores d’érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec l’ensemble des scores. La
proportion de patients sans progression radiographique (modification de mTSS ≤ 0) était significativement
plus élevée avec upadacitinib 15 mg dans les deux études. L’inhibition de la progression des lésions
articulaires structurales s’est maintenue jusqu’à la semaine 96 dans les deux études chez les patients qui
sont restés sous leur traitement initial par upadacitinib 15 mg (d’après les résultats disponibles sur 327
patients dans SELECT-COMPARE et sur 238 patients dans SELECT-EARLY).
Tableau 6 Changements radiographiques
Étude
SELECT
EARLY
Naïfs de MTX
SELECT
COMPARE
MTX-RI
Groupe de traitement
MTX
UPA
15 mg
PBO
a
UPA
15 mg
ADA
40 mg
Score total de Sharp modifié, variation moyenne par rapport à l’inclusion
Semaine 24
b
/26
c
0,7
0,1
f
0,9
0,2
g
0,1
Semaine 48
1,0
0,03
e
1,7
0,3
e
0,4
Proportion de patients sans progression radiographique
d
Semaine 24
b
/26
c
77,7
87,5
f
76,0
83,5
f
86,8
Semaine 48
74,3
89,9
e
74,1
86,4
e
87,9
Abréviations : ADA = adalimumab ; RI = répondeur inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO =
placebo ; UPA= upadacitinib
a
Toutes les données du placebo à la semaine 48 sont calculées par l’extrapolation linéaire
b
SELECT-EARLY
c
SELECT-COMPARE
d
Absence de progression définie par une variation du mTSS ≤ 0
e
qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
f
multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
g
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
Réponse fonctionnelle et résultats associés à l’état de santé
Le traitement par upadacitinib 15 mg, seul ou en association avec des csDMARDs, a entraîné une
amélioration significativement plus importante de la capacité fonctionnelle par rapport à tous les
comparateurs, telle que mesurée par le HAQ-DI (voir le Tableau 7). L’amélioration du HAQ-DI s’est
28
maintenue jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial par upadacitinib
15 mg, d’après les résultats disponibles des études SELECT-COMPARE et SELECT-EARLY.
Tableau 7 Variation moyenne du HAQ-DI
a,b
par rapport à l’inclusion
Étude
SELECT
EARLY
Naïfs de MTX
SELECT
MONO
MTX-RI
SELECT
NEXT
csDMARD-RI
SELECT
COMPARE
MTX-RI
SELECT
BEYOND
BIO-RI
Groupe de
traitement
MTX
UPA
15 mg
MTX
UPA
15 mg
PBO
UPA
15 mg
PBO
UPA
15 mg
ADA
40 mg
PBO
UPA
15 mg
N
313
317
216
216
220
216
648
644
324
165
163
Score à
l’inclusion,
moyenne
1,6
1,6
1,5
1,5
1,4
1,5
1,6
1,6
1,6
1,6
1,7
Semaine
12
c
/14
d
-0,5
-0,8
h
-0,3
-0,7
g
-0,3
-0,6
g
-0,3
-0,6
g,i
-0,5
-0,2
-0,4
g
Semaine
24
e
/26
f
-0,6
-0,9
g
-0,3
-0,7
h,i
-0,6
Abréviations : ADA = adalimumab ; HAQ-DI = indice d’invalidité selon le questionnaire d’évaluation de l’état de
santé ; RI = répondeur inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib
a
Les données présentées sont des moyennes
b
Indice d’invalidité selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé : 0 = le meilleur, 3 = le pire ;
20 questions ; 8 catégories : s’habiller et faire sa toilette, se lever, manger, marcher, l’hygiène, tendre les bras
pour attraper, saisir et les activités.
c
SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
d
SELECT-MONOTHERAPY
e
SELECT-EARLY
f
SELECT-COMPARE
g
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
h
qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
i
qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab
Dans les études SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, et SELECT-COMPARE, le traitement
avec upadacitinib 15 mg a entraîné une amélioration significativement plus importante de la durée
moyenne de la raideur matinale des articulations par rapport au placebo ou au MTX.
Dans les études cliniques, les patients traités avec l’upadacitinib ont signalé une amélioration significative
de la qualité de vie rapportée par le patient, mesurée à l’aide du score des composantes physiques du
questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey-36) comparé au placebo et au MTX. De
plus, les patients traités par l’upadacitinib ont rapporté des améliorations significatives de la fatigue,
mesurée à l’aide du score d’évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue), par rapport au placebo.
Rhumatisme psoriasique
L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études
multicentriques de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients
âgés de 18 ans et plus souffrant de rhumatisme psoriasique actif modéré à sévère. Tous les patients
présentaient un rhumatisme psoriasique actif depuis au moins 6 mois selon les critères de classification du
rhumatisme psoriasique (CASPAR), au moins 3 articulations douloureuses et au moins 3 articulations
gonflées, et un psoriasis en plaques actif ou des antécédents de psoriasis en plaques. Dans les deux études,
le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la
semaine 12.
L’étude SELECT-PsA 1 était une étude de 24 semaines chez 1 705 patients ayant eu une réponse
inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD non biologique. À l’inclusion, 1 393 (82 %)
patients recevaient au moins un DMARD non biologique en association ; 1 084 (64 %) patients recevaient
29
uniquement du MTX en association ; et 311 (18 %) patients étaient en monothérapie. Les patients
recevaient de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, de l’adalimumab ou un placebo. À partir de
la semaine 24, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par
l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, en aveugle. L’étude SELECT-PsA 1 comprenait une
période d’extension à long terme allant jusqu’à 5 ans.
L’étude SELECT-PsA 2 était une étude de 24 semaines chez 642 patients ayant eu une réponse inadéquate
ou une intolérance à au moins un DMARD biologique. À l’inclusion, 296 (46 %) patients recevaient au
moins un DMARD non biologique en association ; 222 (35 %) patients recevaient uniquement du MTX en
association ; et 345 (54 %) patients étaient en monothérapie. Les patients recevaient de l’upadacitinib
15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 24, tous les patients randomisés
dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, en
aveugle. L’étude SELECT-PsA 2 comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 3 ans.
Réponse clinique
Dans les deux études, une proportion plus élevée, de manière statistiquement significative, de patients
traités avec l’upadacitinib 15 mg a obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12 par rapport au placebo
(Tableau 8). Le délai d’apparition de l’efficacité a été rapide pour toutes les mesures, avec des réponses
plus importantes observées dès la semaine 2 pour l’ACR20.
Les composantes individuelles de l’ACR ont été améliorées par le traitement avec l’upadacitinib 15 mg,
notamment le nombre d’articulations sensibles/douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le
patient et par le médecin, le HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la hsCRP par rapport au placebo.
Dans l’étude SELECT-PsA 1, l’upadacitinib 15 mg a démontré une non-infériorité par rapport à
l’adalimumab pour la proportion de patients répondeurs ACR20 à la semaine 12 ; cependant, la supériorité
par rapport à l’adalimumab n’a pas pu être démontrée.
Dans les deux études, des réponses similaires ont été observées en monothérapie ou en association au
méthotrexate pour le critère d’évaluation principal et les critères d’évaluation secondaires clés.
L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris en
fonction de l’IMC initial, la valeur de la hsCRP à l’inclusion et le nombre de DMARD non biologiques
antérieurs (≤ 1 ou > 1).
Tableau 8 Réponse clinique dans l’étude SELECT-PsA 1 et l’étude SELECT-PsA 2
Étude
SELECT-PsA 1
DMARD non biologique-RI
SELECT-PsA 2
bDMARD-RI
Groupe de
traitement
PBO
UPA
15 mg
ADA
40 mg
PBO
UPA
15 mg
N
423
429
429
212
211
ACR20, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 12
36 (32 ; 41)
71 (66 ; 75)
f
65 (61 ; 70)
24 (18 ; 30)
57 (50 ; 64)
Différence par
rapport au placebo
(IC à 95 %)
35 (28 ; 41)
d,e
-
33 (24 ; 42)
d,e
Semaine 24
45 (40 ; 50)
73 (69 ; 78)
67 (63 ; 72)
20 (15 ; 26)
59 (53 ; 66)
Semaine 56
74 (70 ; 79)
69 (64 ; 73)
60 (53 ; 66)
ACR50, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 12
13 (10 ; 17)
38 (33 ; 42)
38 (33 ; 42)
5 (2 ; 8)
32 (26 ; 38)
Semaine 24
19 (15 ; 23)
52 (48 ; 57)
44 (40 ; 49)
9 (6 ; 13)
38 (32 ; 45)
Semaine 56
60 (55 ; 64)
51 (47 ; 56)
41 (34 ; 47)
30
ACR70, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 12
2 (1 ; 4)
16 (12 ; 19)
14 (11 ; 17)
1 (0 ; 1)
9 (5 ; 12)
Semaine 24
5 (3 ; 7)
29 (24 ; 33)
23 (19 ; 27)
1 (0 ; 2)
19 (14 ; 25)
Semaine 56
41 (36 ; 45)
31 (27 ; 36)
24 (18 ; 30)
MDA, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 12
6 (4 ; 9)
25 (21 ; 29)
25 (21 ; 29)
4 (2 ; 7)
17 (12 ; 22)
Semaine 24
12 (9 ; 15)
37 (32 ; 41)
e
33 (29 ; 38)
3 (1 ; 5)
25 (19 ; 31)
e
Semaine 56
45 (40 ; 50)
40 (35 ; 44)
29 (23 ; 36)
Résolution des enthésites (LEI = 0), % de patients (IC à 95 %)
a
Semaine 12
33 (27 ; 39)
47 (42 ; 53)
47 (41 ; 53)
20 (14 ; 27)
39 (31 ; 47)
Semaine 24
32 (27 ; 39)
54 (48 ; 60)
e
47 (42 ; 53)
15 (9 ; 21)
43 (34 ; 51)
Semaine 56
59 (53 ; 65)
54 (48 ; 60)
43 (34 ; 51)
Résolution des dactylites (LDI = 0), % de patients (IC à 95 %)
b
Semaine 12
42 (33 ; 51)
74 (66 ; 81)
72 (64 ; 80)
36 (24 ; 48)
64 (51 ; 76)
Semaine 24
40 (31 ; 48)
77 (69 ; 84)
74 (66 ; 82)
28 (17 ; 39)
58 (45 ; 71)
Semaine 56
75 (68 ; 82)
74 (66 ; 82)
51 (38 ; 64)
PASI75, % de patients (IC à 95 %)
c
Semaine 16
21 (16 ; 27)
63 (56 ; 69)
e
53 (46 ; 60)
16 (10 ; 22)
52 (44 ; 61)
e
Semaine 24
27 (21 ; 33)
64 (58 ; 70)
59 (52 ; 65)
19 (12 ; 26)
54 (45 ; 62)
Semaine 56
65 (59 ; 72)
61 (55 ; 68)
52 (44 ; 61)
PASI90, % de patients (IC à 95 %)
c
Semaine 16
12 (8 ; 17)
38 (32 ; 45)
39 (32 ; 45)
8 (4 ; 13)
35 (26 ; 43)
Semaine 24
17 (12 ; 22)
42 (35 ; 48)
45 (38 ; 52)
7 (3 ; 11)
36 (28 ; 44)
Semaine 56
49 (42 ; 56)
47 (40 ; 54)
41 (32 ; 49)
Abréviations : ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 %
(ou ≥ 50 % ou ≥ 70 %) ; ADA = adalimumab ; bDMARD = traitement de fond biologique ; RI =
réponse inadéquate ; MDA = activité minimale de la maladie ; PASI75 (ou 90) = ≥ 75 % (ou ≥ 90 %)
d’amélioration du score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ; PBO = placebo ; UPA =
upadacitinib
Les patients ayant arrêté le traitement randomisé ou ayant des données manquantes lors des visites
d’évaluation étaient considérés comme non-répondeurs pour les analyses. Pour la MDA, la résolution
des enthésites et la résolution des dactylites aux semaines 24/56, les patients ayant reçu un traitement de
secours à la semaine 16 étaient considérés comme non-répondeurs pour les analyses.
a
Chez les patients ayant des enthésites à l’inclusion (n = 241, 270 et 265, respectivement, pour l’étude
SELECT-PsA 1 et n = 144 et 133, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2)
b
Chez les patients ayant des dactylites à l’inclusion (n = 126, 136 et 127, respectivement, pour l’étude
SELECT-PsA 1 et n = 64 et 55, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2)
c
Chez les patients ayant une surface corporelle atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l’inclusion (n = 211, 214
et 211, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 131 et 130, respectivement, pour l’étude
SELECT-PsA 2)
d
critère d’évaluation principal
e
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
f
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab (test de
non-infériorité)
Réponse radiographique
Dans l’étude SELECT-PsA 1, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par
radiographie et exprimée par la variation par rapport à l’inclusion du score total de Sharp modifié (mTSS)
et de ses composantes, du score d’érosion et du score de pincement articulaire à la semaine 24.
Le traitement avec l’upadacitinib 15 mg a entraîné une inhibition plus importante, de manière
statistiquement significative, de la progression des lésions articulaires structurales par rapport au placebo à
31
la semaine 24 (Tableau 9). Les scores d’érosion et de pincement articulaire étaient cohérents avec
l’ensemble des scores. La proportion de patients sans progression radiographique (variation du
mTSS ≤ 0,5) était plus élevée avec l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo à la semaine 24.
Tableau 9 Changements radiographiques dans l’étude SELECT-PsA 1
Groupe de
traitement
PBO
UPA
15 mg
ADA
40 mg
Score total de Sharp modifié, variation moyenne par rapport à l’inclusion (IC à 95 %)
Semaine 24
0,25 (0,13 ; 0,36)
-0,04 (-0,16 ; 0,07)
c
0,01 (-0,11 ; 0,13)
Semaine 56
a
0,44 (0,29 ; 0,59)
-0,05 (-0,20 ; 0,09)
-0,06 (-0,20 ; 0,09)
Proportion de patients sans progression radiographique
b
, % (IC à 95 %)
Semaine 24
92 (89 ; 95)
96 (94 ; 98)
95 (93 ; 97)
Semaine 56
a
89 (86 ; 92)
97 (96 ; 99)
94 (92 ; 97)
Abréviations : ADA = adalimumab ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib
a
Toutes les données du placebo à la semaine 56 sont calculées par l’extrapolation linéaire
b
Absence de progression définie par une variation du mTSS ≤ 0,5
c
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
Capacité fonctionnelle et résultats associés à l’état de santé
Dans l’étude SELECT-PsA 1, les patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration
statistiquement significative par rapport à l’inclusion de la capacité fonctionnelle, telle que mesurée par le
HAQ-DI à la semaine 12 (-0,42 [IC à 95 % : -0,47 ; -0,37]) par rapport au placebo (-0,14 [IC à 95 % : -
0,18 ; -0,09]) ; l’amélioration chez les patients traités avec l’adalimumab était de
-0,34 (IC à 95 % : -0,38 ; -0,29). Dans l’étude SELECT-PsA 2, les patients traités avec l’upadacitinib
15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative du HAQ-DI par rapport à l’inclusion à la
semaine 12 (-0,30 [IC à 95 % : -0,37 ; -0,24]) comparativement au placebo (-0,10 [IC à 95 % :
-0,16 ; -0,03]). L’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue jusqu’à la semaine 56 dans les
deux études.
La qualité de vie liée à l’état de santé a été évaluée à l’aide du SF-36v2. Dans les deux études, les patients
recevant de l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration plus importante, de manière
statistiquement significative, par rapport à l’inclusion pour le score des composantes physiques à la
semaine 12 comparativement au placebo. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues
jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.
Les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative par
rapport à l’inclusion de la fatigue, mesurée à l’aide du score FACIT-F, à la semaine 12 comparativement
au placebo dans les deux études. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la
semaine 56 dans les deux études.
À l’inclusion, une atteinte axiale a été rapportée chez 31 % et 34 % des patients dans l’étude
SELECT-PsA 1 et l’étude SELECT-PsA 2, respectivement. Les patients ayant une atteinte axiale traités
par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration par rapport à l’inclusion du score BASDAI (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) comparativement au placebo à la semaine 24. Les
améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.
Spondyloarthrite axiale
Spondyloarthrite axiale non radiographique
L’efficacité et la tolérance d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans une étude
multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans
32
et plus atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique active. L’étude SELECT-AXIS 2
(nr-axSpA) était une étude contrôlée versus placebo de 52 semaines menée chez 314 patients atteints de
spondyloarthrite axiale non radiographique active ayant eu une réponse inadéquate à au moins deux AINS,
ou une intolérance ou une contre-indication aux AINS. Les patients devaient avoir des signes objectifs
d’inflammation indiqués par un taux de protéine C réactive (CRP) élevé (défini comme > à la limite
supérieure de la normale), et/ou une sacro-iliite à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) mais sans
signe visible à la radiographie de lésion structurale au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients
présentaient une maladie active, définie par un score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index) ≥ 4 et un score du Patient's Assessment of Total Back Pain ≥ 4 sur une échelle
d’évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 lors des visites de sélection et d’inclusion. À l’inclusion, les
patients présentaient des symptômes de spondyloarthrite axiale non radiographique depuis 9,1 ans en
moyenne et 29,1 % des patients recevaient un csDMARD en association. 32,9 % des patients avaient eu
une réponse inadéquate ou une intolérance à un bDMARD. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une
fois par jour ou un placebo. À la semaine 52, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu
un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la
proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international
Society 40) à la semaine 14. L’étude comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 2 ans.
Parmi les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib, 75 % (117/156) dans SELECT-
AXIS 2 (nr-axSpA) ont poursuivi le traitement jusqu’à 2 ans.
Réponse clinique
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), une proportion significativement plus élevée de patients
traités par l’upadacitinib 15 mg ont obtenu une réponse ASAS40 à la semaine 14 par rapport au groupe
placebo (Tableau 10).
Une différence numérique entre les groupes de traitement a été observée à chaque évaluation, de la
semaine 2 à la semaine 14.
Le traitement par l’upadacitinib 15 mg a permis une amélioration des composants individuels de l’ASAS
(évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation de la douleur rachidienne globale,
inflammation et capacité fonctionnelle) et des autres mesures de l’activité de la maladie, y compris la
hsCRP, à la semaine 14 par rapport au placebo.
L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris le
genre, l’IMC initial, la durée des symptômes de la spondyloarthrite axiale non radiographique, la valeur de
la hsCRP à l’inclusion, la sacro-illiite à l’IRM et l’utilisation antérieure de bDMARDs.
Tableau 10. Réponse clinique dans l’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)
Groupe de traitement
PBO
UPA 15 mg
N
157
156
ASAS40, % de patients (IC à 95 %)
a
Semaine 14
22,5 (16,0 ; 29,1)
44,9 (37,1 ; 52,7)
Différence par rapport au placebo
(IC à 95 %)
22,2 (12,1 ; 32,3)
b
Semaine 52
42,7 (34,9 ; 50,4)
62,8 (55,2 ; 70,4)
d
ASAS20, % de patients (IC à 95 %)
a
Semaine 14
43,8 (36,0 ; 51,5)
66,7 (59,3 ; 74,1)
b
ASAS Rémission Partielle, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
7,6 (3,5 ; 11,8)
18,6 (12,5 ; 24,7)
c
BASDAI 50, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
22,1 (15,5 ; 28,6)
42,3 (34,6 ; 50,1)
b
Variation par rapport à l’inclusion de l’ASDAS-CRP (IC à 95 %)
33
Semaine 14
-0,71 (-0,85 ; -0,56)
-1,36 (-1,50 ; -1,21)
b
ASDAS maladie inactive, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
5,2 (1,7 ; 8,7)
14,1 (8,6 ; 19,6)
c
ASDAS faible activité de la maladie, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
18,3 (12,2 ; 24,4)
42,3 (34,6 ; 50,1)
b
Abréviations : ASAS20 (ou ASAS40) = amélioration du score d’évaluation de la spondyloarthrite ≥ 20 %
(ou ≥ 40 %) ; ASDAS-CRP = score d’activité de la spondylarthrite ankylosante-protéine C réactive ;
BASDAI = index d’activité de la spondylarthrite ankylosante ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib
a
Une réponse ASAS20 (ASAS40) est définie comme une amélioration ≥ 20 % (≥ 40 %) et une
amélioration absolue par rapport à l’inclusion de ≥ 1 (≥ 2) unité(s) (valeurs allant de 0 à 10) dans
≥ 3 domaines parmi 4 (évaluation globale par le patient, douleur rachidienne globale, capacité
fonctionnelle, et inflammation), et aucune aggravation dans le domaine potentiellement restant (définie
par une aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité pour l’ASAS20 ou définie par une aggravation > 0 unité pour
l’ASAS40).
b
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
c
multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
d
p nominal ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo, conformément à la séquence de
tests préétablie de contrôle pour la multiplicité
Pour les critères d’évaluation binaires, l’imputation des non-répondeurs en association avec une
imputation multiple a été utilisée pour les analyses. Pour les critères d’évaluation continus, la variation de
la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion en utilisant un modèle mixte pour mesures
répétées a été utilisée pour les analyses.
L’efficacité, évaluée par les critères présentés dans le tableau 10, a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Capacité fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé
À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de
la capacité fonctionnelle, évaluée par le BASFI, par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo.
À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de
la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, comparativement au placebo.
À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de
la qualité de vie liée à l’état de santé et de l’état de santé général évalués respectivement par les scores
ASQoL et ASAS Health Index, comparativement au placebo.
L’amélioration du BASFI, de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, des
scores ASQoL et ASAS Health Index ont été maintenues jusqu’à 2 ans.
Mesure objective de l’inflammation
Les signes d’inflammation ont été évalués par IRM et exprimés par la variation par rapport à l’inclusion
du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour les articulations sacro-
iliaques. À la semaine 14, une amélioration significative des signes d’inflammation au niveau des
articulations sacro-iliaques a été observée chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg par rapport au
placebo. L’amélioration de l’inflammation évaluée par IRM a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Spondylarthrite ankylosante (SA, spondyloarthrite axiale radiographique)
L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études
multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés de
18 ans et plus atteints de spondylarthrite ankylosante active définie par un score BASDAI ≥ 4 et un score
34
du Patient’s Assessment of Total Back Pain ≥ 4. Les deux études comprenaient une période d’extension à
long terme allant jusqu’à 2 ans.
SELECT-AXIS 1 était une étude contrôlée versus placebo de 14 semaines chez 187 patients atteints de
spondylarthrite ankylosante ayant une réponse inadéquate à au moins deux AINS, une intolérance ou une
contre-indication aux AINS, et n’ayant pas eu de traitement antérieur par DMARD biologique. À
l’inclusion, les patients avaient des symptômes de spondylarthrite ankylosante depuis 14,4 ans en
moyenne et environ 16 % des patients recevaient un csDMARD en association. Les patients ont reçu
l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 14, tous les patients
randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le
critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40
(Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14.
SELECT-AXIS 2 (AS) était une étude contrôlée versus placebo de 14 semaines chez 420 patients atteints
de spondylarthrite ankylosante ayant déjà été traités par bDMARDs (77,4 % avaient eu un manque
d’efficacité d’un inhibiteur du TNF ou d’un inhibiteur de l’interleukine-17 (IL-17i) ; 30,2 % avaient eu
une intolérance ; 12,9 % avaient été traités par deux bDMARDs, mais n’avaient pas eu de manque
d’efficacité aux deux bDMARDs). À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes de
spondylarthrite ankylosante depuis 12,8 ans en moyenne et environ 31 % recevaient un csDMARD en
association. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la
semaine 14, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib
15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une
réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14.
Parmi les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib, 72% (67/93) dans SELECT-AXIS
1 et 77% (163/211) dans SELECT-AXIS 2 (SA) ont poursuivi le traitement jusqu’à 2 ans.
Réponse clinique
Dans les deux études, une proportion significativement plus élevée de patients traités avec l’upadacitinib
15 mg ont obtenu une réponse ASAS40 à la semaine 14 par rapport au groupe placebo (Tableau 11). Une
différence numérique entre les groupes de traitement a été observée à partir de la semaine 2 dans l’étude
SELECT-AXIS 1 et de la semaine 4 dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS) pour l’ASAS40.
Le traitement par l’upadacitinib 15 mg a permis des améliorations des composants individuels de l’ASAS
(évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation de la douleur rachidienne globale,
inflammation et capacité fonctionnelle) et des autres mesures de l’activité de la maladie, y compris la
hsCRP, à la semaine 14 par rapport au placebo.
L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris le
genre, l’IMC initial, la durée des symptômes de la spondylarthrite ankylosante, la valeur de la hsCRP à
l’inclusion et l’utilisation antérieure de bDMARDs.
35
Tableau 11 Réponse clinique
Étude
SELECT-AXIS 1
Naïfs de bDMARD
SELECT-AXIS 2 (AS)
bDMARD-RI
Groupe de
traitement
PBO
UPA 15 mg
PBO
UPA 15 mg
N
94
93
209
211
ASAS40, % de patients (IC à 95 %)
a,b
Semaine 14
25,5 (16,7 ; 34,3)
51,6 (41,5 ; 61,8)
18,2 (13,0 ; 23,4)
44,5 (37,8 ; 51,3)
Différence par
rapport au
placebo (IC à
95 %)
26,1 (12,6 ; 39,5)
c
26,4 (17,9 ; 34,9)
c
ASAS20, % de patients (IC à 95 %)
a
Semaine 14
40,4 (30,5 ; 50,3)
64,5 (54,8 ; 74,2)
e
38,3 (31,7 ; 44,9)
65,4 (59,0 ; 71,8)
c
ASAS Rémission Partielle, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
1,1 (0,0 ; 3,1)
19,4 (11,3 ; 27,4)
c
4,3 (1,6 ; 7,1)
17,5 (12,4 ; 22,7)
c
BASDAI 50, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
23,4 (14,8 ; 32,0)
45,2 (35,0 ; 55,3)
d
16,7 (11,7 ; 21,8)
43,1 (36,4 ; 49,8)
c
Variation par rapport à l’inclusion de l’ASDAS-CRP (IC à 95 %)
Semaine 14
-0,54 (-0,71 ; -
0,37)
-1,45 (-1,62 ; -
1,28)
c
-0,49 (-0,62 ; -
0,37)
-1,52 (-1,64 ; -
1,39)
c
ASDAS maladie inactive, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
0
16,1 (8,7 ; 23,6)
e
1,9 (0,1 ; 3,8)
12,8 (8,3 ; 17,3)
c
ASDAS faible activité de la maladie, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
10,6 (4,4 ; 16,9)
49,5 (39,3 ; 59,6)
f
10,1 (6,0 ; 14,2)
44,1 (37,4 ; 50,8)
c
ASDAS amélioration majeure, % de patients (IC à 95 %)
Semaine 14
5,3 (0,8 ; 9,9)
32,3 (22,8 ; 41,8)
e
4,8 (1,9 ; 7,7)
30,3 (24,1 ; 36,5)
e
a
Une réponse ASAS20 (ASAS40) est définie comme une amélioration ≥ 20 % (≥ 40 %) et une
amélioration absolue par rapport à l’inclusion de ≥ 1 (≥ 2) unité(s) (valeurs allant de 0 à 10) dans
≥ 3 domaines parmi 4 (évaluation globale par le patient, douleur rachidienne globale, capacité
fonctionnelle, et inflammation), et aucune aggravation dans le domaine potentiellement restant
(définie par une aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité pour l’ASAS20 ou définie par une aggravation
> 0 unité pour l’ASAS40).
b
critère d’évaluation principal
c
multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
d
multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
e
multiplicité non contrôlée de la comparaison
f
analyse post-hoc pour l’étude SELECT-AXIS 1, multiplicité non contrôlée
Pour les critères d’évaluation binaires, l’imputation des non-répondeurs (SELECT-AXIS 1) et
l’imputation des non-répondeurs associée à une imputation multiple (SELECT-AXIS 2 [AS]) ont
été utilisées pour les analyses à la semaine 14. Pour les critères d’évaluation continus, la variation
de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion en utilisant un modèle mixte pour
mesures répétées a été utilisée pour les analyses à la semaine 14.
Dans les 2 études, l’efficacité, évaluée par les critères présentés dans le Tableau 11, s’est maintenue
jusqu’à 2 ans.
Capacité fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé
Dans les deux études, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une
amélioration significative de la capacité fonctionnelle, évaluée par la variation du BASFI (Bath
36
Ankylosing Spondylitis Functional Index), par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo.
L’amélioration du BASFI s’est maintenue jusqu’à 2 ans.
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la
semaine 14, une amélioration significative de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne
nocturne, comparativement au placebo. L’amélioration de la douleur rachidienne globale et de la douleur
rachidienne nocturne ont été maintenues jusqu’à 2 ans.
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la
semaine 14, une amélioration significative de la qualité de vie liée à l’état de santé et de l’état de santé
général évalués respectivement par les scores ASQoL et ASAS Health Index, comparativement au
placebo. L’amélioration des scores ASQoL et ASAS Health Index ont été maintenues jusqu’à 2 ans.
Enthésites
A la semaine 14 dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients ayant des enthésites à l’inclusion
(n = 310) traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative par rapport à
l’inclusion des enthésites mesurée par la variation du score MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis
Enthesitis), comparativement au placebo. L’amélioration des enthésites a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Mobilité rachidienne
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la
semaine 14 une amélioration significative de la mobilité rachidienne mesurée par la variation du BASMI
(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo.
L’amélioration du BASMI a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Mesure objective de l’inflammation
Les signes d’inflammation ont été évalués par IRM et exprimés par la variation par rapport à l’inclusion
du score SPARCC pour le rachis. Dans les deux études, à la semaine 14, une amélioration significative des
signes d’inflammation au niveau du rachis a été observée chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg
par rapport au placebo. L’amélioration de l’inflammation évaluée par IRM s’est maintenue jusqu’à 2 ans.
Dermatite atopique
L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour ont été évaluées dans trois
études de phase 3 multicentriques randomisées, menées en double aveugle (MEASURE UP 1, MEASURE
UP 2 et AD UP) chez un total de 2782 patients (âgés de 12 ans et plus). L’upadacitinib a été évalué chez
542 (344 dans l’analyse primaire) patients adolescents et 2240 patients adultes atteints de dermatite
atopique (DA) modérée à sévère insuffisamment contrôlée par un ou plusieurs médicaments topiques. À
l’inclusion, les patients devaient présenter l’ensemble des caractéristiques suivantes : un score vIGA-AD
(validated Investigator's Global Assessment, score validé d’évaluation globale par l’investigateur) ≥ 3
dans l’évaluation globale de la DA (érythème, induration/papulation et suintement/formation de croûtes)
sur une échelle de sévérité croissante de 0 à 4, un score EASI (Eczema Area and Severity Index, indice de
surface et de sévérité de l'eczéma) ≥ 16 (score composite évaluant l’étendue et la sévérité de l’érythème,
de l’œdème/papulation, des excoriations et de la lichénification en 4 endroits différents du corps), une
surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥ 10 %, et un score hebdomadaire moyen ≥ 4 sur l’échelle
numérique d’évaluation du prurit maximal (Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS)).
37
Dans les trois études, les patients ont reçu des doses d’upadacitinib de 15 mg ou 30 mg une fois par jour,
ou l’équivalent placebo pendant 16 semaines. Dans l’étude AD UP, les patients ont aussi reçu un
traitement concomitant par dermocorticoïdes topiques (DCT). Après la fin de la phase en double aveugle,
les patients initialement randomisés pour recevoir l’upadacitinib ont continué à recevoir la même dose
jusqu’à la semaine 260. Les patients du groupe placebo ont été randomisés une nouvelle fois selon un
ratio 1:1 pour recevoir de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg jusqu’à la semaine 260.
Caractéristiques à l’inclusion
Dans les études en monothérapie (MEASURE UP 1 et 2), 50,0 % des patients avaient un score vIGA-AD
de 3 (modéré) et 50,0 % un score vIGA-AD de 4 (sévère) à l’inclusion. À l’inclusion, le score EASI
moyen était de 29,3 et le score moyen hebdomadaire sur l’échelle NRS de prurit maximal était de 7,3.
Dans l’étude avec traitement DCT concomitant (AD UP), 47,1 % des patients avaient un score vIGA-AD
de 3 (modéré) et 52,9 % un score de 4 (sévère) à l'inclusion. À l’inclusion, le score EASI moyen était de
29,7 et le score moyen hebdomadaire sur l’échelle NRS de prurit maximal était de 7,2.
Réponse clinique
Études en monothérapie (MEASURE UP 1 ET MEASURE UP 2) et DCT concomitant (AD UP)
Un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par upadacitinib 15 mg ou 30 mg a obtenu
à la semaine 16 un score vIGA-AD de 0 ou 1, un score EASI 75 ou une amélioration ≥ 4 points sur
l’échelle NRS de prurit maximal en comparaison avec le placebo. Des améliorations rapides de l’état de la
peau et des démangeaisons ont également été obtenues (voir Tableau 12).
La Figure 1 montre le pourcentage de patients ayant atteint une réponse EASI 75 et la variation moyenne
en pourcentage depuis l’inclusion du score NRS de prurit maximal jusqu’à la semaine 16 pour
respectivement, MEASURE UP 1 et 2.
Tableau 12 Résultats d’efficacité de l’upadacitinib
Étude
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
AD UP
Groupe de
traitement
PBO
UPA
15 mg
UPA
30 mg
PBO
UPA
15 mg
UPA
30 mg
PBO +
DCT
UPA
15 mg
+ DCT
UPA
30 mg
+ DCT
Nombre de
sujets
randomisés
281
281
285
278
276
282
304
300
297
Critères d’évaluation à la semaine 16, % de répondeurs (IC à 95 %)
vIGA-AD
0/1
a
,
b
(co-critère
d’évaluation
principal)
8
(5,12)
48
d
(42,54)
62
d
(56,68)
5
(2,7)
39
d
(33,45)
52
d
(46,58)
11
(7,14)
40
d
(34,45)
59
d
(53,64)
EASI 75
a
(co-critère
d’évaluation
principal)
16
(12,21)
70
d
(64,75)
80
d
(75,84)
13
(9,17)
60
d
(54,66)
73
d
(68,78)
26
(21,31)
65
d
(59,70)
77
d
(72,82)
EASI 90
a
8
(5,11)
53
d
(47,59)
66
d
(60,71)
5
(3,8)
42
d
(37,48)
58
d
(53,64)
13
(9,17)
43
d
(37,48)
63
d
(58,69)
EASI 100
a
2
(0,3)
17
d
(12,21)
27
d
(22,32)
1
(0,2)
14
d
(10,18)
19
d
(14,23)
1
(0,3)
12
e
(8,16)
23
d
(18,27)
38
Score NRS
de prurit
maximal
c
(amélioration
≥ 4 points)
12
(8,16)
52
d
(46,58)
60
d
(54,66)
9
(6,13)
42
d
(36,48)
60
d
(54,65)
15
(11,19)
52
d
(46,58)
64
d
(58,69)
Critères d’évaluation précoces, % de répondeurs (IC à 95 %)
EASI 75
a
(semaine 2)
4
(1,6)
38
d
(32,44)
47
d
(42,53)
4
(1,6)
33
d
(27,39)
44
d
(38,50)
7
(4,10)
31
d
(26,36)
44
d
(38,50)
Score NRS
de prurit
maximal
(amélioration
≥ 4 points à
la
semaine 1)
c,f
0
(0,1)
15
d
(11,19)
20
d
(15,24)
1
(0,2)
7
d
(4,11)
16
d
(11,20)
3
(1,5)
12
d
(8,16)
19
d
(15,24)
Abréviations : UPA= upadacitinib (RINVOQ) ; PBO = placebo
Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont
été considérés comme non-répondeurs. Le nombre et le pourcentage de sujets imputés comme non-
répondeurs pour les critères EASI 75 et vIGA-AD 0/1 à la semaine 16 suite à l’utilisation de traitement
de secours ont été respectivement pour les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg :
132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) dans l’étude MEASURE UP 1 ; 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%)
dans MEASURE UP 2, et 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) dans l’étude AD UP.
a
Sur la base du nombre de sujets randomisés.
b
Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 (« blanchi » ou
« presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur une échelle ordinale de 0 à 4.
c
Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score
≥ 4 sur l’échelle NRS de prurit maximal à l’inclusion).
d
Statistiquement significatif par comparaison avec le placebo, avec p < 0,001.
e
p < 0,001 par comparaison avec le placebo, sans contrôle de la multiplicité.
f
Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées dès le
premier jour après l’instauration du traitement par l’upadacitinib 30 mg et dès le deuxième jour après
l’instauration du traitement par l’upadacitinib 15 mg dans les études MEASURE UP 1 et 2.
100
90
90
70
so
so
40
30
20
10
0
—M-
-A—
o,
T
T
1
'O
1
--o
i
-100
-
-o
T
-o
T
.
T
I
?
-
'a.
1
T T
1
1
T.
T.
T.
T.
T.
T•
T'
T.
T•
T.
T
T
T
T
T
T T
T T T
T
T
T
.
1
10
12
14
12
39
Figure 1 Pourcentage de patients obtenant une réponse EASI 75 et pourcentage moyen de
changement par rapport à l’inclusion pour le score NRS de prurit maximal dans MEASURE UP 1
et MEASURE UP 2
Proportion de patients obtenant
une réponse EASI 75
Changement moyen en pourcentage par
rapport à l’inclusion pour le score NRS de
prurit maximal
Taux de réponse (%) et
intervalle de
confiance à
95 %
Variation en pourcentage depuis
l'inclusion
(%) et intervalle de confiance à 95
%
Semaines
Semaines
Placebo
Placebo
RINVOQ 15 mg 1x/j
RINVOQ 15 mg 1x/j
RINVOQ 30 mg 1x/j
RINVOQ 30 mg 1x/j
* : p < 0,001 vs placebo, sans contrôle de la multiplicité
** : statistiquement significatif vs placebo avec p < 0,001
Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement systémique
antérieur par immunosuppresseurs) concordaient avec les résultats de l’ensemble de la population de
l’étude.
Les résultats observés à la semaine 16 ont persisté jusqu’à la semaine 52 chez les patients traités par
l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg.
Qualité de vie/résultats rapportés par les patients
40
Tableau 13 Résultats rapportés par les patients avec upadacitinib à la semaine 16
Étude
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
Groupe de traitement
PBO
UPA
15 mg
UPA
30 mg
PBO
UPA
15 mg
UPA
30 mg
Nombre de sujets
randomisés
281
281
285
278
276
282
% de répondeurs (IC à 95 %)
ADerm-SS Skin Pain (douleur
cutanée)
(amélioration ≥ 4 points)
a
15
(10,20)
54
e
(47,60)
63
e
(57,69)
13
(9,18)
49
e
(43,56)
65
e
(59,71)
ADerm-IS Sleep (sommeil)
(amélioration ≥ 12 points)
a,b
13
(9,18)
55
e
(48,62)
66
e
(60,72)
12
(8,17)
50
e
(44,57)
62
e
(56,69)
DLQI 0/1
c
4
(2,7)
30
e
(25,36)
41
e
(35,47)
5
(2,7)
24
e
(19,29)
38
e
(32,44)
Score HADS anxiété < 8 et
score HADS dépression < 8
d
14
(8,20)
46
e
(37,54)
49
e
(41,57)
11
(6,17)
46
e
(38,54)
56
e
(48,64)
Abréviations : UPA= upadacitinib (RINVOQ) ; PBO = placebo ; DLQI = Dermatology Life Quality
Index (indice de qualité de vie en dermatologie) ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale
(échelle d’anxiété et de dépression en milieu hospitalier)
Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont
été considérés comme non‑répondeurs.
Les valeurs seuils indiquées correspondent à la différence minimale cliniquement importante (DMCI) et
ont été utilisées pour déterminer la réponse.
a
Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients avec un score
d’évaluation > DMCI à l’inclusion)
b
L’ADerm-IS Sleep (sommeil) évalue les difficultés d’endormissement, l’impact sur le sommeil et les
réveils nocturnes dus à la DA.
c
Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score
DLQI > 1 à l’inclusion).
d
Résultats présentés dans un sous‑groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score
HADS anxiété ≥ 8 ou un score HADS dépression ≥ 8 à l’inclusion).
e
Statistiquement significatif par rapport au placebo avec p < 0,001.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la tolérance de l'upadacitinib ont été évaluées dans trois études cliniques de phase 3
multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo : deux études d'induction, l'étude UC-1
(U-ACHIEVE Induction) et l'étude UC-2 (U-ACCOMPLISH), et une étude d'entretien UC-3
(U-ACHIEVE Maintenance).
L'évaluation de l’activité de la maladie était basée sur le score Mayo adapté (aMS, score Mayo excluant
l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0
(normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie
(RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture
centralisée.
Études d'induction (UC-1 et UC-2)
Dans les études UC-1 et UC-2, 988 patients (473 et 515 patients, respectivement) ont été randomisés pour
recevoir l'upadacitinib 45 mg une fois par jour ou un placebo pendant 8 semaines, avec une répartition de
patients 2:1, et ont été inclus dans l’analyse de l'efficacité. Tous les patients recrutés étaient atteints d'une
rectocolite hémorragique active modérée à sévère, définie par un score aMS de 5 à 9, avec un sous-score
ES de 2 ou 3, et avaient présenté un échec au traitement antérieur incluant une réponse inadéquate, une
41
perte de réponse ou une intolérance au traitement conventionnel et/ou biologique. L'échec à au moins un
traitement biologique antérieur (échec d'un traitement biologique antérieur) a été observé chez 52 %
(246/473) et 51 % (262/515) des patients, respectivement. L'échec d’un traitement conventionnel antérieur
sans échec d’un traitement biologique (sans échec d’un traitement biologique antérieur) a été observé chez
48 % (227/473) et 49 % (253/515) des patients, respectivement.
À l'inclusion dans les études UC-1 et UC-2, 39 % et 37 % des patients ont reçu des corticoïdes, 1,1 % et
0,6 % ont reçu du méthotrexate et 68 % et 69 % ont reçu des aminosalicylés. L'utilisation concomitante de
thiopurine n'était pas autorisée pendant les études. L’activité de la maladie était modérée (aMS ≥ 5 ; ≤ 7)
chez 61 % et 60 % des patients et sévère (aMS > 7) chez 39 % et 40 % des patients.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 8. Le
tableau 14 indique le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires comprenant la
réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse et la
cicatrisation profonde de la muqueuse.
Tableau 14 Proportion de patients répondant au critère principal et aux principaux critères
secondaires d'efficacité à la semaine 8 dans les études d'induction UC-1 et UC-2
UC-1
(U-ACHIEVE)
UC-2
(U-ACCOMPLISH)
Critère d'évaluation
PBO
N = 154
UPA
45 mg
N = 319
Différence
entre les
traitements
(IC à 95 %)
PBO
N = 174
UPA
45 mg
N = 341
Différence
entre les
traitements
(IC à 95 %)
Rémission clinique
a
4,8 %
26,1 %
21,6 %*
(15,8 ; 27,4)
4,1 %
33,5 %
29,0 %*
(23,2 ; 34,7)
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
0,4 %
17,9 %
17,5 %
2,4 %
29,6 %
27,1 %
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
9,2 %
35,2 %
26,0 %
5,9 %
37,5 %
31,6 %
Réponse clinique
b
27,3 %
72,6 %
46,3 %*
(38,4 ; 54,2)
25,4 %
74,5 %
49,4 %*
(41,7 ; 57,1)
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
12,8 %
64,4 %
51,6 %
19,3 %
69,4 %
50,1 %
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
42,1 %
81,8 %
39,7 %
31,8 %
79,8 %
48,0 %
Cicatrisation de la
muqueuse
c
7,4 %
36,3 %
29,3 %*
(22,6 ; 35,9)
8,3 %
44,0 %
35,1 %*
(28,6 ; 41,6)
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
1,7 %
27,0 %
25,3 %
4,8 %
37,1 %
32,3 %
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
13,2 %
46,8 %
33,6 %
12,0 %
51,2 %
39,2 %
42
Cicatrisation histo-
endoscopique de la
muqueuse
d
6,6 %
30,1 %
23,7 %*
(17,5 ; 30,0)
5,9 %
36,7 %
30,1 %*
(24,1 ; 36,2)
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
1,4 %
22,7 %
21,3 %
4,6 %
30,7 %
26,1 %
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
11,8 %
38,2 %
26,4 %
7,2 %
42,9 %
35,7 %
Cicatrisation profonde
de la muqueuse
e
1,3 %
10,7 %
9,7 %*
(5,7 ; 13,7)
1,7 %
13,5 %
11,3 %*
(7,2 ; 15,3)
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
0
6,5 %
6,5 %
1,1 %
9,2 %
8,1 %
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
+
2,6 %
15,4 %
12,8 %
2,4 %
17,9 %
15,5 %
Abréviations : PBO = placebo ; UPA = upadacitinib ; aMS = score Mayo adapté, basé sur le système de
notation Mayo (excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois
sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le
sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant
l'objet d'une relecture centralisée.
+
Le nombre de patients en « échec d’un traitement biologique antérieur » dans les études UC-1 et UC-2
est de 78 et 89 dans le groupe placebo, et de 168 et 173 dans le groupe upadacitinib 45 mg,
respectivement ; le nombre de patients « sans échec d’un traitement biologique antérieur » dans les
études UC-1 et UC-2 est de 76 et 85 dans le groupe placebo, et de 151 et 168 dans le groupe
upadacitinib 45 mg, respectivement.
*
p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %)
a
Selon le score aMS : sous-score SFS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0,
sous-score ES ≤ 1 sans friabilité
b
Selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion et diminution du sous-
score RBS ≥ 1 par rapport à l'inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1.
c
Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité
d
Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration neutrophile
dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation
tissulaire.)
e
Sous-score ES = 0, score Geboes < 2 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina
propia et l'absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations
ou de granulation tissulaire)
Activité et symptômes de la maladie
Le score Mayo partiel adapté (paMS) se compose des sous-scores SFS et RBS. La réponse
symptomatique, évaluée par le score paMS, est définie comme une diminution ≥ 1 point et ≥ 30 % par
rapport à l'inclusion et une diminution du sous-score RBS ≥ 1 ou par un sous-score RBS absolu ≤ 1. Une
amélioration statistiquement significative par rapport au placebo, évaluée par le score paMS, a été
observée dès la semaine 2 (UC-1 : 60,1 % contre 27,3 % et UC-2 : 63,3 % contre 25,9 %).
Prolongation de l'induction
Au total, 125 patients des études UC-1 et UC-2 qui n'ont pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines
de traitement par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour sont entrés dans une période d'induction prolongée
en ouvert de 8 semaines. Après le traitement par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant
8 semaines supplémentaires (16 semaines au total), 48,3 % des patients avaient obtenu une réponse
clinique, selon le score aMS. Parmi les patients ayant répondu au traitement de 16 semaines par
43
l’upadacitinib 45 mg une fois par jour, 35,7 % et 66,7 % d'entre eux ont maintenu une réponse clinique,
évaluée par le score aMS, et 19,0 % et 33,3 % sont parvenus à une rémission clinique, évaluée par le score
aMS à la semaine 52, avec un traitement d'entretien par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour,
respectivement.
Étude d'entretien (UC-3)
Une analyse de l'efficacité a été conduite dans l'étude UC-3 chez 451 patients ayant obtenu une réponse
clinique évaluée par le score aMS, avec un traitement d'induction par l’upadacitinib 45 mg une fois par
jour pendant 8 semaines. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'upadacitinib à la dose de 15 mg,
de 30 mg ou un placebo une fois par jour jusqu’à 52 semaines.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52. Le
tableau 15 indique les principaux critères secondaires comprenant le maintien de la rémission clinique, la
rémission clinique sans corticoïdes, la cicatrisation de la muqueuse, la cicatrisation histo-endoscopique de
la muqueuse et la cicatrisation profonde de la muqueuse.
Tableau 15 Proportion de patients répondant au critère principal et aux principaux critères
secondaires d'efficacité à la semaine 52 dans l'étude d'entretien UC-3
PBO
N = 149
UPA
15 mg
N = 148
UPA
30 mg
N = 154
Différence
entre les
traitements
15 mg vs
PBO
(IC à 95 %)
Différence
entre les
traitements
30 mg vs
PBO
(IC à 95 %)
Rémission clinique
a
12,1 %
42,3 %
51,7 %
30,7 %*
(21,7 ; 39,8)
39,0 %*
(29,7 ; 48,2)
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
+
7,5 %
40,5 %
49,1 %
33,0 %
41,6 %
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
+
17,6 %
43,9 %
54,0 %
26,3 %
36,3 %
Maintien de la rémission
clinique
b
N = 54
22,2 %
N = 47
59,2 %
N = 58
69,7 %
37,4 %*
(20,3 ; 54,6)
47,0 %*
(30,7 ; 63,3)
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 22
13,6 %
N = 17
76,5 %
N = 20
73,0 %
62,8 %
59,4 %
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 32
28,1 %
N = 30
49,4 %
N = 38
68,0 %
21,3 %
39,9 %
Rémission clinique sans
corticoïdes
c
N = 54
22,2 %
N = 47
57,1 %
N = 58
68,0 %
35,4 %*
(18,2 ; 52,7)
45,1 %*
(28,7 ; 61,6)
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 22
13,6 %
N = 17
70,6 %
N = 20
73,0 %
57,0 %
59,4 %
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 32
28,1 %
N = 30
49,4 %
N = 38
65,4 %
21,3 %
37,2 %
Cicatrisation de la
muqueuse
d
14,5 %
48,7 %
61,6 %
34,4 %*
(25,1 ; 43,7)
46,3 %*
(36,7 ; 55,8)
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
+
7,8 %
43,3 %
56,1 %
35,5 %
48,3 %
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
+
22,5 %
53,6 %
66,6 %
31,1 %
44,1 %
44
Cicatrisation histo-
endoscopique de la
muqueuse
e
11,9 %
35,0 %
49,8 %
23,8 %*
(14,8 ; 32,8)
37,3 %*
(27,8 ; 46,8)
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
+
5,2 %
32,9 %
47,6 %
27,7 %
42,4 %
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
+
20,0 %
36,9 %
51,8 %
16,9 %
31,8 %
Cicatrisation profonde de la
muqueuse
f
4,7 %
17,6 %
19,0 %
13,0 %*
(6,0 ; 20,0)
13,6 %*
(6,6 ; 20,6)
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
+
2,5 %
17,2 %
16,1 %
14,7 %
13,6 %
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
+
7,5 %
18,0 %
21,6 %
10,6 %
14,2 %
Abréviations : PBO = placebo ; UPA = upadacitinib ; aMS = score Mayo adapté, basé sur le système de
notation Mayo (excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois
sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le
sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant
l'objet d'une relecture centralisée.
+
Le nombre de patients ayant présenté un « échec d’un traitement biologique antérieur » est de 81, 71 et
73, respectivement dans les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg. Le nombre de
patients « sans échec d’un traitement biologique antérieur » est de 68, 77 et 81, respectivement dans les
groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg.
* p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %)
a
Selon le score aMS : sous-score SFS ≤ 1 et non supérieur au score d'inclusion, sous-score RBS = 0,
sous-score ES ≤ 1 sans friabilité
b
Rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52 parmi les patients ayant atteint une
rémission clinique à la fin du traitement d'induction.
c
Rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52 et sans corticothérapie pendant au moins
90 jours précédant la semaine 52 parmi les patients ayant atteint une rémission clinique à la fin du
traitement d'induction.
d
Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité
e
Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration neutrophile
dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation
tissulaire).
f
Sous-score ES = 0, score Geboes < 2 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina
propia et l'absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations
ou de granulation tissulaire).
Symptômes de la maladie
Une rémission symptomatique, évaluée par le score paMS, défini comme un sous-score SFS ≤ 1 et un
sous-score RBS = 0, a été obtenue au cours du temps jusqu'à la semaine 52 par une proportion plus
importante de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour comparativement à ceux
ayant reçu le placebo (Figure 2).
100
-
90
-
80
-
70
-
60
-
50
-
40
-
30
-
20
-
10-
o-
......
..................
..........
.......
..................
..
........
T
..........
..............
.
o
O
4
8
12
20
28
36
44
52
45
Figure 2 Proportion de patients présentant une rémission symptomatique évaluée par le score Mayo
adapté partiel au cours du temps dans l'étude d’entretien UC-3
Évaluation endoscopique
La rémission endoscopique (normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse) était définie comme
un sous-score ES de 0. À la semaine 8, une proportion significativement plus élevée de patients traités par
l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ont atteint une rémission endoscopique par rapport à ceux recevant
le placebo (étude UC-1 : 13,7 % contre 1,3 % ; étude UC-2 : 18,2 % contre 1,7 %). Dans l'étude UC-3, une
proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par
jour ont présenté une rémission endoscopique à la semaine 52 par rapport au placebo (24,2 % et 25,9 %
contre 5,6 %). Le maintien de la cicatrisation de la muqueuse à la semaine 52 (sous-score ES ≤ 1 sans
friabilité) a été observé dans une proportion significativement plus élevée de patients traités par
l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour que chez ceux recevant le placebo (61,6 % et 69,5 %
contre 19,2 %), parmi les patients ayant obtenu une cicatrisation de la muqueuse à la fin du traitement
d'induction.
Qualité de vie
Comparativement aux patients ayant reçu le placebo, ceux traités par l’upadacitinib ont présenté une
amélioration significativement plus importante et cliniquement significative de leur qualité de vie liée à la
santé, mesurée par le score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ).
Les améliorations ont été observées dans les 4 domaines du score : symptômes systémiques (dont la
fatigue), fonction sociale, troubles émotionnels et symptômes intestinaux (dont les douleurs abdominales
et le besoin impérieux). Les variations du score IBDQ total à la semaine 8 par rapport à l'inclusion étaient
de 55,3 et 21,7 dans l’étude UC-1 et de 52,2 et 21,1 dans l’étude UC-2, pour les patients traités par
l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou par le placebo, respectivement. Les variations du score IBDQ
total à la semaine 52 par rapport à l'inclusion étaient de 49,2, 58,9 et 17,9 chez les patients traités par
l’upadacitinib 15 mg, 30 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement.
Maladie de Crohn
L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib ont été évaluées dans trois études cliniques de Phase 3
multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo : deux études d’induction, les études CD-1
(U-EXCEED) et CD-2 (U-EXCEL), suivies d’une étude d’entretien et d’extension à long terme d’une
durée de 52 semaines, l’étude CD-3 (U-ENDURE). Les co-critères principaux d’évaluation étaient la
rémission clinique et la réponse endoscopique à la semaine 12 dans les études CD-1 et CD-2 et à la
Pourcentage de répondeurs et
intervalle de confiance à 95
%
Semaine
s
Placebo (N = 149) UPA 15 mg 1xj (N = 148) UPA 30 mg 1xj (N = 154)
57,4
64,5
17,5
46
semaine 52 dans l’étude CD-3.
Les patients inclus étaient âgés de 18 à 75 ans et étaient atteints de maladie de Crohn (MC) active modérée
à sévère, définie comme une fréquence quotidienne moyenne des selles (FS) très molles ou liquides ≥ 4
et/ou un score de douleurs abdominales (SDA) quotidiennes moyen ≥ 2, et un score SES-CD (Simple
Endoscopic Score for CD) ≥ 6 ou ≥ 4 en cas d’atteinte iléale isolée, à l’exclusion de la composante de
sténose, déterminé par revue centralisée. Les patients présentant des sténoses intestinales symptomatiques
étaient exclus des études menées dans la MC.
Études d’induction (CD-1 et CD-2)
Dans les études CD-1 et CD-2, 1 021 patients (495 et 526 patients, respectivement) ont été randomisés
pour recevoir l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou un placebo pendant 12 semaines, avec une
répartition de patients 2:1.
Dans l’étude CD-1, tous les patients avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au
moins un traitement biologique (échec d’un traitement biologique antérieur). Parmi ces patients, 61 %
(301/495) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux traitements
biologiques.
Dans l’étude CD-2, 45 % des patients (239/526) avaient présenté une réponse inadéquate ou une
intolérance à au moins un traitement biologique (échec d’un traitement biologique antérieur) et 55 %
(287/526) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel mais
pas à un traitement biologique (sans échec d’un traitement biologique antérieur).
Lors de l’inclusion dans les études CD-1 et CD-2, 34 % et 36 % des patients recevaient des corticoïdes,
7 % et 3 % recevaient des immunomodulateurs et 15 % et 25 % recevaient des aminosalicylés.
Dans les deux études, un schéma de réduction progressive de la corticothérapie était instauré à la
semaine 4 chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion.
Les deux études comportaient une période de 12 semaines de prolongation du traitement par l’upadacitinib
30 mg une fois par jour pour les patients qui recevaient l’upadacitinib 45 mg une fois par jour et n’avaient
pas obtenu de réponse clinique selon la FS/le SDA (diminution ≥ 30 % de la fréquence quotidienne
moyenne des selles très molles ou liquides et/ou diminution ≥ 30 % du score de douleurs abdominales
quotidiennes moyen, sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion) à la semaine 12.
Activité clinique et symptômes de la maladie
Dans les études CD-1 et CD-2, le co-critère principal de rémission clinique à la semaine 12 a été atteint
chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg par rapport
aux patients recevant le placebo (tableau 16). L’efficacité est apparue rapidement et a été obtenue dès la
semaine 2 (tableau 16).
Dans les deux études, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par
l’upadacitinib 45 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante de la fatigue,
mesurée par le score FACIT-F à la semaine 12, par rapport à l’inclusion.
Évaluation endoscopique
Dans les études CD-1 et CD-2, le co-critère principal de réponse endoscopique à la semaine 12 a été
atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg par
rapport aux patients recevant le placebo (tableau 16). Dans les études CD-1 et CD-2, la proportion de
47
patients ayant obtenu un score SES-CD de 0 à 2 était plus élevée dans le groupe traité par l’upadacitinib
45 mg (14 % et 19 % respectivement) que dans le groupe recevant le placebo (0 % et 5 % respectivement).
Tableau 16 Proportion de patients répondant aux critères principaux et supplémentaires
d’évaluation de l’efficacité dans les études d’induction CD-1 et CD-2
Étude
CD-1
(U-EXCEED)
CD-2
(U-EXCEL)
Groupe de traitement
PBO
N = 171
UPA
45 mg
N = 324
Différence
entre les
traitements
(IC à 95 %)
PBO
N = 176
UPA
45 mg
N = 350
Différence
entre les
traitements
(IC à
95 %)
Co-critères principaux à la semaine 12
Rémission clinique
a
14 %
40 %
26 %
(19 ; 33)
*
22 %
51 %
29 %
(21 ; 36)
*
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
N = 78
14 %
N = 161
47 %
33 %
(22 ; 44)
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
N = 98
29 %
N = 189
54 %
26 %
(14 ; 37)
Réponse
endoscopique
b
4 %
35 %
31 %
(25 ; 37)
*
13 %
46 %
33 %
(26 ; 40)
*
Avec échec d’un
traitement biologique
antérieur
N = 78
9 %
N = 161
38 %
29 %
(19 ; 39)
Sans échec d’un
traitement biologique
antérieur
N = 98
16 %
N = 189
52 %
36 %
(25 ; 46)
Critères d’évaluation supplémentaires à la semaine 12
Rémission clinique
selon le score CDAI
c
21 %
39 %
18 %
(10 ; 26)
*
29 %
49 %
21 %
(13 ; 29)
*
Réponse clinique
(CR-100)
d
27 %
51 %
23 %
(14 ; 31)
*
37 %
57 %
20 %
(11 ; 28)
*
Rémission clinique
sans corticoïdes
a,e
N = 60
7 %
N = 108
37 %
30 %
(19 ; 41)
*
N = 64
13 %
N = 126
44 %
33 %
(22 ; 44)
*
Rémission
endoscopique
f
2 %
19 %
17 %
(12 ; 22)
*
7 %
29 %
22 %
(16 ; 28)
*
Cicatrisation de la
muqueuse
g
N = 171
0 %
N = 322
17 %
17 %
(13 ; 21)
***
N = 174
5 %
N = 349
25 %
20 %
(14 ; 25)
***
Critères d’évaluation précoces
Rémission clinique à
la semaine 4
a
9 %
32 %
23 %
(17 ; 30)
*
15 %
36 %
21 %
(14 ; 28)
*
Score CR-100 à la
semaine 2
d
12 %
33 %
21 %
(14 ; 28)
*
20 %
32 %
12 %
(4 ; 19)
**
Abréviations : PBO = placebo, UPA = upadacitinib.
*
p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %).
**
p < 0,01, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %).
***
Valeur p nominale < 0,001, comparaison UPA versus PBO, différence ajustée entre les
traitements (IC à 95 %).
a
FS quotidienne moyenne ≤ 2,8 et SDA ≤ 1,0 et sans jamais d’augmentation par rapport à
l’inclusion.
100
90
-
8
-
70
-
60
-
50
-
40
-
30
-
20
10
-
0
******
.1
.....................
46
36
141
4
—..o
12
22
32
42
52
48
b
Diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (ou, pour
les patients ayant un score SES-CD de 4 lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, réduction d’au
moins 2 points par rapport au score à l’inclusion).
c
Score CDAI < 150.
d
Diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion.
e
Arrêt de la corticothérapie et obtention d’une rémission clinique chez les patients qui recevaient
des corticoïdes lors de l’inclusion.
f
Score SES-CD ≤ 4 et réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion, sans sous-score > 1
pour l’une des variables.
g
Sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1
à l’inclusion.
Étude d’entretien (CD-3)
L’analyse de l’efficacité dans l’étude CD-3 a été effectuée sur 502 patients qui avaient obtenu une réponse
clinique selon la FS/le SDA avec le traitement d’induction par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour
pendant 12 semaines. Les patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir un traitement d’entretien
par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo pendant 52 semaines.
Activité clinique et symptômes de la maladie
Le co-critère principal de rémission clinique à la semaine 52 a été atteint chez une proportion
significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg par rapport aux patients
recevant le placebo (figure 3, tableau 17).
Figure 3 Proportion de patients présentant une rémission clinique dans l’étude d’entretien CD-3
Comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par l’upadacitinib 30 mg ont
présenté une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score FACIT-F à
la semaine 52, par rapport à l’inclusion.
Pourcentage de répondeurs et
intervalle de confiance à 95
%
Semaine
s
Placebo (N = 165) UPA 15 mg 1xj (N = 169) UPA 30 mg 1xj (N =1 68)
49
Tableau 17 Proportion de patients répondant aux critères principaux et supplémentaires
d’évaluation de l’efficacité à la semaine 52 dans l’étude d’entretien CD-3
Groupe de traitement
PBO
+
N = 165
UPA
15 mg
N = 169
UPA
30 mg
N = 168
Différence
entre les
traitements
15 mg versus
PBO
(IC à 95 %)
Différence
entre les
traitements
30 mg versus
PBO
(IC à 95 %)
Co-critères d’évaluation principaux
Rémission clinique
a
14 %
36 %
46 %
22 %
(14 ; 30)
*
32 %
(23 ; 40)
*
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 126
9 %
N = 124
32 %
N = 127
43 %
24 %
(14 ; 33)
34 %
(24 ; 44)
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 39
33 %
N = 45
44 %
N = 41
59 %
12 %
(-9 ; 33)
26 %
(5 ; 47)
Réponse endoscopique
b
7 %
28 %
40 %
21 %
(14 ; 28)
*
34 %
(26 ; 41)
*
Avec échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 126
4 %
N = 124
23 %
N = 127
39 %
19 %
(11 ; 27)
35 %
(26 ; 44)
Sans échec d’un traitement
biologique antérieur
N = 39
18 %
N = 45
40 %
N = 41
44 %
22 %
(3 ; 41)
26 %
(7 ; 45)
Critères d’évaluation supplémentaires
Rémission clinique selon le
score CDAI
c
15 %
37 %
48 %
24 %
(15 ; 32)
*
33 %
(24 ; 42)
*
Réponse clinique (CR-100)
d
15 %
41 %
51 %
27 %
(18 ; 36)
*
36 %
(28 ; 45)
*
Rémission clinique sans
corticoïdes
a,e
14 %
35 %
45 %
21 %
(13 ; 30)
*
30 %
(21 ; 39)
*
Maintien de la rémission
clinique
a,f
N = 101
20 %
N = 105
50 %
N = 105
60 %
32 %
(20 ; 44)
*
40 %
(28 ; 52)
*
Rémission endoscopique
g
5 %
19 %
29 %
14 %
(8 ; 21)
*
24 %
(16 ; 31)
*
Cicatrisation de la muqueuse
h
N = 164
4 %
N = 167
13 %
N = 168
24 %
10 %
(4 ; 16)
***
21 %
(14 ; 27)
***
Rémission profonde
a,i
4 %
14 %
23 %
10 %
(4 ; 16)
**
18 %
(11 ; 25)
*
Abréviations : PBO = placebo, UPA = upadacitinib.
+
Le groupe placebo était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique selon la FS/le
SDA à la fin de l’étude d’induction avec l’upadacitinib 45 mg et qui avaient été randomisés pour recevoir
le placebo au début de l’étude d’entretien.
*
p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %).
**
p < 0,01, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %).
***
Valeur p nominale < 0,001, comparaison UPA versus PBO, différence ajustée entre les traitements
(IC à 95 %).
a
FS quotidienne moyenne ≤ 2,8 et SDA ≤ 1,0 et sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion.
b
Diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (ou pour les
patients ayant un score SES-CD de 4 lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, réduction d’au moins
2 points par rapport au score à l’inclusion).
50
c
Score CDAI < 150.
d
Diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion.
e
Sans corticothérapie pendant les 90 jours précédant la semaine 52 et obtention d’une rémission clinique.
Dans le sous-groupe de patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion dans l’étude
d’induction, 38 % (N = 63) des patients du groupe upadacitinib 15 mg, 38 % (N = 63) du groupe
upadacitinib 30 mg et 5 % (N = 61) du groupe placebo étaient en rémission clinique sans corticothérapie
pendant les 90 jours précédant la semaine 52.
f
Défini comme l’observation d’une rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui présentaient
une rémission clinique lors de l’inclusion dans l’étude d’entretien.
g
Score SES-CD ≤ 4 et réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion, sans sous-score > 1 pour
l’une des variables.
h
Sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à
l’inclusion.
i
Rémission clinique et rémission endoscopique.
Les patients qui ne présentaient pas à la semaine 12 de réponse clinique selon la FS/le SDA au traitement
d’induction par l’upadacitinib dans les études CD-1 et CD-2 (122 patients) ont reçu l’upadacitinib 30 mg
une fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires. Parmi ces patients, 53 % avaient obtenu une
réponse clinique à la semaine 24. Parmi les patients qui avaient répondu au traitement prolongé et qui
continuaient à recevoir un traitement d’entretien par l’upadacitinib 30 mg, 25 % avaient obtenu une
rémission clinique et 22 % une réponse endoscopique à la semaine 52.
Évaluation endoscopique
Dans l’étude CD-3, le co-critère principal de réponse endoscopique à la semaine 52 a été atteint chez une
proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg par rapport
aux patients recevant le placebo (tableau 17). Outre les critères endoscopiques présentés dans le
tableau 17, un score SEC-CD de 0 à 2 à la semaine 52 a été atteint chez une proportion plus élevée de
patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg (11 % et 21 % respectivement) que de patients recevant
le placebo (3 %). Chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion, une rémission
endoscopique sans corticothérapie a été obtenue à la semaine 52 chez une proportion plus élevée de
patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg (17 % et 25 % respectivement) par rapport aux patients
recevant le placebo (3 %).
Résolution des manifestations extra-intestinales
Une résolution des manifestations extra-intestinales a été observée à la semaine 52 chez des proportions
plus élevées de patients traités par l’upadacitinib 15 mg (25 %) ou l’upadacitinib 30 mg (36 %) que de
patients recevant le placebo (15 %).
Traitement de secours
Dans l’étude CD-3, les patients qui avaient présenté une réponse inadéquate ou une perte de réponse
pendant le traitement d’entretien étaient éligibles à un traitement de secours par l’upadacitinib 30 mg.
Parmi les patients randomisés dans le groupe upadacitinib 15 mg et ayant reçu un traitement de secours
par l’upadacitinib 30 mg pendant au moins 12 semaines, 84 % (76/90) avaient obtenu une réponse clinique
selon la SF/le SDA et 48 % (43/90) une rémission clinique 12 semaines après l’instauration du traitement
de secours.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
Comparativement aux patients ayant reçu le placebo, les patients traités par l’upadacitinib ont présenté une
amélioration plus importante de leur qualité de vie liée à la santé, mesurée par le score total du
51
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire). Des améliorations ont été observées dans les quatre domaines du score : symptômes
systémiques (dont la fatigue) et symptômes intestinaux (dont les douleurs abdominales et le besoin
impérieux) ainsi que fonction sociale et troubles émotionnels. Les variations du score IBDQ total à la
semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 46,0 et 21,6 dans l’étude CD-1 et de 46,3 et 24,4 dans
l’étude CD-2 chez les patients recevant l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou le placebo,
respectivement. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient de
59,3, 64,5 et 46,4 chez les patients recevant l’upadacitinib 15 mg une fois par jour, l’upadacitinib 30 mg
une fois par jour ou le placebo, respectivement.
Population pédiatrique
Un total de 542 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère a été
randomisé dans les trois études mondiales de phase 3, dont 344 ont été évalués pour l’analyse primaire.
Les adolescents dans l’analyse primaire étaient randomisés pour recevoir soit 15 mg (N=114)
d’upadacitinib, soit 30 mg (N=114) d’upadacitinib, soit l’équivalent placebo (N=116), en monothérapie ou
en association avec des dermocorticoïdes topiques. L’efficacité s’est avérée comparable chez les
adolescents et les adultes. Le profil de tolérance chez les adolescents a été, de manière générale,
comparable à celui observé chez les adultes avec des augmentations dose-dépendantes du taux de certains
effets indésirables, notamment la neutropénie et le zona. Avec les deux doses, le taux de neutropénie était
légèrement plus élevé chez les adolescents que chez les adultes. Avec les deux doses, le taux de zona était
plus élevé chez les adultes que chez les adolescents.
Tableau 18 Résultats d’efficacité de l’upadacitinib chez les adolescents à la semaine 16
Étude
MEASURE UP 1
MEASURE UP 2
AD UP
Groupe de
traitement
PBO
UPA
15 mg
UPA
30 mg
PBO
UPA
15 mg
UPA
30 mg
PBO +
DCT
UPA
15 mg +
DCT
UPA 30
mg +
TCS
Nombre de
sujets
adolescents
randomisés
40
42
42
36
33
35
40
39
37
% de répondeurs (IC à 95 %)
vIGA-AD
0/1
a,b
8
(0,16)
38
(23,53)
69
(55,83)
3
(0,8)
42
(26,59)
62
(46,79)
8
(0,16)
31
(16,45)
65
(50,80)
EASI 75
a
8
(0,17)
71
(58,85)
83
(72,95)
14
(3,25)
67
(51,83)
74
(59,90)
30
(16,44)
56
(41,72)
76
(62,90)
Score NRS de
prurit
maximal
c
(amélioration
≥ 4 points)
15
(4,27)
45
(30,60)
55
(40,70)
3
(0,8)
33
(16,50)
50
(33,67)
13
(2,24)
42
(26,58)
55
(38,72)
Abréviations: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo
Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont
été considérés comme non-répondeurs.
a
Sur la base du nombre de sujets randomisés.
b
Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 (« blanchi » ou
« presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur une échelle ordinale de 0 à 4.
c
Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un
score ≥ 4 sur l’échelle NRS de prurit maximal à l’inclusion).
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études
réalisées avec RINVOQ dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique souffrant
52
d’arthrite idiopathique chronique (notamment la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la
spondyloarthrite et l’arthrite juvénile idiopathique), de dermatite atopique, de rectocolite hémorragique ou
de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour plus d’informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les expositions plasmatiques à l’upadacitinib sont proportionnelles à la dose dans l’intervalle de doses
thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 4 jours avec une
accumulation minimale après plusieurs administrations quotidiennes.
Absorption
Après administration orale de la formulation à libération prolongée de l’upadacitinib, celui-ci est absorbé
avec un T
max
médian de 2 à 4 heures. La co-administration de l’upadacitinib avec un repas riche en graisse
n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur les expositions à l’upadacitinib (augmentation de l’ASC de
29 % et de la C
max
de 39 à 60 %). Lors des essais cliniques, l’upadacitinib a été administré sans tenir
compte des repas (voir rubrique 4.2). In vitro, l’upadacitinib est un substrat pour les transporteurs d’efflux
P-gp et BCRP.
Distribution
L’upadacitinib est lié à 52 % aux protéines plasmatiques. L’upadacitinib se partage de manière similaire
entre les composants cellulaires plasmatiques et sanguins, comme l’indique le rapport sang/plasma de 1,0.
Métabolisme
Le métabolisme de l’upadacitinib est médié par le CYP3A4 avec une contribution mineure potentielle du
CYP2D6. L’activité pharmacologique de l’upadacitinib est attribuée à la molécule d’origine. Dans une
étude avec radiomarqueur chez l’homme, la molécule d’upadacitinib d’origine représentait 79 % de la
radioactivité totale dans le plasma, tandis que le principal métabolite (produit obtenu par monooxydation
puis glucuronidation) représentait 13 % de la radioactivité plasmatique totale. Aucun métabolite actif n’a
été identifié pour l’upadacitinib.
Élimination
Après l’administration d’une dose unique de solution à libération immédiate de [
14
C]-upadacitinib,
l’upadacitinib a été éliminé principalement sous la forme de la substance d’origine non modifiée dans les
urines (24 %) et les fèces (38 %). Environ 34 % de la dose d’upadacitinib a été excrété sous forme de
métabolites. La demi-vie d’élimination terminale moyenne de l’upadacitinib est de 9 à 14 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L’ASC de l’upadacitinib était plus élevée de 18 %, 33 % et 44 % chez les sujets présentant respectivement
une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé de 60 à 89 ml/min/1,73 m
2
),
modérée (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à 59 ml/min/1,73 m
2
) et sévère (débit de filtration
glomérulaire estimé de 15 à 29 ml/min/1,73 m
2
), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.
La C
max
de l’upadacitinib était similaire chez les sujets ayant une fonction rénale normale ou altérée.
53
L'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à
l’upadacitinib (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère (grade A de Child Pugh) et modérée (grade B de Child Pugh) n’a pas
d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’upadacitinib. L’ASC de l’upadacitinib était plus
élevée de 28 % et 24 % chez les sujets souffrant respectivement d’insuffisance hépatique légère et
modérée, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La C
max
de l’upadacitinib était
inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et 43 % plus élevée chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique
normale. L’upadacitinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(grade C de Child Pugh).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’upadacitinib n’a pas encore été évaluée chez des patients pédiatriques atteints
de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondyloarthrite axiale, de rectocolite
hémorragique et de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique et les concentrations à l’équilibre de l’upadacitinib sont similaires chez les adultes
et les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique. Chez les patients adolescents avec un
poids compris entre 30 kg et < 40 kg, la posologie a été déterminée par modélisation de la
pharmacocinétique de la population et en faisant des simulations. Aucune donnée d’exposition clinique
n’est disponible chez les adolescents pesant moins de 40 kg.
La pharmacocinétique de l’upadacitinib chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 12 ans) atteints
de dermatite atopique n’a pas été établie.
Facteurs intrinsèques
L’âge, le sexe, le poids, la race et l’appartenance ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur
l’exposition à l’upadacitinib. La pharmacocinétique de l’upadacitinib est cohérente entre les patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondyloarthrite axiale, de dermatite
atopique, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme.
L’upadacitinib, à des expositions (sur la base de l’ASC) d’environ 4 et 10 fois la dose clinique de 15 mg, 2
et 5 fois la dose clinique de 30 mg et 1,7 et 4 fois la dose clinique de 45 mg chez des rats mâles et femelles
Sprague-Dawley, respectivement, n’a pas été cancérogène lors d’une étude de 2 ans sur la cancérogénicité
menée avec les rats Sprague-Dawley. L’upadacitinib n’a pas été cancérogène dans le cadre d’une étude de
cancérogénicité d’une durée de 26 semaines menée avec des souris transgéniques CByB6F1-Tg
(HRAS)2Jic.
L’upadacitinib n’a été ni mutagène ni génotoxique d’après les résultats de tests in vitro et in vivo de
mutations géniques et d’aberrations chromosomiques.
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce, l’upadacitinib n’a eu aucun effet
sur la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions allant jusqu'à environ 17 fois (chez les mâles) et
34 fois (chez les femelles) la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 45 mg en prenant
en compte l'ASC. Les augmentations dose-dépendantes de résorptions fœtales associées à des pertes post-
54
implantatoires dans cette étude sur la fertilité chez le rat, ont été attribuées aux effets tératogènes et aux
effets sur le développement de l’upadacitinib. Aucun effet indésirable n’a été observé à des expositions en
deçà de l’exposition clinique (basée sur l’ASC). Des pertes post-implantatoires ont été observées à des
expositions représentant 9 fois l’exposition clinique à la DMRH de 45 mg (basée sur l’ASC).
Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez l'animal, l'upadacitinib a été tératogène à la fois
chez les rats et les lapins. À des expositions de 1,6, 0,8 et 0,6 fois l’exposition clinique (basée sur l’ASC)
aux doses respectives de 15, 30 et 45 mg (DMRH), l’upadacitinib a entraîné des augmentations de
malformations du squelette chez les rats. Chez les lapins, une augmentation de l’incidence des
malformations cardiovasculaires a été observée à 15, 7,6 et 6 fois l’exposition clinique aux doses
respectives de 15, 30 et 45 mg (basée sur l’ASC).
Après l’administration d’upadacitinib à des rates allaitantes, les concentrations en upadacitinib dans le lait
au cours du temps étaient généralement similaires à celles du plasma, avec une exposition environ 30 fois
supérieure dans le lait par rapport au plasma maternel. Environ 97 % des substances apparentées à
l’upadacitinib se trouvant dans le lait étaient la molécule d’origine, l’upadacitinib.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu du comprimé
Cellulose microcristalline
Hypromellose
Mannitol
Acide tartrique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Macrogol
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172) (dosage 15 mg uniquement)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172) (dosage 45 mg uniquement)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée en plaquettes : 2 ans
Comprimés à libération prolongée en flacons : 3 ans
55
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée en plaquettes : 2 ans
Comprimés à libération prolongée en flacons : 3 ans
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation en ce qui concerne la
température.
Conserver dans l’emballage ou le flacon d’origine afin de le protéger de l’humidité. Maintenir le flacon
hermétiquement fermé.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
Plaquettes calendaires en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène - aluminium
dans des boîtes contenant 28 ou 98 comprimés à libération prolongée, ou des emballages multiples
contenant 84 (3 boîtes de 28) comprimés à libération prolongée.
Flacons en PEHD avec absorbeur d’humidité et bouchon en polypropylène dans une boîte contenant
30 comprimés à libération prolongée.
Boîte de 1 flacon (30 comprimés à libération prolongée) ou de 3 flacons (90 comprimés à libération
prolongée).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
Plaquettes calendaires en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène - aluminium
dans des boîtes contenant 28 ou 98 comprimés à libération prolongée.
Flacons en PEHD avec absorbeur d’humidité et bouchon en polypropylène dans une boîte contenant
30 comprimés à libération prolongée.
Boîte de 1 flacon (30 comprimés à libération prolongée) ou de 3 flacons (90 comprimés à libération
prolongée).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
Plaquettes calendaires en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène - aluminium
dans des boîtes contenant 28 comprimés à libération prolongée.
Flacons en PEHD avec absorbeur d’humidité et bouchon en polypropylène dans une boîte contenant
28 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
56
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/001
EU/1/19/1404/002
EU/1/19/1404/003
EU/1/19/1404/004
EU/1/19/1404/005
EU/1/19/1404/006
EU/1/19/1404/007
EU/1/19/1404/008
EU/1/19/1404/009
EU/1/19/1404/010
EU/1/19/1404/011
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 décembre 2019
Date du dernier renouvellement : 19 septembre 2024
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
57
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
58
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
AbbVie S.r.l.
148, Pontina Km 52 snc
04011
Campoverde di Aprilia (LT)
ITALIE
et
AbbVie Logistics B.V.
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
PAYS BAS
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de tolérance (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 c, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
59
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de RINVOQ dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché doit être d’accord sur le contenu et le format du programme éducatif, notamment les supports de
communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme, avec l’autorité
compétente nationale.
L’objectif de ce programme est de sensibiliser les professionnels de santé et les patients sur les risques
d’infections graves et opportunistes, y compris de tuberculose, de zona, de malformation fœtale (risque en
cas de grossesse), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM), de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV) et de tumeur maligne et sur la manière de gérer ces risques.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que, dans chaque État membre où RINVOQ
est commercialisé, tous les professionnels de la santé et les patients/soignants susceptibles de prescrire,
délivrer ou utiliser RINVOQ ont accès/reçoivent le matériel pédagogique suivant :
Le matériel pédagogique pour le médecin doit contenir :
• Le Résumé des Caractéristiques du Produit.
• Le guide destiné aux professionnels de la santé.
• La carte patient.
La brochure destinée aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants :
• Texte introductif général indiquant que la mesure destinée aux professionnels de santé contient des
informations importantes pour faciliter la discussion avec les patients lors de la prescription
d’upadacitinib. La brochure indique également les mesures qui peuvent être prises pour réduire le
risque pour un patient sur des aspects clés de la tolérance de l’upadacitinib :
• Libellé d’indication et posologie pour renforcer chez quel patient l’upadacitinib doit être utilisé
• Utilisation chez les patients de 65 ans et plus
o Information pour renforcer les risques chez ces patients et l’utilisation de la dose de 15 mg
• Texte pour les professionnels de santé pour informer les patients de l’importance de la carte patient.
• Risque d’infections graves et opportunistes, y compris de tuberculose
o Information sur le risque d’infections pendant le traitement par l’upadacitinib
o Information sur l’augmentation du risque d’infections graves chez les patients âgés de
65 ans et plus
o Détails sur la manière de réduire le risque d’infection par des mesures cliniques
spécifiques (paramètres biologiques à utiliser lors de l’initiation du traitement par
l’upadacitinib, dépistage de la tuberculose (TB), et vaccination conformément aux
recommandations locales et interruption du traitement par l’upadacitinib en cas de
développement d’une infection)
o Information sur la contre-indication chez les patients ayant une tuberculose active et la
nécessité d’envisager un traitement anti-TB chez les patients ayant une tuberculose
latente
o Information pour éviter les vaccins vivants (i.e. Zostavax) avant et pendant le traitement
par l’upadacitinib
o Détails pour informer les patients des signes/symptômes d’infection à prendre en
compte, afin que les patients puissent consulter un médecin rapidement.
• Risque de zona
o Information sur le risque de zona pendant le traitement par l’upadacitinib
o Détails pour informer les patients des signes/symptômes d’infection à prendre en
compte, afin que les patients puissent consulter un médecin rapidement.
• Risque de malformation fœtale
o Information sur la tératogénicité de l’upadacitinib chez l’animal
o Détails sur la façon de réduire le risque d’exposition pendant la grossesse chez la
femme en âge de procréer : l’upadacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse ; il est
60
conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant
le traitement et pendant 4 semaines après la dernière dose d’upadacitinib et il est
conseillé aux patientes d’informer immédiatement leurs médecins si elles pensent
qu’elles pourraient être enceintes ou si la grossesse est confirmée.
• Risque d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs
o Chez les patients à risque élevé d’événement indésirable cardiovasculaire majeur,
l’upadacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique
appropriée, avec des exemples de patients pouvant être à risque élevé.
o Information sur le risque d’hyperlipidémie pendant le traitement par l’upadacitinib
o Détails sur la surveillance des taux de lipides et la gestion de taux de lipides élevés en
fonction des recommandations cliniques.
• Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
o Exemples de facteurs de risque qui peuvent mettre un patient à un risque plus élevé
d’évènements thromboemboliques veineux (TEV) et chez lesquels des précautions sont
à prendre en cas d’utilisation d’upadacitinib
o Utilisation avec prudence chez les patients à risque élevé durant le traitement par
l’upadacitinib
o Information sur la nécessité d’une réévaluation périodique des patients pour des
changements de risque de TEV
o Information sur la nécessité de l’arrêt du traitement par l’upadacitinib, l’évaluation et le
traitement approprié de la TEV en cas de caractéristiques cliniques de thrombose
veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire.
• Risque de tumeur maligne
o Chez les patients à risque élevé de tumeur maligne, l’upadacitinib ne doit être utilisé
qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée, avec des exemples de patients
pouvant être à risque élevé.
o Rappel de la nécessité d’examens périodiques de la peau pour les patients
• Risque de perforation gastro-intestinale
o L’upadacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de perforation
gastro-intestinale, avec des exemples de patients pouvant être à risque.
o Rappel du fait que les patients présentant des signes et symptômes abdominaux
d’apparition récente doivent être rapidement examinés afin d’identifier précocement une
diverticulite ou une perforation gastro-intestinale.
Information sur l’utilisation de l’upadacitinib dans la dermatite atopique modérée à sévère
La dose de 30 mg d’upadacitinib dans la dermatite atopique
• Information sur l’augmentation dose-dépendante d’infections graves et de zona avec l’upadacitinib.
• Information sur l’augmentation dose-dépendante des cancers cutanés non mélanome et des tumeurs
malignes
• Information sur l’augmentation dose-dépendante des lipides plasmatiques avec l'upadacitinib.
• Information sur la dose de 30 mg non recommandée chez certaines populations (patients atteints
d’insuffisance rénale sévère et patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4).
• Information pour renforcer le fait que la plus petite dose efficace d’upadacitinib doit être utilisée
pour le traitement
Utilisation de l’upadacitinib chez les adolescents âgés de 12 ans et plus
• Rappel sur le fait que les vaccins vivants et atténués (par exemple varicelle, ROR, BCG) peuvent
être envisagés chez les adolescents, en fonction des recommandations locales. Information
indiquant que ces vaccins ne doivent pas être administrés immédiatement avant ou pendant le
traitement par l’upadacitinib.
• Information sur le rappel aux adolescents des risques potentiels en cas de grossesse et de
l’utilisation appropriée d’une contraception efficace.
61
• Information sur la nécessité de dire aux patientes adolescentes n’ayant pas eu leurs premières règles,
ou leur entourage, d’informer leur médecin lorsqu’elles auront eu leur ménarche.
Information sur l’utilisation de l’upadacitinib dans la rectocolite hémorragique ou la maladie
de Crohn modérées à sévères
• Rappel sur le fait que la posologie pour les phases d'induction et d'entretien doit être consulté dans
l’information sur le produit.
• Information sur l’augmentation dose-dépendante des infections graves et des zona avec
l’upadacitinib
• Information sur l’augmentation dose-dépendante des cancers cutanés non mélanome et des tumeurs
malignes
• Rappel sur la dose d'induction et d'entretien dans certaines populations (patients traités par des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 et ceux atteints d'une insuffisance rénale sévère).
• Information pour renforcer le fait que la plus petite dose efficace d’upadacitinib doit être utilisée
pour le traitement
Des instructions sur l’endroit où signaler les effets indésirables seront intégrées.
Des instructions pour accéder aux informations numériques à destination des professionnels de santé
seront intégrées, si applicable.
L’information du patient doit contenir :
• La notice d’information du patient
• La carte patient
• La carte patient doit contenir les messages clés suivants :
o Coordonnées du médecin prescripteur d’upadacitinib
o Texte indiquant que le patient doit porter à tout moment la carte patient et la partager avec les
professionnels de santé impliqués dans ses soins (c’est-à-dire les médecins non-prescripteurs
d’upadacitinib, les professionnels de santé de soins d’urgence, etc.)
o Description des signes/symptômes d’infections que le patient doit connaître afin de pouvoir alerter
les professionnels de santé :
• Texte pour informer les patients et leurs professionnels de santé du risque des
vaccins vivants lors d’un traitement par l’upadacitinib. Des exemples de vaccins
vivants sont fournis.
• Texte pour indiquer aux patients d’informer les professionnels de santé s’ils ont
des antécédents de tuberculose ou ont été en contact avec la tuberculose.
o Description de risques ciblés pour sensibiliser le patient et pour les professionnels de santé
impliqués dans ses soins, notamment :
▪ Risque de maladie cardiaque
• Description des signes/symptômes de maladie cardiaque que le patient
doit connaître afin de pouvoir alerter le professionnel de santé
• Le rappel qu’il faut utiliser un moyen de contraception, que l’upadacitinib est
contre-indiqué pendant la grossesse et que le professionnel de santé doit être
informé si elle tombe enceinte pendant le traitement avec l’upadacitinib
o Description des signes/symptômes de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire que le
patient doit connaître afin de pouvoir alerter le professionnel de santé
o Rappel du risque de tumeur maligne. Concernant le cancer cutané, rappel qu’il faut informer son
médecin en cas de nouvelles lésions sur la peau.
o Risque de perforation de l’intestin – description des signes/symptômes dont le patient doit avoir
connaissance, afin qu’il puisse alerter un professionnel de santé.
62
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
63
A. ÉTIQUETAGE
64
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage des plaquettes (Emballage individuel)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
65
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
66
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour emballage multiple de 84 comprimés (avec le cadre bleu)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Emballage multiple : 84 (3 boîtes de 28) comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
67
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage intermédiaire d’emballage multiple de 84 comprimés (sans le cadre bleu)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée.
Composant d’un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
69
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur de 98 comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98 comprimés à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
71
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage interne de 49 comprimés (pour les boîtes de 98)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
73
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage de flacons (emballage de 30 et 90)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
76
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon d’origine et maintenir le flacon hermétiquement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/002
EU/1/19/1404/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE
Étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 15 mg
d’upadacitinib
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
Important à ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
78
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon d’origine et maintenir le flacon hermétiquement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie (logo)
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage des plaquettes (Emballage individuel)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
80
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
81
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur de 98 comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98 comprimés à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
82
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
83
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage interne de 49 comprimés (pour les boîtes de 98)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
84
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
85
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage de flacons (emballage de 30 et 90)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
87
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon d’origine et maintenir le flacon hermétiquement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/007
EU/1/19/1404/008
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE
Étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 30 mg
d’upadacitinib
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
Important à ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
89
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon d’origine et maintenir le flacon hermétiquement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie (logo)
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage des plaquettes/flacons
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 45 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
Code QR à inclure
Pour plus d’informations sur RINVOQ, consultez le site www.rinvoq.eu
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
91
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
À conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1404/010
EU/1/19/1404/011
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rinvoq 45 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
92
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
93
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE
Étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à 45 mg
d’upadacitinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé. Avaler entier.
Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
Important à ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
94
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie (logo)
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
95
B. NOTICE
96
Notice : Information du patient
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
upadacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que RINVOQ et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RINVOQ
3. Comment prendre RINVOQ
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver RINVOQ
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que RINVOQ et dans quels cas est-il utilisé
RINVOQ contient le principe actif upadacitinib. Il appartient à un groupe de médicaments appelés
inhibiteurs de Janus kinases. En réduisant l’activité d’une enzyme appelée « Janus kinase » dans le corps,
RINVOQ réduit l’inflammation dans les maladies suivantes :
• Polyarthrite rhumatoïde
• Rhumatisme psoriasique
• Spondyloarthrite axiale
• Spondyloarthrite axiale non radiographique
• Spondylarthrite ankylosante (SA, spondyloarthrite axiale radiographique)
• Dermatite atopique
• Rectocolite hémorragique
• Maladie de Crohn
Polyarthrite rhumatoïde
RINVOQ est utilisé pour traiter les adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde. La polyarthrite rhumatoïde
est une maladie qui provoque une inflammation des articulations. Si vous avez une polyarthrite
rhumatoïde active modérée à sévère, vous pouvez d’abord recevoir d’autres médicaments. Un de ces
médicaments est habituellement le méthotrexate. Si ces médicaments ne fonctionnent pas assez bien, vous
recevrez RINVOQ seul ou en association avec le méthotrexate pour traiter votre polyarthrite rhumatoïde.
RINVOQ peut aider à réduire la douleur, la raideur et le gonflement de vos articulations, à réduire la
fatigue et à ralentir les lésions osseuses et cartilagineuses de vos articulations. Ces effets peuvent faciliter
vos activités quotidiennes et ainsi améliorer votre qualité de vie.
97
Rhumatisme psoriasique
RINVOQ est utilisé pour traiter les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Le rhumatisme psoriasique
est une maladie qui provoque une inflammation des articulations et du psoriasis. Si vous avez un
rhumatisme psoriasique actif, vous pouvez d’abord recevoir d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
fonctionnent pas assez bien, vous recevrez RINVOQ seul ou en association avec le méthotrexate pour
traiter votre rhumatisme psoriasique.
RINVOQ peut aider à réduire la douleur, la raideur et le gonflement autour ou dans vos articulations, la
douleur et la raideur de votre colonne vertébrale, les atteintes cutanées du psoriasis et la fatigue, et il peut
aider à ralentir les lésions de l’os et du cartilage de vos articulations. Ces effets peuvent faciliter vos
activités quotidiennes et ainsi améliorer votre qualité de vie.
Spondyloarthrite axiale (spondyloarthrite axiale non radiographique et spondylarthrite ankylosante)
RINVOQ est utilisé pour traiter les adultes atteints de spondyloarthrite axiale. La spondyloarthrite axiale
est une maladie qui entraîne principalement une inflammation au niveau de la colonne vertébrale. Si vous
avez une spondyloarthrite axiale active, vous pouvez d’abord recevoir d’autres médicaments. Si ces
médicaments ne fonctionnent pas assez bien, vous recevrez RINVOQ pour traiter votre spondyloarthrite
axiale.
RINVOQ peut aider à réduire les douleurs de dos, la raideur et l’inflammation de votre colonne vertébrale.
Ces effets peuvent faciliter vos activités quotidiennes et ainsi améliorer votre qualité de vie.
Dermatite atopique
RINVOQ est utilisé pour traiter les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de dermatite
atopique modérée à sévère, également appelée eczéma atopique. RINVOQ peut être utilisé avec des
médicaments contre l’eczéma qui s’appliquent sur la peau ou peut aussi être utilisé seul.
La prise de RINVOQ peut améliorer l’état de votre peau et réduire les démangeaisons et les poussées.
RINVOQ peut aider à réduire les symptômes de douleur, d’anxiété et de dépression que les personnes
atteintes de dermatite atopique peuvent ressentir. RINVOQ peut également aider à réduire vos troubles du
sommeil et à améliorer votre qualité de vie en général.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une inflammation du gros intestin. RINVOQ est utilisé pour traiter les
adultes atteints de rectocolite hémorragique qui n’ont pas suffisamment bien répondu à un traitement
antérieur ou ne l’ont pas toléré.
RINVOQ peut aider à réduire les signes et les symptômes de la maladie tels que selles sanguinolentes,
douleur abdominale, nécessité d’aller rapidement aux toilettes et nombre de fois où vous devez y aller. Ces
effets peuvent vous permettre de mener vos activités quotidiennes normales et réduire votre fatigue.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire qui peut toucher toute partie de l’appareil digestif,
mais qui touche le plus fréquemment l’intestin. RINVOQ est utilisé pour traiter les adultes atteints de la
maladie de Crohn qui n’ont pas suffisamment bien répondu à un traitement antérieur ou ne l’ont pas toléré.
RINVOQ peut aider à réduire les signes et les symptômes de la maladie tels que la nécessité d’aller
rapidement aux toilettes et le nombre de fois où vous devez y aller, les douleurs abdominales et
l’inflammation de la muqueuse intestinale. Ces effets peuvent vous permettre de mener vos activités
quotidiennes normales et réduire votre fatigue.
98
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RINVOQ
Ne prenez jamais RINVOQ
• si vous êtes allergique à l’upadacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
• si vous avez une infection grave (comme une pneumonie ou une infection bactérienne de la peau)
• si vous avez une tuberculose (TB) active
• si vous avez de graves problèmes de foie
• si vous êtes enceinte (voir les rubriques Grossesse, allaitement et contraception)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre RINVOQ ou pendant le traitement
si :
• vous avez une infection ou avez souvent des infections. Informez votre médecin si vous avez des
symptômes tels que fièvre, plaies, fatigue inhabituelle ou problèmes dentaires car ce sont peut-être
des signes d’infection. RINVOQ peut réduire la capacité de votre corps à combattre les infections et
peut donc aggraver une infection que vous avez déjà ou augmenter les risques d’avoir une nouvelle
infection. Si vous avez du diabète ou êtes âgés de 65 ans ou plus, vous avez un risque plus élevé
d’avoir des infections
• vous avez eu la tuberculose ou avez été en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose.
Votre médecin vous fera passer un test de dépistage de la tuberculose avant de commencer le
traitement par RINVOQ et pourra refaire un test pendant le traitement
• vous avez eu une infection à Herpes zoster (zona), parce que RINVOQ risque de la réactiver.
Informez votre médecin si vous présentez une éruption cutanée douloureuse avec des cloques, ceci
pouvant être des signes de zona
• vous avez déjà eu l’hépatite B ou C
• vous vous êtes fait récemment vacciner ou prévoyez de vous faire vacciner (immunisation) – car les
vaccins vivants ne sont pas recommandés pendant l’utilisation de RINVOQ
• vous avez ou avez eu un cancer dans le passé, si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. Votre médecin
évaluera avec vous si RINVOQ est approprié
• Des cancers de la peau non mélanome ont été observés chez des patients prenant RINVOQ. Votre
médecin peut vous recommander de faire des examens réguliers de la peau pendant que vous prenez
RINVOQ. Si de nouvelles lésions de la peau apparaissent pendant ou après le traitement ou si des
lésions existantes changent d’apparence, informez votre médecin
• vous avez ou avez eu des problèmes de cœur. Votre médecin évaluera avec vous si RINVOQ est
approprié
• votre foie ne fonctionne pas aussi bien qu’il le devrait
• vous avez déjà eu des caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse
profonde) ou de vos poumons (embolie pulmonaire) ou avez un risque plus élevé d’en développer
(par exemple, si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure récente, si vous prenez une
contraception hormonale ou un traitement hormonal substitutif, si vous ou un membre de votre
famille présentez un trouble de la coagulation sanguine). Votre médecin évaluera avec vous si
RINVOQ est approprié. Informez votre médecin en cas d’essoufflement soudain ou de difficulté à
respirer, de douleur dans la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du bras,
de douleur ou de sensibilité de la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras,
car cela peut être le signe de la présence de caillots sanguins dans les veines
• vous avez des problèmes rénaux
• vous présentez des douleurs abdominales inexpliquées, vous avez ou avez eu une diverticulite
(inflammation douloureuse de petites poches dans la paroi de l’intestin) ou des ulcères gastriques ou
intestinaux, ou vous prenez des anti-inflammatoires non stéroïdiens
• vous voyez de façon répétée un comprimé ou des morceaux de comprimé dans vos selles.
Si vous remarquez un des effets indésirables graves suivants, informez immédiatement un médecin :
99
• Symptômes tels que rash (urticaire), difficulté à respirer, ou gonflement des lèvres, de la langue ou
de la gorge, vous pourriez avoir une réaction allergique. Certains patients prenant RINVOQ ont eu
des réactions allergiques graves. Si vous avez un de ces symptômes durant le traitement par
RINVOQ, arrêtez de prendre RINVOQ et demandez immédiatement une aide médicale d’urgence
• Douleur sévère de l’estomac en particulier si elle est accompagnée de fièvre, nausées et
vomissements.
Tests sanguins
Vous aurez besoin de faire des tests sanguins avant de commencer le traitement par RINVOQ ou pendant
le traitement. Ceci permet de contrôler si le nombre de globules rouges dans le sang est bas (anémie), si le
nombre de globules blancs dans le sang est bas (neutropénie ou lymphopénie), si le taux de lipides dans le
sang est élevé (cholestérol) ou si les taux d’enzymes hépatiques sont élevés. Les tests ont pour but de
vérifier que le traitement par RINVOQ ne pose pas de problème.
Personnes âgées
Le taux d’infections est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin dès
que vous remarquez des signes ou symptômes d’infection.
Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent avoir un risque accru d’infections, de problèmes de cœur y
compris de crises cardiaques, et de certains types de cancer. Votre médecin évaluera avec vous si
RINVOQ est approprié.
Enfants et adolescents
RINVOQ n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans ou les adolescents pesant moins de
30 kg atteints de dermatite atopique. Cela s’explique par le fait qu’il n’a pas été étudié dans ce groupe de
patients.
RINVOQ n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de
polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondyloarthrite axiale (spondyloarthrite axiale
non radiographique et spondylarthrite ankylosante), de rectocolite hémorragique ou de la maladie de
Crohn. Ceci s’explique par le fait qu’il n’a pas été étudié dans ce groupe d’âge.
Autres médicaments et RINVOQ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. En effet, certains médicaments peuvent réduire l’efficacité de RINVOQ ou augmenter le
risque d’effets indésirables. Il est très important d’informer votre médecin ou votre pharmacien si vous
prenez l’un des médicaments suivants :
• médicaments pour traiter les infections fongiques (tels que l’itraconazole, le posaconazole ou le
voriconazole)
• médicaments pour traiter les infections bactériennes (tels que la clarithromycine)
• médicaments pour traiter le syndrome de Cushing (tels que le kétoconazole)
• médicaments pour traiter la tuberculose (tels que la rifampicine)
• médicaments pour traiter les convulsions ou les crises (tels que la phénytoïne)
• médicaments qui affectent votre système immunitaire (tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine,
la ciclosporine et le tacrolimus)
• médicaments qui peuvent augmenter le risque de perforations gastro-intestinales ou de diverticulite
tels qu’anti-inflammatoires non stéroïdiens (habituellement utilisés pour traiter les douleurs et/ou
l’inflammation des muscles ou des articulations), et/ou opioïdes (utilisés pour traiter les douleurs
sévères) et/ou corticoïdes (habituellement utilisés pour traiter l’inflammation)
• médicaments pour traiter le diabète ou si vous êtes diabétique. Votre médecin pourra décider si vous
avez besoin de moins de médicament antidiabétique pendant que vous prenez de l’upadacitinib.
Si l’un des cas ci-dessus vous concerne ou en cas de doute, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre RINVOQ.
100
Grossesse, allaitement et contraception
Grossesse
RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous
ne devez pas utiliser RINVOQ pendant l’allaitement, car on ignore si ce médicament passe dans le lait
maternel. Vous et votre médecin devez décider si vous allaitez ou si vous utilisez RINVOQ. Vous ne
devez pas faire les deux.
Contraception
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pour éviter de tomber enceinte pendant le traitement par RINVOQ et pendant au moins 4 semaines après
votre dernière dose de RINVOQ. Si vous tombez enceinte pendant cette période, vous devez
immédiatement consulter votre médecin.
Si votre enfant a ses premières règles alors qu’elle prend RINVOQ, vous devez en informer le médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines si vous ressentez des sensations vertigineuses ou de
« tête qui tourne » (vertiges) quand vous prenez RINVOQ jusqu’à ce que ce soit résolu.
3. Comment prendre RINVOQ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité prendre
Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou une spondyloarthrite axiale
(spondyloarthrite axiale non radiographique et spondylarthrite ankylosante)
La dose recommandée est d’un comprimé de 15 mg une fois par jour.
Si vous avez une dermatite atopique
Adultes (de 18 à 64 ans):
La dose recommandée est de 15 mg ou 30 mg, selon la prescription de votre médecin, sous la forme d’un
comprimé une fois par jour.
Votre médecin pourra augmenter ou diminuer votre dose en fonction de la façon dont vous répondez au
médicament.
Adolescents (de 12 à 17 ans) pesant au moins 30 kg:
La dose recommandée est d’un comprimé de 15 mg une fois par jour. Votre médecin pourra augmenter
votre dose à un comprimé de 30 mg une fois par jour en fonction de la façon dont vous répondez au
médicament.
Personnes âgées :
Si vous êtes âgé(e) de 65 ans ou plus, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour.
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Si vous avez une rectocolite hémorragique
La dose recommandée est d’un comprimé de 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines. Votre médecin
peut décider de prolonger la dose initiale de 45 mg pendant 8 semaines supplémentaires (pour un total de
16 semaines). Ceci sera suivi par un comprimé de 15 mg ou de 30 mg une fois par jour pour votre
traitement d’entretien. Votre médecin pourra augmenter ou diminuer votre dose en fonction de la façon
dont vous répondez au médicament.
Personnes âgées :
Si vous êtes âgé(e) de 65 ans ou plus, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour pour votre
traitement d’entretien.
Votre médecin pourra réduire votre dose si vous avez des problèmes rénaux ou si vous prenez certains
médicaments.
Si vous avez la maladie de Crohn
La dose recommandée est d’un comprimé de 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines. Ceci sera suivi
par un comprimé de 15 mg ou de 30 mg une fois par jour pour votre traitement d’entretien. Votre médecin
pourra augmenter ou diminuer votre dose en fonction de la façon dont vous répondez au médicament.
Personnes âgées :
Si vous êtes âgé(e) de 65 ans ou plus, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour pour votre
traitement d’entretien.
Votre médecin pourra réduire votre dose si vous avez des problèmes rénaux ou si vous prenez certains
médicaments.
Comment prendre ce médicament
• Avalez le comprimé en entier avec de l’eau. Ne pas diviser, écraser, mâcher ou casser le comprimé
avant de l’avaler, car cela pourrait modifier la quantité de médicament absorbée dans votre corps.
• Pour ne pas oublier de prendre RINVOQ, prenez-le à la même heure chaque jour.
• Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• Ne pas avaler l’absorbeur d’humidité.
• Évitez les aliments ou les boissons contenant du pamplemousse pendant que vous prenez (ou êtes
traité par) RINVOQ, car ils peuvent accroître le risque d’effets indésirables en augmentant la
quantité de médicament dans votre organisme.
Si vous avez pris plus de RINVOQ que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de RINVOQ que vous n’auriez dû, contactez votre médecin. Vous pourriez ressentir
certains des effets indésirables énumérés à la rubrique 4.
Si vous oubliez de prendre RINVOQ
• Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
• Si vous avez oublié de prendre votre dose pendant une journée entière, ne prenez pas la dose oubliée
et ne prenez qu’une seule dose, comme d’habitude, le lendemain.
• Ne prenez pas une double dose pour compenser l’oubli d’un comprimé.
Si vous arrêtez de prendre RINVOQ
N’arrêtez pas de prendre RINVOQ sauf si votre médecin vous dit de cesser de le prendre.
—
*)
.
ra
102
Comment ouvrir le flacon
Outil de coupe de feuille - sur le bouchon du
flacon
1. Comment percer la feuille
1a. Retirez le bouchon du flacon en appuyant
dessus et tout en poussant, tournez le
bouchon dans le sens contraire des aiguilles
d’une montre.
1b. Retournez le bouchon et placez l’outil de
coupe près du bord du joint de la feuille.
2. Appuyez pour faire un trou dans la feuille
et déplacez l’outil de coupe sur le bord de la
feuille pour continuer à couper la feuille.
3. Lorsque vous avez pris votre comprimé,
remettez le bouchon et fermez le flacon.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Consultez votre médecin ou demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez des signes de :
• infection telle qu’un zona ou une éruption cutanée douloureuse avec des cloques (Herpes zoster) –
fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• infection pulmonaire (pneumonie) pouvant provoquer un essoufflement, de la fièvre et une toux
avec du mucus – fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• infection dans le sang (septicémie) – peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• réaction allergique (oppression thoracique, respiration sifflante, gonflement des lèvres, de la langue
ou de la gorge, urticaire) – peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
103
Autres effets secondaires
Consultez votre médecin si vous remarquez l’un des effets secondaires suivants :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
• infections de la gorge et du nez
• acné
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• cancer de la peau non mélanome
• toux
• fièvre
• boutons de fièvre (Herpes simplex)
• maux de ventre (nausées)
• augmentation d’une enzyme appelée créatine kinase, révélée par des tests sanguins
• nombre faible de globules blancs dans les analyses de sang
• augmentation des taux de cholestérol (un type de graisse dans le sang), révélée par des tests
• augmentation des taux d’enzymes hépatiques, révélée par des tests sanguins (signe de problèmes du
foie)
• prise de poids
• inflammation (gonflement) des follicules pileux
• grippe
• anémie
• douleur au ventre (abdomen)
• fatigue (sensation de lassitude et de faiblesse inhabituelle)
• maux de tête
• urticaire
• infection des voies urinaires
• éruption cutanée
• sensation de « tête qui tourne » (vertiges)
• sensations vertigineuses
• infection des poumons (bronchite)
Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• mycose dans la bouche (plaques blanches dans la bouche)
• augmentation des taux de triglycérides (un type de graisse) dans le sang, révélée par des tests
• diverticulite (inflammation douloureuse de petites poches au niveau de la paroi de l’intestin)
• perforation gastro-intestinale (un trou dans l’intestin)
Effets secondaires supplémentaires chez les adolescents atteints de dermatite atopique
Fréquent
• verrues (papillome cutané)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la
sécurité du médicament.
104
5. Comment conserver RINVOQ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette, l’étiquette et la boîte
après EXP.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation en ce qui concerne la
température.
À conserver dans l’emballage ou le flacon d’origine avec le bouchon hermétiquement fermé à l’abri de
l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient RINVOQ
La substance active est l’upadacitinib.
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
• Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à
15 mg d’upadacitinib.
• Les autres composants sont :
• Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, acide tartrique, hypromellose,
silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
• Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à
30 mg d’upadacitinib.
• Les autres composants sont :
• Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, acide tartrique, hypromellose,
silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172).
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
• Chaque comprimé à libération prolongée contient de l’upadacitinib hémihydraté, équivalent à
45 mg d’upadacitinib.
• Les autres composants sont :
• Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, acide tartrique, hypromellose,
silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
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Comment se présente RINVOQ et contenu de l’emballage extérieur
RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée
Les comprimés à libération prolongée RINVOQ 15 mg sont des comprimés violets, de forme oblongue,
biconvexe, portant l’inscription « a15 » sur un côté.
Les comprimés sont fournis dans des plaquettes ou des flacons.
RINVOQ est disponible en boîtes contenant 28 ou 98 comprimés à libération prolongée ou dans des
emballages multiples de 84 comprenant 3 boîtes, chacune contenant 28 comprimés à libération prolongée.
Chaque plaquette calendaire contient 7 comprimés.
RINVOQ est disponible en flacons avec absorbeur d’humidité contenant 30 comprimés à libération
prolongée, chaque boîte contient 1 flacon (boîte de 30 comprimés) ou 3 flacons (boîte de 90 comprimés).
RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée
Les comprimés à libération prolongée RINVOQ 30 mg sont des comprimés rouges, de forme oblongue,
biconvexe, portant l’inscription « a30 » sur un côté.
Les comprimés sont fournis dans des plaquettes ou des flacons.
RINVOQ est disponible en boîtes contenant 28 ou 98 comprimés à libération prolongée.
Chaque plaquette calendaire contient 7 comprimés.
RINVOQ est disponible en flacons avec absorbeur d’humidité contenant 30 comprimés à libération
prolongée, chaque boîte contient 1 flacon (boîte de 30 comprimés) ou 3 flacons (boîte de 90 comprimés).
RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée
Les comprimés à libération prolongée RINVOQ 45 mg sont des comprimés jaunes à jaunes mouchetés, de
forme oblongue, biconvexe, portant l’inscription « a45 » sur un côté.
Les comprimés sont fournis dans des plaquettes ou des flacons.
RINVOQ est disponible en boîtes contenant 28 comprimés à libération prolongée.
Chaque plaquette calendaire contient 7 comprimés.
RINVOQ est disponible en flacons avec absorbeur d’humidité contenant 28 comprimés à libération
prolongée, chaque boîte contient 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Fabricant
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina, km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (Latina)
Italie
ME
-
106
AbbVie Logistics B.V.
Zuiderzeelaan 53
Zwolle, 8017 JV,
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel : +32 10 477811
Lietuva
AbbVie UAB
Tel : +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД
Тел.:+359 2 90 30 430
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel : +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel : +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.:+36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S
Tlf.: +45 72 30-20-28
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel : +356 21220174
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel : 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel : +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
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Tel : +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie OÜ
Tel : +372 623 1011
Norge
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Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
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Österreich
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Tel : +43 1 20589-0
España
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Tel : +34 91 384 09 10
Polska
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Portugal
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Hrvatska
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România
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107
Ireland
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Tel : +353 (0)1 4287900
Slovenija
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Tel : +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf.
Simi : +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel : +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l.
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Suomi/Finland
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Κύπρος
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Sverige
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Latvija
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Tel : +371 67605000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Des informations détaillées et à jour sur ce produit sont également disponibles en scannant le code QR
inclus ci-dessous ou sur l’emballage externe avec un téléphone portable. Les mêmes informations sont
également disponibles à l’URL suivante : www.rinvoq.eu.
Code QR à inclure
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