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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Entresto 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Entresto 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Entresto 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme de
complexe sodique sacubitril valsartan).
Entresto 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme de
complexe sodique sacubitril valsartan).
Entresto 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous forme de
complexe sodique sacubitril valsartan).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Entresto 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé violet blanc, ovale, biconvexe, à bords biseautés, non sécable, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « LZ » sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune pâle, ovale, biconvexe, à bords biseautés, non sécable, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L1 » sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose clair, ovale, biconvexe, à bords biseautés, non sécable, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L11 » sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
15,1 mm x 6,0 mm.
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4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Insuffisance cardiaque chez l’adulte
Entresto est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique
symptomatique à fraction d’éjection réduite (voir rubrique 5.1).
Insuffisance cardiaque pédiatrique
Entresto est indiqué chez les enfants et adolescents âgés d’un an ou plus dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche
(voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Observations générales
Entresto ne doit pas être administré de façon concomitante avec un inhibiteur de l’enzyme de
conversion (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II (ARAII). Compte tenu du risque
potentiel d’angiœdème lors de l’administration concomitante d’un IEC, il doit être initié au moins
36 heures après l’arrêt du traitement par IEC (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Le valsartan contenu dans Entresto a une bioéquivalence supérieure à celle du valsartan contenu dans
d’autres formulations de comprimés commercialisés (voir rubrique 5.2).
En cas d’oubli d’une dose d’Entresto, le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle.
Insuffisance cardiaque chez l’adulte
La dose initiale recommandée d’Entresto est d’un comprimé de 49 mg/51 mg deux fois par jour, à
l’exception des situations décrites ci-dessous. La dose d’Entresto doit être doublée toutes les 2 à
4 semaines jusqu’à la dose cible de 97 mg/103 mg deux fois par jour, en fonction de la tolérance du
patient (voir rubrique 5.1).
En cas de problèmes de tolérance (pression artérielle systolique [PAS] ≤95 mmHg, hypotension
symptomatique, hyperkaliémie, altération de la fonction rénale), une adaptation posologique des
traitements concomitants, une diminution temporaire de la dose ou un arrêt d’Entresto est recommandé
(voir rubrique 4.4).
Dans l’étude PARADIGM-HF, Entresto était administré en remplacement d’un IEC ou d’autres
ARAII et en association avec d’autres thérapies de l’insuffisance cardiaque (voir rubrique 5.1).
Compte-tenu de l’expérience limitée chez les patients n’étant pas actuellement traités par un IEC ou
un ARAII, ou prenant ces médicaments à faible dose, une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par
jour d’Entresto et une lente augmentation de la dose (doublement de la posologie toutes les 3 à
4 semaines) sont recommandées chez ces patients (voir « TITRATION » en rubrique 5.1).
Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant une kaliémie >5,4 mmol/l ou une PAS
100 mmHg (voir rubrique 4.4). Une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par jour doit être
envisagée chez les patients ayant une PAS comprise entre 100 et 110 mmHg.
Insuffisance cardiaque pédiatrique
Le tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques. La dose recommandée doit
être prise oralement deux fois par jour. La dose d’Entresto doit être augmentée toutes les 2 à
4 semaines jusqu’à la dose cible, en fonction de la tolérance du patient.
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Entresto sous forme de comprimés pelliculés n’est pas adapté aux enfants de moins de 40 kg. Entresto
sous forme de granulés est disponible pour ces patients.
Tableau 1 Recommandations de titration de dose
Poids du patient
A administrer deux fois par jour
Moitié de la
dose initiale*
Dose initiale
Dose
intermédiaire
Dose cible
Enfants de moins de 40 kg
0,8 mg/kg
#
1,6 mg/kg
#
2,3 mg/kg
#
3,1 mg/kg
#
Enfants de 40 kg à moins de
50 kg
0,8 mg/kg
#
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
Enfants de 50 kg et plus
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
97 mg/103 mg
* La moitié de la dose initiale est recommandée chez les patients non traités par un IEC ou un ARA II
ou ayant pris des faibles doses de ces derniers, chez les patients ayant une insuffisance rénale (débit de
filtration glomérulaire estimé (DFGe) <60 mL/min/1,73 m²) et chez les patients ayant une insuffisance
hépatique modérée (voir « Populations particulières »).
#
0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg et 3,1 mg/kg correspondent à la quantité combinée de sacubitril et
de valsartan et doivent être administrés sous forme de granulés.
Chez les patients actuellement non traités par un IEC ou un ARA II ou prenant des faibles doses de ces
derniers, la moitié de la dose initiale est recommandée. Pour les enfants de 40 kg à moins de 50 kg,
une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés) est recommandée. Après
initiation, la dose doit être augmentée jusqu’au palier suivant en suivant les recommandations de
titration de dose du Tableau 1 et être ajustée toutes les 3 à 4 semaines.
Par exemple, un patient pédiatrique pesant 25 kg non traité précédemment par un IEC doit débuter
avec la moitié de la dose initiale standard, correspondant à 20 mg (25 kg x 0,8 mg/kg) deux fois par
jour, sous forme de granulés. Après avoir arrondi au nombre le plus proche de gélules entières, cela
correspond à 2 gélules de sacubitril/valsartan de 6 mg/6 mg deux fois par jour.
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant une kaliémie >5,3 mmol/l ou une PAS
<5
ème
percentile de l’âge du patient. Si les patients présentent des problèmes de tolérance (PAS <5
ème
percentile de l’âge du patient, hypotension symptomatique, hyperkaliémie, dysfonctionnement rénal),
un ajustement des médicaments concomitants, une diminution temporaire de la dose ou l’arrêt
d’Entresto est recommandé (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Sujets âgés
La dose doit être adaptée à l’état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère
(DFGe de 60-90 ml/min/1,73 m
2
).
La moitié de la dose initiale doit être envisagée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée
(DFGe de 30-60 ml/min/1,73 m
2
). L’expérience clinique étant très limitée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubrique 5.1), Entresto doit être
administré avec précaution et la moitié de la dose initiale est recommandée. Chez les enfants de 40 kg
à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés) est
recommandée. Après initiation, la dose doit être augmentée en suivant les recommandations de
titration toutes les 2 à 4 semaines.
Il n’y a pas d’expérience chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et l’administration
d’Entresto n’est pas recommandée.
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Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (classe A de Child-Pugh).
En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B
de Child-Pugh) ou ayant des valeurs des aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase
(ALAT) deux fois supérieures à la limite normale supérieure, Entresto doit être utilisé avec précaution
chez ces patients et la moitié de la dose initiale est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les
enfants de 40 kg à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de
granulés) est recommandée. Après initiation, la dose doit être augmentée en suivant les
recommandations de titration toutes les 2 à 4 semaines.
Entresto est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, d’une cirrhose
biliaire ou d’une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Entresto chez les enfants de moins de 1 an n’ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur
la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Entresto peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés
doivent être avalés avec un verre d’eau. Le fractionnement ou l’écrasement des comprimés n’est pas
recommandé.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Utilisation concomitante d’IEC (voir rubriques 4.4 et 4.5). Entresto ne doit être administré que
36 heures après l’arrêt de l’IEC.
• Antécédent d’angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II (voir rubrique 4.4).
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique (voir rubrique 4.4)
• Utilisation concomitante de médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients atteints de
diabète ou d’insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
• Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase (voir rubrique 4.2).
• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• L’association de sacubitril/valsartan avec un IEC est contre-indiquée en raison d’un risque accru
d’angiœdème (voir rubrique 4.3). Sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la
prise de la dernière dose d’IEC. En cas d’arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le
traitement par IEC ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de
sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
• L’association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs directs de la rénine, tel que l’aliskiren
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’association de sacubitril/valsartan avec des
produits contenant de l’aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale
(DFGe < 60 ml/min/1,73 m
2
) est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
• Entresto contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant un
autre ARAII (voir rubriques 4.2 et 4.5).
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Hypotension
Le traitement ne doit pas être initié tant que la PAS n’est pas ≥100 mmHg pour l’adulte ou ≥5
ème
percentile de PAS de l’âge du patient dans la population pédiatrique. Les patients ayant une PAS
inférieure à ces valeurs n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1). Des cas d’hypotension
symptomatique ont été rapportés chez des patients adultes traités par sacubitril/valsartan lors des
études cliniques (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients≥65 ans, chez les patients ayant une
maladie rénale et chez ceux ayant une PAS basse (<112 mmHg). Lors de l’initiation du traitement ou
l’adaptation de dose de sacubitril/valsartan, la pression artérielle doit être surveillée en routine. En cas
d’hypotension, une diminution de dose ou un arrêt temporaire de sacubitril/valsartan est recommandé
(voir rubrique 4.2). L’ajustement de la posologie des diurétiques, des traitements antihypertenseurs
concomitants et le traitement des autres causes de l’hypotension (par exemple, l’hypovolémie) doivent
être envisagés. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas
d’hypovolémie, par exemple à la suite d’un traitement diurétique, d’un régime alimentaire hyposodé,
d’une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant
d’instaurer le traitement par sacubitril/valsartan, néanmoins ces mesures doivent être évaluées avec
précaution en tenant compte du risque de surcharge volémique.
Insuffisance rénale
La fonction rénale des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujours être évaluée. Les patients
atteints d’insuffisance rénale légère et modérée ont plus de risque de développer une hypotension (voir
rubrique 4.2). L’expérience clinique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 ml/min/1,73 m
2
) et ils peuvent être plus exposés à un risque d’hypotension (voir rubrique
4.2). Il n’y a pas d’expérience chez les patients en insuffisance rénale terminale et l’administration de
sacubitril/valsartan n’est pas recommandée.
Dégradation de la fonction rénale
L’administration de sacubitril/valsartan peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Ce
risque peut être accru par la déshydratation ou l’utilisation concomitante d’antiinflammatoires non
stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.5). Une diminution de dose doit être envisagée chez les patients
qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.
Hyperkaliémie
Le traitement ne doit pas être initié si la kaliémie est >5,4 mmol/l chez les patients adultes et
>5,3 mmol/l chez les patients pédiatriques. L’administration de sacubitril/valsartan peut être associée à
un risque accru d’hyperkaliémie bien qu’une hypokaliémie puisse aussi survenir (voir rubrique 4.8). Il
est recommandé de surveiller la kaliémie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de
risque tels qu’une insuffisance rénale, un diabète, un hypoaldostéronisme ou chez ceux ayant un
régime alimentaire riche en potassium ou prenant des antagonistes du récepteur des
minéralocorticoïdes (voir rubrique 4.2). En cas d’hyperkaliémie cliniquement significative, une
adaptation des traitements concomitants, une diminution de la posologie ou un arrêt est recommandé.
En cas de kaliémie >5,4 mmol/l, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
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Angiœdème
Des cas d’angiœdème sont survenus chez des patients traités par sacubitril/valsartan. En cas
d’angiœdème, le traitement par sacubitril/valsartan doit être arrêté immédiatement. Un traitement et
une surveillance appropriés doivent être mis en place jusqu’à la disparition totale et durable des signes
et symptômes. Il ne doit pas être ré-administré. Dans les cas confirmés d’angiœdème où l’œdème était
limité au visage et aux lèvres, celui-ci a disparu généralement sans traitement, bien que des
antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager les symptômes.
Un angiœdème associé à un œdème laryngé peut s’avérer fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstruction des voies respiratoires, un traitement
approprié, tel qu’une injection de solution d’adrénaline à 1 mg/1 ml (de 0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des
mesures visant à dégager les voies respiratoires, doivent être administrées rapidement.
L’administration de sacubitril/valsartan chez les patients ayant des antécédents connus d’angiœdème
n’a pas été étudiée. Ces patients étant plus exposés au risque d’angiœdème, l’administration de
sacubitril/valsartan doit se faire avec prudence. Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients
ayant un antécédent d’angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II ou chez ceux ayant
des angiœdèmes héréditaires ou idiopathiques (voir rubrique 4.3).
Les patients noirs présentent un risque accru de développer un angiœdème (voir rubrique 4.8).
Sténose de l’artère rénale
Sacubitril/valsartan peut augmenter l’urémie et la créatininémie chez les patients présentant une
sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale. Une prudence particulière s’impose en cas de sténose
de l’artère rénale et une surveillance de la fonction rénale est recommandée.
Patients de classe fonctionnelle New York Heart Association (NYHA) IV
En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients de classe fonctionnelle NYHA IV,
l’initiation du traitement par sacubitril/valsartan devra être effectuée avec précaution chez ces patients.
Peptide natriurétique de type B (BNP)
Le BNP n’est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque traités
par sacubitril/valsartan car c’est un substrat de la néprilysine (voir rubrique 5.1).
Patients ayant une insuffisance hépatique
L’expérience clinique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B
de Child-Pugh) ou ayant des valeurs d’ASAT/ALAT deux fois supérieures à la limite normale
supérieure. Chez ces patients, l’exposition peut être augmentée et la sécurité d’emploi n’est pas
établie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’administration chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2). Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
Troubles psychiatriques
Des évènements psychiatriques tels que des hallucinations, une paranoïa et des troubles du sommeil,
dans un contexte d’évènements psychotiques, ont été associés à l’utilisation du sacubitril/valsartan. Si
un patient présente de tels évènements, l’arrêt du traitement par sacubitril/valsartan doit être envisagé.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 97 mg/103 mg, c-à-d. qu’il
est essentiellement « sans sodium ».
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions entraînant une contre-indication
IEC
L’utilisation concomitante de sacubitril/valsartan avec des IEC est contre-indiquée, car l’inhibition
concomitante de la néprilysine et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risque
d’angiœdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de
la dernière dose d’IEC. Le traitement par IEC ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose
de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Aliskiren
L’utilisation concomitante de sacubitril/valsartan avec des médicaments contenant de l’aliskiren est
contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFGe
< 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubrique 4.3). L’association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs
directs de la rénine tel que l’aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’association de
sacubitril/valsartan avec l’aliskiren est potentiellement associée à une fréquence plus élevée d’effets
indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et une altération de la fonction rénale (y compris
une insuffisance rénale aigüe) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Interactions en raison desquelles l’utilisation concomitante est déconseillée
Sacubitril/valsartan contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant
un autre ARAII (voir rubrique 4.4).
Interactions nécessitant des précautions
Substrats d’OATP1B1 et OATP1B3, par exemple les statines
Les données in vitro indiquent que le sacubitril a un effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1 et
OATP1B3. Par conséquent Entresto peut augmenter l’exposition systémique aux substrats
d’OATP1B1, d’OATP1B3 tels que les statines. L’administration concomitante de sacubitril/valsartan
augmente la C
max
de l’atorvastatine et de ses métabolites jusqu’à 2 fois et l’ASC jusqu’à 1,3 fois. Une
prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de sacubitril/valsartan avec des
statines. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration
concomitante d’Entresto avec la simvastatine.
Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5) dont le sildénafil
À l’état d’équilibre, l’ajout d’une dose unique de sildénafil au traitement par sacubitril/valsartan chez
des patients hypertendus a été associé à une baisse de la pression artérielle significativement plus
importante que celle observée lors de l’administration de sacubitril/valsartan seul. Par conséquent, une
prudence particulière s’impose en cas d’administration de sildénafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5
chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
Potassium
L’utilisation concomitante de diurétiques antikaliurétiques (triamtérène, amiloride), d’antagonistes du
récepteur des minéralocorticoïdes (par exemple spironolactone, éplérénone), de suppléments
potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres produits (tel que l’héparine) peut
entraîner une augmentation de la kaliémie et une augmentation de la créatininémie. En cas de
traitement concomitant de sacubitril/valsartan avec ces médicaments, une surveillance de la kaliémie
est recommandée (voir rubrique 4.4).
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Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2
(inhibiteurs de la COX-2)
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris ceux sous
traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l’utilisation concomitante de
sacubitril/valsartan et d’AINS peut entraîner un risque accru de dégradation de la fonction rénale. Par
conséquent, une surveillance de la fonction rénale en cas d’instauration ou de modification du
traitement chez les patients traités par sacubitril/valsartan qui prennent des AINS de façon
concomitante est recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium
Des augmentations réversibles de la lithémie et de sa toxicité ont été observées lors de l’administration
concomitante de lithium avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II dont le
sacubitril/valsartan. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée. Si une telle association
s’avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est
également administré, le risque de toxicité liée au lithium pourrait être encore plus important.
Furosémide
L’administration concomitante de sacubitril/valsartan et de furosémide n’a pas eu d’effet sur la
pharmacocinétique de sacubitril/valsartan mais a diminué la C
max
et l’ASC du furosémide de 50 % et
28 % respectivement. Bien que le volume urinaire n’ait pas été modifié de façon significative,
l’excrétion urinaire de sodium a été diminuée dans les 4 heures et 24 heures suivant leur
administration concomitante. La dose moyenne journalière de furosémide n’a pas été modifiée par
rapport à la dose initiale jusqu’à la fin de l’étude PARADIGM-HF chez les patients traités par
sacubitril/valsartan.
Dérivés nitrés, par exemple nitroglycérine
Il n’y a pas eu d’interaction entre sacubitril/valsartan et la nitroglycérine administrée par voie
intraveineuse en ce qui concerne la réduction de la pression artérielle. L’administration concomitante
de nitroglycérine et de sacubitril/valsartan a été associée à une différence de la fréquence cardiaque de
5 bpm en comparaison à l’administration de nitroglycérine seule. Un effet similaire sur la fréquence
cardiaque peut survenir lorsque sacubitril/valsartan est administré de façon concomitante avec des
dérivés nitrés administrés par voies sublinguale, orale ou transdermique. En général, une adaptation de
dose n’est pas nécessaire.
Transporteurs OATP et MRP2
Le métabolite actif du sacubitril (LBQ657) et le valsartan sont des substrats d’OATP1B1, OATP1B3,
OAT1 et OAT3 ; le valsartan est aussi un substrat du MRP2. Par conséquent, l’administration
concomitante de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs d’OATP1B1, OATP1B3 ou d’OAT3 (comme
la rifampicine ou la ciclosporine), d’OAT1 (comme le ténofovir, le cidofovir) ou de MRP2 (comme le
ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique du LBQ657 ou du valsartan. Une surveillance
adaptée doit être faite lors de l’initiation ou de l’arrêt de traitement avec de tels médicaments.
Metformine
L’administration concomitante de sacubitril/valsartan et de la metformine a diminué la C
max
et l’ASC
de la metformine de 23 %. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue. Par conséquent,
l’état clinique du patient doit être évalué lors de l’initiation du traitement par sacubitril/valsartan chez
des patients recevant de la metformine.
Interaction non significative
Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante
de sacubitril/valsartan et de digoxine, warfarine, hydrochlorothiazide, amlodipine, oméprazole,
carvédilol ou une association de lévonorgestrel/éthinylestradiol.
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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’administration de sacubitril/valsartan n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la
grossesse et elle est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Valsartan
Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux IEC
pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes, néanmoins une augmentation
légère du risque ne peut être exclue. Alors qu’il n’y a pas de données épidémiologiques contrôlées sur
le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent exister avec cette classe de médicament. A
moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes envisageant une
grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil de sécurité établi
chez les femmes enceintes. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être initié. L’exposition à un traitement par
ARAII pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une
foetotoxicité chez l’homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retardement de
l’ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de grossesse, un contrôle de la fonction
rénale et du crâne par ultrasons est recommandé. Les nourrissons nés de femmes ayant pris des ARAII
doivent être étroitement observés pour l’hypotension (voir rubrique 4.3).
Sacubitril
Il n’existe pas de données concernant l’administration de sacubitril chez la femme enceinte. Les études
chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sacubitril/valsartan
Il n’existe pas de données concernant l’administration de sacubitril/valsartan chez la femme enceinte.
Les études chez l’animal avec sacubitril/valsartan ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si sacubitril/valsartan est excrété dans le lait maternel. Les composants d’Entresto, le
sacubitril et le valsartan, ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison
du risque potentiel d’effets indésirables chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, son utilisation est
déconseillée pendant l’allaitement. La décision doit être prise de soit s’abstenir de l’allaitement, soit de
s’abstenir du traitement par Entresto, en prenant en compte l’importance du traitement par
sacubitril/valsartan pour la mère.
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de sacubitril/valsartan sur la fertilité humaine.
Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence lors des études réalisées chez des rats mâles
et femelles (voir rubrique 5.3).
11
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sacubitril/valsartan a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. En cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines, la survenue occasionnelle de
vertiges ou de fatigue doit être prise en compte.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes pendant le traitement par
sacubitril/valsartan ont été l’hypotension (17,6 %), l’hyperkaliémie (11,6 %) et une altération de la
fonction rénale (10,1 %) (voir rubrique 4.4). Des angiœdèmes ont été rapportés chez les patients traités
avec sacubitril/valsartan (0,5 %) (voir description des effets indésirables spécifiques).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés selon le système de classification par organe et au sein de chaque
classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre
décroissant de gravité.
12
Tableau 2 Liste des effets indésirables
Classe de systèmes d’organes
Terme préférentiel
Fréquence
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Hyperkaliémie*
Très fréquent
Hypokaliémie
Fréquent
Hypoglycémie
Fréquent
Hyponatrémie
Peu fréquent
Troubles psychiatriques
Hallucinations**
Rare
Troubles du sommeil
Rare
Paranoïa
Très rare
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
Fréquent
Céphalée
Fréquent
Syncope
Fréquent
Sensation vertigineuse posturale
Peu fréquent
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Vertige
Fréquent
Affections vasculaires
Hypotension*
Très fréquent
Hypotension orthostatique
Fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Toux
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Fréquent
Nausées
Fréquent
Gastrite
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Prurit
Peu fréquent
Rash
Peu fréquent
Angiœdème*
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Altération de la fonction rénale*
Très fréquent
Insuffisance rénale (insuffisance
rénale, insuffisance rénale aigue)
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Fatigue
Fréquent
Asthénie
Fréquent
*Voir description d’effets indésirables spécifiques.
**Y compris les hallucinations auditives et visuelles
13
Description d’effets indésirables spécifiques
Angiœdème
Des cas d’angiœdème ont été rapportés chez des patients traités par sacubitril/valsartan. Dans
PARADIGM-HF, des angiœdèmes ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par
sacubitril/valsartan en comparaison à 0,2 % des patients traités par énalapril. Une incidence plus
élevée des angiœdèmes a été observée chez les patients noirs traités par sacubitril/valsartan (2,4 %) et
énalapril (0,5 %) (voir rubrique 4.4).
Hyperkaliémie et kaliémie
Dans l’étude PARADIGM-HF, l’hyperkaliémie et la kaliémie>5.4 mmol/l ont été rapportées chez
11,6 % et 19,7 % des patients traités par sacubitril/valsartan et chez 14,0 % et 21,1 % des patients
traités par énalapril, respectivement.
Pression artérielle
Dans PARADIGM-HF, l’hypotension et les diminutions de pression artérielle systolique cliniquement
significatives (<90 mmHg et diminution par rapport à l’état initial de >20 mmHg) ont été rapportées
chez 17,6 % et 4,76 % des patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison à 11,9 % et 2,67 %
des patients traités par énalapril, respectivement.
Insuffisance rénale
Dans PARADIGM-HF, l’altération de la fonction rénale a été rapportée chez 10,1 % des patients
traités par sacubitril/valsartan et 11,5 % des patients traités par énalapril.
Population pédiatrique
Dans l’étude PANORAMA-HF, la sécurité de sacubitril/valsartan a été évaluée dans une étude
randomisée, contrôlée par un comparateur actif, d’une durée de 52 semaines portant sur 375 patients
pédiatriques insuffisants cardiaques (IC) âgés de 1 mois à <18 ans par rapport à l’énalapril. Le profil
de sécurité observé chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <18 ans qui ont reçu le traitement
par sacubitril/valsartan était similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données de sécurité
chez les patients âgés de 1 mois à <1 an étaient limitées.
Les données de sécurité disponibles dans la population pédiatrique ayant une insuffisance hépatique
modérée ou une insuffisance rénale modérée à sévère sont limitées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données disponibles concernant le surdosage chez l’homme sont limitées. Des doses uniques de
583 mg de sacubitril/617 mg de valsartan et des doses multiples de 437 mg de sacubitril/463 mg de
valsartan (14 jours) ont été étudiées chez les volontaires sains adultes et ont été bien tolérées.
Le symptôme de surdosage le plus probable est l’hypotension liée à l’effet antihypertenseur de
sacubitril/valsartan. Un traitement symptomatique doit être administré.
Il est peu probable que ce médicament puisse être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison
aux protéines plasmatiques (voir rubrique 5.2).
14
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes
du récepteur de l’angiotensine II (ARAII), autres associations, Code ATC: C09DX04.
Mécanisme d’action
Sacubitril/valsartan présente le mécanisme d’action d’un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et
de la néprilysine en inhibant à la fois la néprilysine (neutral endopeptidase, NEP) via le LBQ657,
métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le récepteur de type 1 de l’angiotensine II
(AT1) via le valsartan. Les effets cardiovasculaires complémentaires de sacubitril/valsartan chez les
patients atteints d’insuffisance cardiaque sont attribués à l’augmentation des peptides qui sont
dégradés par la néprilysine tels que les peptides natriurétiques (NP) par LBQ657 et l’inhibition
simultanée des effets de l’angiotensine II par le valsartan. Les NP exercent leurs effets physiologiques
en activant des récepteurs membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation des
concentrations du second messager hormonal, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Ceci
peut entraîner une vasodilatation, une natriurèse et une diurèse, une augmentation de la filtration
glomérulaire et du débit sanguin rénal, une inhibition de la libération de rénine et d’aldostérone ainsi
qu’une diminution de l’activité sympathique, et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique.
Le valsartan empêche les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de l’angiotensine II en bloquant
sélectivement les récepteurs AT1 ainsi que la libération d’aldostérone dépendante de l’angiotensine II.
Cela prévient l’activation continue du système rénine-angiotensine-aldostérone et provoque une
vasoconstriction, une rétention hydrosodée, une activation de la croissance et de la prolifération des
cellules entraînant un remodelage cardiovasculaire mal adapté.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de sacubitril/valsartan ont été évalués après l’administration de doses
uniques et multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et sont
en accord avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du SRAA. Dans une étude de 7 jours
menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFEr),
l’administration de sacubitril/valsartan a entraîné une augmentation initiale de la natriurèse, a
augmenté le taux de GMPc urinaire et diminué les taux plasmatiques du peptide mi-régional pro-
natriurétique auriculaire (MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriurétique de type B (NT-
proBNP), en comparaison au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez ces mêmes patients atteints
d’ICFEr, sacubitril/valsartan a augmenté significativement les taux urinaires d’ANP et de GMPc et le
taux plasmatique de GMPc et a diminué les taux plasmatiques de NT-proBNP, d’aldostérone et
d’entholéline-1, par rapport à l’état initial. Le récepteur AT1 a aussi été bloqué comme le montre
l’augmentation de l’activité rénine plasmatique et les concentrations de rénine plasmatiques. Dans
l’étude PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a diminué le taux de NT-proBNP et augmenté le taux
plasmatique de BNP ainsi que le taux urinaire de GMPc de façon plus importante par rapport à
l’énalapril. Dans l’étude PANORAMA-HF, une diminution du NT-proBNP a été observée aux
semaines 4 et 12 pour le sacubitril/valsartan (40,2 % et 49,8 %) et l’énalapril (18,0 % et 44,9 %) par
rapport à l’état initial. Les taux de NT-proBNP ont continué à diminuer tout au long de l’étude avec
une diminution de 65,1 % pour le sacubitril/valsartan et 61,6 % pour l’énalapril à la semaine 52 par
rapport à l’état initial. Le BNP n’est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c’est un substrat de la néprilysine (voir
rubrique 4.4). Le NT-proBNP n’étant pas un substrat de la néprilysine, il est un biomarqueur plus
adapté.
15
Dans une étude clinique approfondie de l’intervalle QTc menée chez des sujets masculins sains, des
doses uniques de sacubitril/valsartan de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan et 583 mg de
sacubitril/617 mg de valsartan n’ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.
La néprilysine est l’une des enzymes impliquées dans la clairance du peptide β-amyloïde (Aβ) du
cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L’administration de sacubitril/valsartan à des sujets
sains à raison de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan une fois par jour pendant deux semaines a
été accompagnée d’une augmentation de la concentration d’Aβ1-38 dans le LCR par rapport au
placebo ; les concentrations d’Aβ1-40 et 1-42 dans le LCR n’ont pas été modifiées. La signification
clinique de ces observations n’est pas connue (voir rubrique 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Les dosages 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg correspondent à 50 mg, 100 mg et 200 mg
dans certaines publications.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, l’étude pivot de phase III, était une étude multinationale, randomisée, en double
aveugle, comparant sacubitril/valsartan à l’énalapril chez 8 442 patients, les deux ayant été administrés
en complément d’un autre traitement contre l’insuffisance cardiaque à des patients adultes atteints
d’insuffisance cardiaque chronique de classe II-IV de la NYHA avec réduction de la fraction
d’éjection (fraction d’éjection du ventricule gauche [FEVG] ≤ 40 %, amendée plus tard à ≤ 35 %). Le
critère d’évaluation principal était un critère composite regroupant les décès d’origine cardiovasculaire
(CV) ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC). Les patients ayant une PAS<100 mmHg,
une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m
2
) et une insuffisance hépatique sévère
étaient exclus au moment de la sélection et par conséquent n’ont pas été étudiés.
Avant inclusion dans l’étude, les patients étaient traités de façon optimale par un traitement de
référence comprenant des IEC/ARA II (> 99 %), des bêta-bloquants (94 %), des antagonistes de
l’aldostérone (58 %) et des diurétiques (82 %). La durée médiane du suivi était de 27 mois et les
patients ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans.
Les patients devaient arrêter leur traitement par IEC ou ARA II pour entrer dans une période de
présélection en simple aveugle pendant laquelle ils recevaient d’abord l’énalapril 10 mg deux fois par
jour suivi d’un traitement en simple aveugle par sacubitril/valsartan 100 mg deux fois par jour,
augmenté jusqu’à 200 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8 pour les arrêts pendant cette période).
Les patients ont ensuite été randomisés dans la période en double aveugle de l’étude pour recevoir
sacubitril/valsartan 200 mg ou l’énalapril 10 mg deux fois par jour [sacubitril/valsartan (n=4 209) ;
énalapril (n=4 233)].
L’âge moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors de la
randomisation, 70 % des patients étaient en classe II de la NYHA, 24 % en classe III et 0,7 % en
classe IV. La FEVG moyenne était de 29 % et 963 (11,4 %) patients avaient une FEVG initiale >35 %
et ≤ 40 %.
Dans le groupe sacubitril/valsartan, 76 % des patients sont restés à la posologie cible de 200 mg deux
fois par jour jusqu’à la fin de l’étude (dose journalière moyenne de 375 mg). Dans le groupe énalapril,
75 % des patients sont restés à la posologie cible de 10 mg deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude
(dose journalière moyenne de 18,9 mg).
16
Sacubitril/valsartan était supérieur à l’énalapril en réduisant le risque de décès d’origine
cardiovasculaire ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21,8 % par rapport à 26,5 % avec
l’énalapril. Les réductions du risque absolu étaient de 4,7 % pour le critère composite des décès
d’origine CV ou des hospitalisations pour IC, de 3,1 % pour la mortalité CV seule et de 2,8 % pour la
1
ère
hospitalisation pour IC seule. La réduction du risque relatif était de 20 % par rapport à l’énalapril
(voir tableau 3). Cet effet a été observé précocement et s’est maintenu pendant toute la durée de l’essai
(voir figure 1). Les deux composantes du critère ont contribué à la réduction du risque. La mort subite
a contribué à 45 % des décès d’origine cardiovasculaire et a été diminuée de 20 % chez les patients
traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients traités par l’énalapril (hasard ratio [HR] :
0,80, p=0,0082). La défaillance cardiaque a contribué à 26 % des décès d’origine cardiovasculaire et a
été diminuée de 21 % chez les patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients
traités par l’énalapril (HR : 0,79, p=0,0338).
Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente et homogène dans l’ensemble des sous-
groupes incluant : le sexe, l’âge, l’origine ethnique, la situation géographique, la classe de la NYHA
(II/III), la fraction d’éjection, la fonction rénale, les antécédents de diabète ou d’hypertension
artérielle, le traitement antérieur de l’insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire.
Sacubitril/valsartan a amélioré la survie en diminuant significativement la mortalité toutes causes
confondues de 2,8 % (sacubitril/valsartan 17 %, énalapril 19,8 %). La réduction du risque relatif était
de 16 % par rapport à l’énalapril (voir tableau 3).
Tableau 3 Effet du traitement concernant le critère d’évaluation principal composite, ses
composantes et la mortalité toutes causes confondues au cours de la période
moyenne de suivi de 27 mois
Sacubitril/
valsartan
N = 4 187
♯
n (%)
Énalapril
N = 4 212
♯
n (%)
Hazard ratio
(IC 95 %)
Réduction
du Risque
Relatif
Valeur de p
***
Critère d’évaluation
principal composite
regroupant la mortalité
CV et les
hospitalisations pour
insuffisance cardiaque*
914 (21,83)
1 117
(26,52)
0,80 (0,73, 0,87)
20 %
0,0000002
Composantes individuelles du critère d’évaluation principal composite
Mortalité CV **
558 (13,33)
693 (16,45)
0,80 (0,71, 0,89)
20 %
0,00004
Première hospitalisation
pour insuffisance
cardiaque
537 (12,83)
658 (15,62)
0,79 (0,71, 0,89)
21 %
0,00004
Critère d’évaluation secondaire
Mortalité toutes causes
confondues
711 (16,98)
835 (19,82)
0,84 (0,76, 0,93)
16 %
0,0005
* Le critère d’évaluation principal a été défini comme le délai de survenue du premier événement de
décès d’origine CV ou d’hospitalisations pour IC.
** Les décès d’origine CV incluent tous les patients décédés jusqu’à la date limite, qu’ils aient été
hospitalisés ou non.
*** Valeur p unilatérale.
♯
Échantillon complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS)
17
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier du critère d’évaluation principal composite et de la
mortalité cardiovasculaire
TITRATION
TITRATION était une étude de tolérance, d’une durée de 12 semaines, menée chez 538 patients
atteints d’insuffisance cardiaque chronique (classe II-IV de la NYHA) avec altération de la fonction
systolique (fraction d’éjection du ventricule gauche ≤ 35 %), n’ayant jamais reçu un traitement par
IEC ou ARA II ou recevant des doses variables d’IEC ou d’ARA II, avant d’être inclus dans l’étude.
Les patients ont débuté leur traitement par une de dose de 50 mg deux fois par jour de
sacubitril/valsartan, qui a été augmentée à 100 mg deux fois par jour jusqu’à la dose cible de 200 mg
pendant soit 3 semaines soit 6 semaines.
Le nombre de patients n’ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reçu à dose
faible (équivalent à 10 mg d’énalapril/jour), et capables d’atteindre et de maintenir la dose de
200 mg de sacubitril/valsartan a été plus élevé lorsque la dose était augmentée en 6 semaines (84,8 %)
plutôt qu’en 3 semaines (73,6 %). Globalement, 76 % des patients ont été capables d’atteindre et de
maintenir la dose cible de 200 mg de sacubitril/valsartan deux fois par jour sans aucune interruption ou
diminution de la dose du traitement au cours des 12 semaines.
Population pédiatrique
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, une étude de phase 3, était une étude multinationale, randomisée, en double
aveugle comparant le sacubitril/valsartan et l’énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à
<18 ans atteints d'insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche
systémique (FEVG ≤45 % ou raccourcissement fractionnaire ≤22,5 %). L’objectif principal était de
déterminer si le sacubitril/valsartan était supérieur à l’énalapril chez les patients pédiatriques atteints
d’IC pour une durée de traitement de 52 semaines sur la base d’un critère de classement global. Le
critère d’évaluation principal de classement global a été obtenu en classant les patients (du plus
mauvais au meilleur résultat) en fonction d’événements cliniques tels que le décès, la mise en place
d’une assistance respiratoire mécanique, l’inscription pour une transplantation cardiaque urgente,
l’aggravation de l’IC, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS), et des
symptômes d’IC rapportés par le patient (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Les patients avec
des ventricules droits systémiques ou des ventricules simples et les patients avec une cardiomyopathie
restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l’étude. La dose cible d'entretien de sacubitril/valsartan
était de 2,3 mg/kg deux fois par jour chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de
3,1 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés de 1 à <18 ans avec une dose maximale de 200 mg
deux fois par jour. La dose cible d’entretien d’énalapril était de 0,15 mg/kg deux fois par jour chez les
patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de 0,2 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés
de 1 à <18 ans avec une dose maximale de 10 mg deux fois par jour.
Délai de survenue des décès d’origine CV
dans PARADIGM-HF
0
0
40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0,0001
HR (IC 95%):
0,799 (0,715, 0,893)
20
10
180 360 540 720
Délai depuis la randomisation (jours)
900 1080 1260
Estimation KM du
taux
d’évènement cumulé (%)
4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
4212
Entresto
4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril
Nb à risque
Délai de survenue du 1
er
décès d’origine CV ou hospitalisation
pour insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF
0
0
40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0,0001
HR (IC 95%):
0,798 (0,731, 0,871)
20
10
180 360 540 720
Délai depuis la randomisation (jours)
900 1080 1260
Estimation KM du
taux
d’évènement cumulé (%)
4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
4212
Entresto
Nb à risque
3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril
18
Dans l’étude, 9 patients étaient âgés de 1 mois à <1 an, 61 patients étaient âgés de 1 an à <2 ans,
85 patients étaient âgés de 2 à <6 ans et 220 patients étaient âgés de 6 à <18 ans. Au moment de
l’inclusion, 15,7 % des patients étaient de classe NYHA/ROSS I, 69,3 % étaient de classe II, 14,4 %
étaient de classe III et 0,5 % étaient de classe IV. La FEVG moyenne était de 32 %. Les causes sous-
jacentes les plus fréquentes d’insuffisance cardiaque étaient liées à la cardiomyopathie (63,5 %).
Avant la participation à l’étude, les patients étaient le plus souvent traités avec des IEC/ARA II
(93 %), des bêta-bloquants (70 %), des antagonistes de l’aldostérone (70 %) et des diurétiques (84 %).
L’Odds ratio de Mann-Whitney du critère d’évaluation principal de classement global était de 0,907
(intervalle de confiance à 95 %, 0,72-1,14), numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir
tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l’énalapril ont montré des améliorations cliniquement pertinentes
comparables dans les critères d’évaluation secondaires de la classe NYHA/ROSS et la modification du
score PGIS par rapport à l’état initial. À la semaine 52, les changements de la classe fonctionnelle
NYHA/ROSS par rapport à l’état initial étaient : améliorés chez 37,7 % et 34,0 % ; inchangés chez
50,6 % et 56,6 % ; aggravés chez 11,7 % et 9,4 % des patients sous sacubitril/valsartan et énalapril
respectivement. De même, les changements de score PGIS par rapport à l’état initial étaient :
améliorés chez 35,5 % et 34,8 % ; inchangés chez 48,0 % et 47,5 % ; aggravés chez 16,5 % et 17,7 %
des patients sous sacubitril/valsartan et énalapril respectivement. Le NT proBNP a été
considérablement réduit par rapport à l’état initial dans les deux groupes de traitement. L’ampleur de
la réduction du NT-proBNP avec Entresto était similaire à celle observée chez les patients adultes
souffrant d’insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF. Étant donné que le sacubitril/valsartan a
amélioré les résultats et réduit le NT-proBNP dans PARADIGM-HF, les réductions de NT-proBNP
associées aux améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans PANORAMA-HF ont
été considérées comme une base raisonnable pour déduire des bénéfices cliniques chez les patients
pédiatriques insuffisants cardiaques. Il y avait trop peu de patients âgés de moins de 1 an pour évaluer
l’efficacité du sacubitril/valsartan dans cette tranche d'âge.
Tableau 4 Effet du traitement pour le critère principal d’évaluation de classement global
dans PANORAMA-HF
Sacubitril/valsartan
N=187
Enalapril
N=188
Effet du traitement
Critère principal
de classement
global
Probabilité de résultat
favorable (%)*
Probabilité de résultat
favorable (%)*
Odds ratio**
(95 % IC)
52,4
47,6
0,907 (0,72-1,14)
* La probabilité de résultat favorable ou probabilité Mann Whitney (MWP) pour un traitement donné
était estimée sur la base du pourcentage de réussite dans les comparaisons par paires du score de
classement global pour chaque patient entre les patients traités par le sacubitril/valsartan et les patients
traités par l’énalapril (chaque score supérieur compte comme une réussite et chaque score égal compte
comme une demi-réussite).
** L’Odds ratio de Mann Whitney a été calculé comme la MWP estimée pour l’énalapril divisé par la
MWP estimée pour le sacubitril/valsartan, avec une cote <1 en faveur du sacubitril/valsartan et >1 en
faveur de l’énalapril.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le valsartan contenu dans sacubitril/valsartan a une biodisponibilité supérieure à celle du valsartan
contenu dans d’autres formules de comprimé sur le marché ; 23 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan
dans sacubitril/valsartan sont respectivement équivalents à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans
d’autres formules de comprimé sur le marché.
19
Population adulte
Absorption
Après administration par voie orale, sacubitril/valsartan se dissocie en valsartan et en la prodrogue
sacubitril. Le sacubitril est ensuite métabolisé en un métabolite actif, le LBQ657. Ces molécules
atteignent des pics de concentration en respectivement, 2 heures, 1 heure et 2 heures. La
biodisponibilité absolue du sacubitril et du valsartan administrés par voie orale est estimée à plus de
60 % et 23 %, respectivement.
Après l’administration de sacubitril/valsartan deux fois par jour, les taux à l’état d’équilibre du
sacubitril, du LBQ657 et du valsartan sont atteints en trois jours. A l’état d’équilibre, le sacubitril et le
valsartan ne s’accumulent pas de façon significative, tandis que l’accumulation du LBQ657 est
multipliée par 1,6. L’administration avec des aliments n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition
au sacubitril, au LBQ657 et au valsartan. Sacubitril/valsartan peut être administré pendant ou en
dehors des repas.
Distribution
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques (94 % à 97 %).
Par comparaison des niveaux d’exposition dans le plasma et dans le LCR, Entresto ne traverse pas la
barrière hémato-encéphalique à des taux significatifs (0,28 %). Le volume moyen de distribution
apparent du valsartan et du sacubitril était entre 75 litres et 103 litres, respectivement.
Biotransformation
Le sacubitril est rapidement transformé en LBQ657 par les carboxylestérases 1b et 1 ; LBQ657 n’est
pas métabolisé de façon importante par la suite. Le valsartan est à peine métabolisé, avec seulement
20 % de la dose retrouvée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyle du valsartan a été
identifié dans le plasma à de faibles concentrations (<10 %).
Dans la mesure où le sacubitril et le valsartan sont à peine métabolisés par les enzymes du CYP450,
leur administration concomitante avec des médicaments agissant sur ces enzymes ne devrait pas avoir
d’incidence sur la pharmacocinétique.
Les études in vitro du métabolisme indiquent que le risque potentiel d’interaction médicamenteuse
entre des médicaments impliquant le CYP 450 et sacubitril/valsartan est faible dans la mesure où le
métabolisme de sacubitril/valsartan par les enzymes du CYP 450 est limité. Sacubitril/valsartan n’a
pas d’effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes CYP 450.
Élimination
Après administration par voie orale, 52-68 % du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et
environ 13 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les urines ; 37-48 % du sacubitril
(principalement sous forme de LBQ657) et 86 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans
les fèces.
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d’élimination
moyenne (T
1/2
) d’environ 1,43 heures, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan étaient approximativement linéaires
dans l’intervalle de doses de sacubitril/valsartan de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan à 97 mg de
sacubitril/103 mg de valsartan.
Populations particulières
Sujets âgés
L’exposition au LBQ657 et au valsartan est plus élevée de respectivement 42 % et 30 %, chez les
patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes.
20
Insuffisance rénale
Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au LBQ657 chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère. L’exposition au LBQ657 chez les patients
atteints d’insuffisance rénale modérée (30 ml/min/1.73 m
2
≤ DFGe <60 ml/min/1.73 m
2
) et sévère
(15 ml/min/1.73 m
2
≤ DFGe <30 ml/min/1.73 m
2
) a été 1,4 fois et 2,2 fois plus élevée que chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère (60 ml/min/1.73 m
2
≤ DFGe <90 ml/min/1.73 m
2
), le
groupe le plus large inclus dans PARADIGM-HF. L’exposition au valsartan a été similaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale modérée et sévère et chez ceux atteints d’insuffisance rénale
légère. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients dialysés. Néanmoins, le LBQ657 et le valsartan
sont fortement liés aux protéines plasmatiques et sont donc peu susceptibles d’être éliminés par
dialyse.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, l’exposition au sacubitril a été
multipliée par 1,5 et 3,4, au LBQ657 par 1,5 et 1,9 et au valsartan par 1,2 et 2,1, respectivement, par
rapport aux sujets sains appariés. Néanmoins, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère
à modérée, les expositions aux concentrations libres de LBQ657 ont augmenté de 1,47 et 3,08 fois
respectivement et les expositions aux concentrations libres de valsartan de 1,09 et 2,20 fois
respectivement, par rapport aux sujets sains appariés. Sacubitril/valsartan n’a pas été étudié chez les
patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, d’une cirrhose biliaire ou d’une cholestase (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Effet du sexe
La pharmacocinétique de sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est similaire chez
l’homme et la femme.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du sacubitril/valsartan a été évaluée dans l’insuffisance cardiaque pédiatrique
chez les patients âgés de 1 mois à <1 an et de 1 an à <18 ans et a montré que le profil
pharmacocinétique du sacubitril/valsartan dans la population pédiatrique est similaire à celui des
adultes.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques (incluant les études avec les composants, le sacubitril et le valsartan, et/ou
avec sacubitril/valsartan) issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie
en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de fertilité n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Fertilité, reproduction et développement
Le traitement par sacubitril/valsartan pendant l’organogénèse a entraîné une augmentation de la
mortalité embryonnaire et fœtale chez le rat à des doses ≥49 mg de sacubitril/51 mg de
valsartan/kg/jour (≤0,72 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l’ASC) et chez le
lapin à des doses ≥4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour (2 fois et 0,03 fois la dose
maximale humaine recommandée sur la base de l’ASC du valsartan et du LBQ657, respectivement). Il
est tératogène en raison d’une incidence faible d’hydrocéphalie fœtale, liée à des doses toxiques chez
la mère, qui a été observée chez le lapin avec des doses de sacubitril/valsartan ≥4,9 mg de
sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour. Les anomalies cardiovasculaires (principalement des
cardiomégalies) ont été observées chez des fœtus de lapin à une dose maternelle non toxique (1,46 mg
de sacubitril/1,54 mg de valsartan/kg/jour). Une augmentation légère dans deux variations fœtales du
squelette (déformations des sternèbres, ossification bipartite des sternèbres) a été observée chez les
lapins à une dose de sacubitril/valsartan de 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour). Les
effets indésirables de sacubitril/valsartan sur le développement embryo-fœtal sont probablement liés à
l’activité antagoniste sur le récepteur de l’angiotensine (voir rubrique 4.6).
21
Chez le lapin, le traitement par sacubitril pendant l’organogénèse a entraîné une létalité embryo-fœtale
et une toxicité embryo-fœtale (diminution du poids corporel fœtal et malformations squelettiques) à
des doses associées à une toxicité maternelle (500 mg/kg/jour ; 5,7 fois la dose maximale humaine
recommandée sur la base de l’ASC du LBQ657). Un léger retard généralisé de l’ossification a été
observé à des doses de >50 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme défavorable.
Aucune preuve de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité n’a été observée chez le rat traité par
sacubitril. La Dose Sans Effet Nocif Observé (DSENO) du sacubitril au niveau embryo-fœtal a été
d’au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la dose maximale
humaine recommandée sur la base de l’ASC du LBQ657).
Les études de développement pré- et post-natal menées chez le rat avec le sacubitril à des doses allant
jusqu’à 750 mg/kg/jour (2,2 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l’ASC) et
avec le valsartan à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (0,86 fois la dose maximale humaine
recommandée sur la base de l’ASC) montrent que le traitement par sacubitril/valsartan pendant
l’organogénèse, la grossesse et l’allaitement pourraient avoir un effet sur le développement des petits
et leur survie.
Autres résultats précliniques
Sacubitril/valsartan
Les effets de sacubitril/valsartan sur les concentrations de peptide β-amyloïde dans le LCR et le tissu
cérébral ont été évalués chez de jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités par
sacubitril/valsartan (à raison de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan/kg/jour) pendant 2 semaines.
Dans cette étude la clairance d’Aβ dans le LCR des singes cynomolgus a été diminuée, entraînant une
augmentation des taux d’Aβ1-40, 1-42 et 1-38 dans le LCR ; aucune augmentation du taux d’Aβ
correspondante n’a été observée dans le cerveau. Des augmentations des taux d’Aβ1-40 et 1-42 dans le
LCR n’ont pas été observées dans une étude de 2 semaines réalisée chez des sujets humains sains (voir
rubrique 5.1). De plus, dans une étude de toxicologie réalisée chez des singes cynomolgus traités par
sacubitril/valsartan à raison de 146 mg de sacubitril/154 mg de valsartan/kg/jour pendant 39 semaines,
aucune présence de plaques amyloïdes n’a été observée dans le cerveau. Cependant, la présence
d’amyloïde n’a pas été mesurée quantitativement dans cette étude.
Sacubitril
Chez le jeune rat traité avec sacubitril (7 à 70 jours post-natals), il y a eu une diminution du
développement de la masse osseuse liée à l’âge et de l’élongation osseuse à environ 2 fois l’ASC
d’exposition au métabolite actif du sacubitril, LBQ657, sur la base d’une dose clinique pédiatrique de
sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg deux fois par jour. Le mécanisme de ces découvertes chez les jeunes
rats, et par conséquent la pertinence pour la population pédiatrique humaine, est inconnu. Une étude
chez le rat adulte a montré uniquement un effet inhibiteur transitoire minimal sur la densité minérale
osseuse mais aucun effet sur les autres critères liés à la croissance osseuse, suggérant l’absence d’effet
du sacubitril sur les os dans les populations de patients adultes dans des conditions normales.
Néanmoins, une interférence légère et transitoire du sacubitril lors de la phase précoce de
consolidation de fracture ne peut être exclue chez l’adulte. Les données cliniques dans la population
pédiatrique (étude PANORAMA-HF) n’ont pas mis en évidence d’impact du sacubitril/valsartan sur le
poids corporel, la taille, le périmètre crânien et le taux de fracture. L’étude n’a pas mesuré la densité
osseuse. Cependant, des données pédiatriques à long terme sur la croissance (osseuse) et le taux de
fracture ne sont pas disponibles.
22
Valsartan
Chez le jeune rat traité avec valsartan (7 à 70 jours post-natals), des doses aussi faibles que
1 mg/kg/jour ont entraîné des modifications rénales irréversibles persistantes de type néphropathie
tubulaire (parfois accompagnée de nécrose épithéliale tubulaire) et dilatation pelvienne. Ces
modifications rénales représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des antagonistes de type 1 de l’angiotensine II ; de tels
effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant leurs 13 premiers jours de vie. Cette période
correspond aux 36 semaines de gestation chez l’homme, qui peut occasionnellement être prolongée à
44 semaines après la conception chez l’homme. La maturation de la fonction rénale est un processus
continu au cours de la première année de vie chez l’homme. Par conséquent, une pertinence clinique
chez les patients pédiatriques de moins de 1 an ne peut être exclue, tandis que les données précliniques
n’indiquent pas de problème de sécurité pour les patients pédiatriques de plus de 1 an.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Crospovidone de type A
Stéarate de magnésium
Talc
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Entresto 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa s)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4 000)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Entresto 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa s)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4 000)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Entresto 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa s)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4 000)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
23
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes (PVC/PVDC).
Entresto 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Boîte de 14, 20, 28, 56 ou 196 comprimés pelliculés et conditionnement multiple contenant
196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés.
Entresto 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Boîte de 14, 20, 28, 56, 168 ou 196 comprimés pelliculés et conditionnement multiple contenant
168 (3 conditionnements de 56) ou 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés.
Entresto 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Boîte de 14, 20, 28, 56, 168 ou 196 comprimés pelliculés et conditionnement multiple contenant
168 (3 conditionnements de 56) ou 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
24
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/001
EU/1/15/1058/008-010
EU/1/15/1058/017-018
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/002-004
EU/1/15/1058/011-013
EU/1/15/1058/019-020
Entresto 97 mg/103 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/005-007
EU/1/15/1058/014-016
EU/1/15/1058/021-022
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 25 juin 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
25
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
Entresto 15 mg/16mg, granulés en gélules à ouvrir
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient quatre granulés correspondant à 6,1 mg de sacubitril et 6,4 mg de valsartan
(sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
Entresto 15 mg/16 mg, granulés en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient dix granulés correspondant à 15,18 mg de sacubitril et 16,07 mg de valsartan
(sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés en gélules à ouvrir (granulés en gélule)
Les granulés sont blancs à légèrement jaunes et ronds, de forme biconvexe et d’environ 2 mm de
diamètre. Ils sont contenus dans une gélule dure qui doit être ouverte avant l’administration.
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
La gélule se compose d’une tête blanche, portant l’inscription « 04 » en rouge et d’un corps
transparent, portant l’inscription « NVR » en rouge. Une flèche est imprimée sur le corps et la tête.
Entresto 15 mg/16 mg, granulés en gélules à ouvrir
La gélule se compose d’une tête jaune, portant l’inscription « 10 » en rouge et d’un corps transparent,
portant l’inscription « NVR » en rouge. Une flèche est imprimée sur le corps et la tête.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Insuffisance cardiaque pédiatrique
Entresto est indiqué chez les enfants et adolescents âgés d’un an ou plus dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche
(voir rubrique 5.1).
26
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Observations générales
Entresto ne doit pas être administré de façon concomitante avec un inhibiteur de l’enzyme de
conversion (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II (ARAII). Compte tenu du risque
potentiel d’angiœdème lors de l’administration concomitante d’un IEC, il doit être initié au moins
36 heures après l’arrêt du traitement par IEC (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Le valsartan contenu dans Entresto a une bioéquivalence supérieure à celle du valsartan contenu dans
d’autres formulations de comprimés commercialisés (voir rubrique 5.2).
En cas d’oubli d’une dose d’Entresto, le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle.
Insuffisance cardiaque pédiatrique
Le tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques. La dose recommandée doit
être prise oralement deux fois par jour. La dose d’Entresto doit être augmentée toutes les 2 à
4 semaines jusqu’à la dose cible, en fonction de la tolérance du patient.
La dose la plus faible recommandée est de 6 mg/6 mg. Les doses peuvent être arrondies à la
combinaison la plus proche de gélule entière de 6 mg/6 mg ou de 15 mg/16 mg. Lorsqu’on arrondit la
dose vers le haut ou vers le bas pendant la phase d'augmentation de la dose, il convient de veiller à
garantir une augmentation progressive jusqu'à la dose cible.
Pour les patients pesant plus de 40 kg, les comprimés pelliculés d’Entresto peuvent être utilisés.
Tableau 1 Recommandations de titration de dose
Poids du patient
A administrer deux fois par jour
Moitié de la
dose initiale*
Dose initiale
Dose
intermédiaire
Dose cible
Enfants de moins de 40 kg
0,8 mg/kg
#
1,6 mg/kg
#
2,3 mg/kg
#
3,1 mg/kg
#
Enfants de 40 kg à moins de
50 kg
0,8 mg/kg
#
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
Enfants de 50 kg et plus
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
97 mg/103 mg
* La moitié de la dose initiale est recommandée chez les patients non traités par un IEC ou un ARA II
ou ayant pris des faibles doses de ces derniers, chez les patients ayant une insuffisance rénale (débit de
filtration glomérulaire estimé (DFGe) <60 mL/min/1,73 m²) et chez les patients ayant une insuffisance
hépatique modérée (voir « Populations particulières »).
#
0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg et 3,1 mg/kg correspondent à la quantité combinée de sacubitril et
de valsartan et doivent être administrés sous la forme granulés.
Chez les patients actuellement non traités par un IEC ou un ARA II ou prenant des faibles doses de ces
derniers, la moitié de la dose initiale est recommandée. Pour les enfants de 40 kg à moins de 50 kg,
une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés) est recommandée. Après
initiation, la dose doit être augmentée jusqu’au palier suivant en suivant les recommandations de
titration de dose du Tableau 1 et être ajustée toutes les 3 à 4 semaines.
Par exemple, un patient pédiatrique pesant 25 kg non traité précédemment par un IEC doit débuter
avec la moitié de la dose initiale standard, correspondant à 20 mg (25 kg x0,8 mg/kg) deux fois par
jour, sous forme de granulés. Après avoir arrondi au nombre le plus proche de gélules entières, cela
correspond à 2 gélules de sacubitril/valsartan de 6 mg/6 mg deux fois par jour.
27
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant une kaliémie >5,3 mmol/l ou une
pression artérielle systolique (PAS) <5
ème
percentile de l’âge du patient. Si les patients présentent des
problèmes de tolérance (PAS <5
ème
percentile de l’âge du patient, hypotension symptomatique,
hyperkaliémie, dysfonctionnement rénal), un ajustement des médicaments concomitants, une
diminution temporaire de la dose ou l’arrêt d’Entresto est recommandé (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère
(Débit de Filtration Glomérulaire [DFGe] de 60-90 ml/min/1,73 m
2
).
La moitié de la dose initiale doit être envisagée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée
(DFGe de 30-60 ml/min/1,73 m
2
). L’expérience clinique étant très limitée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubrique 5.1), Entresto doit être
administré avec précaution et la moitié de la dose initiale est recommandée. Chez les enfants de 40 kg
à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour est recommandée. Après initiation,
la dose doit être augmentée en suivant les recommandations de titration toutes les 2 à 4 semaines.
Il n’y a pas d’expérience chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et l’administration
d’Entresto n’est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (classe A de Child-Pugh).
En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B
de Child-Pugh) ou ayant des valeurs des aspartate aminotransférase (ASAT)/ alanine aminotransférase
(ALAT) deux fois supérieures à la limite normale supérieure, Entresto doit être utilisé avec précaution
chez ces patients et la moitié de la dose initiale recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les
enfants de 40 kg à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour est recommandée.
Après initiation, la dose doit être augmentée en suivant les recommandations de titration toutes les 2 à
4 semaines.
Entresto est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, d’une cirrhose
biliaire ou d’une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Entresto chez les enfants de moins de 1 an n’ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur
la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Les granulés d’Entresto sont administrés en ouvrant la gélule et en saupoudrant le contenu sur une
petite quantité d’aliments mous (1 à 2 cuillères à café). L’aliment contenant les granulés doit être
immédiatement consommé. Les patients peuvent recevoir soit les gélules de 6 mg/6 mg (tête blanche)
soit les gélules de 15 mg/16 mg (tête jaune) ou les deux pour atteindre les doses requises (voir
rubrique 6.6). La gélule ne doit pas être avalée. Les enveloppes vides doivent être jetées après
utilisation et ne doivent pas être avalées.
28
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Utilisation concomitante d’IEC (voir rubriques 4.4 et 4.5). Entresto ne doit être administré que
36 heures après l’arrêt de l’IEC.
• Antécédent d’angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II (voir rubrique 4.4).
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique (voir rubrique 4.4)
• Utilisation concomitante de médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients atteints de
diabète ou d’insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
• Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase (voir rubrique 4.2).
• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• L’association de sacubitril/valsartan avec un IEC est contre-indiquée en raison d’un risque accru
d’angiœdème (voir rubrique 4.3). Sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la
prise de la dernière dose d’IEC. En cas d’arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le
traitement par IEC ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de
sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
• L’association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs directs de la rénine, tel que l’aliskiren
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’association de sacubitril/valsartan avec des
produits contenant de l’aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale
(DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
• Entresto contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant un
autre ARAII (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Hypotension
Le traitement ne doit pas être initié tant que la PAS n’est pas ≥100 mmHg pour l’adulte ou ≥5
ème
percentile de PAS de l’âge du patient dans la population pédiatrique. Les patients ayant une PAS en
dessous de ces valeurs n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1). Des cas d’hypotension symptomatique
ont été rapportés chez des patients adultes traités par sacubitril/valsartan lors des études cliniques (voir
rubrique 4.8), en particulier chez les patients ≥65 ans, chez les patients ayant une maladie rénale et
chez ceux ayant une PAS basse (<112 mmHg). Lors de l’initiation du traitement ou l’adaptation de
dose de sacubitril/valsartan, la pression artérielle doit être surveillée en routine. En cas d’hypotension,
une diminution de dose ou un arrêt temporaire de sacubitril/valsartan est recommandé (voir
rubrique 4.2). L’ajustement de la posologie des diurétiques, des traitements antihypertenseurs
concomitants et le traitement des autres causes de l’hypotension (par exemple, l’hypovolémie) doivent
être envisagés. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas
d’hypovolémie, par exemple à la suite d’un traitement diurétique, d’un régime alimentaire hyposodé,
d’une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant
d’instaurer le traitement par sacubitril/valsartan, néanmoins ces mesures doivent être évaluées avec
précaution en tenant compte du risque de surcharge volémique.
Insuffisance rénale
La fonction rénale des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujours être évaluée. Les patients
atteints d’insuffisance rénale légère et modérée ont plus de risque de développer une hypotension (voir
rubrique 4.2). L’expérience clinique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 ml/min/1,73 m
2
) et ils peuvent être plus exposés à un risque d’hypotension (voir
rubrique 4.2). Il n’y a pas d’expérience chez les patients en insuffisance rénale terminale et
l’administration de sacubitril/valsartan n’est pas recommandée.
29
Dégradation de la fonction rénale
L’administration de sacubitril/valsartan peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Ce
risque peut être accru par la déshydratation ou l’utilisation concomitante d’antiinflammatoires non
stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.5). Une diminution de dose doit être envisagée chez les patients
qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.
Hyperkaliémie
Le traitement ne doit pas être initié si la kaliémie est >5,4 mmol/l chez les adultes et >5,3 mmol/l chez
les patients pédiatriques. L’administration de sacubitril/valsartan peut être associée à un risque accru
d’hyperkaliémie bien qu’une hypokaliémie puisse aussi survenir (voir rubrique 4.8). Il est
recommandé de surveiller la kaliémie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque
tels qu’une insuffisance rénale, un diabète, un hypoaldostéronisme ou chez ceux ayant un régime
alimentaire riche en potassium ou prenant des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes (voir
rubrique 4.2). En cas d’hyperkaliémie cliniquement significative, une adaptation des traitements
concomitants, une diminution de la posologie ou un arrêt est recommandé. En cas de kaliémie
>5,4 mmol/l, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Angiœdème
Des cas d’angiœdème sont survenus chez des patients traités par sacubitril/valsartan. En cas
d’angiœdème, le traitement par sacubitril/valsartan doit être arrêté immédiatement. Un traitement et
une surveillance appropriés doivent être mis en place jusqu’à la disparition totale et durable des signes
et symptômes. Il ne doit pas être ré-administré. Dans les cas confirmés d’angiœdème où l’œdème était
limité au visage et aux lèvres, celui-ci a disparu généralement sans traitement, bien que des
antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager les symptômes.
Un angiœdème associé à un œdème laryngé peut s’avérer fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstruction des voies respiratoires, un traitement
approprié, tel qu’une injection de solution d’adrénaline à 1 mg/1 ml (de 0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des
mesures visant à dégager les voies respiratoires, doivent être administrées rapidement.
L’administration de sacubitril/valsartan chez les patients ayant des antécédents connus d’angiœdème
n’a pas été étudiée. Ces patients étant plus exposés au risque d’angiœdème, l’administration de
sacubitril/valsartan doit se faire avec prudence. Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients
ayant un antécédent d’angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II ou chez ceux ayant
des angiœdèmes héréditaires ou idiopathiques (voir rubrique 4.3).
Les patients noirs présentent un risque accru de développer un angiœdème (voir rubrique 4.8).
Sténose de l’artère rénale
Sacubitril/valsartan peut augmenter l’urémie et la créatininémie chez les patients présentant une
sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale. Une prudence particulière s’impose en cas de sténose
de l’artère rénale et une surveillance de la fonction rénale est recommandée.
Patients de classe fonctionnelle New York Heart Association (NYHA) IV
En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients de classe fonctionnelle NYHA IV,
l’initiation du traitement par sacubitril/valsartan devra être effectuée avec précaution chez ces patients.
Peptide natriurétique de type B (BNP)
Le BNP n’est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque traités
par sacubitril/valsartan car c’est un substrat de la néprilysine (voir rubrique 5.1).
30
Patients ayant une insuffisance hépatique
L’expérience clinique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B
de Child-Pugh) ou ayant des valeurs d’ASAT/ALAT deux fois supérieures à la limite normale
supérieure. Chez ces patients, l’exposition peut être augmentée et la sécurité d’emploi n’est pas
établie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’administration chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2). Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
Troubles psychiatriques
Des évènements psychiatriques tels que des hallucinations, une paranoïa et des troubles du sommeil,
dans un contexte d’évènements psychotiques, ont été associés à l’utilisation du sacubitril/valsartan. Si
un patient présente de tels évènements, l’arrêt du traitement par sacubitril/valsartan doit être envisagé.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 97 mg/103 mg, c-à-d. qu’il
est essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions entraînant une contre-indication
IEC
L’utilisation concomitante de sacubitril/valsartan avec des IEC est contre-indiquée, car l’inhibition
concomitante de la néprilysine et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risque
d’angiœdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de
la dernière dose d’IEC. Le traitement par IEC ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose
de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Aliskiren
L’utilisation concomitante de sacubitril/valsartan avec des médicaments contenant de l’aliskiren est
contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFGe
< 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubrique 4.3). L’association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs
directs de la rénine tel que l’aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’association de
sacubitril/valsartan avec l’aliskiren est potentiellement associée à une fréquence plus élevée d’effets
indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et une altération de la fonction rénale (y compris
une insuffisance rénale aigüe) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Interactions en raison desquelles l’utilisation concomitante est déconseillée
Sacubitril/valsartan contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant
un autre ARAII (voir rubrique 4.4).
Interactions nécessitant des précautions
Substrats d’OATP1B1 et OATP1B3, par exemple les statines
Les données in vitro indiquent que le sacubitril a un effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1 et
OATP1B3. Par conséquent Entresto peut augmenter l’exposition systémique aux substrats
d’OATP1B1, d’OATP1B3 tels que les statines. L’administration concomitante de sacubitril/valsartan
augmente la C
max
de l’atorvastatine et de ses métabolites jusqu’à 2 fois et l’ASC jusqu’à 1,3 fois. Une
prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de sacubitril/valsartan avec des
statines. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration
concomitante d’Entresto avec la simvastatine.
31
Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5) dont le sildénafil
À l’état d’équilibre, l’ajout d’une dose unique de sildénafil au traitement par sacubitril/valsartan chez
des patients hypertendus a été associé à une baisse de la pression artérielle significativement plus
importante que celle observée lors de l’administration de sacubitril/valsartan seul. Par conséquent, une
prudence particulière s’impose en cas d’administration de sildénafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5
chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
Potassium
L’utilisation concomitante de diurétiques antikaliurétiques (triamtérène, amiloride), d’antagonistes du
récepteur des minéralocorticoïdes (par exemple spironolactone, éplérénone), de suppléments
potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres produits (tel que l’héparine) peut
entraîner une augmentation de la kaliémie et une augmentation de la créatininémie. En cas de
traitement concomitant de sacubitril/valsartan avec ces médicaments, une surveillance de la kaliémie
est recommandée (voir rubrique 4.4).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2
(inhibiteurs de la COX-2)
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris ceux sous
traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l’utilisation concomitante de
sacubitril/valsartan et d’AINS peut entraîner un risque accru de dégradation de la fonction rénale. Par
conséquent, une surveillance de la fonction rénale en cas d’instauration ou de modification du
traitement chez les patients traités par sacubitril/valsartan qui prennent des AINS de façon
concomitante est recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium
Des augmentations réversibles de la lithémie et de sa toxicité ont été observées lors de l’administration
concomitante de lithium avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II dont le
sacubitril/valsartan. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée. Si une telle association
s’avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est
également administré, le risque de toxicité liée au lithium pourrait être encore plus important.
Furosémide
L’administration concomitante de sacubitril/valsartan et de furosémide n’a pas eu d’effet sur la
pharmacocinétique de sacubitril/valsartan mais a diminué la C
max
et l’ASC du furosémide de 50 % et
28 % respectivement. Bien que le volume urinaire n’ait pas été modifié de façon significative,
l’excrétion urinaire de sodium a été diminuée dans les 4 heures et 24 heures suivant leur
administration concomitante. La dose moyenne journalière de furosémide n’a pas été modifiée par
rapport à la dose initiale jusqu’à la fin de l’étude PARADIGM-HF chez les patients traités par
sacubitril/valsartan.
Dérivés nitrés, par exemple nitroglycérine
Il n’y a pas eu d’interaction entre sacubitril/valsartan et la nitroglycérine administrée par voie
intraveineuse en ce qui concerne la réduction de la pression artérielle. L’administration concomitante
de nitroglycérine et de sacubitril/valsartan a été associée à une différence de la fréquence cardiaque de
5 bpm en comparaison à l’administration de nitroglycérine seule. Un effet similaire sur la fréquence
cardiaque peut survenir lorsque sacubitril/valsartan est administré de façon concomitante avec des
dérivés nitrés administrés par voies sublinguale, orale ou transdermique. En général, une adaptation de
dose n’est pas nécessaire.
Transporteurs OATP et MRP2
Le métabolite actif du sacubitril (LBQ657) et le valsartan sont des substrats d’OATP1B1, OATP1B3,
OAT1 et OAT3 ; le valsartan est aussi un substrat du MRP2. Par conséquent, l’administration
concomitante de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs d’OATP1B1, OATP1B3 ou d’OAT3 (comme
la rifampicine ou la ciclosporine), d’OAT1 (comme le ténofovir, le cidofovir) ou de MRP2 (comme le
ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique du LBQ657 ou du valsartan. Une surveillance
adaptée doit être faite lors de l’initiation ou de l’arrêt de traitement avec de tels médicaments.
32
Metformine
L’administration concomitante de sacubitril/valsartan et de la metformine a diminué la C
max
et l’ASC
de la metformine de 23 %. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue. Par conséquent,
l’état clinique du patient doit être évalué lors de l’initiation du traitement par sacubitril/valsartan chez
des patients recevant de la metformine.
Interaction non significative
Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante
de sacubitril/valsartan et de digoxine, warfarine, hydrochlorothiazide, amlodipine, oméprazole,
carvédilol ou une association de lévonorgestrel/éthinylestradiol.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’administration de sacubitril/valsartan n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la
grossesse et elle est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Valsartan
Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux IEC
pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes, néanmoins une augmentation
légère du risque ne peut être exclue. Alors qu’il n’y a pas de données épidémiologiques contrôlées sur
le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent exister avec cette classe de médicament. A
moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes envisageant une
grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil de sécurité établi
chez les femmes enceintes. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être initié. L’exposition à un traitement par
ARAII pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une
foetotoxicité chez l’homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retardement de
l’ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de grossesse, un contrôle de la fonction
rénale et du crâne par ultrasons est recommandé. Les nourrissons nés de femmes ayant pris des ARAII
doivent être étroitement observés pour l’hypotension (voir rubrique 4.3).
Sacubitril
Il n’existe pas de données concernant l’administration de sacubitril chez la femme enceinte. Les études
chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sacubitril/valsartan
Il n’existe pas de données concernant l’administration de sacubitril/valsartan chez la femme enceinte.
Les études chez l’animal avec sacubitril/valsartan ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si sacubitril/valsartan est excrété dans le lait maternel. Les composants d’Entresto, le
sacubitril et le valsartan, ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison
du risque potentiel d’effets indésirables chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, son utilisation est
déconseillée pendant l’allaitement. La décision doit être prise de soit s’abstenir de l’allaitement, soit de
s’abstenir du traitement par Entresto, en prenant en compte l’importance du traitement par
sacubitril/valsartan pour la mère.
33
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de sacubitril/valsartan sur la fertilité humaine.
Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence lors des études réalisées chez des rats mâles
et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sacubitril/valsartan a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. En cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines, la survenue occasionnelle de
vertiges ou de fatigue doit être prise en compte.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes pendant le traitement par
sacubitril/valsartan ont été l’hypotension (17,6 %), l’hyperkaliémie (11,6 %) et une altération de la
fonction rénale (10,1 %) (voir rubrique 4.4). Des angiœdèmes ont été rapportés chez les patients traités
avec sacubitril/valsartan (0,5 %) (voir description des effets indésirables spécifiques).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés selon le système de classification par organe et au sein de chaque
classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre
décroissant de gravité.
34
Tableau 2 Liste des effets indésirables
Classe de systèmes d’organes
Terme préférentiel
Fréquence
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Hyperkaliémie*
Très fréquent
Hypokaliémie
Fréquent
Hypoglycémie
Fréquent
Hyponatrémie
Peu fréquent
Troubles psychiatriques
Hallucinations**
Rare
Troubles du sommeil
Rare
Paranoïa
Très rare
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
Fréquent
Céphalée
Fréquent
Syncope
Fréquent
Sensation vertigineuse posturale
Peu fréquent
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Vertige
Fréquent
Affections vasculaires
Hypotension*
Très fréquent
Hypotension orthostatique
Fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Toux
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Fréquent
Nausées
Fréquent
Gastrite
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Prurit
Peu fréquent
Rash
Peu fréquent
Angiœdème*
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Altération de la fonction rénale*
Très fréquent
Insuffisance rénale (insuffisance
rénale, insuffisance rénale aigue)
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Fatigue
Fréquent
Asthénie
Fréquent
*Voir description d’effets indésirables spécifiques.
**Y compris les hallucinations auditives et visuelles
35
Description d’effets indésirables spécifiques
Angiœdème
Des cas d’angiœdème ont été rapportés chez des patients traités par sacubitril/valsartan. Dans
PARADIGM-HF, des angiœdèmes ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par
sacubitril/valsartan en comparaison à 0,2 % des patients traités par énalapril. Une incidence plus
élevée des angiœdèmes a été observée chez les patients noirs traités par sacubitril/valsartan (2,4 %) et
énalapril (0,5 %) (voir rubrique 4.4).
Hyperkaliémie et kaliémie
Dans l’étude PARADIGM-HF, l’hyperkaliémie et la kaliémie>5.4 mmol/l ont été rapportées chez
11,6 % et 19,7 % des patients traités par sacubitril/valsartan et chez 14,0 % et 21,1 % des patients
traités par énalapril, respectivement.
Pression artérielle
Dans PARADIGM-HF, l’hypotension et les diminutions de pression artérielle systolique cliniquement
significatives (<90 mmHg et diminution par rapport à l’état initial de >20 mmHg) ont été rapportées
chez 17,6 % et 4,76 % des patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison à 11,9 % et 2,67 %
des patients traités par énalapril, respectivement.
Insuffisance rénale
Dans PARADIGM-HF, l’altération de la fonction rénale a été rapportée chez 10,1 % des patients
traités par sacubitril/valsartan et 11,5 % des patients traités par énalapril.
Population pédiatrique
Dans l’étude PANORAMA-HF, la sécurité de sacubitril/valsartan a été évaluée dans une étude
randomisée, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 52 semaines portant sur 375 patients
pédiatriques insuffisants cardiaques (IC) âgés de 1 mois à <18 ans par rapport à l’énalapril. Le profil
de sécurité observé chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <18 ans qui ont reçu le traitement
par sacubitril/valsartan était similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données de sécurité
chez les patients âgés de 1 mois à <1 an étaient limitées.
Les données de sécurité disponibles dans la population pédiatrique ayant une insuffisance hépatique
modérée ou une insuffisance rénale modérée à sévère sont limitées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données disponibles concernant le surdosage chez l’homme sont limitées. Des doses uniques de
583 mg de sacubitril/617 mg de valsartan et des doses multiples de 437 mg de sacubitril/463 mg de
valsartan (14 jours) ont été étudiées chez les volontaires sains adultes et ont été bien tolérées.
Le symptôme de surdosage le plus probable est l’hypotension liée à l’effet antihypertenseur de
sacubitril/valsartan. Un traitement symptomatique doit être administré.
Il est peu probable que ce médicament puisse être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison
aux protéines plasmatiques (voir rubrique 5.2).
36
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes
du récepteur de l’angiotensine II (ARAII), autres associations, Code ATC: C09DX04.
Mécanisme d’action
Sacubitril/valsartan présente le mécanisme d’action d’un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et
de la néprilysine en inhibant à la fois la néprilysine (neutral endopeptidase, NEP) via le LBQ657,
métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le récepteur de type 1 de l’angiotensine II
(AT1) via le valsartan. Les effets cardiovasculaires complémentaires de sacubitril/valsartan chez les
patients atteints d’insuffisance cardiaque sont attribués à l’augmentation des peptides qui sont
dégradés par la néprilysine tels que les peptides natriurétiques (NP) par LBQ657 et l’inhibition
simultanée des effets de l’angiotensine II par le valsartan. Les NP exercent leurs effets physiologiques
en activant des récepteurs membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation des
concentrations du second messager hormonal, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Ceci
peut entraîner une vasodilatation, une natriurèse et une diurèse, une augmentation de la filtration
glomérulaire et du débit sanguin rénal, une inhibition de la libération de rénine et d’aldostérone ainsi
qu’une diminution de l’activité sympathique, et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique.
Le valsartan empêche les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de l’angiotensine II en bloquant
sélectivement les récepteurs AT1 ainsi que la libération d’aldostérone dépendante de l’angiotensine II.
Cela prévient l’activation continue du système rénine-angiotensine-aldostérone et provoque une
vasoconstriction, une rétention hydrosodée, une activation de la croissance et de la prolifération des
cellules entraînant un remodelage cardiovasculaire mal adapté.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de sacubitril/valsartan ont été évalués après l’administration de doses
uniques et multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et sont
en accord avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du SRAA. Dans une étude de 7 jours
menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFEr),
l’administration de sacubitril/valsartan a entraîné une augmentation initiale de la natriurèse, a
augmenté le taux de GMPc urinaire et diminué les taux plasmatiques du peptide mi-régional pro-
natriurétique auriculaire (MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriurétique de type B (NT-
proBNP), en comparaison au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez ces mêmes patients atteints
d’ICFEr, sacubitril/valsartan a augmenté significativement les taux urinaires d’ANP et de GMPc et le
taux plasmatique de GMPc et a diminué les taux plasmatiques de NT-proBNP, d’aldostérone et
d’entholéline-1, par rapport à l’état initial. Le récepteur AT1 a aussi été bloqué comme le montre
l’augmentation de l’activité rénine plasmatique et les concentrations de rénine plasmatiques. Dans
l’étude PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a diminué le taux de NT-proBNP et augmenté le taux
plasmatique de BNP ainsi que le taux urinaire de GMPc de façon plus importante par rapport à
l’énalapril. Dans l’étude PANORAMA-HF, une diminution du NT-proBNP a été observée aux
semaines 4 et 12 pour le sacubitril/valsartan (40,2 % et 49,8 %) et l’énalapril (18,0 % et 44,9 %) par
rapport à l’état initial. Les taux de NT-proBNP ont continué à diminuer tout au long de l’étude avec
une diminution de 65,1 % pour le sacubitril/valsartan et 61,6 % pour l’énalapril à la semaine 52 par
rapport à l’état initial. Le BNP n’est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c’est un substrat de la néprilysine (voir
rubrique 4.4). Le NT-proBNP n’étant pas un substrat de la néprilysine, il est un biomarqueur plus
adapté.
37
Dans une étude clinique approfondie de l’intervalle QTc menée chez des sujets masculins sains, des
doses uniques de sacubitril/valsartan de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan et 583 mg de
sacubitril/617 mg de valsartan n’ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.
La néprilysine est l’une des enzymes impliquées dans la clairance du peptide β-amyloïde (Aβ) du
cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L’administration de sacubitril/valsartan à des sujets
sains à raison de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan une fois par jour pendant deux semaines a
été accompagnée d’une augmentation de la concentration d’Aβ1-38 dans le LCR par rapport au
placebo ; les concentrations d’Aβ1-40 et 1-42 dans le LCR n’ont pas été modifiées. La signification
clinique de ces observations n’est pas connue (voir rubrique 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Les dosages 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg correspondent à 50 mg, 100 mg et 200 mg
dans certaines publications.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, l’étude pivot de phase III, était une étude multinationale, randomisée, en double
aveugle, comparant sacubitril/valsartan à l’énalapril chez 8 442 patients, les deux ayant été administrés
en complément d’un autre traitement contre l’insuffisance cardiaque à des patients adultes atteints
d’insuffisance cardiaque chronique de classe II-IV de la NYHA avec réduction de la fraction
d’éjection (fraction d’éjection du ventricule gauche [FEVG] ≤ 40 %, amendée plus tard à ≤ 35 %). Le
critère d’évaluation principal était un critère composite regroupant les décès d’origine cardiovasculaire
(CV) ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC). Les patients ayant une PAS<100 mmHg,
une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m
2
) et une insuffisance hépatique sévère
étaient exclus au moment de la sélection et par conséquent n’ont pas été étudiés.
Avant inclusion dans l’étude, les patients étaient traités de façon optimale par un traitement de
référence comprenant des IEC/ARA II (> 99 %), des bêta-bloquants (94 %), des antagonistes de
l’aldostérone (58 %) et des diurétiques (82 %). La durée médiane du suivi était de 27 mois et les
patients ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans.
Les patients devaient arrêter leur traitement par IEC ou ARA II pour entrer dans une période de
présélection en simple aveugle pendant laquelle ils recevaient d’abord l’énalapril 10 mg deux fois par
jour suivi d’un traitement en simple aveugle par sacubitril/valsartan 100 mg deux fois par jour,
augmenté jusqu’à 200 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8 pour les arrêts pendant cette période).
Les patients ont ensuite été randomisés dans la période en double aveugle de l’étude pour recevoir
sacubitril/valsartan 200 mg ou l’énalapril 10 mg deux fois par jour [sacubitril/valsartan (n 4 209) ;
énalapril (n=4 233)].
L’âge moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19% étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors de la
randomisation, 70 % des patients étaient en classe II de la NYHA, 24 % en classe III et 0,7 % en
classe IV. La FEVG moyenne était de 29 % et 963 (11,4 %) patients avaient une FEVG initiale >35 %
et ≤ 40 %.
Dans le groupe sacubitril/valsartan, 76 % des patients sont restés à la posologie cible de 200 mg deux
fois par jour jusqu’à la fin de l’étude (dose journalière moyenne de 375 mg). Dans le groupe énalapril,
75 % des patients sont restés à la posologie cible de 10 mg deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude
(dose journalière moyenne de 18,9 mg).
38
Sacubitril/valsartan était supérieur à l’énalapril en réduisant le risque de décès d’origine
cardiovasculaire ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21,8 % par rapport à 26,5 % avec
l’énalapril. Les réductions du risque absolu étaient de 4,7 % pour le critère composite des décès
d’origine CV ou des hospitalisations pour IC, de 3,1 % pour la mortalité CV seule et de 2,8 % pour la
1
ère
hospitalisation pour IC seule. La réduction du risque relatif était de 20 % par rapport à l’énalapril
(voir tableau 3). Cet effet a été observé précocement et s’est maintenu pendant toute la durée de l’essai
(voir figure 1). Les deux composantes du critère ont contribué à la réduction du risque. La mort subite
a contribué à 45 % des décès d’origine cardiovasculaire et a été diminuée de 20 % chez les patients
traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients traités par l’énalapril (hasard ratio [HR] :
0,80, p=0,0082). La défaillance cardiaque a contribué à 26 % des décès d’origine cardiovasculaire et a
été diminuée de 21 % chez les patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients
traités par l’énalapril (HR : 0,79, p=0,0338).
Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente et homogène dans l’ensemble des sous-
groupes incluant : le sexe, l’âge, l’origine ethnique, la situation géographique, la classe de la NYHA
(II/III), la fraction d’éjection, la fonction rénale, les antécédents de diabète ou d’hypertension
artérielle, le traitement antérieur de l’insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire.
Sacubitril/valsartan a amélioré la survie en diminuant significativement la mortalité toutes causes
confondues de 2,8 % (sacubitril/valsartan 17 %, énalapril 19,8 %). La réduction du risque relatif était
de 16 % par rapport à l’énalapril (voir tableau 3).
Tableau 3 Effet du traitement concernant le critère d’évaluation principal composite, ses
composantes et la mortalité toutes causes confondues au cours de la période
moyenne de suivi de 27 mois
Sacubitril/
valsartan
N = 4 187
♯
n (%)
Énalapril
N = 4 212
♯
n (%)
Hazard ratio
(IC 95 %)
Réduction
du Risque
Relatif
Valeur de p
***
Critère d’évaluation
principal composite
regroupant la mortalité
CV et les
hospitalisations pour
insuffisance cardiaque*
914 (21,83)
1 117
(26,52)
0,80 (0,73, 0,87)
20 %
0,0000002
Composantes individuelles du critère d’évaluation principal composite
Mortalité CV **
558 (13,33)
693 (16,45)
0,80 (0,71, 0,89)
20 %
0,00004
Première hospitalisation
pour insuffisance
cardiaque
537 (12,83)
658 (15,62)
0,79 (0,71, 0,89)
21 %
0,00004
Critère d’évaluation secondaire
Mortalité toutes causes
confondues
711 (16,98)
835 (19,82)
0,84 (0,76, 0,93)
16 %
0,0005
* Le critère d’évaluation principal a été défini comme le délai de survenue du premier événement de
décès d’origine CV ou d’hospitalisations pour IC.
** Les décès d’origine CV incluent tous les patients décédés jusqu’à la date limite, qu’ils aient été
hospitalisés ou non.
*** Valeur p unilatérale.
♯
Échantillon complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS)
39
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier du critère d’évaluation principal composite et de la
mortalité cardiovasculaire
TITRATION
TITRATION était une étude de tolérance, d’une durée de 12 semaines, menée chez 538 patients
atteints d’insuffisance cardiaque chronique (classe II-IV de la NYHA) avec altération de la fonction
systolique (fraction d’éjection du ventricule gauche ≤ 35 %), n’ayant jamais reçu un traitement par
IEC ou ARA II ou recevant des doses variables d’IEC ou d’ARA II, avant d’être inclus dans l’étude.
Les patients ont débuté leur traitement par une de dose de 50 mg deux fois par jour de
sacubitril/valsartan, qui a été augmentée à 100 mg deux fois par jour jusqu’à la dose cible de 200 mg
pendant soit 3 semaines soit 6 semaines.
Le nombre de patients n’ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reçu à dose
faible (équivalent à 10 mg d’énalapril/jour), et capables d’atteindre et de maintenir la dose de
200 mg de sacubitril/valsartan a été plus élevé lorsque la dose était augmentée en 6 semaines (84,8 %)
plutôt qu’en 3 semaines (73,6 %). Globalement, 76 % des patients ont été capables d’atteindre et de
maintenir la dose cible de 200 mg de sacubitril/valsartan deux fois par jour sans aucune interruption ou
diminution de la dose du traitement au cours des 12 semaines.
Population pédiatrique
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, une étude de phase 3, était une étude multinationale, randomisée, en double
aveugle comparant le sacubitril/valsartan et l’énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à
<18 ans atteints d’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche
systémique (FEVG ≤45 % ou raccourcissement fractionnaire ≤22,5 %). L'objectif principal était de
déterminer si le sacubitril/valsartan était supérieur à l’énalapril chez les patients pédiatriques atteints
d'IC pour une durée de traitement de 52 semaines sur la base d’un critère de classement global. Le
critère d'évaluation principal de classement global a été obtenu en classant les patients (du plus
mauvais au meilleur résultat) en fonction d’événements cliniques tels que le décès, la mise en place
d’une assistance respiratoire mécanique, l’inscription pour une transplantation cardiaque urgente,
l’aggravation de l’IC, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS), et des
symptômes d’IC rapportés par le patient (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Les patients avec
des ventricules droits systémiques ou des ventricules simples et les patients avec une cardiomyopathie
restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l’étude. La dose cible d'entretien de sacubitril/valsartan
était de 2,3 mg/kg deux fois par jour chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de
3,1 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés de 1 à <18 ans avec une dose maximale de 200 mg
deux fois par jour. La dose cible d'entretien d’énalapril était de 0,15 mg/kg deux fois par jour chez les
patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de 0,2 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés
de 1 à <18 ans avec une dose maximale de 10 mg deux fois par jour.
Délai de survenue des décès d’origine CV
dans PARADIGM-HF
0
0
40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0,0001
HR (IC 95%):
0,799 (0,715, 0,893)
20
10
180 360 540 720
Délai depuis la randomisation (jours)
900 1080 1260
Estimation KM du
taux
d’évènement cumulé (%)
4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
4212
Entresto
4051 3860 3231 2410 1726 994 279Enalapril
Nb à risque
Délai de survenue du 1
er
décès d’origine CV ou hospitalisation
pour insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF
0
0
40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0,0001
HR (IC 95%):
0,798 (0,731, 0,871)
20
10
180 360 540 720
Délai depuis la randomisation (jours)
900 1080 1260
Estimation KM du
taux
d’évènement cumulé (%)
4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
4212
Entresto
Nb à risque
3883 3579 2922 2123 1488 853 236Enalapril
40
Dans l’étude, 9 patients étaient âgés de 1 mois à <1 an, 61 patients étaient âgés de 1 an à <2 ans,
85 patients étaient âgés de 2 à <6 ans et 220 patients étaient âgés de 6 à <18 ans. Au moment de
l’inclusion, 15,7 % des patients étaient de classe NYHA/ROSS I, 69,3 % étaient de classe II, 14,4 %
étaient de classe III et 0,5 % étaient de classe IV. La FEVG moyenne était de 32 %. Les causes sous-
jacentes les plus fréquentes d'insuffisance cardiaque étaient liées à la cardiomyopathie (63,5 %). Avant
la participation à l’étude, les patients étaient le plus souvent traités avec des IEC/ARA II (93 %), des
bêta-bloquants (70 %), des antagonistes de l’aldostérone (70 %) et des diurétiques (84 %).
L’Odds ratio de Mann-Whitney du critère d’évaluation principal de classement global était de 0,907
(intervalle de confiance à 95 %, 0,72-1,14), numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir
tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l’énalapril ont montré des améliorations cliniquement pertinentes
comparables dans les critères d'évaluation secondaires de la classe NYHA/ROSS et la modification du
score PGIS par rapport à l’état initial. À la semaine 52, les changements de la classe fonctionnelle
NYHA/ROSS par rapport à l’état initial étaient : améliorés chez 37,7 % et 34,0 % ; inchangés chez
50,6 % et 56,6 % ; aggravés chez 11,7 % et 9,4 % des patients sous sacubitril/valsartan et énalapril
respectivement. De même, les changements de score PGIS par rapport à l’état initial étaient :
améliorés chez 35,5 % et 34,8 % ; inchangés chez 48,0 % et 47,5 % ; aggravés chez 16,5 % et 17,7 %
des patients sous sacubitril/valsartan et énalapril respectivement. Le NT proBNP a été
considérablement réduit par rapport à l’état initial dans les deux groupes de traitement. L'ampleur de la
réduction du NT-proBNP avec Entresto était similaire à celle observée chez les patients adultes
souffrant d'insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF. Étant donné que le sacubitril/valsartan a
amélioré les résultats et réduit le NT-proBNP dans PARADIGM-HF, les réductions de NT-proBNP
associées aux améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans PANORAMA-HF ont
été considérées comme une base raisonnable pour déduire des bénéfices cliniques chez les patients
pédiatriques insuffisants cardiaques. Il y avait trop peu de patients âgés de moins de 1 an pour évaluer
l’efficacité du sacubitril/valsartan dans cette tranche d’âge.
Tableau 4 Effet du traitement pour le critère principal d’évaluation de classement global dans
PANORAMA-HF
Sacubitril/valsartan
N=187
Enalapril
N=188
Effet du traitement
Critère principal
de classement
global
Probabilité de résultat
favorable (%)*
Probabilité de résultat
favorable (%)*
Odds ratio**
(95 % IC)
52,4
47,6
0,907 (0,72-1,14)
* La probabilité de résultat favorable ou probabilité Mann Whitney (MWP) pour un traitement donné
était estimée sur la base du pourcentage de réussite dans les comparaisons par paires du score de
classement global pour chaque patient entre les patients traités par le sacubitril/valsartan et les patients
traités par l’énalapril (chaque score supérieur compte comme une réussite et chaque score égal compte
comme une demi-réussite).
** L’Odds ratio de Mann Whitney a été calculé comme la MWP estimée pour l’énalapril divisé par la
MWP estimée pour le sacubitril/valsartan, avec une cote <1 en faveur du sacubitril/valsartan et >1 en
faveur de l’énalapril.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le valsartan contenu dans sacubitril/valsartan a une biodisponibilité supérieure à celle du valsartan
contenu dans d’autres formules de comprimé sur le marché ; 23 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan
dans sacubitril/valsartan sont respectivement équivalents à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans
d’autres formules de comprimé sur le marché.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du sacubitril/valsartan a été évaluée dans l’insuffisance cardiaque pédiatrique
chez les patients âgés de 1 mois à <1 an et de 1 an à <18 ans et a montré que le profil
pharmacocinétique du sacubitril/valsartan dans la population pédiatrique est similaire à celui des
adultes.
41
Population adulte
Absorption
Après administration par voie orale, sacubitril/valsartan se dissocie en valsartan et en la prodrogue
sacubitril. Le sacubitril est ensuite métabolisé en un métabolite actif, le LBQ657. Ces molécules
atteignent des pics de concentration en respectivement, 2 heures, 1 heure et 2 heures. La
biodisponibilité absolue du sacubitril et du valsartan administrés par voie orale est estimée à plus de
60 % et 23 %, respectivement.
Après l’administration de sacubitril/valsartan deux fois par jour, les taux à l’état d’équilibre du
sacubitril, du LBQ657 et du valsartan sont atteints en trois jours. A l’état d’équilibre, le sacubitril et le
valsartan ne s’accumulent pas de façon significative, tandis que l’accumulation du LBQ657 est
multipliée par 1,6. L’administration avec des aliments n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition
au sacubitril, au LBQ657 et au valsartan. Sacubitril/valsartan peut être administré pendant ou en
dehors des repas.
Distribution
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques (94 % - 97 %).
Par comparaison des niveaux d’exposition dans le plasma et dans le LCR, Entresto ne traverse pas la
barrière hémato-encéphalique à des taux significatifs (0,28 %). Le volume moyen de distribution
apparent du valsartan et du sacubitril était entre 75 litres et 103 litres, respectivement.
Biotransformation
Le sacubitril est rapidement transformé en LBQ657 par les carboxylestérases 1b et 1 ; LBQ657 n’est
pas métabolisé de façon importante par la suite. Le valsartan est à peine métabolisé, avec seulement
20 % de la dose retrouvée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyle du valsartan a été
identifié dans le plasma à de faibles concentrations (<10 %).
Dans la mesure où le sacubitril et le valsartan sont à peine métabolisés par les enzymes du CYP450,
leur administration concomitante avec des médicaments agissant sur ces enzymes ne devrait pas avoir
d’incidence sur la pharmacocinétique.
Les études in vitro du métabolisme indiquent que le risque potentiel d’interaction médicamenteuse
entre des médicaments impliquant le CYP 450 et sacubitril/valsartan est faible dans la mesure où le
métabolisme de sacubitril/valsartan par les enzymes du CYP 450 est limité. Sacubitril/valsartan n’a
pas d’effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes CYP 450.
Élimination
Après administration par voie orale, 52-68 % du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et
environ 13 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les urines ; 37-48 % du sacubitril
(principalement sous forme de LBQ657) et 86 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans
les fèces.
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d’élimination
moyenne (T
1/2
) d’environ 1,43 heures, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan étaient approximativement linéaires
dans l’intervalle de doses de sacubitril/valsartan de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan à 97 mg de
sacubitril/103 mg de valsartan.
42
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au LBQ657 chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère. L’exposition au LBQ657 chez les patients
atteints d’insuffisance rénale modérée (30 ml/min/1.73 m
2
≤ DFGe <60 ml/min/1.73 m
2
) et sévère
(15 ml/min/1.73 m
2
≤ DFGe <30 ml/min/1.73 m
2
) a été 1,4 fois et 2,2 fois plus élevée que chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère (60 ml/min/1.73 m
2
≤ DFGe <90 ml/min/1.73 m
2
), le
groupe le plus large inclus dans PARADIGM-HF. L’exposition au valsartan a été similaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale modérée et sévère et chez ceux atteints d’insuffisance rénale
légère. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients dialysés. Néanmoins, le LBQ657 et le valsartan
sont fortement liés aux protéines plasmatiques et sont donc peu susceptibles d’être éliminés par
dialyse.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, l’exposition au sacubitril a été
multipliée par 1,5 et 3,4, au LBQ657 par 1,5 et 1,9 et au valsartan par 1,2 et 2,1, respectivement, par
rapport aux sujets sains appariés. Néanmoins, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère
à modérée, les expositions aux concentrations libres de LBQ657 ont augmenté de 1,47 et 3,08 fois
respectivement et les expositions aux concentrations libres de valsartan de 1,09 et 2,20 fois
respectivement, par rapport aux sujets sains appariés. Sacubitril/valsartan n’a pas été étudié chez les
patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, d’une cirrhose biliaire ou d’une cholestase (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Effet du sexe
La pharmacocinétique de sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est similaire chez
l’homme et la femme.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques (incluant les études avec les composants, le sacubitril et le valsartan, et/ou
avec sacubitril/valsartan) issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie
en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de fertilité n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Fertilité, reproduction et développement
Le traitement par sacubitril/valsartan pendant l’organogénèse a entraîné une augmentation de la
mortalité embryonnaire et fœtale chez le rat à des doses ≥49 mg de sacubitril/51 mg de
valsartan/kg/jour (≤0,72 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l’ASC) et chez le
lapin à des doses ≥4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour (2 fois et 0,03 fois la dose
maximale humaine recommandée sur la base de l’ASC du valsartan et du LBQ657, respectivement). Il
est tératogène en raison d’une incidence faible d’hydrocéphalie fœtale, liée à des doses toxiques chez
la mère, qui a été observée chez le lapin avec des doses de sacubitril/valsartan ≥4,9 mg de
sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour. Les anomalies cardiovasculaires (principalement des
cardiomégalies) ont été observées chez des fœtus de lapin à une dose maternelle non toxique (1,46 mg
de sacubitril/1,54 mg de valsartan/kg/jour). Une augmentation légère dans deux variations fœtales du
squelette (déformations des sternèbres, ossification bipartite des sternèbres) a été observée chez les
lapins à une dose de sacubitril/valsartan de 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour). Les
effets indésirables de sacubitril/valsartan sur le développement embryo-fœtal sont probablement liés à
l’activité antagoniste sur le récepteur de l’angiotensine (voir rubrique 4.6).
43
Chez le lapin, le traitement par sacubitril pendant l’organogénèse a entraîné une létalité embryo-fœtale
et une toxicité embryo-fœtale (diminution du poids corporel fœtal et malformations squelettiques) à
des doses associées à une toxicité maternelle (500 mg/kg/jour ; 5,7 fois la dose maximale humaine
recommandée sur la base de l’ASC du LBQ657). Un léger retard généralisé de l’ossification a été
observé à des doses de >50 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme défavorable.
Aucune preuve de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité n’a été observée chez le rat traité par
sacubitril. La Dose Sans Effet Nocif Observé (DSENO) du sacubitril au niveau embryo-fœtal a été
d’au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la dose maximale
humaine recommandée sur la base de l’ASC du LBQ657).
Les études de développement pré- et post-natal menées chez le rat avec le sacubitril à des doses allant
jusqu’à 750 mg/kg/jour (2,2 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l’ASC) et
avec le valsartan à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (0,86 fois la dose maximale humaine
recommandée sur la base de l’ASC) montrent que le traitement par sacubitril/valsartan pendant
l’organogénèse, la grossesse et l’allaitement pourraient avoir un effet sur le développement des petits
et leur survie.
Autres résultats précliniques
Sacubitril/valsartan
Les effets de sacubitril/valsartan sur les concentrations de peptide β-amyloïde dans le LCR et le tissu
cérébral ont été évalués chez de jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités par
sacubitril/valsartan (à raison de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan/kg/jour) pendant 2 semaines.
Dans cette étude la clairance d’Aβ dans le LCR des singes cynomolgus a été diminuée, entraînant une
augmentation des taux d’Aβ1-40, 1-42 et 1-38 dans le LCR ; aucune augmentation du taux d’Aβ
correspondante n’a été observée dans le cerveau. Des augmentations des taux d’Aβ1-40 et 1-42 dans le
LCR n’ont pas été observées dans une étude de 2 semaines réalisée chez des sujets humains sains (voir
rubrique 5.1). De plus, dans une étude de toxicologie réalisée chez des singes cynomolgus traités par
sacubitril/valsartan à raison de 146 mg de sacubitril/154 mg de valsartan/kg/jour pendant 39 semaines,
aucune présence de plaques amyloïdes n’a été observée dans le cerveau. Cependant, la présence
d’amyloïde n’a pas été mesurée quantitativement dans cette étude.
Sacubitril
Chez le jeune rat traité avec sacubitril (7 à 70 jours post-natals), il y a eu une diminution du
développement de la masse osseuse liée à l’âge et de l’élongation osseuse à environ 2 fois l’ASC
d’exposition au métabolite actif du sacubitril, LBQ657, sur la base d'une dose clinique pédiatrique de
sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg deux fois par jour. Le mécanisme de ces découvertes chez les jeunes
rats, et par conséquent la pertinence pour la population pédiatrique humaine, est inconnue. Une étude
chez le rat adulte a montré uniquement un effet inhibiteur transitoire minimal sur la densité minérale
osseuse mais aucun effet sur les autres critères liés à la croissance osseuse, suggérant l’absence d’effet
du sacubitril sur les os dans les populations de patients adultes dans des conditions normales.
Néanmoins, une interférence légère et transitoire du sacubitril lors de la phase précoce de
consolidation de fracture ne peut être exclue chez l’adulte. Les données cliniques dans la population
pédiatrique (étude PANORAMA-HF) n’ont pas mis en évidence d’impact du sacubitril/valsartan sur le
poids corporel, la taille, le périmètre crânien et le taux de fracture. L’étude n’a pas mesuré la densité
osseuse. Cependant, des données pédiatriques à long terme sur la croissance (osseuse) et le taux de
fracture ne sont pas disponibles.
44
Valsartan
Chez le jeune rat traité avec valsartan (7 à 70 jours post-natals), des doses aussi faibles que
1 mg/kg/jour ont entraîné des modifications rénales irréversibles persistantes de type néphropathie
tubulaire (parfois accompagnée de nécrose épithéliale tubulaire) et dilatation pelvienne. Ces
modifications rénales représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des antagonistes de type 1 de l’angiotensine II ; de tels
effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant leurs 13 premiers jours de vie. Cette période
correspond aux 36 semaines de gestation chez l’homme, qui peut occasionnellement être prolongée à
44 semaines après la conception chez l’homme. La maturation de la fonction rénale est un processus
continu au cours de la première année de vie chez l'homme. Par conséquent, une pertinence clinique
chez les patients pédiatriques de moins de 1 an ne peut être exclue, tandis que les données précliniques
n'indiquent pas de problème de sécurité pour les patients pédiatriques de plus de 1 an.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du granulé
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Talc
Pelliculage
Copolymère basique de méthacrylate butylé
Talc
Acide stéarique
Laurilsulfate de sodium
Enveloppe de la gélule
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Entresto 15 mg/16 mg, granulés en gélules à ouvrir
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre d’impression
Gomme laque
Propylène glycol
Oxyde de fer rouge (E172)
Solution d’ammoniaque (concentrée)
Hydroxyde de potassium
45
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes (PA/Alu/PVC).
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
Boîte de 60 gélules.
Entresto 15 mg/16 mg, granulés en gélules à ouvrir
Boîte de 60 gélules.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Utilisation dans la population pédiatrique
Les patients et les soignants doivent être informés qu'ils doivent ouvrir la ou les gélules avec
précaution pour éviter tout renversement ou dispersion du contenu de la gélule dans l'air. Il est
recommandé de tenir la gélule droite avec la tête colorée sur le dessus et de retirer la tête du corps de
la gélule.
Le contenu de la gélule doit être saupoudré sur 1 à 2 cuillères à café d'aliments mous dans un petit
récipient.
Les aliments contenant les granulés doivent être immédiatement consommés.
Les enveloppes de gélules vides doivent être jetées immédiatement.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
46
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
EU/1/15/1058/023
Entresto 15 mg/16 mg, granulés en gélules à ouvrir
EU/1/15/1058/024
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 25 juin 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
47
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
48
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Comprimés pelliculés
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava 9220
Slovénie
Granulés en gélules à ouvrir
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovskova Ulica 57
1526 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmaceutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
49
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
50
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
51
A. ÉTIQUETAGE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
53
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/001
28 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/008
14 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/009
20 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/010
56 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/018
196 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
54
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCLUANT LA
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 196 (7 boîtes de 28) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
55
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/017
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
56
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
57
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/017
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
58
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 24 mg/26 mg comprimés
sacubitril/valsartan
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
59
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
60
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/002
28 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/003
56 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/011
14 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/012
20 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/019
168 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/020
196 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
61
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCLUANT LA
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 (7 boîtes de 28) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
63
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/004
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/15/1058/013
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
64
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
56 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
65
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/004
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/15/1058/013
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
66
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 49 mg/51 mg comprimés
sacubitril/valsartan
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
67
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
68
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/005
28 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/006
56 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/014
14 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/015
20 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/021
168 comprimés pelliculés
EU/1/15/1058/022
196 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 97 mg/103 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
69
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCULANT LA
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 97 mg/103 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 (7 boîtes de 28) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
71
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/007
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/15/1058/016
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 97 mg/103 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 97 mg/103 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
56 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
73
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/007
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/15/1058/016
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 97 mg/103 mg comprimés pelliculés, forme abrégée acceptée, si nécessaire pour des raisons
techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 97 mg/103 mg comprimés
sacubitril/valsartan
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 6 mg/6 mg, granulés en gélules à ouvrir
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 4 granulés équivalent à 6,1 mg de sacubitril et 6,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en gélules à ouvrir
60 gélules contenant chacune 4 granulés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir la gélule et saupoudrer les granulés sur la nourriture.
Ne pas avaler les gélules.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
76
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/023
60 gélules contenant chacune 4 granulés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 6 mg/6 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
77
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 6 mg/6 mg granulés en gélule
sacubitril/valsartan
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Ne pas avaler les gélules.
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 15 mg/16 mg, granulés en gélules à ouvrir
sacubitril/valsartan
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 granulés équivalent à 15,18 mg de sacubitril et 16,07 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en gélules à ouvrir
60 gélules contenant chacune 10 granulés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir la gélule et saupoudrer les granulés sur la nourriture.
Ne pas avaler les gélules.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
79
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1058/024
60 gélules contenant chacune 10 granulés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Entresto 15 mg/16 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Entresto 15 mg/16 mg granulés en gélule
sacubitril/valsartan
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Ne pas avaler les gélules.
81
B. NOTICE
82
Notice: Information du patient
Entresto 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
Entresto 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
Entresto 97 mg/103 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1. Qu’est-ce qu’Entresto et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Entresto
3. Comment prendre Entresto
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Entresto
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Entresto et dans quels cas est-il utilisé
Entresto est un médicament pour le cœur contenant un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et de
la néprilysine. Il contient deux substances actives, le sacubitril et le valsartan.
Entresto est utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque chronique chez les adultes, les enfants
et les adolescents (âgés d’un an et plus).
Ce type d’insuffisance cardiaque survient lorsque le cœur est faible et ne peut plus pomper
suffisamment de sang vers les poumons et le reste du corps. Les symptômes les plus fréquents de
l’insuffisance cardiaque sont l’essoufflement, la fatigue, la sensation d’épuisement et les œdèmes des
chevilles.
83
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Entresto
Ne prenez jamais Entresto
• si vous êtes allergique au sacubitril, au valsartan ou à l’un des autres composants contenus dans
ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
• si vous prenez un autre type de médicament appelé inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC),
(par exemple l’énalapril, le lisinopril ou le ramipril), qui est utilisé pour traiter l’hypertension et
l’insuffisance cardiaque. Si vous êtes actuellement traité par un IEC, attendez 36 heures après la
dernière prise avant de commencer le traitement avec Entresto (voir « Autres médicaments et
Entresto »).
• si vous avez déjà eu une réaction appelée angiœdème (gonflement rapide sous la peau dans des
zones telles que le visage, la gorge, les bras ou les jambes pouvant menacer le pronostic vital si
le gonflement de la gorge bloque les voies respiratoires) lors de la prise d’un IEC ou d’un
antagoniste du récepteur de l’angiotensine (ARA) (par exemple le valsartan, le telmisartan ou
l’irbésartan).
• si vous avez des antécédents d’angioœdème héréditaire ou d’angioœdème dont la cause est
inconnue (idiopathique).
• si vous avez du diabète ou une fonction rénale diminuée et que vous prenez également un
médicament pour diminuer votre pression artérielle contenant de l’aliskiren (voir « Autres
médicaments et Entresto »).
• si vous avez une maladie sévère du foie.
• si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (voir « Grossesse et allaitement »).
Si l’un des points précédents s’applique à vous, ne prenez pas Entresto et parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant ou pendant la prise d’Entresto :
• si vous êtes actuellement traité par un antagoniste du récepteur de l’angiotensine (ARA) ou par
l’aliskiren (voir « Ne prenez jamais Entresto »).
• si vous avez déjà eu un angiœdème (voir « Ne prenez jamais Entresto» et la rubrique 4 «Quels
sont les effets indésirables éventuels »).
• si vous avez une pression artérielle basse ou que vous prenez d’autres médicaments qui
diminuent la pression artérielle (par exemple un médicament qui augmente la production d’urine
(diurétique)) ou que vous souffrez de vomissements ou de diarrhées, en particulier si vous êtes
âgé de 65 ans ou plus, ou si vous avez une maladie des reins ou une pression artérielle basse.
• si vous avez une maladie des reins.
• si vous souffrez de déshydratation.
• si vous avez un rétrécissement de votre artère rénale.
• si vous avez une maladie du foie.
• si vous présentez des hallucinations, de la paranoïa ou des changements dans votre rythme de
sommeil en prenant Entresto.
• si vous avez une hyperkaliémie (taux élevés de potassium dans le sang).
• si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV (incapacité à continuer toute
activité physique sans inconfort et pouvant avoir des symptômes même au repos).
Si l’une des situations précédentes s’applique à vous, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère avant de prendre Entresto.
Votre médecin pourra contrôler le taux de potassium et de sodium dans votre sang à intervalles
réguliers pendant votre traitement par Entresto. Votre médecin pourra également contrôler votre
pression artérielle au début du traitement et lorsque les doses seront augmentées.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer chez les enfants âgés de moins d’un an en l’absence d’études dans cette tranche
d’âge. Ce médicament est disponible sous forme de granulés (à la place des comprimés) pour les
enfants d’un an et plus ayant un poids corporel inférieur à 40 kg.
84
Autres médicaments et Entresto
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Il peut être nécessaire de modifier la dose, de prendre des précautions
particulières ou même d’arrêter de prendre l’un de ces médicaments. Ceci est particulièrement
important pour les médicaments suivants :
• les IEC. Ne prenez pas Entresto avec un IEC. Si vous avez pris un IEC, attendez 36 heures après
avoir pris la dernière dose d’IEC avant de commencer le traitement par Entresto (voir « Ne
prenez jamais Entresto »). Si vous arrêtez de prendre Entresto, attendez 36 heures après avoir
pris la dernière dose d’Entresto avant de commencer le traitement par un IEC.
• d’autres médicaments qui sont utilisés pour traiter l’insuffisance cardiaque ou diminuer la
pression sanguine, tels que des antagonistes du récepteur de l’angiotensine ou l’aliskiren (voir
« Ne prenez jamais Entresto »).
• certains médicaments appelés statines qui sont utilisés pour diminuer un taux élevé de
cholestérol (par exemple l’atorvastatine).
• le sildénafil, le tadalafil, le vardenafil ou l’avanafil, qui sont des médicaments utilisés pour
traiter les problèmes d’érection ou l’hypertension pulmonaire.
• les médicaments qui augmentent le taux de potassium dans le sang, notamment les suppléments
en potassium, les substituts du sel contenant du potassium, les médicaments épargneurs de
potassium et l’héparine.
• des antidouleurs du type anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de
la cyclo-oxygénase de type 2 (inhibiteurs de la Cox-2). Si vous prenez un de ces médicaments,
votre médecin pourra contrôler votre fonction rénale au début ou lors de l’ajustement de votre
traitement (voir « Avertissements et précautions »).
• le lithium, un médicament utilisé pour traiter certains types de maladies psychiatriques.
• le furosémide, un médicament appartenant à la classe des diurétiques qui est utilisé pour
augmenter le volume d’urine que vous produisez.
• la nitroglycérine, un médicament utilisé pour traiter l’angine de poitrine.
• certains types d’antibiotiques (du groupe de la rifampicine), la ciclosporine (utilisée en
prévention des rejets de greffes) ou des antiviraux comme le ritonavir (utilisé pour traiter le
SIDA).
• la metformine, un médicament utilisé pour traiter le diabète.
Si l’une des situations précédentes s’applique à vous, ne prenez pas Entresto et parlez-en à votre
médecin ou pharmacien.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous pensez que vous êtes (ou pourriez devenir) enceinte. Votre
médecin vous conseillera normalement d’arrêter ce médicament avant que vous ne soyez enceinte ou
dès que vous savez que vous êtes enceinte, et vous conseillera de prendre un autre médicament au lieu
d’Entresto.
Ce médicament n’est pas recommandé au début de la grossesse et ne doit pas être pris après le 3
ème
mois de grossesse car il peut nuire gravement à votre bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de
grossesse.
Allaitement
Entresto n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent. Prévenez votre médecin si vous allaitez
ou si vous envisagez d’allaiter.
85
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Avant de conduire un véhicule, d’utiliser des outils ou des machines ou d’avoir des activités qui
nécessitent de la concentration, assurez-vous de savoir comment Entresto agit sur vous. Si vous avez
des vertiges ou si vous vous sentez très fatigué en prenant ce médicament, ne conduisez pas de voiture
ou de vélo, n’utilisez pas de machines ni d’outils.
Entresto contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 97 mg/103 mg, c.-à-d. qu’il
est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Entresto
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Adultes
La dose initiale habituelle est un comprimé de 24 mg/26 mg ou 49 mg/51 mg deux fois par jour (un
comprimé le matin et un comprimé le soir). Votre médecin décidera de la dose exacte en fonction de
vos traitements antérieurs et de votre pression artérielle. Votre médecin ajustera la dose toutes les 2 à
4 semaines en fonction de votre réponse au traitement, jusqu’à la dose qui sera optimale pour vous.
La dose recommandée est de 97 mg/103 mg deux fois par jour (1 comprimé le matin et 1 comprimé le
soir).
Enfants et adolescents (d’un an et plus)
Votre médecin (ou celui de votre enfant) décidera de la dose initiale en fonction du poids corporel et
d’autres paramètres, notamment les médicaments déjà pris. Le médecin ajustera la dose toutes les 2 à
4 semaines jusqu’à ce que la meilleure dose soit trouvée.
Entresto doit être donné deux fois par jour (un comprimé le matin et un comprimé le soir).
Les comprimés pelliculés d’Entresto ne sont pas destinés à être utilisés chez les enfants de moins de
40 kg. Pour ces patients, Entresto est disponible sous forme de granulés.
Les patients prenant Entresto peuvent avoir une pression artérielle basse (sensations vertigineuses,
étourdissements), un taux élevé de potassium dans le sang (qui serait détecté lorsque votre médecin
vous demandera de faire un test sanguin) ou une altération de la fonction rénale. Si cela se produit,
votre médecin pourra diminuer la dose des autres médicaments que vous prenez, diminuer de façon
temporaire la dose d’Entresto ou arrêter complètement le traitement par Entresto.
Avalez le comprimé avec un verre d’eau. Vous pouvez prendre Entresto pendant ou en dehors des
repas. Il n’est pas recommandé de couper ou d’écraser les comprimés.
Si vous avez pris plus d’Entresto que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d’Entresto ou si une autre personne a pris vos
comprimés, consultez votre médecin immédiatement. Si vous avez des vertiges importants et/ou vous
évanouissez prévenez votre médecin aussi rapidement que possible et allongez-vous.
Si vous oubliez de prendre Entresto
Il est recommandé de prendre votre médicament toujours au même moment de la journée. Si vous
avez oublié de prendre une dose, prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose
double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
86
Si vous arrêtez de prendre Entresto
L’arrêt du traitement par Entresto peut aggraver votre maladie. Vous ne devez pas interrompre votre
traitement sauf avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves.
• Arrêtez de prendre Entresto et allez chez le médecin immédiatement si vous remarquez un
gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, qui peuvent entraîner des
difficultés à respirer ou à avaler. Cela peut être les signes d’un angiœdème (un effet indésirable
peu fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100).
Autres effets indésirables possibles
Si vous ressentez l’un des effets indésirables listés ci-dessous, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
• diminution de la pression artérielle, pouvant entrainer des symptômes tels que des sensations
vertigineuses et des étourdissements (hypotension)
• taux élevé de potassium dans le sang, suite à un test sanguin (hyperkaliémie)
• atteinte de la fonction rénale (insuffisance rénale).
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• toux
• sensations vertigineuses
• diarrhées
• taux faible de globules rouges dans le sang, suite à un test sanguin (anémie)
• sensation de fatigue (fatigue)
• incapacité (aiguë) du rein à travailler correctement (insuffisance rénale)
• taux faible de potassium dans le sang, suite à un test sanguin (hypokaliémie)
• maux de tête
• évanouissement (syncope)
• faiblesse (asthénie)
• sensation de mal au cœur (nausée)
• diminution de la pression artérielle (sensations vertigineuses, étourdissements) en passant de la
position assise ou couchée à la position debout
• gastrite (douleur à l’estomac, nausée)
• sensation de tournis (vertige)
• taux faible de sucre dans le sang, suite à un test sanguin (hypoglycémie).
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
• réaction allergique avec éruption cutanée et démangeaisons (hypersensibilité)
• sensations vertigineuses en passant de la position assise à debout (et vice-versa) (sensations
vertigineuses posturales)
• taux faible de sodium dans le sang, suite à un test sanguin (hyponatrémie).
87
Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
• sensation de voir, entendre ou ressentir des choses qui n’existent pas (hallucinations)
• modification du rythme de sommeil (trouble du sommeil).
Très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000)
• paranoïa
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Entresto
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la boîte est détériorée ou présente des signes
d’ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Entresto
• Les substances actives sont le sacubitril et le valsartan.
o Chaque comprimé pelliculé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de
valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
o Chaque comprimé pelliculé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de
valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
o Chaque comprimé pelliculé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg
de valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
• Les autres composants du noyau du comprimé sont la cellulose microcristalline,
l’hydroxypropylcellulose faiblement substituée, la crospovidone, le stéarate de magnésium, le talc
et la silice colloïdale anhydre (voir à la fin de la rubrique 2 sous « Entresto contient du sodium »).
• Le pelliculage des comprimés de 24 mg/26 mg et de 97 mg/103 mg contient de l’hypromellose,
du dioxyde de titane (E171), du Macrogol (4 000), du talc, de l’oxyde de fer rouge (E172) et de
l’oxyde de fer noir (E172).
• Le pelliculage du comprimé de 49 mg/51 mg contient de l’hypromellose, du dioxyde de titane
(E171), du Macrogol (4 000), du talc, de l’oxyde de fer rouge (E172) et de l’oxyde de fer jaune
(E172).
88
Comment se présente Entresto et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Entresto 24 mg/26 mg sont violet blanc, ovales, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « LZ » sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Les comprimés pelliculés d’Entresto 49 mg/51 mg sont jaune pâle, ovales, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L1 » sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Les comprimés pelliculés d’Entresto 97 mg/103 mg sont rose clair, ovales, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L11 » sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
15,1 mm x 6,0 mm.
Les comprimés sont présentés en boîtes contenant 14, 20, 28, 56, 168 ou 196 comprimés et en
conditionnement multiple comprenant 7 boîtes, chacune contenant 28 comprimés. Les comprimés de
49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg, sont aussi disponibles en conditionnement multiple comprenant
3 boîtes, chacune contenant 56 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava 9220
Slovénie
89
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52111
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
90
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
91
Notice: Information de l’utilisateur
Entresto 6 mg/6 mg granulés en gélules à ouvrir
Entresto 15 mg/16 mg granulés en gélules à ouvrir
sacubitril/valsartan
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ce
médicament car elle contient des informations importantes.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit (ou à votre enfant). Ne le donnez pas à
d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
- Si vous (ou votre enfant) ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin,
ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1. Qu’est-ce qu’Entresto et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Entresto
3. Comment prendre Entresto
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Entresto
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Entresto et dans quels cas est-il utilisé
Entresto est un médicament pour le cœur contenant un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et de
la néprilysine. Il contient deux substances actives, le sacubitril et le valsartan.
Entresto est utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque chronique chez les enfants et les
adolescents (âgés d’un an et plus).
Ce type d’insuffisance cardiaque survient lorsque le cœur est faible et ne peut plus pomper
suffisamment de sang vers les poumons et le reste du corps. Les symptômes les plus fréquents de
l’insuffisance cardiaque sont l’essoufflement, la fatigue, la sensation d’épuisement et les œdèmes des
chevilles.
92
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Entresto
Ne prenez jamais Entresto
• si vous (ou votre enfant) êtes allergique au sacubitril, au valsartan ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
• si vous (ou votre enfant) prenez un autre type de médicament appelé inhibiteur de l’enzyme de
conversion (IEC), (par exemple l’énalapril, le lisinopril ou le ramipril), qui est utilisé pour
traiter l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. Si vous êtes actuellement traité par un IEC,
attendez 36 heures après la dernière prise avant de commencer le traitement avec Entresto (voir
« Autres médicaments et Entresto »).
• si vous (ou votre enfant) avez déjà eu une réaction appelée angiœdème (gonflement rapide sous
la peau dans des zones telles que le visage, la gorge, les bras ou les jambes pouvant menacer le
pronostic vital si le gonflement de la gorge bloque les voies respiratoires) lors de la prise d’un
IEC ou d’un antagoniste du récepteur de l’angiotensine (ARA) (par exemple le valsartan, le
telmisartan ou l’irbésartan).
• si vous (ou votre enfant) avez des antécédents d’angioœdème héréditaire ou d’angioœdème dont
la cause est inconnue (idiopathique).
• si vous (ou votre enfant) avez du diabète ou une fonction rénale diminuée et que vous prenez
également un médicament pour diminuer votre pression artérielle contenant de l’aliskiren (voir
« Autres médicaments et Entresto »).
• si vous (ou votre enfant) avez une maladie sévère du foie.
• si vous (ou votre enfant) êtes enceinte de plus de 3 mois (voir « Grossesse et allaitement »).
Si l’un des points précédents s’applique à vous, ne prenez pas Entresto et parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant ou pendant la prise d’Entresto :
• si vous (ou votre enfant) êtes actuellement traité par un antagoniste du récepteur de
l’angiotensine (ARA) ou par l’aliskiren (voir « Ne prenez jamais Entresto »).
• si vous (ou votre enfant) avez déjà eu un angiœdème (voir « Ne prenez jamais Entresto » et la
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
• si vous (ou votre enfant) avez une pression artérielle basse ou que vous prenez d’autres
médicaments qui diminuent la pression artérielle (par exemple un médicament qui augmente la
production d’urine (diurétique)) ou que vous souffrez de vomissements ou de diarrhées, en
particulier si vous êtes âgé de 65 ans ou plus, ou si vous avez une maladie des reins ou une
pression artérielle basse.
• si vous (ou votre enfant) avez une maladie des reins.
• si vous (ou votre enfant) souffrez de déshydratation.
• si vous (ou votre enfant) avez un rétrécissement de votre artère rénale.
• si vous (ou votre enfant) avez une maladie du foie.
• si vous (ou votre enfant) présentez des hallucinations, de la paranoïa ou des changements dans
votre rythme de sommeil en prenant Entresto.
• si vous (ou votre enfant) avez une hyperkaliémie (taux élevés de potassium dans le sang).
• si vous (ou votre enfant) souffrez d’une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV (incapacité à
continuer toute activité physique sans inconfort et pouvant avoir des symptômes même au
repos).
Si l’une des situations précédentes s’applique à vous, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère avant de prendre Entresto.
Votre médecin pourra contrôler le taux de potassium et de sodium dans votre sang à intervalles
réguliers pendant votre traitement par Entresto. Votre médecin pourra également contrôler votre
pression artérielle au début du traitement et lorsque les doses seront augmentées.
93
Enfants (de moins d’un an)
L’utilisation chez les enfants de moins d’un an n’est pas recommandée. L’expérience est limitée chez
les enfants dans cette tranche d’âge. Pour les patients pesant plus de 40 kg, Entresto est disponible
sous forme de comprimés pelliculés.
Autres médicaments et Entresto
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous (ou votre enfant) prenez, avez
récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il peut être nécessaire de modifier la dose,
de prendre des précautions particulières ou même d’arrêter de prendre l’un de ces médicaments. Ceci
est particulièrement important pour les médicaments suivants :
• les IEC. Ne prenez pas Entresto avec un IEC. Si vous avez pris un IEC, attendez 36 heures après
avoir pris la dernière dose d’IEC avant de commencer le traitement par Entresto (voir « Ne
prenez jamais Entresto »). Si vous arrêtez de prendre Entresto, attendez 36 heures après avoir
pris la dernière dose d’Entresto avant de commencer le traitement par un IEC.
• d’autres médicaments qui sont utilisés pour traiter l’insuffisance cardiaque ou diminuer la
pression sanguine, tels que des antagonistes du récepteur de l’angiotensine ou l’aliskiren (voir
« Ne prenez jamais Entresto »).
• certains médicaments appelés statines qui sont utilisés pour diminuer un taux élevé de
cholestérol (par exemple l’atorvastatine).
• le sildénafil, le tadalafil, le vardenafil ou l’avanafil, qui sont des médicaments utilisés pour
traiter les problèmes d’érection ou l’hypertension pulmonaire.
• les médicaments qui augmentent le taux de potassium dans le sang, notamment les suppléments
en potassium, les substituts du sel contenant du potassium, les médicaments épargneurs de
potassium et l’héparine.
• des antidouleurs du type anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de
la cyclo-oxygénase de type 2 (inhibiteurs de la Cox-2). Si vous prenez un de ces médicaments,
votre médecin pourra contrôler votre fonction rénale au début ou lors de l’ajustement de votre
traitement (voir « Avertissements et précautions »).
• le lithium, un médicament utilisé pour traiter certains types de maladies psychiatriques.
• le furosémide, un médicament appartenant à la classe des diurétiques qui est utilisé pour
augmenter le volume d’urine que vous produisez.
• la nitroglycérine, un médicament utilisé pour traiter l’angine de poitrine.
• certains types d’antibiotiques (du groupe de la rifampicine), la ciclosporine (utilisée en
prévention des rejets de greffes) ou des antiviraux comme le ritonavir (utilisé pour traiter le
SIDA).
• la metformine, un médicament utilisé pour traiter le diabète.
Si l’une des situations précédentes s’applique à vous, ne prenez pas Entresto et parlez-en à votre
médecin ou pharmacien.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous (ou votre enfant) pensez que vous êtes (ou pourriez
devenir) enceinte. Votre médecin vous conseillera normalement d’arrêter ce médicament avant que
vous ne soyez enceinte ou dès que vous savez que vous êtes enceinte, et vous conseillera de prendre
un autre médicament au lieu d’Entresto.
Ce médicament n’est pas recommandé au début de la grossesse et ne doit pas être pris après le 3
ème
mois de grossesse car il peut nuire gravement à votre bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de
grossesse.
Allaitement
Entresto n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent. Prévenez votre médecin si vous allaitez
ou si vous envisagez d’allaiter.
94
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Avant de conduire un véhicule, d’utiliser des outils ou des machines ou d’avoir des activités qui
nécessitent de la concentration, assurez-vous de savoir comment Entresto agit sur vous. Si vous avez
des vertiges ou si vous vous sentez très fatigué en prenant ce médicament, ne conduisez pas de voiture
ou de vélo, n’utilisez pas de machines ni d’outils.
Entresto contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 97 mg/103 mg, c.-à-d. qu’il
est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Entresto
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin (ou celui de votre enfant) décidera de la dose initiale en fonction du poids corporel et
d’autres paramètres, notamment les médicaments déjà pris. Le médecin ajustera la dose toutes les 2 à
4 semaines jusqu’à ce que la meilleure dose soit trouvée.
Entresto doit être donné deux fois par jour (une prise le matin et une prise le soir).
Voir les instructions d’utilisation pour savoir comment préparer et prendre les granulés d’Entresto.
Les patients prenant Entresto peuvent avoir une pression artérielle basse (sensations vertigineuses,
étourdissements), un taux élevé de potassium dans le sang (qui serait détecté lorsque votre médecin
vous demandera de faire un test sanguin) ou une altération de la fonction rénale. Si cela se produit,
votre médecin pourra diminuer la dose des autres médicaments que vous (ou votre enfant) prenez,
diminuer de façon temporaire la dose d’Entresto ou arrêter complètement le traitement par Entresto.
Si vous avez pris plus d’Entresto que vous n’auriez dû
Si vous (ou votre enfant) avez pris accidentellement trop de granulés d’Entresto ou si une autre
personne a pris vos granulés, consultez votre médecin immédiatement. Si vous (ou votre enfant) avez
des vertiges importants et/ou vous évanouissez prévenez votre médecin aussi rapidement que possible
et allongez-vous.
Si vous (ou votre enfant) oubliez de prendre Entresto
Il est recommandé de prendre votre médicament toujours au même moment de la journée. Si vous (ou
votre enfant) avez oublié de prendre une dose, prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez
pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous (ou votre enfant) arrêtez de prendre Entresto
L’arrêt du traitement par Entresto peut aggraver votre maladie. Vous ne devez pas interrompre votre
traitement sauf avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
95
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves.
• Arrêtez de prendre Entresto et allez chez le médecin immédiatement si vous (ou votre enfant)
remarquez un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, qui peuvent
entraîner des difficultés à respirer ou à avaler. Cela peut être les signes d’un angiœdème (un
effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100).
Autres effets indésirables possibles
Si vous ressentez l’un des effets indésirables listés ci-dessous, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
• diminution de la pression artérielle, pouvant entrainer des symptômes tels que des sensations
vertigineuses et des étourdissements (hypotension)
• taux élevé de potassium dans le sang, suite à un test sanguin (hyperkaliémie)
• atteinte de la fonction rénale (insuffisance rénale).
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• toux
• sensations vertigineuses
• diarrhées
• taux faible de globules rouges dans le sang, suite à un test sanguin (anémie)
• sensation de fatigue (fatigue)
• incapacité (aiguë) du rein à travailler correctement (insuffisance rénale)
• taux faible de potassium dans le sang, suite à un test sanguin (hypokaliémie)
• maux de tête
• évanouissement (syncope)
• faiblesse (asthénie)
• sensation de mal au cœur (nausée)
• diminution de la pression artérielle (sensations vertigineuses, étourdissements) en passant de la
position assise ou couchée à la position debout
• gastrite (douleur à l’estomac, nausée)
• sensation de tournis (vertige)
• taux faible de sucre dans le sang, suite à un test sanguin (hypoglycémie).
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
• réaction allergique avec éruption cutanée et démangeaisons (hypersensibilité)
• sensations vertigineuses en passant de la position assise à debout (et vice-versa) (sensations
vertigineuses posturales)
• taux faible de sodium dans le sang, suite à un test sanguin (hyponatrémie).
Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
• sensation de voir, entendre, ressentir des choses qui n’existent pas (hallucinations)
• modification du rythme de sommeil (trouble du sommeil).
Très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000)
• paranoïa
96
Déclaration des effets secondaires
Si vous (ou votre enfant) ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Entresto
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la boîte est détériorée ou présente des signes
d’ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Entresto
• Les substances actives sont le sacubitril et le valsartan.
o Chaque gélule à ouvrir (granulés en gélule) d’Entresto 6 mg/6 mg contient 4 granulés
équivalent à 6,1 mg de sacubitril et 6,4 mg de valsartan (sous forme de complexe sodique
sacubitril valsartan).
o Chaque gélule à ouvrir (granulés en gélule) d’Entresto 15 mg/16 mg contient 10 granulés
équivalent à 15,18 mg de sacubitril et 16,07 mg de valsartan (sous forme de complexe
sodique sacubitril valsartan).
• Les autres composants des granulés sont la cellulose microcristalline, l’hydroxypropylcellulose, le
stéarate de magnésium, la silice colloïdale anhydre et le talc.
• Les composants du pelliculage sont le copolymère basique de méthacrylate butylé, le talc,
l’acide stéarique et le laurilsulfate de sodium (voir à la fin de la rubrique 2 sous « Entresto
contient du sodium »).
• Les composants de l’enveloppe de la gélule sont l’hypromellose, le dioxyde de titane (E171),
l’oxyde de fer (jaune) (E172) (pour Entresto 15 mg/16 mg uniquement) et l’encre d’impression.
o Les composants de l’encre d’impression sont les gommes laques, le propylène glycol,
l’oxyde de fer (rouge) (E172), une solution d’ammoniac (concentré) et l'hydroxyde de
potassium.
Comment se présente Entresto et contenu de l’emballage extérieur
Les granulés d’Entresto 6 mg/6 mg sont blancs à légèrement jaunes, de forme ronde, d’environ 2 mm
de diamètre et présentés dans une gélule. La gélule se compose d’une tête blanche, portant
l’inscription « 04 » en rouge et d’un corps transparent, portant l’inscription « NVR » en rouge. Une
flèche est imprimée sur le corps et la tête.
Les granulés d’Entresto 15 mg/16 mg sont blancs à légèrement jaunes, de forme ronde, d’environ
2 mm de diamètre et présentés dans une gélule. La gélule se compose d’une tête jaune portant
l’inscription « 10 » en rouge et d’un corps transparent, portant l’inscription « NVR » en rouge. Une
flèche est imprimée sur le corps et la tête.
Entresto 6 mg/6 mg granulés en gélules à ouvrir et Entresto 15 mg/16 mg granulés en gélules à ouvrir
sont présentés en boîtes contenant 60 gélules.
97
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovskova Ulica 57
1526 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
1000 Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmaceutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52111
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
98
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
99
Instructions pour l’utilisation d’Entresto 6 mg/6 mg granulés en gélules à ouvrir et Entresto
15 mg/16 mg granulés en gélules à ouvrir
Afin de s’assurer que les granulés d’Entresto sont correctement administrés à votre enfant, il est
important que vous suiviez ces instructions. Votre médecin, pharmacien ou infirmier/ière vous
montreront comment procéder. Interrogez l’un d’entre eux si vous avez des questions.
Les granulés d’Entresto sont contenus dans des gélules et sont disponibles sous deux dosages :
granulés de 6 mg/6 mg et granulés de 15 mg/16 mg. Les gélules sont emballées dans des plaquettes
alvéolées. Vous pouvez vous voir prescrire un ou deux dosages en fonction de la dose dont votre
enfant a besoin.
Vous pouvez voir la différence entre les deux dosages par la couleur des gélules et l’inscription
dessus.
• La gélule contenant les granulés de 6 mg/6 mg a une tête blanche portant l’inscription 04.
• La gélule contenant les granulés de 15 mg/16 mg a une tête jaune portant l’inscription 10.
Les gélules contenant les granulés d’Entresto doivent être ouvertes avant utilisation.
NE PAS avaler la gélule entière. NE PAS avaler les enveloppes de la gélule vide.
Si vous utilisez les deux dosages de granulés d’Entresto, assurez-vous d’utiliser le bon nombre de
gélules de chaque dosage selon les instructions de votre médecin, pharmacien ou infirmer/ière.
Etape 1
• Lavez-vous et séchez-vous les mains
Etape 2
• Placez les éléments suivants sur une
surface plate propre :
o Un petit bol, une tasse ou une
cuillère contenant une petite
quantité d’un aliment mou que
l’enfant aime.
o Une (des) plaquette(s) alvéolée(s)
avec des gélules contenant les
granulés d’Entresto.
• Vérifiez que vous avez les granulés
d’Entresto avec le (les) bon dosage(s).
100
Etape 3
• Appuyez sur la(les) plaquette(s) pour
retirer la (les) gélule(s).
Etape 4
Pour ouvrir la gélule :
• Tenez la gélule en position verticale
(avec la tête colorée en haut) afin que
les granulés se déposent au fond de la
gélule.
• Tenez la gélule au-dessus de l’aliment
mou.
• Pressez délicatement le milieu de la
gélule et tirez légèrement pour séparer
les deux extrémités de la gélule. Prenez
soin de ne pas renverser le contenu.
Etape 5
• Versez entièrement les granulés de la
gélule sur la nourriture.
• Assurez-vous que vous n’avez pas
oublié de granulés.
Répétez les étapes 4 et 5 si vous avez besoin
de plus d’une gélule pour atteindre la dose
prescrite.
Etape 6
Donnez immédiatement à votre enfant la
nourriture avec les granulés, en vous
assurant que votre enfant mange tout.
Assurez-vous que votre enfant ne mâche
pas les granulés pour éviter tout
changement de goût.
Etape 7
Jetez les enveloppes vides des gélules.
