1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, poudre pour suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet de poudre pour suspension buvable contient 100 mg de ritonavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
Poudre beige/jaune pâle à jaune.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le ritonavir est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des patients
infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection
par le VIH.
Posologie
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de
protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’autre inhibiteur de protéase doit être consulté.
L’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur
pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.
Adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les
patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV).
Chez les patients naïfs d’ARV, initiation du traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour
avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mg
deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec
ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients
pré-traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois
par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au Résumé
3
des Caractéristiques du Produit du darunavir pour plus d’informations sur l’utilisation en une
fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients
naïfs d’ARV.
Enfants et adolescents
Le ritonavir est recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations
posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres
inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme
potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de
l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du
ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants
rénaux est improbable. Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients
insuffisants rénaux, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’inhibiteur de la
protéase co-administré.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients
ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). En l’absence d’études
pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de
Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d’être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en
tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de
l’IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l’utilisation du ritonavir comme
potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de
l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l’IP co-administré pour
des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Adultes
La dose recommandée de Norvir poudre pour suspension buvable est de 600 mg (six sachets) deux
fois par jour par voie orale, au cours d’un repas.
Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider
à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (trois sachets) deux fois par jour
pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (un sachet) deux fois par jour jusqu’à 600 mg
deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la
dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Se reporter à la rubrique Mode d’administration ci-dessous et à la rubrique 6.6 pour des informations
sur la préparation des doses.
Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)
La posologie recommandée pour Norvir poudre pour suspension buvable est de 350 mg/m
2
par voie
orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être
initialement de 250 mg/m
2
puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m
2
deux fois par jour.
4
Recommandations posologiques chez l’enfant pour Norvir poudre pour suspension buvable
(dose préparée à la concentration de 100 mg/10 ml)*†
Surface
corporelle (m²)
Dose 2 fois par jour
250 mg/m
2
Dose 2 fois par jour
300 mg/m
2
Dose 2 fois par jour
350 mg/m
2
0,25
6,4
ml (62,5
mg
)
7,6
ml (76
mg
)
8,8
ml (88
mg
)
0,50
12,6
ml (126
mg
)
15,0
ml (150
mg
)
17,6
ml (176
mg
)
0,75
18,8 ml (188
mg
)
22,6 ml (226
mg
)
mg
)
1,00
25,0
ml (250
mg
)
30,0
ml (300
mg
)
35,0
ml (350
mg
)
1,25
31,4
ml (312,5
mg
)
37,6
ml (376
mg
)
43,8
ml (438mg)
1,50
37,6
ml (376
mg
)
45,0
ml (450
mg
)
52,6
ml (526
mg
)
* En cas de mélange avec 9,4 ml de liquide, la concentration de la suspension est de 10 mg/ml.
†
Dans certains cas, les volumes et/ou doses ont été ajustés pour garantir la dose finale recommandée et le
volume à administrer.
La surface corporelle (SC) peut être calculée en utilisant l’équation suivante : SC (m
2
) = √[taille (cm) x poids
(kg) / 3600]
Pour calculer le volume à administrer (en ml) pour les surfaces corporelles intermédiaires qui ne sont
pas incluses dans le tableau ci-dessus, la surface corporelle doit être multipliée par un facteur de : 25
pour une dose de 250 mg/m², 30 pour une dose de 300 mg/m² et 35 pour une dose de 350 mg/m².
Se reporter à la rubrique Mode d’administration ci-dessous et à la rubrique 6.6 pour des informations
sur la préparation des doses.
Populations particulières
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les
patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Il n’existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c’est pourquoi aucune
recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est
négligeable ; par conséquent, il n’est pas attendu d’observer une diminution de la clairance corporelle
totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il
est improbable qu’il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique
montrent qu’aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le ritonavir ne doit pas être administré à
des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Norvir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’a pas été établie. Les
données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation
sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Norvir poudre pour suspension buvable est administré par voie orale, versé sur un aliment semi-
liquide (compote de pommes ou crème dessert à la vanille) ou mélangé avec du liquide (eau, lait
chocolaté ou lait infantile). Pour des informations sur la préparation et l’administration de Norvir
poudre pour suspension buvable, voir rubrique 6.6. Tout mélange autre que ceux recommandés relève
de la responsabilité du professionnel de santé ou de l’utilisateur.
5
Norvir poudre pour suspension buvable doit être pris avec des aliments. Le goût amer de Norvir,
poudre pour suspension buvable peut être atténué par du beurre de cacahuète, de la pâte à tartiner au
chocolat ou du sirop de cassis pris immédiatement après l’administration de la dose.
La dose prescrite de Norvir poudre pour suspension buvable peut être administrée par une sonde
d’alimentation après avoir été mélangée avec de l’eau comme détaillé à la rubrique 6.6. Suivre les
instructions concernant la sonde d’alimentation pour administrer le médicament.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de
protéases (IP), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-
administré pour des informations sur les contre-indications.
Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique
décompensée, qu’il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses
comme potentialisateur pharmacocinétique.
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un inhibiteur puissant des
biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les
médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre-
indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré,
entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d’effets indésirables cliniquement
significatifs.
L’effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains
médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme
agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole).
Classe pharmacologique
Médicaments dans la
classe
Motif
Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré
Antagoniste des
récepteurs α
1
-
adrénergiques
Alfuzosine Augmentation des concentrations
plasmatiques de l’alfuzosine pouvant
entraîner une hypotension sévère (voir
rubrique
4.5).
Analgésiques Péthidine,
propoxyphène
Augmentation des concentrations
plasmatiques de norpéthidine et
propoxyphène et, par conséquent,
augmentation du risque de dépression
respiratoire grave ou d’anomalies
hématologiques, ou d’autres effets
indésirables graves dus à ces produits.
Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations
plasmatiques de ranolazine pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir
rubrique
4.5).
6
Anticancéreux Nératinib
Vénétoclax
Augmentation des concentrations
plasmatiques de nératinib pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital notamment une hépatotoxicité (voir
rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de vénétoclax. Augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale à
l’initiation du traitement et pendant la phase
de titration de dose (voir rubrique
4.5).
Antiarythmiques Amiodarone, bépridil,
dronédarone, encaïnide,
flécaïnide, propafénone,
quinidine
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’amiodarone, bépridil,
dronédarone, encaïnide, flécaïnide,
propafénone, quinidine et, par conséquent,
augmentation du risque d’arythmies ou
d’autres effets indésirables graves dus à ces
produits.
Antibiotique Acide fusidique Augmentation des concentrations
plasmatiques de l’acide fusidique et du
ritonavir.
Antifongique Voriconazole L’utilisation concomitante de ritonavir
(400 mg deux fois par jour et plus) et de
voriconazole est contre-indiquée en raison
de la diminution des concentrations
plasmatiques du voriconazole et d’une
possible perte d’efficacité du médicament
(voir rubrique
4.5).
Antigoutteux Colchicine Possibilité de réactions graves et/ou mettant
en jeu le pronostic vital chez les patients
insuffisants rénaux et/ou insuffisants
hépatiques (voir
rubriques
4.
4
et
4.5).
Antihistaminiques Astémizole, terfénadine Augmentation des concentrations
plasmatiques de l’astémizole et de la
terfénadine et, par conséquent,
augmentation du risque d’arythmies graves
dues à ces produits.
Antimycobactérien Rifabutine L’utilisation concomitante de ritonavir
(500 mg deux fois par jour) administré
comme agent antirétroviral et de rifabutine
entraîne une augmentation des
concentrations sériques de rifabutine et du
risque d’effets indésirables, notamment
d’uvéite (voir rubrique 4.4). Les
recommandations d’utilisation du ritonavir
administré comme potentialisateur
pharmacocinétique avec la rifabutine
figurent à la rubrique
4.5.
Antipsychotiques/
Neuroleptiques
Lurasidone Augmentation des concentrations
plasmatiques de lurasidone pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
7
Clozapine, pimozide Augmentation des concentrations
plasmatiques de la clozapine et du pimozide
et, par conséquent, augmentation du risque
d’anomalies hématologiques graves ou
d’autres effets indésirables graves dus à ces
produits.
Quétiapine Augmentation des concentrations
plasmatiques de quétiapine pouvant
entraîner un coma. L’administration
concomitante avec la quétiapine est contre-
indiquée (voir r
ubrique
4.5).
Dérivés de l’ergot de
seigle
Dihydroergotamine,
ergonovine, ergotamine,
méthylergonovine
Augmentation des concentrations
plasmatiques des dérivés de l’ergot de
seigle entraînant un ergotisme aigu,
notamment vasospasme et accident
ischémique.
Stimulants de la motilité
digestive
Cisapride Augmentation des concentrations
plasmatiques du cisapride et, par
conséquent, augmentation du risque
d
’
arythmies grav
es dues à ce produit.
Agents modifiant les
lipides
Inhibiteurs de la
HMG- Co-A réductase
Inhibiteur de la protéine
microsomale de transfert
des triglycérides (PMT)
Lovastatine,
simvastatine
Lomitapide
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lovastatine et de
simvastatine, majorant le risque de
myopathies, notamment de rhabdomyolyse
(voir rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lomitapide (voir
rubrique
4.5).
Inhibiteurs de la PDE5 Avanafil Augmentation des concentrations
plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4
et 4.5).
Sildénafil Contre-indiqué quand il est utilisé dans le
traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) uniquement.
Augmentation des concentrations
plasmatiques de sildénafil et, par
conséquent, augmentation du risque d’effets
indésirables liés au sildénafil (notamment
hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4
et rubrique 4.5 pour l’administration
concomitante de sildénafil chez les patients
présentant des troubles de l
’
érection.
Vardénafil Augmentation des concentrations
plasmatiques de vardénafil (voir
rubriques
4.4 et 4.5).
8
Sédatifs/Hypnotiques Clorazépate, diazépam,
estazolam, flurazépam,
midazolam administré
par voie orale et
triazolam
Augmentation des concentrations
plasmatiques de clorazépate, diazépam,
estazolam, flurazépam, midazolam
administré par voie orale et triazolam,
majorant le risque de sédation extrême et de
dépression respiratoire dû à ces produits.
(Pour les précautions d’emploi concernant
le midazolam administré par voie
parentérale, voir
rubrique
4
.5).
Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir
Préparation à base de
plantes
Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du
millepertuis (Hypericum perforatum), en
raison du risque de diminution des
concentrations plasmatiques et de l’activité
clinique du ritonavir (voir rubrique
4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le ritonavir ne guérit pas de l’infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir
ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres
complications de l’infection par le VIH-1.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de
protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de
l’IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP concerné.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur pharmacocinétique
Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption
Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des
diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l’absorption et l’efficacité
du ritonavir ou d’autres médicaments associés (du fait de la diminution de l’observance du patient au
traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l’utilisation du
ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la
fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le
mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être
informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Pancréatite
9
La pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs
abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase
sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit
être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir
rubrique 4.8).
Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi
été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus
variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du
traitement.
Maladie hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir
rubrique 4.2). Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d’antirétroviraux sont exposés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et
potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter
au RCP des médicaments concernés.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique
active ont une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors d’association de traitements
antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique
s’aggrave chez de tels patients, il faut envisager d’interrompre ou de suspendre le traitement.
Maladie rénale
La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez
les patients insuffisants rénaux est improbable (voir aussi rubrique 4.2).
Des cas d’insuffisance rénale, d’altération de la fonction rénale, d’élévation de la créatinine,
d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (incluant un syndrome de Fanconi) ont été
rapportés avec l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en pratique clinique (voir
rubrique 4.8).
Erreurs médicamenteuses
Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Norvir, à la rédaction de la
prescription médicale, à l’information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques
afin de minimiser le risque d’erreurs médicamenteuses et de sous-dosage. Ceci est particulièrement
important pour des nourrissons et des jeunes enfants.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie
liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé
aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur
articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
10
Allongement de l’intervalle PR
Le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets
adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2
ème
ou 3
ème
degré ont été observés,
pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente
ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des
médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Norvir doit
être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Interactions avec d’autres médicaments
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est
utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur
pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et
précautions s’appliquent. Lorsqu’il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d’autres IP,
il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l’IP co-
administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP
concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s’appliquent.
Inhibiteurs de la PDE5
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil
pour le traitement des troubles de l’érection chez des patients recevant du ritonavir. La co-
administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs
concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu’une
hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de
vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsque le sildénafil est prescrit
pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est
fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir et de
simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant
une rhabdomyolyse. Lorsque le ritonavir est administré avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un
degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques
doivent être envisagées. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A,
une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration
concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter
d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme
potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus
faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et
de la fluvastatine n’étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas
attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou
la fluvastatine est recommandée (voir rubrique 4.5).
Colchicine
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir
(voir rubriques 4.3 et 4.5).
Digoxine
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients
prenant de la digoxine puisqu’une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la
co-administration de ritonavir et de digoxine. L’augmentation de la digoxinémie peut s’atténuer au
cours du temps (voir rubrique 4.5).
11
Lorsqu’un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la
posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une
surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant
plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.
Lorsqu’un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine
doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période,
la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d’adaptations posologiques,
autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.
Éthinylestradiol
L’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être
envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le
ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes
L’utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par
le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur
le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition
de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Trazodone
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients
utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des
concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets
indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des
études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5).
Rivaroxaban
Il n’est pas recommandé d’utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du
risque d’augmentation de saignement (voir rubrique 4.5).
Riociguat
L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle
de l’exposition au riociguat (voir rubrique 4.5).
Vorapaxar
L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle
de l’exposition au vorapaxar (voir rubrique 4.5).
Bédaquiline
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter
l’exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée.
Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir
doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une
surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit de la bédaquiline).
Délamanide
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est
susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un
allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide
avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très
fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide).
12
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les profils d’interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le
ritonavir à faible dose, dépendent de l’IP co-administré.
Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent
au profil d’interactions des IP. Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP
dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.
Saquinavir
Les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que
des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d’effets indésirables. La co-
administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement
une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie
hépatique préexistante.
Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d’un risque
d’hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les
trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique 4.5).
Tipranavir
La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas
d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance
particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l’hépatite B
ou C en raison du risque accru d’hépatotoxicité.
Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela
pourrait modifier le profil d’efficacité de l’association.
Fosamprénavir
La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par
jour n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier
le profil de sécurité de l’association, elle n’est donc pas recommandée.
Atazanavir
La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour
n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le
profil de sécurité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n’est donc pas
recommandée. Dans le cas seulement où l’atazanavir associé au ritonavir est co-administré à
l’éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d’informations, se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’atazanavir.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral
Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans
l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration de ritonavir avec un
médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques
du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets
indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir
sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité
pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans
autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple
digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les
13
antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une
glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et
potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut
entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur
effet thérapeutique.
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est
utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de
préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à
l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les
préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si
un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge
virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis.
La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins
deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains
médicaments (par exemple délavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont
décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.
Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet
Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que
les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les
tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit
être consulté.
Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase
Médicament
co-administré
Dose du médicament co-
administré (mg)
Dose de
NORVIR (mg)
Médicament
évalué
ASC C
min
Amprénavir
600/12
h
100/12
h
Amprénavir
1
↑ 64
%
↑ x
5
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir par inhibition du CYP3A4.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’amprénavir
600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Pour plus d’informations,
les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l
’
amprénavir.
Atazanavir
300 /24
h
100 /24
h
Atazanavir
↑ 86
%
↑ x
11
Atazanavir
2
↑ x
2
↑ x
3 à 7
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg
une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de
traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit de l
’
atazanavir.
Da
runavir
600, unique
100 /12
h
Darunavir
↑ x
14
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le
darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses
de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du
Produit du darunavir.
Fosamprénavir
700 /12
h
100 /12
h
Amprénavir
↑ x
2,4
↑
x
11
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir)
par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir
son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé
la sécurité et l
’
efficacité de
14
l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par
jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec
le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit du fosamprénavir.
Indinavir
800 /12
h
100 /12
h
Indinavir
3
↑ 178
%
ND
Ritonavir
↑ 72
%
ND
400 /12
h
400 /12
h
Indinavir
3
↔
↑ x
4
Ritonavir
↔
↔
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les
doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est
obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration
concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par jour),
la prudence est recommandée car le risque de néphroli
thiase peut être majoré.
Nelfinavir
1250 /12
h
100 /12
h
Nelfinavir
↑ 20
à 39
%
ND
750, unique
500 /12
h
Nelfinavir
↑ 152
%
ND
Ritonavir
↔
↔
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les
doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est
obtenu avec des doses supérieures à 100
mg
deux fois par jour.
Saquinavir
1000 /12
h
100 /12
h
Saquinavir
4
↑ x 15
↑ x 5
Ritonavir
↔
↔
400 /12
h
400 /12
h
Saquinavir
4
↑ x 17
ND
Ritonavir
↔
↔
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du CYP3A4. Le
saquinavir ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir. L’association de ritonavir
100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d’obtenir une
exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le
saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir.
Dans une étude évaluant l’interaction de 600 mg de rifampicine administrés une fois par jour et
de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des
volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une
augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la
normale après 1 à 5 jours de co-administration. En raison du risque de toxicité hépatique sévère,
l’association saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec la rifampicine.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du
Produit
du saquinavir.
Tipranavir
500 /12
h
200 /12
h
Tipranavir
↑ x
11
↑ x
29
Ritonavir
↓ 40
%
ND
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le
tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet
thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être
utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus
d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du
tipranavir.
ND : Non déterminée
1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’amprénavir 1200 mg deux fois par jour
en monothérapie.
2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en
monothérapie.
3. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en
monothérapie.
4. Sur la base d’une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en
monothérapie.
Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de
protéase
15
Médicament
co-
administré
Dose du
médicament
co-
administré
(mg)
Dose de
NORVIR (mg)
Médicament
évalué
ASC C
min
Didanosine 200 /12 h 600 /12 h 2 h
plus tard
Didanosine ↓ 13 % ↔
Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d’un repas et que la didanosine doit
être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments. Il
ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
Délavirdine
400 /8
h
600 /12
h
Délavirdine
1
↔
↔
Ritonavir
↑ 50
%
↑ 75
%
Par comparaison avec les données historiques, la pharmacocinétique de la délavirdine n’a pas
semblé être modifiée par le ritonavir. En cas d’association avec la délavirdine, une réduction des
doses de
ritonavir peut être envisagée.
É
favirenz
600 /24
h
500 /12
h
É
favirenz
↑ 21
%
Ritonavir
↑ 17
%
Une fréquence plus élevée d’effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et
d’anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas
d
’
administration concomitante d
’
éfavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques.
Maraviroc
100 /12
h
100 /12
h
Maraviroc
↑ 161
%
↑ 28
%
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le
maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour
plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
du maraviroc.
Névirapine 200 /12 h 600 /12 h Névirapine ↔ ↔
Ritonavir
↔
↔
L’administration concomitante de ritonavir et de névirapine n’entraîne pas de modifications
cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.
Raltégravir 400, dose
unique
100 /12 h Raltégravir ↓ 16 % ↓ 1 %
L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des
concentrations de raltégravir.
Zidovudine
200 /8
h
300 /6
h
Zidovudine
↓ 25
%
ND
Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution
des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
ND : non déterminée
1. Sur la base d
’
une comparaison en groupes
parallèles.
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Antagoniste des récepteurs α
1
-
adrénergiques
Alfuzosine La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
16
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Dérivés des amphétamines
Amphétamine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de
l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets
thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces
médicaments sont administrés de manière concomitante avec des
doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).
Analgésiques
Buprénorphine 16 /24 h 100 /12 h ↑ 57 % ↑
77
%
Norbuprénorphine ↑ 33 % ↑108
%
Métabolites glucuronidés
Les augmentations des concentrations plasmatiques de
buprénorphine et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de
modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans
une population de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement
posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être
nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé
en association avec un autre inhibiteur de protéase et la
buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur
de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives
à la posologie.
Péthidine, propoxyphène La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Fentanyl Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent,
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de
fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée
en cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.
Méthadone
1
5, dose unique 500 /12 h ↓ 36 % ↓
38
%
Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en
cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en
raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la
posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient
à la méthadone.
Morphine Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de
l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
17
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Anti-angineux
Ranolazine Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations
de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante
avec la ranolazine est contre
-
indiquée (voir rubrique
4.3).
Antiarythmiques
Amiodarone, bépridil, dronédarone,
encaïnide, flécaïnide, propafénone,
quinidine
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de
dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de
quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Digoxine
0,5 dose IV unique
300 /12
h, 3
j
↑ 86
%
ND
0,4 dose orale
unique
200 /12 h, 13 j ↑ 22 %
Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir,
administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par
la glycoprotéine P. Les concentrations accrues de la digoxine
observées chez les patients recevant du ritonavir peuvent diminuer au
cours du temps avec le développement de l’induction (voir
rubrique 4.4).
Antiasthmatiques
Théophylline
1
3
mg
/kg /8
h
500 /12
h
↓ 43
%
↓ 32
%
Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de
l’induction du CYP1A2.
Agents anticancéreux et
inhibiteurs de kinases
Afatinib 20 mg, dose
unique
40 mg, dose
unique
40 mg, dose
unique
200/12 h/1 h
avant
200/12 h/ co-
administré
200/12 h/6 h
après
↑ 48 %
↑ 19 %
↑ 11 %
↑ 39 %
↑ 4 %
↑ 5 %
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et
de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et
de la C
max
dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des
précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration
d’afatinib et de Norvir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller
les EI liés à l’afatinib.
Abémaciclib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.
L’administration concomitante d’ abémaciclib et de Norvir doit être
évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP
de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la
posologie. Surveiller les EI liés à l
’
abémaciclib.
18
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Apalutamide L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce
qui peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une
perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les
concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner
des événements indésirables graves, notamment des convulsions.
L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas
recommandée.
Céritinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions
d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib
et de Norvir. Se reporter au RCP du céritinib pour les
recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés
au céritinib.
Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner
une incidence accrue des effets indésirables.
Encorafénib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut
augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements
indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT.
L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être
évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que
le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du
patient.
Fostamatinib La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter
l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des
événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité,
une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au
RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de
la dose si de tels événements surviennent.
Ibrutinib Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un
risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse
tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir
doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au
risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduisez la dose d’ibrutinib
à 140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa toxicité.
Nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.
L’utilisation concomitante de nératinib avec Norvir est contre-
indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou
mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir
rubrique 4.3).
19
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Vénétoclax Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du
traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se
reporter au RCP du vénétoclax).
Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une
dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax
d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inibiteurs
puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les
instructions posologiques).
Anticoagulants
Dabigatran étexilate
Edoxaban
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou
une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD)
doivent être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais
non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et
l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir.
Rivaroxaban
10, dose unique
600 /12
h
↑ 153
%
↑ 55
%
L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des
concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du
rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de
saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas
recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.
Vorapaxar Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de
vorapaxar et de Norvir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et
se reporter au RCP du vorapaxar).
Warfarine
S-warfarine
R-warfarine
5, dose unique 400 /12 h
↑ 9 %
↓ 33
%
↓ 9 %
↔
L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des
concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible
effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration
concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de
R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est
donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised
Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à
doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Anticonvulsivants
Carbamazépine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter
les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.
20
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une
glycuronidation, il peut donc diminuer les concentrations
plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des
concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut
diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.
Antidépresseurs
Amitriptyline, fluoxétine, imipramine,
nortriptyline, paroxétine, sertraline
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations
d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de
paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets
thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces
médicaments sont administrés de manière concomitante avec des
doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).
Désipramine 100, dose orale
unique
500 /12 h ↑ 145 % ↑ 22 %
L’ASC et la C
max
du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées
respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de
désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante
avec le ritonavir à doses thérapeutiques.
Trazodone
50, dose unique
200 /12
h
↑
x 2,4
↑ 34
%
Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la
trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le
ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est co-
administrée avec le ritonavir, l’association doit être utilisée avec
prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la
plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.
Antigoutteux
Colchicine Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en
cas de co-administration avec le ritonavir.
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et
fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la
colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en
cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la
colchicine.
Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle
est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
21
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Fexofénadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme
d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant
une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces
augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le
développement d’une induction.
Loratadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc
augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une
surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et
de ritonavir.
Anti-infectieux
Acide fusidique Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir
peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette
association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutine
1
Métabolite 25
-
O
-
desacétyl rifabutine
150 par jour 500 /12 h ↑ x 4
↑ x 38
↑ x 2,5
↑ x 16
En raison de l’augmentation importante de l’ASC de la rifabutine,
l’administration concomitante de rifabutine et de ritonavir à doses
thérapeutiques est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une
réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut
être indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec le
ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des
recommandations spécifiques, se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la
tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises
en considération.
Rifampicine Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir,
des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de
doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la
rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de
celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique
pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement
à forte dose de ritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est
pas connu.
22
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Voriconazole
200 /12
h
400 /12
h
↓ 82
%
↓ 66
%
200 /12 h 100 /12 h ↓ 39 % ↓ 24 %
L’utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de
voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des
concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir
comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si
l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du
voriconazole.
Atovaquone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc
susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de
l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations
plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir.
Bédaquiline Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du
lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été
augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au
ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co-
administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le
bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la
bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une
surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une
surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4
et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la
bédaquiline).
Clarithromycine
Métabolite 14-OH clarithromycine
500 /12 h 200 /8 h ↑ 77 %
↓ 100
%
↑ 31 %
↓ 99
%
Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la
clarithromycine, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez
les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de
clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être
administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou
comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients
insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être
envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la
clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de
75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
23
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Délamanide Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par
jour et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant
14 jours, menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite
du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du
risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une
administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est
considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une
surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de
traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit du délamanide).
Erythromycine, itraconazole Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter
les concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole.
Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de ces
médicaments avec le ritonavir.
Kétoconazole
200 par jour
500 /12
h
↑ x 3,4
↑ 55
%
Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le
CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-
intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du
kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante
avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique.
Sulfaméthoxazole/Triméthoprime
2
800/160, dose
unique
500 /12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔
Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de
sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration
concomitante de ritonavir.
Antipsychotiques/Neuroleptiques
Clozapine, pimozide L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est
donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Halopéridol, rispéridone, thioridazine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations
d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée
lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante
avec des doses thérapeutiques de ritonavir.
Lurasidone En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter.
L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
24
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Quétiapine En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter.
L’administration concomitante de Norvir et de quétiapine est contre-
indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir
rubrique 4.3).
Bêta-2 agonistes (longue durée
d’action)
Salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une
augmentation importante des concentrations plasmatiques de
salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas
recommandée.
Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, nifédipine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter
les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une
surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de ces
médicaments avec le ritonavir.
Antagonistes de l’endothéline
Bosentan
La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la
concentration maximale (C
max
) du bosentan à l’état d’équilibre et
l’aire sous la courbe (ASC).
Riociguat
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La co-
administration de riociguat et de Norvir n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).
Dérivés de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, méthylergonovine
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, elle est
donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Stimulants de la motilité digestive
Cisapride L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
25
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Antiviraux anti-VHC à action
directe
Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par le
ritonavir.
L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec
Norvir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté
d’élévation des ALAT associée à l’augmentation d’exposition du
glécaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir
200 /jour
100 /12
h
↑ x 7,2
↑ x
4,7
Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir
par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-administrer
le ritonavir avec le siméprévir.
Inhibiteurs de la HMG Co-A
réductase
Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,
pravastatine, rosuvastatine, simvastatine
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est
fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et
la simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations
plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec
le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations
plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des
myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces
médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Le métabolisme de l’atorvastatine est moins
dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que l’élimination de la
rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de
l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas
d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette
interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition
du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le
ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à
doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles
doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le
métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n’est pas
dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont
donc pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-
CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la
pravastatine ou la fluvastatine.
26
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
Contraceptifs hormonaux
Éthinylestradiol 50 µg, dose
unique
500 /12 h ↓ 40 % ↓ 32 %
Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol,
des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non
hormonales doivent être envisagées en cas d’administration
concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le
cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant
de l’estradiol (voir rubrique 4.4).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter
les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou
de l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante
de ces médicaments avec le ritonavir.
Agents modifiant les lipides
Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide,
les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition
d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations
de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir
L’utilisation concomitante de Norvir avec du lomitapide est contre-
indiquée (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de
lomitapide) (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la
phosphodiestérase (PDE5)
Avanafil
50, dose unique
600 /12
h
↑ x 13
↑ x 2,4
L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Sildénafil
100, dose unique
500 /12
h
↑ x 11
↑ x 4
L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des
troubles de l’érection et de ritonavir administré à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit
être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil
ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également
rubrique 4.4). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension
artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir
est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Tadalafil
20, dose unique
200 /12
h
↑ 124
%
↔
27
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles
de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou
comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec
prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil
toutes les 72 heures, et être accompagnée d’une surveillance
renforcée des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients
ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit du tadalafil.
Vardénafil
5, dose unique
600 /12
h
↑ x 49
↑ x 13
L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Sédatifs/Hypnotiques
Clorazépate, diazépam, estazolam,
flurazépam, midazolam oral et parentéral
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de
l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-
administration avec Norvir peut entraîner une augmentation
importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune
étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co-
administration de Norvir avec les benzodiazépines. D’après les
données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des
concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus
élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie
orale. En conséquence, Norvir ne doit pas être co-administré avec le
midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que
des précautions doivent être prises en cas de co-administration de
Norvir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur
l’utilisation concomitante de midazolam administré par voie
parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer
une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3
à 4 fois leur valeur. Si Norvir est co-administré avec du midazolam
par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins
intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une
surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être
envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est
administrée.
Triazolam 0,125, dose
unique
200, 4 doses ↑ > x 20 ↑ 87 %
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Péthidine
Métabolite norpéthidine
50, dose orale
unique
500 /12 h ↓ 62 %
↑ 47
%
↓ 59 %
↑ 87
%
28
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en
raison de l’augmentation des concentrations du métabolite, la
norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un
stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de
norpéthidine peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par
exemple convulsions), voir rubrique 4.3.
Alprazolam
1, dose unique
200 /12 h, 2
j
↑
x
2,5
↔
500 /12 h,
10
j
↓ 12 % ↓ 16 %
Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du
ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet
inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est
recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration
concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant
l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam.
Buspirone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter
les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
cas d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir.
Hypnotiques
Zolpidem
5
200, 4 doses
↑ 28
%
↑ 22
%
Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant
étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif.
Sevrage tabagique
Bupropion
150
100 /12
h
↓ 22
%
↓ 21
%
150
600 /12
h
↓ 66
%
↓
62
%
Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6.
L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de
ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de
bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du
bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6
a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de
bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec
l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu
d’interaction significative avec le bupropion après administration à
court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour
pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de
bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la
co-administration du ritonavir.
Stéroïdes
Propionate de fluticasone, budésonide,
triamcinolone par voies inhalée, nasale ou
injectable
Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome
de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une
diminution de 86
% des taux de
cortisol plasmatique a été observée
29
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-
administré
C
max
dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré
par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec
d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le
budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l’administration
concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est
pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne
l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie
(voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de
glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un
substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométasone) devra être
envisagée et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la
diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une
période plus longue.
Dexaméthasone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter
les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.
Prednisolone
20
200 /12
h
↑ 28
%
↑ 9
%
Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone
et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37
et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de
ritonavir.
Traitement substitutif de
l’hormone thyroïdienne
Lévothyroxine Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une
interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la
lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les
patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le
début et/ou la fin du traitement par ritonavir.
ND : non déterminée
1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles
2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le
Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration
concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une
interaction médicamenteuse ne peut être exclue.
En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une
augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons
protéiques des médicaments associés.
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
30
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est
utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H
2
Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H
2
(oméprazole et ranitidine
par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des
informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les études
d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir
(lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de
ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur
pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont
2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données
proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non
à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique
d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux
d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des
anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si
nécessaire.
Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de
contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
Allaitement
Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.
Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce
médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants
VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et
(3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas
allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.
Fertilité
Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études
effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les
vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines.
31
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les effets indésirables associés à l’utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur
pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter au
RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets
indésirables.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou
en association avec d’autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont
diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques
(dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou
probable au ritonavir, ont été rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne
peut être déterminée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après
commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent Diminution du nombre des leucocytes,
baisse du taux d’hémoglobine, baisse du
nombre des polynucléaires neutrophiles,
augmentation du nombre des polynucléaires
éosinophiles, thrombocytopénie
Peu fréquent Augmentation du nombre des
polynucléaires neutrophiles
Affections du système
immunitaire
Fréquent Hypersensibilité dont urticaire et œdème de
la face
Rare Anaphylaxie
32
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après
commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent Hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie, goutte, œdème et
œdème périphérique, déshydratation
(généralement associée à des symptômes
gastro-intestinaux)
Peu fréquent Diabète sucré
Rare Hyperglycémie
Affections du système nerveux Très fréquent Dysgueusie, paresthésies buccales et
périphériques, céphalées, vertiges,
neuropathie périphérique
Fréquent Insomnies, anxiété, confusion, troubles de
l’attention, syncopes, convulsions
Affections oculaires Fréquent Vision trouble
Affections cardiaques Peu fréquent Infarctus du myocarde
Affections vasculaires Fréquent Hypertension, hypotension dont
hypotension orthostatique, froideur des
extrémités
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent Pharyngites, douleur oropharyngée, toux
Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleurs abdominales (hautes et basses),
nausées, diarrhées (dont diarrhées sévères
avec déséquilibre électrolytique),
vomissements, dyspepsie
Fréquent Anorexie, flatulences, ulcération buccale,
hémorragie gastro-intestinale, reflux gastro-
œsophagien, pancréatite
Affections hépatobiliaires Fréquent Hépatite (dont augmentation des ALAT,
des ASAT, des γGT), hyperbilirubinémie
(incluant un ictère)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent Prurit, rash (dont rash érythémateux et rash
maculopapulaire)
Fréquent Acné
Rare Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse
épidermique toxique (NET)
Affections musculo-squelettiques
et systémiques
Très fréquent Arthralgie et douleur dorsale
33
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après
commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Fréquent Myosites, rhabdomyolyses, myalgies,
myopathies / augmentation des CPK
Affections du rein et des voies
urinaires
Fréquent
Pollakiurie, altération de la fonction rénale
(par ex. oligurie, élévation de la créatinine)
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Insuffisance rénale aiguë
Néphrolithiase
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent Ménorragie
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Très fréquent Fatigue dont asthénie, bouffées
vasomotrices, sensations de chaleur
Fréquent Fièvre, perte de poids
Investigations Fréquent Elévation de l’amylase, baisse des taux de
thyroxine (T4) libre et totale
Peu fréquent Hyperglycémie, augmentation du taux de
magnésium, de phosphatases alcalines
Description de certains effets indésirables
Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une
hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec
d’autres médicaments antirétroviraux.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois
après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des pancréatites d’évolution fatale dans certains cas ont été observées chez des patients recevant un
traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade
avancé de l’infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une
pancréatite (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
34
Population pédiatrique
Le profil de sécurité de Norvir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez
les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai
clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies,
qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été
rapporté.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de
l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et
nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des
caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage
pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant
largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une
quantité substantielle de médicament est improbable.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC :
J05AE03
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant
inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme
de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le
métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-
administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux
fois par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d’informations sur les
effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la
rubrique 4.5 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par
voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur
polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement
immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective
pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très
faible.
35
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l’efficacité a été prouvée au
cours d’une étude avec des critères d’évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés
inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme
potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).
Effets sur l’électrocardiogramme
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre
comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au
cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3
ème
jour. La
différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF
par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3
ème
jour,
l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état
d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du
QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil
éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3
ème
jour chez les sujets recevant le
ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs
initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal
a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2
ème
ou 3
ème
degré (voir rubrique 4.4).
Résistance
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients
traités par ritonavir à doses thérapeutiques.
La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases
V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les
mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir.
En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux
autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des
autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés
pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de
la sensibilité à ces composants.
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d’autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs
biologiques de l’activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l’ARN viral ont été étudiés dans
plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus
importantes.
Chez l’adulte
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités
avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à
100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La
diminution moyenne de l’ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log
10
(diminution moyenne
maximale : 1,29 log
10
) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log
10
pour le groupe témoin. Les
nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la
didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l’infection par le VIH-1 était moins avancée
(CD4 200-500 cellules/µl) et n’ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir
36
administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté
le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l’ARN viral après 48 semaines fut de -
0,88 log
10
dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log
10
pour le groupe traité par association
ritonavir + zidovudine et -0,42 log
10
pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l’aide de la charge virale du fait de la
possibilité d’émergence de résistance (voir rubrique 4.1).
Chez l’enfant
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement
stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur
d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de
protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m
2
de ritonavir toutes les
12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m
2
de zidovudine toutes les 8 heures et
4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement
72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de
≤ 400 copies/ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge
des patients.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de
traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m
2
de
ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans
les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux
doses de 350 et 450 mg/m
2
, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de
≤ 400 copies/ml à la semaine 48.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n’ont
pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d’une étude à doses
multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples,
l’accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus
avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la
clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient
avec le temps, probablement en raison de l’induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au
bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T
max
) est resté
constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à
0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.
Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul
sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Doses de ritonavir étudiées
100 mg une
fois par jour
100 mg deux
fois par jour
1
200 mg une
fois par jour
200 mg deux
fois par jour
600 mg deux
fois par jour
C
max
(µg/ml)
0,84 0,39
0,89
3,4 1,3 4,5 1,3 11,2 3,6
C
min
(µg/ml)
0,08 0,04
0,22
0,16 0,10 0,6 0,2 3,7 2,6
ASC
12 ou 24
(µgh/ml)
6,6 2,4
6,2
20,0 5,6 21,92 6,48 77,5 31,5
t
½
(h)
~5
~5
~4
~8
~3 à 5
Cl/F (l/h)
17,2 6,6
16,1
10,8 3,1 10,0 3,2 8,8 3,2
37
1
Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous
les groupes étudiés.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
L’administration d’une dose unique de 100 mg de ritonavir poudre pour suspension buvable avec un
repas modérément riche en graisses (617 kcal, 29 % de calories d’origine lipidique) a été associée à
une diminution moyenne respectivement de 23 % et 39 % de l’ASC
inf
et de la C
max
du ritonavir, par
rapport à l’administration à jeun. L’administration avec un repas riche en graisses (917 kcal, 60 % de
calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne respectivement de 32 % et 49 %
de l’ASC
inf
et de la C
max
du ritonavir, par rapport à l’administration à jeun.
Distribution
Le volume apparent de distribution (V
B
/F) de ritonavir est d’environ 20 - 40 l après administration
d’une dose unique de 600 mg. Environ 98 – 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma
humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant
de 1,0 à 100 g/ml. Le ritonavir se lie à l’alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l’albumine
sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.
Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (
14
C) chez les rats ont montré
que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du
pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d’environ 1 dans les ganglions
lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du
ritonavir dans le cerveau est minime.
Biotransformation
Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau
hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par
l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des
microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un
métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le métabolite de
l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est
similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ
à 3 % de l’ASC de la molécule mère.
De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres
inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de
protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).
Élimination
Les études effectuées chez l’homme avec du ritonavir marqué ont montré que l’élimination du
ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été
retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que
l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux
observations des études animales.
Populations particulières
Aucune différence significative au niveau de l’ASC ou de la C
max
n’a été constatée entre les hommes
et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation
statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients
âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé
au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est
similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.
Patients insuffisants hépatiques
38
Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour)
ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh,
400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas
significativement différente entre les deux groupes.
Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant,
comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est
improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans
infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m
2
deux fois par jour à 400 mg/m
2
deux fois
par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m
2
deux fois par
jour chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant
600 mg (environ 330 mg/m
2
) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir
(CL/F/m
2
) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans que
chez les adultes.
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans
infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m
2
deux fois par jour. Les
concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à
celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m
2
) deux fois par jour. Pour les
doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m
2
) diminuait avec l’âge avec des valeurs
médianes de 9,0 l/h/m
2
chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 l/h/m
2
chez les enfants de 3 à 6 mois et
4,4 l/h/m
2
chez les enfants de 6 à 24 mois.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d’identifier les principaux organes cibles
tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des
éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d’une augmentation des
enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une
dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le
ritonavir mais n’ont pas été observées chez le chien. L’analyse ultrastructurale suggère que ces
altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques
n’ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l’Homme. Toutes les
modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l’arrêt du traitement. Au cours des études
cliniques effectuées chez l’Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n’ont révélé aucune altération
clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l’inflammation
chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies
spontanées spécifiques à l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n’a été observée au
cours des essais cliniques.
Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du
poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se
sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement
observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont
produites à des doses materno-toxiques.
Le ritonavir ne s’est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test
d’Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur
la souris et test d’aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).
Des études de cancérogenèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel
tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.
39
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Copovidone
Laurate de sorbitan
Silice colloïdale anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
36 mois.
Après mélange avec des aliments ou des liquides comme décrit à la rubrique 4.2 : administrer dans les
2 heures.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachet de polyéthylène/aluminium/polyéthylène téréphtalate. 30 sachets par boîte. Fourni avec un
godet pour mélange et deux seringues-doseuses de 10 ml pour administration orale.
6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pour des informations sur la préparation et l’administration de Norvir poudre pour suspension
buvable, le patient ou le soignant doit se reporter à la notice, rubrique 3.
Administration avec un aliment
La totalité du contenu de chaque sachet doit être versée sur une petite quantité d’aliment semi-
liquide (par exemple compote de pommes ou crème dessert à la vanille). Tout le mélange doit
être administré dans les 2 heures.
Administration avec un liquide
La totalité du contenu de chaque sachet doit être mise en suspension dans 9,4 ml de liquide (eau, lait
chocolaté ou lait infantile) pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml. Le patient ou le
soignant doivent suivre les instructions ci-dessous :
La seringue-doseuse pour administration orale et le godet pour mélange doivent être lavés avec
de l’eau tiède et du produit vaisselle, puis rincés et séchés à l’air libre avant la première
utilisation.
Prélever 9,4 ml de liquide à l’aide de la seringue-doseuse fournie pour administration orale,
éliminer les bulles et transférer le liquide dans le godet pour mélange. Toutes les mesures
doivent être effectuées en ml à l’aide de la seringue.
Verser tout le contenu d’un sachet (100 mg) dans le godet pour mélange.
Fermer le couvercle et agiter vigoureusement pendant au moins 90 secondes jusqu’à ce que tous
les agglomérats soient dissouts.
Laisser le liquide reposer pendant 10 minutes afin de permettre la disparition de la majorité des
bulles.
40
Utiliser la seringue-doseuse fournie pour administration orale pour mesurer et administrer le
volume prescrit en ml (voir rubrique 4.2). Veiller à éliminer les bulles avant l’administration de
la dose.
Une fois la poudre mélangée, la suspension préparée doit être utilisée dans les 2 heures.
Éliminer toute la suspension restant dans le godet pour mélange.
La seringue-doseuse pour administration orale et le godet pour mélange doivent être nettoyés
immédiatement après utilisation avec de l’eau tiède et du produit vaisselle.
Si la seringue se brise ou devient difficile à utiliser, la seringue doit être jetée et une nouvelle
doit être utilisée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/009
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 1996
Date du dernier renouvellement : 26 août 2006
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
41
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de ritonavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc ovale gravé avec la mention « NK » sur une face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le ritonavir est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des patients
infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection
par le VIH.
Norvir comprimé pelliculé est administré par voie orale et doit être pris au cours d’un repas (voir
rubrique 5.2).
Norvir comprimé pelliculé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.
Posologie
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de
protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’autre inhibiteur de protéase doit être consulté.
L’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur
pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.
Adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les
patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV).
Chez les patients naïfs d’ARV, initiation du traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour
avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mg
deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec
ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.
42
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients
pré-traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois
par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit du darunavir pour plus d’informations sur l’utilisation en une
fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients
naïfs d’ARV.
Enfants et adolescents
Le ritonavir est recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations
posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres
inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme
potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de
l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du
ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants
rénaux est improbable. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’inhibiteur de
protéase co-administré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez
les patients ayant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients
ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). En l’absence d’études
pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de
Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d’être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en
tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de
l’IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l’utilisation du ritonavir comme
potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de
l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l’IP co-administré pour
des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Adultes
La dose recommandée de Norvir comprimé pelliculé est de 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour
(soit 1 200 mg par jour).
Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider
à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 comprimés) deux fois par jour
pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour jusqu’à 600 mg
deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la
dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)
La posologie recommandée pour Norvir est de 350 mg/m
2
par voie orale deux fois par jour et ne doit
pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m
2
puis
augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m
2
deux fois par jour (voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Norvir 100mg poudre pour suspension buvable).
Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer la poudre pour suspension buvable par les
comprimés pour le traitement d’entretien.
43
Tableau de conversion des doses de poudre pour suspension buvable en doses de comprimés pour les
enfants
Dose de poudre pour suspension buvable Dose de comprimés
176 mg (17,6 ml) deux fois par jour
200
mg le matin et 200
mg le soir
262,5 mg (26,4 ml) deux fois par jour
300
mg le matin et 300
mg le soir
350 mg (35,0 ml) deux fois par jour
400
mg le matin et
300
mg le soir
438 mg (43,8 ml) deux fois par jour
500
mg le matin et 400
mg le soir
526 mg (52,6 ml) deux fois par jour
500
mg le matin et 500
mg le soir
Norvir n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans en raison de l’absence de données
concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.
Populations particulières
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les
patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Il n’existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c’est pourquoi aucune
recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est
négligeable ; par conséquent, il n’est pas attendu d’observer une diminution de la clairance corporelle
totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il
est improbable qu’il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique
montrent qu’aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le ritonavir ne doit pas être administré à
des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Norvir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’a pas été établie. Les
données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation
sur la posologie ne peut être donnée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de
protéase (IP), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-
administré pour des informations sur les contre-indications.
Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique
décompensée, qu’il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses
comme potentialisateur pharmacocinétique.
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des
biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les
médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre-
indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré,
entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d’effets indésirables cliniquement
significatifs.
44
L’effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains
médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme
agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole).
Classe pharmacologique Médicaments dans la
classe
Motif
Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré
Antagoniste des
récepteurs
α
1
-adrénergiques
Alfuzosine Augmentation des concentrations
plasmatiques de l’alfuzosine pouvant
entraîner une hypotension sévère (voir
rubrique
4.5).
Analgésiques Péthidine,
propoxyphène
Augmentation des concentrations
plasmatiques de norpéthidine et
propoxyphène et, par conséquent,
augmentation du risque de dépression
respiratoire grave ou d’anomalies
hématologiques, ou d’autres effets
indésirables graves dus à ces produits.
Anti-angineux Ranolazine Augmentation des concentrations
plasmatiques de ranolazine pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir
rubrique
4.5).
Anticancéreux Nératinib
Vénétoclax
Augmentation des concentrations
plasmatiques de nératinib pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital incluant une hépatotoxicité (voir
rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de vénétoclax. Augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale à
l’initiation du traitement et pendant la phase
de titration de dose (voir rubrique 4.5).
Antiarythmiques Amiodarone, bépridil,
dronédarone, encaïnide,
flécaïnide, propafénone,
quinidine
Augmentation des concentrations
plasmatiques d’amiodarone, bépridil,
dronédarone, encaïnide, flécaïnide,
propafénone, quinidine et, par conséquent,
augmentation du risque d’arythmies ou
d’autres effets indésirables graves dus à ces
produits.
Antibiotique Acide fusidique Augmentation des concentrations
plasmatiques de l’acide fusidique et du
ritonavir.
Antifongique Voriconazole L’utilisation concomitante de ritonavir
(400 mg deux fois par jour et plus) et de
voriconazole est contre-indiquée en raison
de la diminution des concentrations
plasmatiques du voriconazole et d’une
possible perte d’efficacité du médicament
(voir rubrique
4.5).
45
Antihistaminiques Astémizole, terfénadine Augmentation des concentrations
plasmatiques de l’astémizole et de la
terfénadine et, par conséquent,
augmentation du risque d’arythmies graves
dues à ces produits.
Antigoutteux Colchicine Possibilité de réactions graves et/ou mettant
en jeu le pronostic vital chez les patients
insuffisants rénaux et/ou insuffisants
hépatiques (voir rubriques 4.4 and 4.5).
Antimycobactérien Rifabutine L’utilisation concomitante de ritonavir
(500 mg deux fois par jour) administré
comme agent antirétroviral et de rifabutine
entraîne une augmentation des
concentrations sériques de rifabutine et du
risque d’effets indésirables, notamment
d’uvéite (voir rubrique 4.4). Les
recommandations d’utilisation du ritonavir
administré comme potentialisateur
pharmacocinétique avec la rifabutine
figurent à la rubrique
4.5.
Antipsychotiques/
Neuroleptiques
Lurasidone Augmentation des concentrations
plasmatiques de lurasidone pouvant
augmenter le risque d’effets indésirables
graves et/ou mettant en jeu le pronostic
vital (voir rubrique
4.5).
Clozapine, pimozide Augmentation des concentrations
plasmatiques de la clozapine et du pimozide
et, par conséquent, augmentation du risque
d’anomalies hématologiques graves ou
d’autres effets indésirables graves dus à ces
produits.
Quétiapine Augmentation des concentrations
plasmatiques de quétiapine pouvant
entraîner un coma. L’administration
concomitante avec la quétiapine est contre-
indiquée (voir rubrique
4.5)
.
Dérivés de l’ergot de
seigle
Dihydroergotamine,
ergonovine, ergotamine,
méthylergonovine
Augmentation des concentrations
plasmatiques des dérivés de l’ergot de
seigle entraînant un ergotisme aigu,
notamment vasospasme et accident
ischémique.
Stimulants de la motilité
digestive
Cisapride Augmentation des concentrations
plasmatiques du cisapride et, par
conséquent, augmentation du risque
d
’
arythmies graves dues à ce produit.
Agents modifiant les
lipides
Inhibiteurs de la
HMG- Co-A réductase
Inhibiteur de la protéine
microsomale de transfert
des triglycérides (PMT)
Lovastatine,
simvastatine
Lomitapide
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lovastatine et de
simvastatine, majorant le risque de
myopathies, notamment de rhabdomyolyse
(voir rubrique 4.5).
Augmentation des concentrations
plasmatiques de lomitapide (voir
rubrique
4.5).
46
Inhibiteurs de la PDE5 Avanafil Augmentation des concentrations
plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4
et 4.5).
Sildénafil Contre-indiqué quand il est utilisé dans le
traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) uniquement.
Augmentation des concentrations
plasmatiques de sildénafil et, par
conséquent, augmentation du risque d’effets
indésirables liés au sildénafil (notamment
hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4
et rubrique 4.5 pour l’administration
concomitante de sildénafil chez les patients
présentant des troubles de l
’
érection.
Vardénafil Augmentation des concentrations
plasmatiques de vardénafil (voir
rubriques
4.4 et 4.5).
Sédatifs/Hypnotiques Clorazépate, diazépam,
estazolam, flurazépam,
midazolam administré
par voie orale et
triazolam
Augmentation des concentrations
plasmatiques de clorazépate, diazépam,
estazolam, flurazépam, midazolam
administré par voie orale et triazolam,
majorant le risque de sédation extrême et de
dépression respiratoire dû à ces produits.
(Pour les précautions d’emploi concernant
le midazolam administré par voie
parentérale, voir rubrique
4.5).
Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir
Préparation à base de
plantes
Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du
millepertuis (Hypericum perforatum), en
raison du risque de diminution des
concentrations plasmatiques et de l’activité
clinique du ritonavir
(voir rubrique
4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le ritonavir ne guérit pas de l’infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir
ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres
complications de l’infection par le VIH-1.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de
protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de
l’IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP concerné.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur pharmacocinétique
Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption
Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des
diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l’absorption et l’efficacité
du ritonavir ou d’autres médicaments associés (du fait de la diminution de l’observance du patient au
traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l’utilisation du
ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la
fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs
47
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le
mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être
informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Pancréatite
La pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs
abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase
sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit
être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir
rubrique 4.8).
Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi
été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus
variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du
traitement.
Maladie hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir
rubrique 4.2). Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d’antirétroviraux sont exposés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et
potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter
au RCP des médicaments concernés.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique
active ont une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors d’association de traitements
antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique
s’aggrave chez de tels patients, il faut envisager d’interrompre ou de suspendre le traitement.
Maladie rénale
La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez
les patients insuffisants rénaux est improbable (voir aussi rubrique 4.2).
Des cas d’insuffisance rénale, d’altération de la fonction rénale, d’élévation de la créatinine,
d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (incluant un syndrome de Fanconi) ont été
48
rapportés avec l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en pratique clinique (voir
rubrique 4.8).
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie
liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé
aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur
articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l’intervalle PR
Le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets
adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2
ème
ou 3
ème
degré ont été observés,
pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente
ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des
médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Norvir doit
être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Interactions avec d’autres médicaments
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est
utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur
pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et
précautions s’appliquent. Lorsqu’il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d’autres IP,
il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l’IP co-
administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP
concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s’appliquent.
Inhibiteurs de la PDE5
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil
pour le traitement des troubles de l’érection chez des patients recevant du ritonavir. La co-
administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs
concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu’une
hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de
vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsque le sildénafil est prescrit
pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est
fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir et de
simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant
une rhabdomyolyse. Lorsque le ritonavir est administré avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un
degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques
doivent être envisagées. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A,
une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration
concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter
d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme
potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus
faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et
de la fluvastatine n’étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas
attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou
la fluvastatine est recommandée (voir rubrique 4.5).
49
Colchicine
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir
(voir rubriques 4.3 et 4.5).
Digoxine
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients
prenant de la digoxine puisqu’une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la
co-administration de ritonavir et de digoxine. L’augmentation de la digoxinémie peut s’atténuer au
cours du temps (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la
posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une
surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant
plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.
Lorsqu’un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine
doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période,
la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d’adaptations posologiques,
autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.
Éthinylestradiol
L’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être
envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le
ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes
L’utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par
le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur
le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition
de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Trazodone
Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients
utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des
concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets
indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des
études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5).
Rivaroxaban
Il n’est pas recommandé d’utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du
risque d’augmentation de saignement (voir rubrique 4.5).
Riociguat
L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle
de l’exposition au riociguat (voir rubrique 4.5).
Vorapaxar
L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle
de l’exposition au vorapaxar (voir rubrique 4.5).
Bédaquiline
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter
l’exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée.
Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir
doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une
50
surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit de la bédaquiline).
Délamanide
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est
susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un
allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide
avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très
fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide).
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les profils d’interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le
ritonavir à faible dose, dépendent de l’IP co-administré.
Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent
au profil d’interactions des IP. Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP
dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.
Saquinavir
Les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que
des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d’effets indésirables. La co-
administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement
une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie
hépatique préexistante.
Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d’un risque
d’hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les
trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique 4.5).
Tipranavir
La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas
d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance
particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l’hépatite B
ou C en raison du risque accru d’hépatotoxicité.
Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela
pourrait modifier le profil d’efficacité de l’association.
Fosamprénavir
La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par
jour n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier
le profil de sécurité de l’association, elle n’est donc pas recommandée.
Atazanavir
La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour
n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le
profil de sécurité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n’est donc pas
recommandée. Dans le cas seulement où l’atazanavir associé au ritonavir est co-administré à
l’éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d’informations, se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’atazanavir.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
51
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral
Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans
l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration du ritonavir avec un
médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques
du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets
indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir
sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité
pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans
autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple
digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les
antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une
glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et
potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut
entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur
effet thérapeutique.
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est
utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de
préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à
l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les
préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si
un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge
virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis.
La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins
deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains
médicaments (par exemple délavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont
décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.
Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet
Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les
inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les
tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit
être consulté.
Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase
Médicament
co-administré
Dose du médicament
co-administré (mg)
Dose de
NORVIR (mg)
Médicament
évalué
ASC C
min
Amprénavir
600 /12
h
100 /12
h
Ampr
é
navir
1
↑ 6
4
%
x
5
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir par inhibition du CYP3A4.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’amprénavir
600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Pour plus d’informations,
les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
de l
’
amprénavir
.
Atazanavir
300 /24
h
100 /24
h
Atazanavir
↑ 8
6
%
↑
x
11
52
Atazanavir
2
↑
x
2
↑
x
3 à 7
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg
une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de
traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit de
l
’
atazanavir
.
Da
runavir
600, unique
100 / 12
h
Darunavir
↑
x 14
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le
darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses
de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du
Produit
du darunavir
.
Fosamprénavir
700 /12
h
100 /12
h
Amprénavir
↑
x
2,4
↑
x
11
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir)
par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour
garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de
l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par
jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec
le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit
du fosamprénavir
.
Indinavir
800 /12
h
100 /12
h
Indinavir
3
↑ 17
8
%
ND
Ritonavir
↑ 7
2
%
ND
400 /12
h
400 /12
h
Indinavir
3
↔
↑
x
4
Ritonavir
↔
↔
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les
doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir
est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration
concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par
jour), la prudence est recommandée car le risqu
e de néphrolithiase peut être majoré.
Nelfinavir 1250 /12 h 100 /12 h Nelfinavir ↑ 20 à
3
9
%
ND
750, unique
500 /12
h
Nelfinavir
↑ 15
2
%
ND
Ritonavir
↔
↔
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les
doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir
est obtenu avec des doses supérieures à 100
mg
deux fois par jour.
Saquinavir
1000 /12
h
100 /12
h
Saquinavir
4
↑
x
15
↑
x
5
Ritonavir
↔
↔
400 /12
h
400 /12
h
Saquinavir
4
↑
x
17
ND
Ritonavir
↔
↔
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du CYP3A4. Le
saquinavir ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir. L’association de ritonavir
100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d’obtenir une
exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le
saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir.
Dans une étude évaluant l’interaction de 600 mg de rifampicine administrés une fois par jour et
de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des
volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une
augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la
normale après 1 à 5 jours de co-administration. En raison du risque de toxicité hépatique
sévère, l’association saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec la rifampicine.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du
Produit
du saquinavir.
Tipranavir
500 /12
h
200 /12
h
Tipranavir
x
11
x
29
Ritonavir
↓ 4
0
%
ND
53
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le
tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet
thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être
utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus
d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du
tipranavir
.
ND : Non déterminée
1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’amprénavir 1200 mg deux fois par jour en
monothérapie.
2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en
monothérapie.
3. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en
monothérapie.
4. Sur la base d’une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en
monothérapie.
Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de
protéase
Médicament
co-administré
Dose du médicament
co-administré (mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Médicament
évalué
ASC C
min
Didanosine 200 /12 h 600 /12 h 2 h
plus tard
Didanosine ↓ 13 % ↔
Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d’un repas et que la didanosine doit
être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments. Il
ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
Délavirdine
400 /8
h
600 /12
h
Délavirdine
1
↔
↔
Ritonavir
↑ 5
0
%
↑ 7
5
%
Par comparaison avec les données historiques, la pharmacocinétique de la délavirdine n’a pas
semblé être modifiée par le ritonavir. En cas d’association avec la délavirdine, une réduction des
doses de ritonavir peut être envisagée.
Éfavirenz
600 /24
h
50
0 /12
h
Éfavirenz
↑ 2
1
%
Ritonavir
↑ 1
7
%
Une fréquence plus élevée d’effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et
d’anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas
d
’
administration
concomitante d
’
éfavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques.
Maraviroc
100 /12
h
100 /12
h
Maraviroc
↑ 16
1
%
↑ 2
8
%
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le
maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour
plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
du maraviroc.
Névirapine
200 /12
h
600 /12
h
Névirapine
↔
↔
Ritonavir
↔
↔
L’administration concomitante de ritonavir et de névirapine n’entraîne pas de modifications
cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.
Raltégravir
400 dose unique
100 /12 h
Raltégravir
↓ 1
6
%
↓
1
%
L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des
concentrations de raltégravir.
Zidovudine
200 /8
h
300 /6
h
Zidovudine
↓ 2
5
%
ND
Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution
des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
ND : non déterminée
1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles.
54
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Antagoniste des récepteurs
1
-adrénergiques
Alfuzosine La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Dérivés des amphétamines
Amphétamine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de
l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets
thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces
médicaments sont administrés de manière concomitante avec des
doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).
Analgésiques
Buprénorphine
16/24
h
100/12
h
↑ 57
%
↑ 77
%
Norbuprénorphine
↑ 33
%
↑ 108
%
Métabolites glucuronidés
↔
↔
Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine
et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de modifications
pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population
de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement posologique de
buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas
de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association
avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est
nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-
administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.
Péthidine, propoxyphène La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Fentanyl Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent,
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de
fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée en
cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.
Méthadone
1
5, dose unique
500 /12
h
↓ 3
6
%
↓ 3
8
%
Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas
d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en
raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la
posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient
à la méthadone.
Morphine Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de
l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Anti-angineux
55
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Ranolazine Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations
de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante avec
la ranolazine est contre
-
indiquée (voir rubrique
4.3).
Antiarythmiques
Amiodarone, bépridil, dronédarone,
encaïnide, flécaïnide, propafénone,
quinidine
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de
dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de
quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Digoxine
0,5 dose IV unique
300 /12 h, 3
j
↑ 8
6
%
ND
0,4 dose orale
unique
200 /12 h, 13 j ↑ 22 %
Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir,
administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par
la glycoprotéine P. L’augmentation des concentrations de la digoxine
observée chez les patients recevant du ritonavir peut diminuer au
cours du temps avec le développement de l’induction (voir
rubrique 4.4).
Antiasthmatiques
Théophylline
1
3
mg
/kg /8
h
500 /12
h
↓ 4
3
%
↓ 3
2
%
Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de
l’induction du CYP1A2.
Agents anticancéreux et
inhibiteurs de kinases
Afatinib
20 mg, dose
unique
40 mg, dose
unique
40 mg, dose
unique
200/12 h/1 h
avant
200/12 h/ co-
administré
200/12 h/6 h
après
↑ 48 %
↑ 19 %
↑ 11 %
↑ 39 %
↑ 4 %
↑ 5 %
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et
de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et
de la C
max
dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des
précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration
d’afatinib et de Norvir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller
les EI liés à l’afatinib.
Abémaciclib
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.
L’administration concomitante d’ abémaciclib et de Norvir doit être
évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP
de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la
posologie. Surveiller les EI liés à l
’
abémaciclib.
Apalutamide
L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui
peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une perte
56
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations
sériques peuvent être augmentées en cas d’administration
concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements
indésirables graves, notamment des convulsions.
L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas
recommandée.
Céritinib
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions
d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et
de Norvir. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations
d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.
Dasatinib, nilotinib, vincristine,
vinblastine
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner
une incidence accrue des effets indésirables.
Encorafénib
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut
augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements
indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT.
L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être
évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que
le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du
patient.
Fostamatinib
La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter
l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des
événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité,
une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au
RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la
dose si de tels événements surviennent.
Ibrutinib
Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un
risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse
tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir
doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au
risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduisez la dose d’ibrutinib à
140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa toxicité.
Nératinib
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.
L’utilisation concomitante de nératinib avec Norvir est contre-
indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou mettant
en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique
4.3).
57
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Vénétoclax
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation
du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du
traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se
reporter au RCP du vénétoclax).
Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une
dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax
d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inibiteurs puissants
du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions
posologiques).
Anticoagulants
Dabigatran étexilate
Edoxaban
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou
une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent
être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais non
métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et
l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir.
Rivaroxaban 10, dose unique 600 /12 h ↑153 % ↑ 55 %
L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des
concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du
rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de
saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas
recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.
Vorapaxar
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de
vorapaxar et de Norvir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se
reporter au RCP du vorapaxar).
Warfarine
S-warfarine
R
-
warfarine
5, dose unique 400 /12 h
↑ 9 %
↓ 3
3
%
↓ 9 %
↔
L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des
concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible
effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration
concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de
R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est
donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised
Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à
doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
58
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Anticonvulsivants
Carbamazépine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les
concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.
Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une
glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations
plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des
concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
d’administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut
diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.
Antidépresseurs
Amitriptyline, fluoxétine, imipramine,
nortriptyline, paroxétine, sertraline
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations
d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de
paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets
thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas
d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à
doses thérapeutiques (voir rubrique 4.4).
Désipramine 100 dose orale
unique
500 /12 h ↑ 145 % ↑ 22 %
L’ASC et la C
max
du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées
respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de
désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante
avec le ritonavir à doses thérapeutiques.
Trazodone
50, dose unique
200 /12
h
↑
x
2,4
↑ 3
4
%
Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la
trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le
ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique. Si la trazodone est co-administrée avec le
ritonavir, l’association doit être utilisée avec prudence, en instaurant
le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en
surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.
Antigoutteux
Colchicine Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en
cas de co-administration avec le ritonavir.
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital
et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la
colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en
cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la
colchicine.
Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle
est donc
contre-indiquée
(voir
rubrique
4
.3).
59
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Fexofénadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme
d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant
une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces
augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le
développement d’une induction.
Loratadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc
augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une
surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et
de ritonavir.
Anti-infectieux
Acide fusidique Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir
peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette
association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutine
1
Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine
150 par jour 500 /12 h ↑ x 4
↑ x 38
↑ x 2,5
↑ x 16
En raison de l’augmentation importante de l’ASC de la rifabutine,
l’administration concomitante de rifabutine et de ritonavir à doses
thérapeutiques est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une réduction
de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être
indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec le
ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des
recommandations spécifiques, se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la
tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en
considération.
Rifampicine Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir,
des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de
doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la
rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de
celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique
pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement à
forte dose de ritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est pas
connu.
Voriconazole
200 /12
h
400 /12
h
↓ 8
2
%
↓ 6
6
%
200 /12
h
100 /12
h
↓ 3
9
%
↓ 2
4
%
L’utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de
voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des
concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme
potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si
l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du
voriconazole.
Atovaquone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques
induit une glycuronidation et est donc
60
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de
l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations
plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir.
Bédaquiline Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du
lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été
augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au
ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co-
administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables
liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le
bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la
bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une
surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une
surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4
et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la
bédaquiline).
Clarithromycine
Métabolite 14
-
OH clarithromycine
500 /12 h 200 /8 h ↑ 77 %
↓ 10
0
%
↑ 31 %
↓ 9
9
%
Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine,
il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant
une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine
supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le
ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une
réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de
clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la
créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la
clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Délamanide Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par jour
et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant
14 jours, menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite
du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du
risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une
administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est
considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une
surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de
traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit du délamanide).
Erythromycine, itraconazole Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les
concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole. Une
surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de ces
médicaments avec le ritonavir.
Kétoconazole
200 par jour
500 /12
h
↑
x
3,4
↑ 5
5
%
Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le
CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-
intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du
kétoconazole doit être envisagée en cas d
’
utilisation concomitante
61
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique.
Sulfaméthoxazole/Triméthoprime
2
800/160, dose
unique
500 /12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔
Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de
sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration
concomitante de ritonavir.
Antipsychotiques/Neuroleptiques
Clozapine, pimozide L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est
donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Halopéridol, rispéridone, thioridazine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations
d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le
ritonavir à doses thérapeutiques.
Lurasidone
En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter.
L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Quétiapine En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter.
L’administration concomitante de Norvir et de quétiapine est contre-
indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir
rubrique 4.3).
Bêta-2 agonistes (longue durée
d’action)
Salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une
augmentation importante des concentrations plasmatiques de
salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas
recommandée.
Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, nifédipine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les
concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une
surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de ces
médicaments avec le ritonavir.
Antagonistes de l’endothéline
Bosentan La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la
concentration maximale (C
max
) du bosentan à l’état d’équilibre et
l’aire sous la courbe (ASC).
62
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Riociguat Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La co-
administration de riociguat et de Norvir n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).
Dérivés de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, méthylergonovine
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, elle est
donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Stimulants de la motilité digestive
Cisapride L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Antiviraux anti-VHC à action
directe
Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par le
ritonavir.
L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec
Norvir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’élévation
des ALAT associée à l
’
’
exposition
du
glécaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir
200 /jour
100 /12 h
↑ 7,
2
fois
↑ 4,
7
fois
Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir
par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-
administrer le ritonavir avec le siméprévir.
Inhibiteurs de la HMG Co
-
A
réductase
Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,
pravastatine, rosuvastatine, simvastatine
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est
fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la
simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations
plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec le
ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations plasmatiques
de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies
voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le
ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le métabolisme de
l’atorvastatine est moins dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que
l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une
augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas
d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette
interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du
transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir
utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses
thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses
recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme
de la pravastatine et de la fluvastatine n’est pas dépendant du CYP3A,
des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un
63
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il
est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.
Contraceptifs hormonaux
Éthinylestradiol 50 µg, dose
unique
500 /12 h ↓ 40 % ↓ 32 %
Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol,
des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non
hormonales doivent être envisagées en cas d’administration
concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme
potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le
cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant de
l’estradiol (voir rubrique 4.4).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les
concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de
l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante
de ces médicaments avec le ritonavir.
Agents modifiant les lipides
Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide,
les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition
d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations de
lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir L’utilisation
concomitante de Norvir avec du lomitapide est contre-indiquée (voir
le Résumé des Caractéristiques du Produit de lomitapide) (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase
(PDE5)
Avanafil 50, dose unique 600 /12 h ↑ x 13 ↑ x 2,4
L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Sildénafil 100, dose unique 500 /12 h ↑ x 11 ↑ x 4
L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles
de l’érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou
comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec
prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être
supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique 4.4).
Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle
pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
64
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Tadalafil
20, dose unique
200 /12
h
↑ 12
4
%
↔
L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles
de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou
comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec
prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil
toutes les 72 heures, et être accompagnée d’une surveillance renforcée
des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients
ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au Résumé
des Caractéristiques du Produit du tadalafil.
Vardénafil
5, dose unique
600 /12
h
↑
x
49
↑
x
13
L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Sédatifs/Hypnotiques
Clorazépate, diazépam, estazolam,
flurazépam, midazolam oral et parentéral
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de
l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-
administration avec Norvir peut entraîner une augmentation
importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude
d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co-administration
de Norvir avec les benzodiazépines. D’après les données obtenues
avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations
plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont
attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En
conséquence, Norvir ne doit pas être co-administré avec le midazolam
administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que des
précautions doivent être prises en cas de co-administration de Norvir
avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l’utilisation
concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec
d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible
augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur
valeur. Si Norvir est co-administré avec du midazolam par voie
parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs
(USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance
clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de
dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de
la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est administrée.
Triazolam 0,125, dose
unique
200, 4 doses ↑ > x 20 ↑ 87 %
L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
65
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Péthidine
Métabolite norpéthidine
50, dose orale
unique
500 /12 h ↓ 62 %
↑ 4
7
%
↓ 59 %
↑ 8
7
%
L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison
de l’augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine,
qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du
système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine
peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par exemple
convulsions), voir rubrique 4.3.
Alprazolam 1, dose unique 200 /12 h,
2
jours
↑ x 2,5 ↔
500 /12, h
10
jours
↓ 12 % ↓ 16 %
Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du
ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet
inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est
recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration
concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses
thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant
l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam.
Buspirone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les
concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite
des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas
d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir.
Somnifères
Zolpidem
5
200, 4
doses
↑ 2
8
%
↑ 2
2
%
Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant
étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif.
Sevrage tabagique
Bupropion
150
100 /12
h
↓ 2
2
%
↓ 2
1
%
150
600 /12
h
↓ 6
6
%
↓ 6
2
%
Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6.
L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de
ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de
bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du
bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6
a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de
bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec
l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu
d’interaction significative avec le bupropion après administration à
court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour
pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de
bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la
co-administration du ritonavir.
66
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
concomitante
Médicament co-administré Dose du
médicament
co-administré
(mg)
Dose de
NORVIR
(mg)
Effet sur le
médicament
co-administré
ASC
Effet sur le
médicament
co-administré
C
max
Stéroïdes
Propionate de fluticasone, budésonide,
triamcinolone par voies inhalée, nasale ou
injectable
Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome
de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une
diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée
dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par
voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres
corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide et
la triamcinolone. Par conséquent, l’administration concomitante de
ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée
à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le
risque d’effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4).
Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le
passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4
(par exemple la béclométasone) devra être envisagée et
s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et
systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la
diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une
période plus longue.
Dexaméthasone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les
concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance
étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.
Prednisolone
20
200 /12
h
↑ 2
8
%
↑
9
%
Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone
et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37
et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de
ritonavir.
Traitement substitutif de
l’hormone thyroïdienne
Lévothyroxine Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une
interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la
lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les
patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le
début et
/
ou la fin du traitement par ritonavir.
ND : Non déterminée
1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles
2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le
Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration
concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une
interaction médicamenteuse ne peut être exclue.
En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une
augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons
protéiques des médicaments associés.
67
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est
utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H
2
Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H
2
(oméprazole et ranitidine
par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des
informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les études
d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir
(lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de
ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur
pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont
2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données
proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non
à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique
d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux
d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des
anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si
nécessaire.
Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de
contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
Allaitement
Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.
Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce
médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants
VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et
(3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas
allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.
Fertilité
Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études
effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les
vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines.
68
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les effets indésirables associés à l’utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur
pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter au
RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets
indésirables.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou
en association avec d’autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont
diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques
(dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou
probable au ritonavir, ont été rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne
peut être déterminée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après
commercialisation
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent Diminution du nombre des leucocytes, baisse
du taux d’hémoglobine, baisse du nombre des
polynucléaires neutrophiles, augmentation du
nombre des polynucléaires éosinophiles,
thrombocytopénie
Peu fréquent Augmentation du nombre des polynucléaires
neutrophiles
Affections du système
immunitaire
Fréquent Hypersensibilité dont urticaire et œdème de la
face
Rare Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie,
goutte, œdème et œdème périphérique,
déshydratation (généralement associée à des
symptômes gastro-intestinaux)
Peu fréquent Diabète sucré
Rare
Hyperglycémie
69
Affections du système nerveux Très fréquent Dysgueusie, paresthésies buccales et
périphériques, céphalées, vertiges,
neuropathie périphérique
Fréquent Insomnies, anxiété, confusion, troubles de
l’attention, syncopes, convulsions
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde
Affections vasculaires Fréquent Hypertension, hypotension dont hypotension
orthostatique, froideur des extrémités
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent Pharyngites, douleur oropharyngée, toux
Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleurs abdominales (hautes et basses),
nausées, diarrhées (dont diarrhées sévères
avec déséquilibre électrolytique),
vomissements, dyspepsie
Fréquent Anorexie, flatulences, ulcération buccale,
hémorragie gastro-intestinale, reflux
gastroesophagien, pancréatite
Affections hépatobiliaires Fréquent Hépatite (dont augmentation des ALAT, des
ASAT, des GT), hyperbilirubinémie
(incluant un ictère)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent Prurit, rash (dont rash érythémateux et rash
maculopapulaire)
Fréquent Acné
Rare Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse
épidermique toxique (NET)
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent Arthralgie et douleur dorsale
Fréquent Myosites, rhabdomyolyses, myalgies,
myopathies/augmentation des CPK
Affections du rein et des voies
urinaires
Fréquent Pollakiurie, altération de la fonction rénale
(par ex. oligurie, élévation de la créatinine)
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Insuffisance rénale aiguë
Néphrolithiase
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent Ménorragie
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Très fréquent Fatigue dont asthénie, bouffées vasomotrices,
sensations de chaleur
Fréquent Fièvre, perte de poids
Investigations Fréquent Elévation de l’amylase, baisse des taux de
thyroxine (T
4
) libre et totale
70
Peu fréquent Hyperglycémie, augmentation du taux de
magnésium,
de phosphatases alcalines
Description de certains effets indésirables
Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une
hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec
d’autres médicaments antirétroviraux.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois
après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des pancréatites, d’évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un
traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade
avancé de l’infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une
pancréatite (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Le profil de sécurité de Norvir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez
les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai
clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies,
qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été
rapporté.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de
l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et
nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des
caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage
pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant
71
largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une
quantité substantielle de médicament est improbable.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC :
J05AE03
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant
inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme
de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le
métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-
administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux
fois par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d’informations sur les
effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la
rubrique 4.5 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par
voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur
polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement
immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective
pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très
faible.
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l’efficacité a été prouvée au
cours d’une étude avec des critères d’évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés
inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme
potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).
Effets sur l’électrocardiogramme
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre
comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au
cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3
ème
jour. La différence
maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport
au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3
ème
jour, l’exposition au
ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la
dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal
à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement
cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3
ème
jour chez les sujets recevant le
ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs
initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal
a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir
rubrique 4.4).
72
Résistance
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients
traités par ritonavir à doses thérapeutiques.
La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases
V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les
mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir.
En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux
autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des
autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés
pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de
la sensibilité à ces composants.
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d’autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs
biologiques de l’activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l’ARN viral ont été étudiés dans
plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus
importantes.
Chez l’adulte
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités
avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à
100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La
diminution moyenne de l’ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log
10
(diminution moyenne
maximale : 1,29 log
10
) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log
10
pour le groupe témoin. Les
nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la
didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l’infection par le VIH-1 était moins avancée
(CD4 200-500 cellules/µl) et n’ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir
administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté
le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l’ARN viral après 48 semaines fut de -
0,88 log
10
dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log
10
pour le groupe traité par association
ritonavir + zidovudine et -0,42 log
10
pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l’aide de la charge virale du fait de la
possibilité d’émergence de résistance (voir rubrique 4.1).
Chez l’enfant
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement
stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur
d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de
protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m
2
de ritonavir toutes les
12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m
2
de zidovudine toutes les 8 heures et
4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement
72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400
copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des
patients.
73
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de
traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m
2
de
ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans
les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux
doses de 350 et 450 mg/m
2
, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400
copies/ml à la semaine 48.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n’ont
pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d’une étude à doses
multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples,
l’accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus
avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la
clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient
avec le temps, probablement en raison de l’induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au
bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T
max
) est resté
constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à
0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.
Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul
sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d’un comprimé de 100 mg, les
concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de
100 mg administrée avec un repas.
Doses de ritonavir étudiées
100 mg une
fois par jour
100 mg deux
fois par jour
1
200 mg une
fois par jour
200 mg deux
fois par jour
600 mg deux
fois par jour
C
max
(µg/ml)
0,84
0,39
0,89
3,4
1,3
4,5
1,3
11,2
3,6
C
min
(µg/ml)
0,08
0,04
0,22
0,16
0,10
0,6
0,2
3,7
2,6
ASC
12 ou 24
(µg
h/ml)
6,6
2,4
6,2
20,0
5,6 21,92
6,48 77,5
31,5
t
½
(h)
~5
~5
~4
~8
~3 à 5
Cl/F (l/h)
17,2
6,6
16,1
10,8
3,1
10,0
3,2
8,8
3,2
1
Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous
les groupes étudiés.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
La prise d’aliments diminue légèrement la biodisponibilité de Norvir comprimé. L’administration
d’une dose unique de 100 mg de Norvir comprimé avec un repas lipidique modéré (857 kcal, 31 % de
calories d’origine lipidique) ou avec un repas hyperlipidique (907 kcal, 52 % de calories d’origine
lipidique) a été associée à une diminution moyenne de 20-23 % de l’ASC et de la C
max
du ritonavir.
Distribution
Le volume apparent de distribution (V
B
/F) de ritonavir est d’environ 20 - 40 l après administration
d’une dose unique de 600 mg. Environ 98 - 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma
humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant
de 1,0 à 100 g/ml. Le ritonavir se lie à l’alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l’albumine
sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.
Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (
14
C) chez les rats ont montré
que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du
pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d’environ 1 dans les ganglions
lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du
ritonavir dans le cerveau est minime.
74
Biotransformation
Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau
hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par
l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des
microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un
métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le métabolite de
l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est
similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ
à 3 % de l’ASC de la molécule mère.
De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres
inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de
protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).
Élimination
Les études effectuées chez l’homme avec du ritonavir marqué ont montré que l’élimination du
ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été
retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que
l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux
observations des études animales.
Populations particulières
Aucune différence significative au niveau de l’ASC ou de la C
max
n’a été constatée entre les hommes
et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation
statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients
âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé
au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est
similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.
Patients insuffisants hépatiques
Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour)
ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh,
400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas
significativement différente entre les deux groupes.
Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant,
comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est
improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Poulation pédiatrique
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans
infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m
2
deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois
par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m
2
deux fois par
jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg
(environ 330 mg/m
2
) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir
(CL/F/m
2
) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez
les adultes.
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans
infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m
2
deux fois par jour. Les
concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à
celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m
2
) deux fois par jour. Pour les
doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m
2
) diminuait avec l’âge avec des valeurs
médianes de 9,0 L/h/m
2
chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L/h/m
2
chez les enfants de 3 à 6 mois
et 4,4 L/h/m
2
chez les enfants de 6 à 24 mois.
75
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d’identifier les principaux organes cibles
tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des
éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d’une augmentation des
enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une
dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le
ritonavir mais n’ont pas été observées chez le chien. L’analyse ultrastructurale suggère que ces
altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques
n’ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l’Homme. Toutes les
modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l’arrêt du traitement. Au cours des études
cliniques effectuées chez l’Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n’ont révélé aucune altération
clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l’inflammation
chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies
spontanées spécifiques à l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n’a été observée au
cours des essais cliniques.
Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du
poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se
sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement
observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont
produites à des doses materno-toxiques.
Le ritonavir ne s’est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test
d’Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur
la souris et test d’aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).
Des études de cancérogenèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel
tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé :
Copovidone
Laurate de sorbitan
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Silice colloïdale anhydre
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogols
Hydroxypropylcellulose
Talc
Silice colloïdale anhydre
Polysorbate 80
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
76
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans le flacon
d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Norvir comprimé est présenté en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de couleur blanche
munis de bouchons en polypropylène.
Trois présentations de Norvir comprimé sont disponibles :
- 1 flacon de 30 comprimés
- 1 flacon de 60 comprimés
- Conditionnements multiples : 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/005-007
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 1996
Date du dernier renouvellement : 26 août 2006
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
77
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
78
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Comprimé pelliculé et poudre pour suspension buvable
AbbVie Deutschland GmbH & Co, KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne
Poudre pour suspension buvable uniquement
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Pays-Bas
Ou
AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina km 52 SNC, 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doit figurer sur la notice
du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire soumettra des PSURs pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les
deux documents doivent être soumis en même temps.
79
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
80
A. ÉTIQUETAGE
81
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
NORVIR POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE – Boîte de 30 sachets individuels
contenant chacun 100 mg de ritonavir
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, poudre pour suspension buvable
ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 100 mg de ritonavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 sachets de poudre pour suspension buvable
La boîte contient aussi 1 godet pour mélange et 2 seringues-doseuses pour administration orale
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
82
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Norvir 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
83
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
NORVIR POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE - Texte de l’étiquette du sachet
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Norvir 100 mg, poudre pour suspension buvable
ritonavir
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN UNITÉ
100 mg
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
NORVIR COMPRIMÉ PELLICULÉ - Étui avec cadre bleu
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, comprimé pelliculé
ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de ritonavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Norvir comprimé doit être pris au cours d’un repas.
Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Bouchon de sécurité pour les enfants
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.
85
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/005
EU/1/96/016/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Norvir 100 mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NORVIR COMPRIMÉ PELLICULÉ - Texte de l’étiquette du flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, comprimé pelliculé
ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de ritonavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
87
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/005
EU/1/96/016/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
NORVIR COMPRIMÉ PELLICULÉ - Conditionnement multiple contenant 90 comprimés
pelliculés (3 flacons de 30) – Étui avec cadre bleu
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, comprimé pelliculé
ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de ritonavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30)
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Norvir comprimé doit être pris au cours d’un repas.
Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Bouchon de sécurité pour les enfants
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.
89
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Norvir 100 mg comprimé
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NORVIR COMPRIMÉ PELLICULÉ - Texte de l’étiquette du flacon – 3 flacons
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Norvir 100 mg, comprimé pelliculé
ritonavir
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de ritonavir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
91
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/016/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
92
B. NOTICE
93
Notice : Information de l’utilisateur
Norvir 100 mg, poudre pour suspension buvable
ritonavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous ou votre enfant.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Norvir et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Norvir
3. Comment prendre Norvir
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Norvir
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Norvir et dans quels cas est-il utilisé
Norvir contient la substance active ritonavir. Norvir est un inhibiteur de la protéase du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) utilisé pour contrôler l’infection à VIH. Norvir est prescrit en
association avec d’autres médicaments anti-VIH (antirétroviraux) afin de contrôler votre infection par
le VIH. Votre médecin vous expliquera quelle est l’association la plus adaptée à votre cas.
Norvir est indiqué chez les enfants de 2 ans et plus, chez les adolescents et chez les adultes infectés
par le VIH, virus responsable du SIDA.
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre
Norvir
Ne prenez jamais Norvir
- si vous êtes allergique au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans Norvir (voir
rubrique 6).
- si vous souffrez de troubles hépatiques sévères.
- si vous prenez actuellement l’un des médicaments suivants :
astémizole ou terfénadine (fréquemment utilisés pour traiter les symptômes allergiques –
ces médicaments peuvent être obtenus sans ordonnance) ;
amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine (utilisés
pour corriger les battements de cœurs irréguliers) ;
dihydroergotamine, ergotamine (utilisés pour traiter la migraine) ;
ergonovine, méthylergonovine (utilisés pour arrêter les hémorragies qui peuvent survenir
après un accouchement ou un avortement) ;
clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale,
triazolam (utilisés pour faciliter le sommeil et/ou combattre l’anxiété) ;
clozapine, pimozide (utilisés pour traiter des troubles de la pensée ou des sentiments) ;
94
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ;
lurasidone (utilisée pour traiter la dépression) ;
ranolazine (utilisée pour traiter les douleurs chroniques à la poitrine [angine de
poitrine]) ;
péthidine, propoxyphène (utilisés pour soulager la douleur) ;
cisapride (utilisé pour soulager certains problèmes d’estomac) ;
rifabutine (utilisé pour prévenir/traiter certaines infections)* ;
voriconazole utilisé pour traiter les infections fongiques (dues à un champignon
microscopique)* ;
simvastatine, lovastatine (utilisés pour faire diminuer le taux de cholestérol dans le sang) ;
nératinib (utilisé pour traiter le cancer du sein) ;
lomitapide (utilisé pour faire diminuer le taux de cholestérol dans le sang) ;
alfuzosine (utilisé pour traiter l’hypertrophie bénigne de la prostate) ;
acide fusidique (utilisé pour traiter les infections bactériennes) ;
sildénafil si vous souffrez d’une maladie appelée hypertension artérielle pulmonaire qui
peut provoquer des difficultés pour respirer. Les patients qui ne souffrent pas de cette
maladie peuvent prendre le sildénafil en cas d’impuissance (troubles de l’érection), sous
la surveillance de leur médecin (voir rubrique Autres médicaments et Norvir) ;
avanafil ou vardénafil (utilisés pour traiter les troubles de l’érection) ;
colchicine (utilisée pour traiter la goutte) si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie
(voir rubrique Autres médicaments et Norvir) ;
produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) car ils peuvent empêcher
Norvir d’agir correctement. Le millepertuis est souvent utilisé dans les médicaments à
base de plantes en vente libre.
* Votre médecin pourra déterminer que vous pouvez prendre la rifabutine et/ou le voriconazole avec
une dose de potentialisation pharmacocinétique (dose plus faible) de Norvir, mais Norvir à dose
maximale ne doit pas être pris avec ces deux médicaments.
Si vous prenez actuellement l’un de ces médicaments, demandez à votre médecin si vous pouvez
changer pour un autre médicament pendant votre traitement par Norvir.
Veuillez lire également à la rubrique « Autres médicaments et Norvir » la liste des autres médicaments
qui nécessitent des précautions particulières en cas d’association.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Norvir.
Informations importantes
- Si Norvir est administré en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, il est
important de lire également attentivement la notice de ces autres médicaments. Il peut y avoir
dans ces notices d’autres informations indiquant dans quels cas Norvir ne doit pas être pris. Si
vous souhaitez des informations supplémentaires sur Norvir (ritonavir) ou sur les autres
médicaments qui vous sont prescrits, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
- Norvir ne guérit pas l’infection par le VIH ou le SIDA.
- Les patients qui prennent Norvir peuvent quand même développer des infections ou d’autres
maladies associées à l’infection par le VIH ou au SIDA. Il est donc important de rester sous la
surveillance de votre médecin pendant le traitement par Norvir.
Informez votre médecin si vous avez ou si vous avez eu :
- Des antécédents de maladie de foie.
95
- Une hépatite B ou C et que vous êtes traité(e) par une association de médicaments
antirétroviraux, car vous avez un risque accru de réaction grave et potentiellement fatale en
raison de l’effet sur le foie. Il pourra être nécessaire d’effectuer régulièrement des analyses de
sang pour contrôler votre fonction hépatique.
- Une hémophilie, car des cas d’augmentation des saignements ont été rapportés chez des patients
hémophiles prenant ce type de médicament (inhibiteurs de protéase). La raison n’est pas connue.
Vous pourrez avoir besoin d’un autre médicament pour aider votre sang à coaguler
(facteur VIII) afin de contrôler les saignements.
- Des troubles de l’érection, car les médicaments utilisés pour traiter les troubles de l’érection
peuvent provoquer une hypotension et une érection prolongée.
- Du diabète, car des cas d’aggravation ou de développement d’un diabète (diabète sucré) ont été
rapportés chez certains patients traités par des inhibiteurs de protéase.
- Une maladie des reins, car votre médecin pourra être amené à vérifier la dose de vos autres
médicaments (tels que les inhibiteurs de protéase).
Informez votre médecin si vous présentez :
- Des diarrhées ou vomissements qui ne s’améliorent pas (persistants), car cela peut diminuer
l’efficacité des médicaments que vous prenez.
- Des nausées (« mal au cœur »), des vomissements ou des douleurs abdominales, car ils
peuvent être des signes d’inflammation du pancréas (pancréatite). Des affections graves du
pancréas peuvent survenir chez certains patients traités par Norvir. Si vous présentez ces
symptômes, prévenez immédiatement votre médecin.
- Des symptômes d’infection – prévenez immédiatement votre médecin. Certains patients
atteints d’une infection par le VIH avancée (SIDA) peuvent développer peu après le début du
traitement antirétroviral des symptômes d’infections antérieures dont ils n’avaient peut-être pas
eu connaissance. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire qui
permet à l’organisme de lutter contre ces infections.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une situation qui survient
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent aussi apparaître
lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le
VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du
traitement. Si vous remarquez ces symptômes d’infection, ou d’autres symptômes tels que
faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers
le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité, informez-en immédiatement votre médecin
pour qu’il évalue la nécessité d’un traitement.
- Une raideur, une sensibilité et des douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du
genou et de l’épaule) et des difficultés pour vous mouvoir, prévenez votre médecin, car cela peut
être le signe d’une affection qui détruit l’os (ostéonécrose). Certains patients recevant des
antirétroviraux en association peuvent développer cette maladie.
- Des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaires, notamment en cas de
multithérapie antirétrovirale associant des inhibiteurs de protéase et des analogues
nucléosidiques. Dans de rares cas, ces affections musculaires ont été graves. (Voir rubrique 4
Quels sont les effets indésirables éventuels).
- Des sensations vertigineuses, des étourdissements, des évanouissements ou un rythme
cardiaque anormal. Certains patients qui prennent Norvir peuvent présenter des modifications
de l’électrocardiogramme (ECG). Prévenez votre médecin si vous souffrez d’une anomalie
cardiaque ou d’une anomalie de la conduction.
- Si vous avez d’autres soucis de santé, parlez-en à votre médecin dès que possible.
96
Enfants et adolescents
Norvir n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Norvir
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Certains médicaments ne
doivent pas être pris en même temps que Norvir. La liste de ces médicaments figure ci-dessus à la
rubrique 2, au paragraphe « Ne prenez jamais Norvir ». Certains autres médicaments ne doivent être
utilisés que dans les circonstances décrites ci-dessous.
Les mises en garde suivantes s’appliquent lorsque Norvir est administré à dose maximale. Mais elles
peuvent également s’appliquer lorsque Norvir est utilisé à doses plus faibles (potentialisation
pharmacocinétique) en association avec d’autres médicaments.
Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments ci-dessous, car des précautions
particulières doivent être prises.
- Sildénafil ou tadalafil pour l’impuissance (troubles de l’érection).
Il pourra être nécessaire de réduire la dose et/ou la fréquence d’utilisation de ces médicaments
pour éviter une hypotension et des érections prolongées. Vous ne devez pas prendre Norvir avec
le sildénafil si celui-ci vous est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire (voir
également rubrique 2 Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre
enfant avant de prendre Norvir). Informez votre médecin si vous prenez du tadalafil pour une
hypertension artérielle pulmonaire.
- Colchicine (pour la goutte) car Norvir peut augmenter la concentration sanguine de ce
médicament. Vous ne devez pas prendre Norvir avec de la colchicine si vous avez des
problèmes de rein et/ou de foie (voir aussi « Ne prenez jamais Norvir » ci-dessus).
- Digoxine (médicament pour le cœur). Votre médecin pourra juger nécessaire d’adapter la
posologie de la digoxine et d’assurer une surveillance pendant le traitement par la digoxine et
par Norvir pour prévenir des problèmes cardiaques.
- Des contraceptifs hormonaux contenant de l’éthinylestradiol car Norvir peut diminuer
l’efficacité de ces médicaments. Il est recommandé d’utiliser, à la place, des préservatifs ou une
autre méthode contraceptive non hormonale. Si vous prenez ce type de contraceptif hormonal
avec Norvir, il est également possible que vous présentiez des saignements utérins anormaux.
- Atorvastatine ou rosuvastatine (pour faire diminuer le taux de cholestérol) car Norvir peut
augmenter la concentration sanguine de ces médicaments. Demandez l’avis de votre médecin
avant de prendre des médicaments hypocholestérolémiants avec Norvir (voir également « Ne
prenez jamais Norvir » ci-dessus).
- Corticoïdes (par exemple dexaméthasone, propionate de fluticasone, prednisolone,
triamcinolone) car Norvir peut augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments, ce
qui peut provoquer un syndrome de Cushing (gonflement du visage) et diminuer la production
de l’hormone cortisol. Votre médecin pourra diminuer la dose de corticoïde ou vous surveiller
plus étroitement pour détecter l’apparition d’effets indésirables.
- Trazodone (un médicament utilisé dans le traitement de la dépression) car des effets
indésirables tels que nausées, étourdissements, hypotension artérielle et évanouissements
peuvent survenir en cas d’association avec Norvir.
- Rifampicine et saquinavir (utilisés respectivement dans le traitement de la tuberculose et du
VIH) car il existe un risque d’atteinte hépatique grave en cas d’association avec Norvir.
- Bosentan, riociguat (utilisés pour l’hypertension artérielle pulmonaire) car Norvir peut
augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.
Il y a des médicaments qui ne doivent pas être pris avec Norvir parce que l’association peut augmenter
ou diminuer leurs effets. Dans certains cas, votre médecin pourra effectuer certaines analyses,
modifier la posologie ou vous surveiller régulièrement. C’est pourquoi vous devez informer votre
médecin de tous les médicaments que vous prenez, sur ordonnance ou en vente libre, y compris les
97
produits à base de plantes, mais il est particulièrement important de lui signaler les produits ci-
dessous :
- amphétamines ou dérivés des amphétamines ;
- antibiotiques (par exemple érythromycine, clarithromycine) ;
- agents anticancéreux (par exemple abémaciclib, afatinib, apalutamide, céritinib, encorafénib,
dasatinib, ibrutinib, nilotinib, vénétoclax, vincristine, vinblastine) ;
- médicaments utilisés pour traiter un faible nombre de plaquettes (par ex. fostamatinib) ;
- anticoagulants (par exemple dabigatran étexilate, édoxaban, rivaroxaban, vorapaxar, warfarine) ;
- antidépresseurs (par exemple amitriptyline, désipramine, fluoxétine, imipramine, néfazodone,
nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone) ;
- antifongiques (par exemple kétoconazole, itraconazole) ;
- antihistaminiques (par exemple loratadine, fexofénadine) ;
- antirétroviraux, incluant les inhibiteurs de la protéase du VIH (amprénavir, atazanavir,
darunavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir), les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (délavirdine, éfavirenz, névirapine) et les
autres antirétroviraux (didanosine, maraviroc, raltégravir, zidovudine) ;
- médicament anti-tuberculeux (bédaquiline et délamanide) ;
- médicament antiviral utilisé dans le traitement de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite C (VHC) chez l’adulte (par exemple glécaprévir/pibrentasvir et siméprévir) ;
- buspirone, un anxiolytique ;
- antiasthmatiques (par exemple théophylline, salmétérol) ;
- atovaquone, un médicament utilisé pour traiter une certaine forme de pneumonie et le
paludisme ;
- buprénorphine, un médicament utilisé pour soulager les douleurs chroniques ;
- bupropion, un médicament utilisé pour le sevrage tabagique ;
- anti-épileptiques (par exemple carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne) ;
- certains médicaments pour le cœur (par exemple disopyramide, mexilétine et des inhibiteurs
calciques tels que l’amlodipine, le diltiazem et la nifédipine) ;
- immunosuppresseurs (par exemple ciclosporine, tacrolimus, évérolimus) ;
- lévothyroxine (utilisée pour traiter les problèmes de thyroïde) ;
- morphine et morphinomimétiques, utilisés pour soulager les douleurs sévères (par exemple
méthadone, fentanyl) ;
- somnifères (par exemple alprazolam, zolpidem) et midazolam injectable ;
- tranquillisants (par exemple halopéridol, rispéridone, thioridazine) ;
- colchicine, un traitement pour la goutte.
Certains médicaments ne doivent absolument pas être pris en même temps que Norvir. La liste de ces
médicaments figure ci-dessus à la rubrique 2, au paragraphe « Ne prenez jamais Norvir ».
Norvir avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, il est très important
de demander conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Il existe un nombre important de données sur l’utilisation du ritonavir (la substance active de Norvir)
pendant la grossesse. En général, les femmes enceintes ont reçu le ritonavir après le premier trimestre
de grossesse à dose faible (potentialisateur pharmacocinétique) avec d’autres inhibiteurs de protéase.
Norvir ne semble pas augmenter le risque d’anomalies congénitales par rapport à la population
générale.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut être transmise au bébé dans le lait maternel.
98
Si vous allaitez, ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Norvir peut provoquer des vertiges. Si vous présentez ces symptômes, vous ne devez pas conduire ou
utiliser des machines.
3. Comment prendre Norvir
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Prenez ce médicament
une ou deux fois par jour, tous les jours, au cours d’un repas.
Pour les doses en multiples exacts de 100 mg (100, 200, 300, 400, 500 ou 600 mg), versez tout le
contenu de chaque sachet sur un aliment semi-liquide (compote de pommes ou crème dessert à la
vanille) ou mélangez avec une petite quantité de liquide (eau, lait chocolaté ou lait infantile) et
administrez tout le mélange.
Pour les doses inférieures à 100 mg ou les doses comprises entre les multiples exacts de 100 mg,
mélangez tout le contenu du sachet avec un liquide, puis administrez le volume en ml approprié
indiqué par votre médecin en utilisant la seringue-doseuse pour administration orale.
Pour l’administration par une sonde d’alimentation, suivre les instructions à la rubrique « Comment
prendre la dose correcte de Norvir poudre pour suspension buvable avec du liquide ? » Utiliser de
l’eau pour le mélange et suivre les instructions concernant la sonde d’alimentation pour administrer
le médicament.
Les doses recommandées de Norvir sont :
Si Norvir est utilisé pour potentialiser les effets de certains autres médicaments anti-VIH, la
dose habituelle chez l’adulte est de l ou 2 sachets une ou deux fois par jour. Pour des
informations posologiques plus détaillées, notamment les doses recommandées chez l’enfant, se
reporter à la notice des autres médicaments anti-VIH avec lesquels Norvir est administré.
Si Norvir est prescrit à dose pleine, les adultes peuvent commencer à la dose de 3 sachets le
matin et 3 sachets 12 heures plus tard, avec une augmentation progressive sur une période ne
dépassant pas 14 jours jusqu’à la dose maximale de 6 sachets deux fois par jour. Les enfants (de
2 à 12 ans) commenceront avec une dose plus faible et la posologie sera augmentée
progressivement jusqu’à la dose maximale pour leur taille.
Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devez prendre.
Norvir doit être pris tous les jours pour favoriser le contrôle de la maladie, même si vous vous sentez
mieux. En cas d’effet indésirable vous empêchant de prendre Norvir, avertissez immédiatement votre
médecin. En cas de diarrhées, votre médecin pourra décider qu’une surveillance accrue est nécessaire.
Conservez toujours une quantité suffisante de Norvir pour éviter d’en manquer. Si vous voyagez ou si
vous devez séjourner à l’hôpital, veillez à avoir suffisamment de médicament jusqu’au prochain
renouvellement de votre stock de Norvir.
Norvir poudre pour suspension buvable a un arrière-goût persistant. La consommation de beurre de
cacahuète, de pâte à tartiner au chocolat ou de sirop de cassis immédiatement après la prise du
médicament peut aider à éliminer l’arrière-goût dans votre bouche.
99
Préparez une seule dose à la fois en utilisant le nombre correct de sachets. Après avoir mélangé la
poudre avec des aliments ou des liquides, veillez à prendre la pleine dose dans les 2 heures. Ne
mélangez pas Norvir à un autre produit sans avoir consulté votre médecin ou votre pharmacien.
Comment prendre la dose correcte de Norvir poudre pour suspension buvable avec des aliments
(sachet complet) ?
Suivre les instructions ci-dessous :
Étape 1. Avant de mélanger la poudre de Norvir,
préparez les éléments suivants (voir Figure 1).
Étape 2. Vérifiez le nombre de sachets mentionné
sur l’ordonnance ou appelez votre médecin ou
pharmacien.
Figure 1
Étape 3. Avant d’utiliser le godet pour mélange
pour la première fois, lavez le godet avec de l’eau
tiède et du produit vaisselle. Rincez et laissez
sécher à l’air libre.
Étape 4. Mettez une petite portion d’aliment semi-
liquide (compote de pommes ou crème dessert à la
vanille) dans le godet (voir Figure 2).
Figure 2
Étape 5. Ouvrez le sachet (voir Figure 3).
Figure
3
Godet
Sachet de
Norvir
Cuillère
Aliment semi-liquide,
compote de pommes ou
crème dessert à la vanille
100
Étape 6. Versez TOUTE la poudre contenue dans
le sachet sur l’aliment (voir Figure 4).
Figure
4
Étape 7. Mélangez soigneusement (voir Figure 5).
Figure
5
Étape 8. Administrez le mélange au patient.
Étape 9. La portion COMPLÈTE doit être ingérée
(voir Figure 6). S’il reste des résidus de poudre,
ajoutez quelques cuillères d’aliment et
administrez au patient. Utilisez dans les 2 heures.
Figure 6
Étape 10. Jetez le sachet vide avec les ordures
ménagères. Lavez et séchez le plan de travail.
Lavez immédiatement la cuillère et le godet avec
de l’eau tiède et du produit vaisselle (voir
Figure 7). Rincez et laissez sécher à l’air.
Figure 7
101
Comment prendre la dose correcte de Norvir poudre pour suspension buvable avec un liquide ?
Suivre les instructions ci-dessous :
Figure 1
Ce dont vous avez besoin :
Avant de mélanger la poudre de Norvir, préparez
les éléments présentés dans la Figure 1.
Vous pouvez avoir besoin de plus d’un sachet.
Vérifiez le nombre de sachets mentionné sur
l’ordonnance ou appelez votre médecin ou votre
pharmacien en cas de doute. Si vous avez besoin
de plus d’un sachet, répétez toutes les étapes pour
chaque sachet.
Utilisation de la seringue-doseuse
Avant d’utiliser pour la première fois la seringue-
doseuse pour administration orale, lavez la
seringue avec de l’eau tiède et du produit
vaisselle. Rincez et laissez sécher à l’air libre.
Pour lire la graduation
a. Chaque millilitre (ml) est présenté sous
forme de chiffre avec une grande ligne.
b. Chaque graduation de 0,2 ml est
représentée par une ligne plus petite entre
les chiffres.
Vérifier la seringue avant chaque utilisation
Vous devrez utiliser une seringue neuve si :
vous ne pouvez pas nettoyer la seringue
vous ne pouvez pas lire les graduations
vous ne pouvez pas déplacer le piston
la seringue est endommagée ou fuit.
Figure 2
Étape 1. Remplissez la seringue
a. Poussez le piston entièrement dans la seringue.
b. Placez l’embout de la seringue dans le liquide.
c. Tirez lentement le piston jusqu’au repère de
10 ml sur la seringue (voir Figure 2).
5
ml
5,8
ml
Verre contenant
de l’eau, du lait
infantile ou du lait
chocolaté
Seringue
de 10 ml
Sachet(s) de
100 mg de
Norvir poudre
pour
suspension
buvable
Godet pour
mélange
avec
couvercle
102
Figure 3
Étape 2. Éliminez toutes les bulles présentes à
l’embout de la seringue
a. Tenez la seringue d’une main, embout vers le
haut.
b. Tapotez la seringue avec les doigts de l’autre
main pour éliminer les bulles à l’embout de la
seringue.
c. Tirez le piston vers le bas.
Veillez à ne pas faire sortir le piston de la
seringue.
d. Tapotez à nouveau la seringue pour permettre
aux bulles de remonter au niveau de l’embout
(voir Figure 3).
Figure 4
Étape 3. Mesurez le liquide
a. Tenez la seringue embout vers le haut.
b. Poussez lentement le piston vers le haut jusqu’à
ce que le bout du piston soit sur le repère 9,4 ml ;
pour éliminer les éventuelles bulles hors de la
seringue (voir Figure 4).
Figure 5
Étape 4. Videz la seringue
a. Appuyez lentement sur le piston pour faire
passer le liquide de la seringue dans le godet pour
mélange (voir Figure 5).
Figure 6
Étape 5. Versez la poudre dans le godet
a. Ouvrez le sachet.
b. Versez toute la poudre dans le godet pour
mélange.
c. Vérifiez que le sachet est vide.
Veillez à ne pas renverser de poudre en dehors
du godet pour mélange (voir Figure 6).
103
Figure 7
Étape 6. Mélangez la poudre et le liquide
a. Placez et vissez soigneusement le couvercle sur
le godet pour mélange et agitez vigoureusement
pendant au moins 90 secondes jusqu’à
disparition des grumeaux de poudre.
b. Vérifiez l’absence de grumeaux. S’il reste des
grumeaux, agiter à nouveau jusqu’à leur
disparition.
c. Le mélange peut avoir un aspect trouble, c’est
normal.
d. Laissez-le reposer pendant 10 minutes jusqu’à
disparition de la majorité des bulles.
e. Si des petites bulles apparaissent en haut du
liquide, c’est également normal (voir Figure 7).
Figure
8
Étape
7. Remplissez la seringue
a. Poussez le piston entièrement dans la seringue.
b. Placez l’embout de la seringue dans le fond du
godet pour mélange.
c. Tirez lentement le piston jusqu’au repère de
10 ml sans aspirer de bulles dans la seringue (voir
Figure 8).
Figure 9
Étape 8. Éliminez les bulles
a. Tenez la seringue d’une main, embout vers le
haut.
b. Tapotez la seringue avec les doigts de l’autre
main pour éliminer les bulles à l’embout de la
seringue.
c. Tirez le piston vers le bas sans sortir le piston
de la seringue.
d. Tapotez à nouveau la seringue pour permettre
aux bulles de remonter au niveau de l’embout
(voir Figure 9).
e. Appuyez lentement sur le piston jusqu’à ce
qu’une petite quantité de liquide apparaisse à
l’embout de la seringue.
f. Si de grosses bulles d’air sont présentes, videz
le liquide de la seringue dans le godet pour
mélange et recommencez à partir de l’étape 7.
90 seconde
104
Figure 10
Étape 9. Mesurez la dose
a. Vérifiez la dose en ml notée sur l’ordonnance.
En cas de doute, appelez votre médecin ou
pharmacien.
b. Placez la seringue dans le godet pour mélange
et appuyez lentement sur le piston jusqu’au repère
en ml correspondant à la dose (voir Figure 10).
c. Si vous avez expulsé trop de liquide,
recommencez à partir de l’étape 7. Veillez à ne
pas renverser de liquide en dehors du godet pour
mélange.
Figure 11
Étape 10. Administrez le médicament au
patient
a. Placez la seringue contre la face interne de la
joue du patient.
b. Appuyez lentement sur le piston pour
administrer la dose complète (voir Figure 11).
c. La dose complète doit être administrée au
patient dans les 2 heures suivant l’ouverture du
sachet.
Étape 11. (si nécessaire)
Si vous devez utiliser plus d’un sachet, répétez les
étapes ci-dessus.
Étape 12. Après avoir terminé
a. Jetez le sachet vide et tout médicament restant
dans le godet pour mélange avec les ordures
ménagères.
b. Retirez le piston de la seringue.
c. Lavez immédiatement la seringue, le piston et
le godet pour mélange avec de l’eau tiède et du
produit vaisselle. Rincez à l’eau et laissez sécher à
l’air.
Ne pas mettre au lave-vaisselle.
d. Nettoyez et séchez votre plan de travail.
Si vous avez pris plus de Norvir que vous n’auriez dû
Des sensations d’engourdissement, de picotements ou de « piqûres d’aiguille » peuvent survenir si
vous prenez trop de Norvir. Si vous réalisez que vous avez pris plus de Norvir que vous n’auriez dû,
contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus
proche.
105
Si vous oubliez de prendre Norvir
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. S’il est presque
l’heure de prendre la dose suivante, ne prenez qu’une seule dose. Ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Norvir
Même si vous vous sentez mieux, n’interrompez pas votre traitement par Norvir sans en parler à votre
médecin. Le respect des indications d’utilisation de Norvir vous donnera les meilleures chances de
retarder l’apparition d’une résistance aux médicaments.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer
ces changements.
Comme tous les médicaments, Norvir peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Par ailleurs, les effets indésirables de Norvir administré en
association avec d’autres médicaments antirétroviraux dépendent de ces autres médicaments. Il est
donc important de lire attentivement la rubrique Effets indésirables de la notice de ces médicaments.
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
douleurs abdominales hautes ou basses
vomissements
diarrhées (parfois importantes)
nausées (« mal au cœur »)
rougeur du visage, bouffées de chaleur
maux de tête
étourdissements
maux de gorge
toux
maux d
’
estomac ou indigestion
sensations de picotements ou
d’engourdissement dans les mains, les
pieds, ou autour des lèvres et de la
bouche
sensation de faiblesse ou de fatigue
mauvais goût dans la bouche
atteinte nerveuse pouvant provoquer
faiblesse et douleur
démangeaisons
éruption cutanée
douleurs des articulations et du dos
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
réactions allergiques incluant des
éruptions cutanées (peau rouge, gonflée,
avec des démangeaisons), œdème sévère
de la peau et d’autres tissus
difficultés pour dormir (insomnies)
anxiété
augmentation du cholestérol
augmentation des triglycérides
goutte
saignements digestifs
inflammation du foie et coloration jaune
de la peau ou du blanc de l’œil
augmentation des émissions d’urine
diminution de la fonction rénale
gaz (flatulences)
perte d’appétit
aphtes
douleurs, sensibilité ou faiblesse
musculaires
fièvre
perte de poids
analyses biologiques :
modifications des paramètres sanguins
(chimie du sang et numération sanguine)
confusion
difficultés de concentration
évanouissements
vision trouble
106
convulsions
taux bas de plaquettes sanguines
soif (déshydratation)
règles anormalement abondantes
gonflement des mains et des pieds
hypertension
hypotension et sensation de vertige en se
mettant debout
froideur des mains et des pieds
acné
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
crise cardiaque
diabète
insuffisance rénale
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
réaction cutanée grave ou potentiellement
mortelle incluant la formation de lésions
bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson,
nécrolyse épidermique toxique)
réaction allergique sévère (anaphylaxie)
taux élevé de sucre dans le sang
(hyperglycémie)
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
calculs rénaux
Si vous avez mal au cœur (nausées), si vous vomissez ou si vous avez mal à l’estomac, consultez votre
médecin car ces symptômes peuvent être le signe d’une inflammation du pancréas. Prévenez
également votre médecin si vous présentez une raideur, une sensibilité ou des douleurs articulaires (en
particulier dans la hanche, le genou et l’épaule) et si vous avez des difficultés pour vous mouvoir, car
cela peut être un signe d’ostéonécrose. Voir également rubrique 2 Quelles sont les informations à
connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Norvir.
Chez des patients hémophiles de types A et B, des cas d’augmentation de saignements ont été
rapportés pendant le traitement par ce médicament ou par un autre inhibiteur de protéase. Si c’est votre
cas, consultez immédiatement votre médecin.
Des cas d’anomalies des enzymes hépatiques, d’hépatite (inflammation du foie) et rarement d’ictère
ont été rapportés chez des patients traités par Norvir. Certains patients présentaient d’autres maladies
ou prenaient d’autres médicaments. Une aggravation de la maladie de foie peut survenir chez les
patients présentant une maladie de foie préexistante ou une hépatite.
Des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse musculaires ont été rapportées, en
particulier en cas de prise concomitante de médicaments destinés à baisser le taux de cholestérol avec
un traitement antirétroviral comportant des inhibiteurs de protéase et des analogues nucléosidiques.
Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été graves (rhabdomyolyse). En cas de douleurs, de
sensibilité ou de faiblesse musculaires ou de crampes inexpliquées ou continuelles, arrêtez de prendre
le médicament et contactez le plus rapidement possible votre médecin ou rendez vous au service des
urgences de l’hôpital le plus proche.
Vous devez avertir votre médecin le plus tôt possible si vous présentez des symptômes qui évoquent
une réaction allergique après avoir pris Norvir, telle que rash (éruption cutanée étendue), urticaire ou
difficultés pour respirer.
Si vous ressentez l’un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets
indésirables non mentionnés dans cette notice, contactez votre médecin, votre pharmacien ou un
service des urgences ou, en cas d’urgence, appelez immédiatement un médecin.
107
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Norvir
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas Norvir poudre pour suspension buvable après la date de péremption indiquée sur le
sachet et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Norvir poudre pour suspension buvable doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la poudre n’est pas beige/jaune pâle à jaune.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Norvir
- La substance active est le ritonavir. Chaque sachet de Norvir contient 100 mg de ritonavir.
- Les autres composants sont : copovidone, laurate de sorbitan, silice colloïdale anhydre.
Comment se présente Norvir et contenu de l’emballage extérieur
Norvir poudre pour suspension buvable est présenté en sachets individuels contenant 100 mg de
ritonavir. Chaque boîte contient 30 sachets avec un godet pour mélange et deux seringues-doseuses
pour administration orale.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Norvir est également disponible sous forme de comprimés pelliculés contenant 100 mg de ritonavir.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Fabricants
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
108
AbbVie Logistics B.V.,
Zuiderzeelaan 53,
8017 JV Zwolle,
Pays-Bas
AbbVie S.r.l.,
S.R. 148 Pontina km 52 SNC,
04011 Campoverde di Aprilia (LT),
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
България
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Тел.: +359 2 90 30 430
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
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Tlf: +45 72 30-20-28
Malta
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Tel: +356 22983201
Deutschland
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Eesti
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Portugal
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Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
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Tel: +385 (0)1 5625 501
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited
Slovenija
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109
Tel: +353 (0)1 4287900 Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
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Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
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Κύπρος
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United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
110
Notice : Information de l’utilisateur
Norvir 100 mg, comprimé pelliculé
ritonavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous ou votre enfant.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce que Norvir et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Norvir
3. Comment prendre Norvir
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Norvir
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Norvir et dans quels cas est-il utilisé
Norvir contient la substance active ritonavir. Norvir est un inhibiteur de la protéase du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) utilisé pour contrôler l’infection à VIH. Norvir est prescrit en
association avec d’autres médicaments anti-VIH (antirétroviraux) afin de contrôler votre infection par
le VIH. Votre médecin vous expliquera quelle est l’association la plus adaptée à votre cas.
Norvir est indiqué chez les enfants de 2 ans et plus, chez les adolescents et chez les adultes infectés
par le VIH, virus responsable du SIDA.
2. Quelles sont les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre
Norvir
Ne prenez jamais Norvir
- si vous êtes allergique au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans Norvir (voir
rubrique 6).
- si vous souffrez de troubles hépatiques sévères.
- si vous prenez actuellement l’un des médicaments suivants :
- astémizole ou terfénadine (fréquemment utilisés pour traiter les symptômes allergiques –
ces médicaments peuvent être obtenus sans ordonnance) ;
- amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine (utilisés
pour corriger les battements de cœurs irréguliers) ;
- dihydroergotamine, ergotamine (utilisés pour traiter la migraine) ;
- ergonovine, méthylergonovine (utilisés pour arrêter les hémorragies qui peuvent survenir
après un accouchement ou un avortement) ;
- clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale,
triazolam (utilisés pour faciliter le sommeil et/ou combattre l’anxiété) ;
- clozapine, pimozide (utilisés pour traiter des troubles de la pensée ou des sentiments) ;
111
- quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ;
- lurasidone (utilisée pour traiter la dépression) ;
- ranolazine (utilisée pour traiter les douleurs chroniques à la poitrine [angine de
poitrine]) ;
- péthidine, propoxyphène (utilisés pour soulager la douleur) ;
- cisapride (utilisé pour soulager certains problèmes d’estomac) ;
- rifabutine (utilisé pour prévenir/traiter certaines infections)* ;
- voriconazole utilisé pour traiter les infections fongiques (dues à un champignon
microscopique)* ;
- simvastatine, lovastatine (utilisés pour faire diminuer le taux de cholestérol dans le sang) ;
- nératinib (utilisé pour traiter le cancer du sein) ;
- lomitapide (utilisé pour faire diminuer le taux de cholestérol dans le sang) ;
- alfuzosine (utilisé pour traiter l’hypertrophie bénigne de la prostate) ;
- acide fusidique (utilisé pour traiter les infections bactériennes) ;
- sildénafil si vous souffrez d’une maladie appelée hypertension artérielle pulmonaire qui
peut provoquer des difficultés pour respirer. Les patients qui ne souffrent pas de cette
maladie peuvent prendre le sildénafil en cas d’impuissance (troubles de l’érection), sous
la surveillance de leur médecin (voir rubrique Autres médicaments et Norvir) ;
- avanafil ou vardénafil (utilisés pour traiter les troubles de l’érection) ;
- colchicine (utilisée pour traiter la goutte) si vous avez des problèmes de rein et/ou de foie
(voir rubrique Autres médicaments et Norvir) ;
- produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) car ils peuvent empêcher
Norvir d’agir correctement. Le millepertuis est souvent utilisé dans les médicaments à
base de plantes en vente libre.
* Votre médecin pourra déterminer que vous pouvez prendre la rifabutine et/ou le voriconazole avec
une dose de potentialisation pharmacocinétique (dose plus faible) de Norvir, mais Norvir à dose
maximale ne doit pas être pris avec ces deux médicaments.
Si vous prenez actuellement un de ces médicaments, demandez à votre médecin si vous pouvez
changer pour un autre médicament pendant votre traitement par Norvir.
Veuillez lire également à la rubrique « Autres médicaments et Norvir » la liste des autres médicaments
qui nécessitent des précautions particulières en cas d’association.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Norvir.
Informations importantes
- Si Norvir est administré en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, il est
important de lire également attentivement la notice de ces autres médicaments. Il peut y avoir
dans ces notices d’autres informations indiquant dans quels cas Norvir ne doit pas être pris. Si
vous souhaitez des informations supplémentaires sur Norvir (ritonavir) ou sur les autres
médicaments qui vous sont prescrits, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
- Norvir ne guérit pas l’infection par le VIH ou le SIDA.
- Les patients qui prennent Norvir peuvent quand même développer des infections ou d’autres
maladies associées à l’infection par le VIH ou au SIDA. Il est donc important de rester sous la
surveillance de votre médecin pendant le traitement par Norvir.
Informez votre médecin si vous avez ou si vous avez eu :
- Des antécédents de maladie de foie.
- Une hépatite B ou C et que vous êtes traité(e) par une association de médicaments
antirétroviraux, car vous avez un risque accru de réaction grave et potentiellement fatale en
112
raison de l’effet sur le foie. Il pourra être nécessaire d’effectuer régulièrement des analyses de
sang pour contrôler votre fonction hépatique.
- Une hémophilie, car des cas d’augmentation des saignements ont été rapportés chez des
patients hémophiles prenant ce type de médicament (inhibiteurs de protéase). La raison n’est
pas connue. Vous pourrez avoir besoin d’un autre médicament pour aider votre sang à coaguler
(facteur VIII) afin de contrôler les saignements.
- Des troubles de l’érection, car les médicaments utilisés pour traiter les troubles de l’érection
peuvent provoquer une hypotension et une érection prolongée.
- Du diabète, car des cas d’aggravation ou de développement d’un diabète (diabète sucré) ont été
rapportés chez certains patients traités par des inhibiteurs de protéase.
- Une maladie des reins, car votre médecin pourra être amené à vérifier la dose de vos autres
médicaments (tels que les inhibiteurs de protéase).
Informez votre médecin si vous présentez :
- Des diarrhées ou vomissements qui ne s’améliorent pas (persistants), car cela peut diminuer
l’efficacité des médicaments que vous prenez.
- Des nausées (« mal au cœur »), des vomissements ou des douleurs abdominales, car ils
peuvent être des signes d’inflammation du pancréas (pancréatite). Des affections graves du
pancréas peuvent survenir chez certains patients traités par Norvir. Si vous présentez ces
symptômes, prévenez immédiatement votre médecin.
- Des symptômes d’infection – prévenez immédiatement votre médecin. Certains patients
atteints d’une infection par le VIH avancée (SIDA) peuvent développer peu après le début du
traitement antirétroviral des symptômes d’infections antérieures dont ils n’avaient peut-être pas
eu connaissance. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire qui
permet à l’organisme de lutter contre ces infections.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une situation qui survient
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent aussi apparaître
lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le
VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du
traitement. Si vous remarquez ces symptômes d’infection, ou d’autres symptômes tels que
faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers
le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité, informez-en immédiatement votre
médecin pour qu’il évalue la nécessité d’un traitement.
- Une raideur, une sensibilité et des douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du
genou et de l’épaule) et des difficultés pour vous mouvoir, prévenez votre médecin, car cela
peut être le signe d’une affection qui détruit l’os (ostéonécrose). Certains patients recevant des
antirétroviraux en association peuvent développer cette maladie.
- Des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaires, notamment en cas de
multithérapie antirétrovirale associant des inhibiteurs de protéase et des analogues
nucléosidiques. Dans de rares cas, ces affections musculaires ont été graves. (Voir rubrique 4
Quels sont les effets indésirables éventuels).
- Des sensations vertigineuses, des étourdissements, des évanouissements ou un rythme
cardiaque anormal. Certains patients qui prennent Norvir peuvent présenter des modifications
de l’électrocardiogramme (ECG). Prévenez votre médecin si vous souffrez d’une anomalie
cardiaque ou d’une anomalie de la conduction.
- Si vous avez d’autres soucis de santé, parlez-en à votre médecin dès que possible.
Enfants et adolescents
Norvir n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Norvir
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Certains médicaments ne
doivent pas être pris en même temps que Norvir. La liste de ces médicaments figure ci-dessus à la
113
rubrique 2, au paragraphe « Ne prenez jamais Norvir ». Certains autres médicaments ne doivent être
utilisés que dans les circonstances décrites ci-dessous.
Les mises en garde suivantes s’appliquent lorsque Norvir est administré à dose maximale. Mais elles
peuvent également s’appliquer lorsque Norvir est utilisé à doses plus faibles (potentialisation
pharmacocinétique) en association avec d’autres médicaments.
Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments ci-dessous, car des précautions
particulières doivent être prises.
- Sildénafil ou tadalafil pour l’impuissance (troubles de l’érection). Il pourra être nécessaire de
réduire la dose et/ou la fréquence d’utilisation de ces médicaments pour éviter une hypotension
et des érections prolongées. Vous ne devez pas prendre Norvir avec le sildénafil si celui-ci vous
est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire (voir également rubrique 2 Quelles sont
les informations à connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Norvir).
Informez votre médecin si vous prenez du tadalafil pour une hypertension artérielle pulmonaire.
- Colchicine (pour la goutte) car Norvir peut augmenter la concentration sanguine de ce
médicament. Vous ne devez pas prendre Norvir avec de la colchicine si vous avez des
problèmes de rein et/ou de foie (voir aussi « Ne prenez jamais Norvir » ci-dessus).
- Digoxine (médicament pour le cœur). Votre médecin pourra juger nécessaire d’adapter la
posologie de la digoxine et d’assurer une surveillance pendant le traitement par la digoxine et
par Norvir pour prévenir des problèmes cardiaques.
- Des contraceptifs hormonaux contenant de l’éthinylestradiol car Norvir peut diminuer
l’efficacité de ces médicaments. Il est recommandé d’utiliser, à la place, des préservatifs ou une
autre méthode contraceptive non hormonale. Si vous prenez ce type de contraceptif hormonal
avec Norvir, il est également possible que vous présentiez des saignements utérins anormaux.
- Atorvastatine ou rosuvastatine (pour faire diminuer le taux de cholestérol) car Norvir peut
augmenter la concentration sanguine de ces médicaments. Demandez l’avis de votre médecin
avant de prendre des médicaments hypocholestérolémiants avec Norvir (voir également « Ne
prenez jamais Norvir » ci-dessus).
- Corticoïdes (par exemple dexaméthasone, propionate de fluticasone, prednisolone,
triamcinolone) car Norvir peut augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments, ce
qui peut provoquer un syndrome de Cushing (gonflement du visage) et diminuer la production
de l’hormone cortisol. Votre médecin pourra diminuer la dose de corticoïde ou vous surveiller
plus étroitement pour détecter l’apparition d’effets indésirables.
- Trazodone (un médicament utilisé dans le traitement de la dépression) car des effets
indésirables tels que nausées, étourdissements, hypotension artérielle et évanouissements
peuvent survenir en cas d’association avec Norvir.
- Rifampicine et saquinavir (utilisés respectivement dans le traitement de la tuberculose et du
VIH) car il existe un risque d’atteinte hépatique grave en cas d’association avec Norvir.
- Bosentan, riociguat (utilisés pour l’hypertension artérielle pulmonaire) car Norvir peut
augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.
Il y a des médicaments qui ne doivent pas être pris avec Norvir parce que l’association peut augmenter
ou diminuer leurs effets. Dans certains cas, votre médecin pourra effectuer certaines analyses,
modifier la posologie ou vous surveiller régulièrement. C’est pourquoi vous devez informer votre
médecin de tous les médicaments que vous prenez, sur ordonnance ou en vente libre, y compris les
produits à base de plantes, mais il est particulièrement important de lui signaler les produits
ci-dessous :
- amphétamines ou dérivés des amphétamines ;
- antibiotiques (par exemple érythromycine, clarithromycine) ;
- agents anticancéreux (par exemple abémaciclib, afatinib, apalutamide, céritinib, encorafénib,
dasatinib, ibrutinib, nilotinib, vénétoclax, vincristine, vinblastine) ;
- médicaments utilisés pour traiter un faible nombre de plaquettes (par ex. fostamatinib) ;
- anticoagulants (par exemple dabigatran étexilate, édoxaban, rivaroxaban, vorapaxar,
warfarine) ;
114
- antidépresseurs (par exemple amitriptyline, désipramine, fluoxétine, imipramine, néfazodone,
nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone) ;
- antifongiques (par exemple kétoconazole, itraconazole) ;
- antihistaminiques (par exemple loratadine, fexofénadine) ;
- antirétroviraux, incluant les inhibiteurs de la protéase du VIH (amprénavir, atazanavir,
darunavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir), les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (délavirdine, éfavirenz, névirapine) et les
autres antirétroviraux (didanosine, maraviroc, raltégravir, zidovudine) ;
- médicament anti-tuberculeux (bédaquiline et délamanide) ;
- médicament antiviral utilisé dans le traitement de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite C (VHC) chez l’adulte (par exemple glécaprévir/pibrentasvir et siméprévir) ;
- buspirone, un anxiolytique ;
- antiasthmatiques (par exemple théophylline, salmétérol) ;
- atovaquone, un médicament utilisé pour traiter une certaine forme de pneumonie et le
paludisme ;
- buprénorphine, un médicament utilisé pour soulager les douleurs chroniques ;
- bupropion, un médicament utilisé pour le sevrage tabagique ;
- anti-épileptiques (par exemple carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne) ;
- certains médicaments pour le cœur (par exemple disopyramide, mexilétine et des inhibiteurs
calciques tels que l’amlodipine, le diltiazem et la nifédipine) ;
- immunosuppresseurs (par exemple ciclosporine, tacrolimus, évérolimus) ;
- lévothyroxine (utilisée pour traiter les problèmes de thyroïde) ;
- morphine et morphinomimétiques, utilisés pour soulager les douleurs sévères (par exemple
méthadone, fentanyl) ;
- somnifères (par exemple alprazolam, zolpidem) et midazolam injectable ;
- tranquillisants (par exemple halopéridol, rispéridone, thioridazine) ;
- colchicine, un traitement pour la goutte.
Certains médicaments ne doivent absolument pas être pris en même temps que Norvir. La liste de ces
médicaments figure ci-dessus à la rubrique 2, au paragraphe « Ne prenez jamais Norvir ».
Norvir avec des aliments et boissons
Norvir comprimé doit être pris au cours d’un repas.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, il est très important
de demander conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Il existe un nombre important de données sur l’utilisation du ritonavir (la substance active de Norvir)
pendant la grossesse. En général, les femmes enceintes ont reçu le ritonavir après le premier trimestre
de grossesse à dose faible (potentialisateur pharmacocinétique) avec d’autres inhibiteurs de protéase.
Norvir ne semble pas augmenter le risque d’anomalies congénitales par rapport à la population
générale.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut être transmise au bébé dans le lait maternel.
Si vous allaitez, ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
115
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Norvir peut provoquer des vertiges. Si vous présentez ces symptômes, vous ne devez pas conduire ou
utiliser des machines.
Norvir contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Norvir
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Prenez ce médicament
une ou deux fois par jour, tous les jours, au cours d’un repas.
Il est important d’avaler les comprimés de Norvir entiers, sans les mâcher, ni les couper, ni les broyer.
Les doses recommandées de Norvir sont :
Si Norvir est utilisé pour potentialiser les effets de certains autres médicaments anti-VIH, la
dose habituelle chez l’adulte est de 1 ou 2 comprimés une ou deux fois par jour. Pour des
informations posologiques plus détaillées, notamment les doses recommandées chez l’enfant, se
reporter à la notice des autres médicaments anti-VIH avec lesquels Norvir est administré.
Si Norvir est prescrit à dose pleine, les adultes peuvent commencer à la dose de 3 comprimés le
matin et 3 comprimés 12 heures plus tard, avec une augmentation progressive sur une période
ne dépassant pas 14 jours jusqu’à la dose maximale de 6 comprimés deux fois par jour (soit
1 200 mg par jour). Les enfants (de 2 à 12 ans) commenceront avec une dose plus faible et la
posologie sera augmentée progressivement jusqu’à la dose maximale pour leur taille.
Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devez prendre.
Norvir doit être pris tous les jours pour favoriser le contrôle de la maladie, même si vous vous sentez
mieux. En cas d’effet indésirable vous empêchant de prendre Norvir comme il vous a été prescrit,
avertissez immédiatement votre médecin. En cas de diarrhées, votre médecin pourra décider qu’une
surveillance accrue est nécessaire.
Conservez toujours une quantité suffisante de Norvir pour éviter d’en manquer. Si vous voyagez ou si
vous devez séjourner à l’hôpital, veillez à avoir suffisamment de médicament jusqu’au prochain
renouvellement de votre stock de Norvir.
Si vous avez pris plus de Norvir que vous n’auriez dû
Des sensations d’engourdissement, de picotements ou de « piqûres d’aiguille » peuvent survenir si
vous prenez trop de Norvir. Si vous réalisez que vous avez pris plus de Norvir que vous n’auriez dû,
contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus
proche.
Si vous oubliez de prendre Norvir
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. S’il est presque
l’heure de prendre la dose suivante, ne prenez qu’une seule dose. Ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
116
Si vous arrêtez de prendre Norvir
Même si vous vous sentez mieux, n’interrompez pas votre traitement par Norvir sans en parler à votre
médecin. Le respect des indications d’utilisation de Norvir vous donnera les meilleures chances de
retarder l’apparition d’une résistance aux médicaments.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer
ces changements.
Comme tous les médicaments, Norvir peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Par ailleurs, les effets indésirables de Norvir administré en
association avec d’autres médicaments antirétroviraux dépendent de ces autres médicaments. Il est
donc important de lire attentivement la rubrique Effets indésirables de la notice de ces médicaments.
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
douleurs abdominales hautes ou basses
vomissements
diarrhées (parfois importantes)
nausées (« mal au cœur »)
bouffées de chaleur, rougeur du visage
maux de tête
étourdissements
maux de gorge
toux
maux d
’
estomac ou indigestion
sensations de picotements ou
d’engourdissement dans les mains, les
pieds, ou autour des lèvres et de la
bouche
sensation de faiblesse ou de fatigue
mauvais goût dans la bouche
atteinte nerveuse pouvant provoquer
faiblesse et douleur
démangeaisons
éruption cutanée
douleurs des articulations et du dos
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
réactions allergiques incluant des
éruptions cutanées (peau rouge, gonflée,
avec des démangeaisons), œdème sévère
de la peau et d’autres tissus
difficultés pour dormir (insomnies)
anxiété
augmentation du cholestérol
augmentation des triglycérides
goutte
saignements digestifs
inflammation du foie et coloration jaune
de la peau ou du blanc de l’œil
augmentation des émissions d’urine
diminution de la fonction rénale
convulsions
taux bas de plaquettes sanguines
soif (déshydratation)
règles anormalement abondantes
gaz (flatulences)
perte d’appétit
aphtes
douleurs, sensibilité ou faiblesse
musculaires
fièvre
perte de poids
analyses biologiques :
modifications des paramètres sanguins
(chimie du sang et numération sanguine)
confusion
difficultés de concentration
évanouissements
vision trouble
gonflement des mains et des pieds
hypertension
hypotension et sensation de vertige en se
mettant debout
froideur des mains et des pieds
117
acné
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
crise cardiaque
diabète
insuffisance rénale
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
réaction cutanée grave ou potentiellement
mortelle incluant la formation de lésions
bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson,
nécrolyse épidermique toxique)
réaction allergique sévère (anaphylaxie)
taux élevé de sucre dans le sang
(hyperglycémie)
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
calculs rénaux
Si vous avez mal au cœur (nausées), si vous vomissez ou si vous avez mal à l’estomac, consultez votre
médecin car ces symptômes peuvent être le signe d’une inflammation du pancréas. Prévenez
également votre médecin si vous présentez une raideur, une sensibilité ou des douleurs articulaires (en
particulier dans la hanche, le genou et l’épaule) et si vous avez des difficultés pour vous mouvoir, car
cela peut être un signe d’ostéonécrose. Voir également rubrique 2 Quelles sont les informations à
connaître par vous ou pour votre enfant avant de prendre Norvir.
Chez des patients hémophiles de types A et B, des cas d’augmentation de saignements ont été
rapportés pendant le traitement par ce médicament ou par un autre inhibiteur de protéase. Si c’est votre
cas, consultez immédiatement votre médecin.
Des cas d’anomalies des enzymes hépatiques, d’hépatite (inflammation du foie) et rarement d’ictère
ont été rapportés chez des patients traités par Norvir. Certains patients présentaient d’autres maladies
ou prenaient d’autres médicaments. Une aggravation de la maladie de foie peut survenir chez les
patients présentant une maladie de foie préexistante ou une hépatite.
Des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse musculaires ont été rapportées, en
particulier en cas de prise concomitante de médicaments destinés à baisser le taux de cholestérol avec
un traitement antirétroviral comportant des inhibiteurs de protéase et des analogues nucléosidiques.
Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été graves (rhabdomyolyse). En cas de douleurs, de
sensibilité ou de faiblesse musculaires ou de crampes inexpliquées ou continuelles, arrêtez de prendre
le médicament et contactez le plus rapidement possible votre médecin ou rendez vous au service des
urgences de l’hôpital le plus proche.
Vous devez avertir votre médecin le plus tôt possible si vous présentez des symptômes qui évoquent
une réaction allergique après avoir pris Norvir, telle que rash (éruption cutanée étendue), urticaire ou
difficultés pour respirer.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets
indésirables non mentionnés dans cette notice, contactez votre médecin, votre pharmacien ou un
service des urgences ou, en cas d’urgence, appelez immédiatement un médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
118
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Norvir
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas Norvir après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de péremption fait
référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans le flacon
d’origine à l’abri de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez une décoloration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Norvir
- La substance active est le ritonavir. Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de ritonavir.
- Les autres composants du comprimé sont : copovidone, laurate de sorbitan, hydrogénophosphate
de calcium anhydre, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.
- Le pelliculage du comprimé est composé de : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols,
hydroxypropylcellulose, talc, silice colloïdale anhydre, polysorbate 80.
Comment se présente Norvir et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Norvir sont blancs et sont gravés avec la mention « NK » sur une face.
Trois présentations de Norvir comprimé sont disponibles :
- 1 flacon de 30 comprimés
- 1 flacon de 60 comprimés
- Conditionnement multiple comprenant 3 flacons contenant chacun 30 comprimés pelliculés
(90 comprimés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Norvir est également disponible sous forme de poudre pour suspension buvable contenant 100 mg de
ritonavir.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
119
Fabricant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 9 1 384 0910
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
France
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Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
120
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Sverige
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Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
United Kingdom
(Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.