ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de

nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable

suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Benlysta 200 mg solution injectable en stylo prérempli.

Benlysta 200 mg solution injectable en seringue préremplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Stylo prérempli

Chaque stylo prérempli de 1 mL contient 200 mg de bélimumab

Seringue préremplie

Chaque seringue préremplie de 1 mL contient 200 mg de bélimumab

Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ, produit dans une lignée cellulaire de

mammifères (NS0) par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en stylo prérempli (injection).

Solution injectable en seringue préremplie (injection).

Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle avec un pH de 6.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus

systémique (LS) actif avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple

par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard (voir

rubrique 5.1).

Benlysta est indiqué en association avec des immunosuppresseurs pour le traitement des patients adultes

atteints de glomérulonéphrite lupique active (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le

traitement du lupus systémique. Il est recommandé de réaliser la première injection de Benlysta par voie

sous-cutanée sous la surveillance d’un professionnel de santé suffisamment qualifié pour prendre en charge

les réactions d’hypersensibilité, si nécessaire. Le professionnel de santé doit former le patient à la technique

de l’injection par voie sous-cutanée et lui donner des informations sur les signes et symptômes des réactions

d’hypersensibilité (voir rubrique 4.4). Le professionnel de santé définit si le patient peut s’auto-injecter ou si

un soignant doit lui administrer Benlysta.

Posologie

Lupus systémique (LS)

La dose recommandée est de 200 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. Le dosage

n’est pas basé sur le poids du patient (voir rubrique 5.2). L’état du patient doit être évalué régulièrement.

L’arrêt du traitement par Benlysta doit être envisagé en l’absence d’amélioration du contrôle de la maladie

après 6 mois de traitement.

Glomérulonéphrite lupique

Chez les patients qui commencent un traitement par Benlysta pour une glomérulonéphrite lupique active, le

schéma posologique recommandé est une dose de 400 mg (deux injections de 200 mg) une fois par semaine

pour 4 doses, puis 200 mg une fois par semaine par la suite. Chez les patients qui poursuivent un traitement

avec Benlysta pour une glomérulonéphrite lupique active, la posologie recommandée est de 200 mg une fois

par semaine. Benlysta doit être utilisé en association avec des corticoïdes et du mycophénolate ou du

cyclophosphamide pour l’induction, ou du mycophénolate ou de l’azathioprine pour l’entretien. L'état du

patient doit être régulièrement évalué.

Doses oubliées

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. Les patients peuvent ensuite reprendre

leur traitement au jour habituel d’administration ou peuvent démarrer un nouveau calendrier hebdomadaire

d’administration du traitement à partir du jour où la dose oubliée a été administrée.

Modification du jour hebdomadaire d’administration

Si les patients souhaitent changer de jour d’administration du traitement dans la semaine, une nouvelle dose

peut être administrée le nouveau jour choisi. Ensuite, le patient devra continuer son traitement selon le

nouveau calendrier hebdomadaire d’administration bien que l’intervalle entre les doses puisse être

temporairement inférieur à une semaine.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

Lupus systémique (LS)

Si un patient atteint de LS passe d’un traitement par Benlysta administré par voie intraveineuse à un traitement

par Benlysta administré par voie sous-cutanée, la première injection par voie sous-cutanée doit être réalisée 1

à 4 semaines après la dernière dose par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2).

Glomérulonéphrite lupique

Si un patient atteint de glomérulonéphrite lupique passe d’un traitement par Benlysta administré par voie

intraveineuse à un traitement par Benlysta administré par voie sous-cutanée, la première dose de 200 mg

injectée par voie sous-cutanée doit être réalisée 1 à 2 semaines après la dernière dose administrée par voie

intraveineuse. Cette transition doit avoir lieu à tout moment après que le patient ait reçu les deux premières

administrations par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2).

Populations spéciales

Sujets âgés

Les données chez les sujets ≥ 65 ans sont limitées (voir rubrique 5.1). Benlysta doit être utilisé avec

prudence chez les sujets âgés. Aucun ajustement posologique n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le bélimumab a été évalué chez un nombre limité de patients ayant un lupus systémique avec une

insuffisance rénale. Sur la base des informations disponibles, aucun ajustement posologique n’est requis chez

les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Cependant, la prudence est

recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère en raison de l’absence de données dans

cette population (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n’a été menée avec Benlysta chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Il

est peu probable qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Benlysta administré par voie sous-cutanée chez les enfants et les adolescents (<

18 ans) n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Le stylo prérempli ou la seringue préremplie doivent être exclusivement utilisés pour une injection par voie

sous-cutanée. Les sites d’injection recommandés sont l’abdomen ou la cuisse. Lorsque des injections ont lieu

dans la même région du corps, les patients doivent être informés d’utiliser un site d’injection différent à

chaque injection ; les injections ne doivent jamais avoir lieu dans des zones où la peau est sensible, abîmée,

rouge ou dure. Lorsqu’une dose de 400 mg est administrée au même endroit, il est recommandé d’espacer les

deux injections individuelles de 200 mg d’au moins 5 cm.

Des instructions détaillées d’utilisation relatives à l’administration par voie sous-cutanée de Benlysta en stylo

ou en seringue prérempli(e) sont disponibles à la fin de la notice (voir « Instructions d’utilisation étape-par-

étape »).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être consignés de manière claire.

Benlysta n’a pas été étudié chez les groupes de patients suivants, et n’est donc pas recommandé en cas de :

• lupus systémique avec atteinte neurologique centrale sévère et active

• infection par le VIH

• antécédents ou hépatite B ou C active

• hypogammaglobulinémie (IgG < 400 mg/dL) ou déficit en IgA (IgA < 10 mg/dL)

• antécédents de greffe d’un organe majeur, de greffe de cellules souches

hématopoïétiques/moelle osseuse ou de greffe rénale.

Utilisation concomitante avec un traitement ciblant les lymphocytes B

Les données disponibles ne permettent pas d’étayer la sécurité et l’efficacité du rituximab co-administré avec

Benlysta chez les patients atteints de LS (voir rubrique 5.1). La prudence s’impose en cas d’administration

concomitante de Benlysta avec d’autres traitements ciblant les lymphocytes B.

Réactions

d’hypersensibilité

L’administration de Benlysta par voie sous-cutanée ou intraveineuse peut provoquer des réactions

d’hypersensibilité qui peuvent être sévères voire fatales. En cas de réaction sévère, l’administration de

Benlysta doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être administré (voir rubrique 4.2). Le

risque de réactions d’hypersensibilité est plus important avec les deux premières doses ; néanmoins, ce

risque doit être envisagé à chaque administration. Les patients présentant des antécédents d’allergies

médicamenteuses multiples ou d’hypersensibilité significative peuvent être exposés à un risque accru de

réactions. Une réapparition de réactions cliniquement significatives après un traitement initial approprié des

symptômes a également été observée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Les patients doivent être informés que des réactions d’hypersensibilité sont possibles le jour de

l’administration ou quelques jours après, et doivent être informés des signes et symptômes potentiels, et de

leur possible récurrence. Les patients doivent être avertis de consulter immédiatement un médecin s’ils

présentent l’un de ces symptômes. La notice devra être mise à disposition du patient. Des réactions

d'hypersensibilité retardées non aiguës ont également été observées, incluant des symptômes tels que :

éruption cutanée, nausées, fatigue, myalgies, céphalées et œdème facial.

Dans les études cliniques par voie intraveineuse, des réactions graves liées à la perfusion et des réactions

d'hypersensibilité graves ont été observées, incluant réaction anaphylactique, bradycardie, hypotension,

angio-oedème et dyspnée. Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de

Benlysta, poudre pour solution à diluer pour perfusion (rubrique 4.4).

Infections

Le mécanisme d’action du bélimumab peut accroître le risque de développer des infections, notamment des

infections opportunistes. Dans les études contrôlées, l’incidence des infections graves était similaire dans les

groupes Benlysta et placebo. Cependant, les infections avec issue fatale (par exemple pneumonie et

septicémie) sont survenues plus fréquemment chez les patients recevant Benlysta par rapport à ceux recevant

le placebo (voir rubrique 4.8). La vaccination contre le pneumocoque doit être envisagée avant de

commencer le traitement par Benlysta. Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant des

infections graves actives (y compris des infections chroniques graves). En cas d’antécédents d’infection

récurrente, les médecins doivent être prudents et doivent évaluer soigneusement si les bénéfices attendus sont

supérieurs aux risques avant l’utilisation de Benlysta. Les médecins doivent informer les patients de la

nécessité de consulter un professionnel de santé en cas de survenue de symptômes d’une infection. Les

patients qui développent une infection au cours d’un traitement par Benlysta doivent être étroitement

surveillés et un arrêt de la thérapie immunosuppressive incluant Benlysta doit être attentivement envisagé

jusqu’à résolution de l’infection. Le risque lié à l’utilisation de Benlysta chez des patients ayant une

tuberculose active ou latente est inconnu.

Dépression et comportements suicidaires

Lors d’études cliniques, contrôlées, menées par voie intraveineuse et sous-cutanée, des troubles

psychiatriques (dépression, idées et comportements suicidaires y compris des suicides) ont été rapportés plus

fréquemment chez les patients recevant Benlysta (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent évaluer le risque

de dépression et de suicide en tenant compte des antécédents médicaux du patient et son état psychiatrique,

avant le début d’un traitement par Benlysta. Les médecins doivent aussi surveiller le patient pendant le

traitement par Benlysta. Les médecins doivent informer les patients (et les soignants le cas échéant) de la

nécessité de consulter un professionnel de santé en cas de survenue ou d’aggravation de symptômes

psychiatriques. Chez les patients qui développent de tels symptômes, l’arrêt du traitement par Benlysta doit

être considéré.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La survenue de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée chez des patients

lupiques traités par Benlysta. Les médecins doivent être particulièrement attentifs à l’apparition de

symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, signes ou

symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés afin de détecter

l'apparition ou l’aggravation de ces symptômes ou signes. Si de tels symptômes/signes surviennent, l’avis

d’un neurologue et les examens nécessaires au diagnostic de LEMP doivent être envisagés selon les

symptômes cliniques.

Si une leucoencéphalopathie multifocale progressive est suspectée, le traitement immunosuppresseur, y

compris Benlysta, devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu. Si la LEMP est

confirmée, le traitement immunosuppresseur, y compris Benlysta, doit être interrompu.

Immunisation

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés dans les 30 jours précédant l’administration de Benlysta,

ou en même temps que Benlysta, car la tolérance clinique n’a pas été établie. Aucune donnée n’est

disponible concernant la transmission secondaire d’infection de personnes ayant reçu un vaccin vivant à des

patients traités par Benlysta.

En raison de son mécanisme d’action, le bélimumab peut interférer avec la réponse immunitaire consécutive

à la vaccination. Toutefois, dans une petite étude évaluant la réponse à un vaccin pneumococcique à 23

valences, la réponse immunitaire globale aux différents sérotypes était similaire, chez les patients lupiques

traités par Benlysta comparés à ceux recevant un traitement immunosuppresseur standard au moment de la

vaccination. Ces données sont insuffisantes pour tirer des conclusions quant à la réponse à d’autres vaccins.

Des données limitées suggèrent que Benlysta n’affecte pas significativement la réponse immunitaire obtenue

par des vaccinations antérieures à l’administration de Benlysta. Une sous-étude menée sur un petit groupe de

patients auparavant vaccinés contre le tétanos, le pneumocoque ou la grippe a montré un maintien des titres

protecteurs d’anticorps après un traitement par Benlysta.

Cancers et syndromes lymphoprolifératifs

Les médicaments immunomodulateurs, y compris Benlysta, peuvent augmenter le risque de cancer. La

prudence s’impose lorsqu’un traitement par Benlysta est envisagé chez les patients ayant des antécédents de

cancer ou lorsque l'on envisage la poursuite du traitement chez les patients qui développent une tumeur

maligne. Les patients ayant présenté une tumeur maligne au cours des 5 dernières années n’ont pas été

étudiés, à l’exception de ceux ayant eu un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou un cancer du col

de l’utérus correctement pris en charge.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interactions in vivo n’a été menée. Durant une inflammation chronique, l’augmentation du

taux de certaines cytokines peut inhiber l’expression de certaines enzymes liées au CYP450. On ignore si le

bélimumab peut être un modulateur indirect de ces cytokines. Un risque de réduction indirecte de l’activité

du CYP par le bélimumab ne peut être exclu. Lors de l'initiation ou de l'arrêt du bélimumab, une surveillance

thérapeutique doit être envisagée chez les patients traités par les substrats des CYP à fenêtre thérapeutique

étroite, lorsque la dose est ajustée individuellement (par exemple warfarine).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Benlysta

et cela jusqu’à au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Les données relatives à l’utilisation de Benlysta chez les femmes enceintes sont limitées. Outre un effet

pharmacologique prévisible, comme par exemple la diminution des lymphocytes B, les études chez l’animal

(singes) n’ont pas montré de toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Benlysta ne

doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si Benlysta est excrété dans le lait maternel ou s’il est absorbé de façon systémique après

ingestion. Le bélimumab a toutefois été détecté dans le lait de singes femelles après administration de

150 mg/kg toutes les 2 semaines.

Les anticorps maternels (IgG) étant excrétés dans le lait maternel, il est recommandé de prendre en compte

les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère par Benlysta si un

choix doit être fait entre l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption du traitement par Benlysta.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du bélimumab sur la fertilité chez l’Homme. Les effets sur la fertilité

de l’homme et de la femme n’ont pas été formellement évalués au cours des études chez l’animal (voir

rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La

pharmacologie du bélimumab n’indique aucun effet délétère sur ces activités. L’état clinique du patient ainsi

que le profil des effets indésirables de Benlysta doivent être pris en compte lors de la détermination de

l’aptitude du patient à effectuer certaines tâches requérant des compétences d’évaluation, motrices ou

cognitives.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du bélimumab chez les patients présentant un lupus systémique a été évaluée au cours de

trois études contrôlées versus placebo par voie intraveineuse réalisées avant l’autorisation de mise sur le

marché de Benlysta, ultérieurement dans une étude contrôlée versus placebo par voie intraveineuse, dans une

étude contrôlée versus placebo par voie sous-cutanée et dans deux études contrôlées versus placebo par voie

intraveineuse menées après commercialisation ; la tolérance chez les patients atteints de glomérulonéphrite

lupique a été évaluée dans une étude par voie intraveineuse contrôlée versus placebo.

Les données présentées dans le tableau ci-dessous reflètent, chez 674 patients atteints de LS des trois études

cliniques réalisées avant l’autorisation de mise sur le marché et chez 470 patients de l’étude ultérieure

contrôlée versus placebo, une exposition à Benlysta administré par voie intraveineuse (10 mg/kg administré

sur une période d’une heure aux jours 0, 14, 28 puis tous les 28 jours pendant au maximum 52 semaines), et

chez 556 patients atteints de LS, une exposition à Benlysta administré par voie sous-cutanée (200 mg une

fois par semaine durant au maximum 52 semaines). Les données de tolérance présentées couvrent des

périodes pouvant dépasser 52 semaines chez certains patients atteints de LS. Les données reflètent une

exposition supplémentaire chez 224 patients atteints de glomérulonéphrite lupique qui ont reçu Benlysta par

voie intraveineuse (10 mg/kg durant au maximum 104 semaines). Les données après commercialisation sont

également incluses.

La majorité des patients recevait également un ou plusieurs traitements concomitants pour le lupus

systémique comme : corticoïdes, immunosuppresseurs, antipaludéens, anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des effets indésirables ont été rapportés chez 84 % des patients traités par Benlysta et 87 % des patients sous

placebo. L’ effet indésirable le plus fréquemment rapporté (incidence ≥ 5 % chez les patients présentant un

lupus systémique traités par Benlysta conjointement aux traitements standards et ≥ 1 % par rapport au bras

placebo) était : rhinopharyngite. La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets

indésirables était de 7 % pour les patients traités par Benlysta et de 8 % pour ceux sous placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 5 % des patients atteints de glomérulonéphrite

lupique traités par Benlysta associé à un traitement standard) étaient : infection des voies respiratoires

supérieures, infection des voies urinaires et zona. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en

raison d’effets indésirables était de 12,9 % pour les patients traités par Benlysta et de 12,9 % pour ceux sous

placebo.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classification par système d’organe MedDRA et par

fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence donnée est celle la plus élevée observée entre les deux formulations.

Classe de systèmes

d’organes

Fréquence

Effet(s) indésirable(s)

Infections et infestations

Très fréquent

Infections bactériennes, par exemple,

bronchite, infection urinaire.

Fréquent

Gastroentérite virale, pharyngite,

rhinopharyngite, infections virales

des voies respiratoires supérieures

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Fréquent

Leucopénie

Affections du système

immunitaire

Fréquent

Réactions d’hypersensibilité

Peu fréquent

Réaction anaphylactique

Rare

Réactions d'hypersensibilité retardées

non aiguës

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression

Peu fréquent

Comportement suicidaire, idées

suicidaires

Affections du système

nerveux

Fréquent

Migraine

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée, nausée

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Fréquent

Réactions au site d’injection

urticaire, rash

Peu fréquent

Angio-œdème

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs aux extrémités

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Fréquent

Réactions systémiques liées à la

perfusion ou à l’injection

, fièvre

Voir « Description de certains effets indésirables » et rubrique 4.4 « Infections » pour plus d'informations.

‘Réactions d’hypersensibilité’ regroupe un ensemble de termes incluant notamment l’anaphylaxie, et

pouvant se manifester par différents symptômes tels que : hypotension, angio-œdème, urticaire ou autre

éruption cutanée, prurit et dyspnée. ‘Réactions systémiques liées à la perfusion ou à l’injection’ regroupe un

ensemble de termes pouvant se manifester par différents symptômes tels que : bradycardie, myalgie, maux de

tête, éruption cutanée, urticaire, fièvre, hypotension, hypertension, vertiges et arthralgies. Du fait d’une

similitude des signes et symptômes, il n’est pas toujours possible de différencier les réactions

d’hypersensibilité des réactions liées à la perfusion ou des réactions systémiques liées à l’injection.

s’applique à la formulation sous-cutanée uniquement.

Description de certains effets indésirables

Les données présentées ci-dessous sont les résultats groupés des trois études cliniques avant l’autorisation de

mise sur le marché par voie intraveineuse (10 mg/kg dose par voie intraveineuse seulement) associés à ceux

de l’étude par voie sous-cutanée. Les infections et les troubles psychiatriques incluent également des données

d’étude après commercialisation.

Réactions systémiques liées à la perfusion ou à l’injection et réactions d’hypersensibilité : les réactions

systémiques liées à la perfusion ou à l’injection et les réactions d’hypersensibilité ont été généralement

observées le jour de l’administration du traitement, mais des réactions d’hypersensibilité aiguë peuvent aussi

survenir quelques jours après la prise du traitement. Les patients présentant des antécédents d’allergies

médicamenteuses multiples ou d’hypersensibilité significative peuvent être exposés à un risque accru de

réactions.

L’incidence des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité après une administration

intraveineuse survenant durant les 3 jours suivants la perfusion a été de 12 % dans le groupe recevant

Benlysta et 10 % dans le groupe placebo, et respectivement 1,2 % et 0,3 % ont nécessité un arrêt définitif du

traitement.

L'incidence des réactions systémiques post-injection et des réactions d'hypersensibilité apparaissant dans les

3 jours suivants l'administration sous-cutanée a été de 7 % dans le groupe recevant Benlysta et 9 % dans le

groupe placebo. Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées à la prise de Benlysta

administré par voie sous-cutanée et nécessitant une interruption permanente du traitement ont été rapportées

chez 0,2 % des patients recevant Benlysta et chez aucun patient recevant du placebo.

Infections : l’incidence globale des infections, observée dans les études cliniques de pré-enregistrement dans

le LS par voie intraveineuse et sous-cutanée, a été de 63 % dans le groupe recevant Benlysta comme dans le

groupe placebo. Les infections survenues chez au moins 3 % des patients recevant Benlysta et avec une

incidence supérieure d’au moins 1 % par rapport à l’incidence dans le bras placebo ont été : infections virales

des voies respiratoires supérieures, bronchites et infections urinaires bactériennes. Cinq pour cent des

patients recevant Benlysta ou du placebo ont eu des infections graves ; des infections opportunistes graves

ont été diagnostiquées pour respectivement 0,4 % et 0 % de ces patients. Des infections entraînant l’arrêt

définitif du traitement sont survenues chez 0,7 % des patients recevant Benlysta et 1,5 % de ceux recevant le

placebo. Certaines infections étaient sévères ou d’issue fatale.

Dans l’étude sur la glomérulonéphrite lupique, les patients recevaient un traitement de fond standard (voir

rubrique 5.1) et l’incidence globale des infections était de 82 % dans le groupe recevant Benlysta, contre 76

% dans le groupe placebo. Des infections graves sont survenues chez 13,8 % des patients recevant Benlysta

et chez 17,0 % des patients recevant le placebo. Des infections d’issue fatale sont survenues chez 0,9 %

(2/224) des patients recevant Benlysta et chez 0,9 % (2/224) des patients recevant le placebo.

Dans une étude post-commercialisation de tolérance de 52 semaines dans le LS, randomisée (1: 1), en double

aveugle, contrôlée versus placebo (BEL115467), qui a évalué la mortalité et des événements indésirables

d’intérêt particulier chez l'adulte, des infections graves sont survenues chez 3,7 % des patients recevant

Benlysta (10 mg/kg par voie intraveineuse) et chez 4,1 % des patients recevant le placebo. Des infections

avec issue fatale (par exemple pneumonie et septicémie) sont survenues chez 0,45 % (9/2002) des patients

recevant Benlysta et chez 0,15 % (3/2001) des patients recevant le placebo, tandis que la fréquence de la

mortalité toutes causes confondues était de 0,50 % (10/2002) chez les patients recevant Benlysta et 0,40 %

(8/2001) chez les patients recevant le placebo. La plupart des infections avec issue fatale ont été observées au

cours des 20 premières semaines de traitement par Benlysta.

Troubles psychiatriques : dans les études cliniques réalisées dans le LS avant l’autorisation de Benlysta,

administré par voie intraveineuse, des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 1,2 % (8/674)

des patients recevant Benlysta 10 mg/kg et chez 0,4 % (3/675) des patients sous placebo. Des dépressions

graves ont été rapportées chez 0,6 % (4/674) des patients recevant Benlysta 10 mg/kg et chez 0,3 % (2/675)

des patients sous placebo. Deux cas de suicide ont été rapportés chez les patients traités par Benlysta (dont

un recevant une dose de Benlysta de 1 mg/kg).

Dans une étude réalisée après commercialisation dans le LS, des troubles psychiatriques graves ont été

rapportés chez 1,0 % (20/2002) des patients recevant Benlysta et 0,3 % (6/2001) des patients sous placebo.

Des dépressions graves ont été rapportées chez 0,3 % (7/2002) des patients recevant Benlysta et moins de 0,1

% (1/2001) des patients sous placebo. La fréquence globale d’idées ou de comportements suicidaires graves

ou d’automutilation sans intention suicidaire étaient de 0,7 % (15/2002) chez les patients recevant Benlysta

et de 0,2 % (5/2001) dans le groupe placebo. Aucun suicide n’a été rapporté dans les deux groupes.

Les études ci-dessous par voie intraveineuse dans le LS n’excluaient pas les patients ayant des antécédents

de troubles psychiatriques.

Dans l’étude clinique par voie sous-cutanée dans le LS, qui excluait les patients avec des antécédents de

troubles psychiatriques, des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,2 % (1/556) des

patients recevant Benlysta et aucun cas n’a été rapporté chez les patients sous placebo. Aucun événement lié

à des dépressions graves ni aucun suicide n’ont été rapportés dans les deux groupes.

Leucopénie : l’incidence de la leucopénie rapportée chez les patients atteints de LS en tant qu’effet

indésirable a été de 3 % dans le groupe recevant Benlysta et de 2 % dans celui sous placebo.

Réactions au site d’injection : dans l’étude clinique par voie sous-cutanée dans le LS, la fréquence des

réactions au site d’injection a été respectivement de 6,1 % (34/556) et de 2,5 % (7/280) chez les patients

recevant Benlysta et du placebo. Ces réactions au site d’injection (et plus fréquemment douleurs, érythème,

hématomes, prurit et induration) ont été d’intensité légère à modérée. La majorité de ces effets n’a pas mené

à un arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet

une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent

tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L'expérience clinique relative au surdosage de Benlysta est limitée. Les effets indésirables rapportés dans les

cas de surdosage étaient semblables à ceux attendus avec le bélimumab.

Deux doses atteignant jusqu’à 20 mg/kg ont été administrées à des patients à 21 jours d’intervalle par

perfusion intraveineuse. Aucune augmentation de l’incidence ou de la sévérité des effets indésirables n’a été

observée chez ces patients comparativement à ceux traités avec des doses de 1, 4 ou 10 mg/kg.

En cas de surdosage accidentel, les patients doivent être attentivement surveillés et un traitement adapté

pourra être administré si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG04

Mécanisme d’action

Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ spécifique de la protéine BLyS (protéine

soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Le bélimumab bloque

la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les

lymphocytes B. Le bélimumab ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, le

bélimumab inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la

différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’immunoglobulines.

Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d’autres maladies auto-

immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l’activité du lupus systémique. La

contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n’est pas totalement

élucidée.

Effets pharmacodynamiques

Les taux médians d’IgG à la semaine 52 ont été réduits de 11 % chez les patients atteints de LS recevant

Benlysta comparativement à une augmentation du taux de 0,7 % chez les patients sous placebo.

Chez les patients présentant des anticorps anti-ADN natif à l’inclusion, les taux médians d’anticorps anti-

ADN natif à la semaine 52 ont été réduits de 56 % chez les patients recevant Benlysta comparativement à

une diminution de 41 % chez les patients sous placebo. Parmi les patients présentant des anticorps anti-ADN

natif à l’inclusion, les taux de ces anticorps se sont négativés chez 18 % des patients sous Benlysta, contre

seulement 15 % des patients sous placebo à la semaine 52.

Chez les patients atteins de LS présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et

C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 42 % et 53 % des patients sous Benlysta et chez 21 %

et 20 % de ceux sous placebo.

A la semaine 52, Benlysta a réduit de manière significative le taux global des lymphocytes B circulants,

lymphocytes B transitionnels, lymphocytes B naïfs, lymphocytes B auto-réactifs ainsi que des cellules

plasmatiques. Les réductions des taux de lymphocytes B transitionnels et naïfs ainsi que la réduction du taux

de sous-populations de lymphocytes B auto-réactifs ont été observées dès la semaine 8. Les taux de

lymphocytes B mémoires ont initialement augmenté puis ont lentement baissé pour atteindre les taux de

départ à la semaine 52.

La réponse immune des lymphocytes B et des IgG au traitement à long terme avec Benlysta par voie

intraveineuse a été évaluée dans une étude d'extension non contrôlée dans le LS. Après 7 ans et demi de

traitement (incluant l’étude pivot de 72 semaines), une diminution substantielle et prolongée des différentes

sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 87 % des

lymphocytes B naïfs, de 67 % des lymphocytes B mémoires, de 99 % des lymphocytes B activés, et une

réduction médiane de 92 % des cellules plasmatiques après plus de 7 ans de traitement. Après environ 7 ans,

une réduction médiane de 28 % des taux d'IgG a été observée, avec 1,6 % des sujets ayant présenté une

diminution des taux d'IgG en-dessous de 400 mg/dL. Au cours de l’étude, l’incidence rapportée des effets

indésirables est restée globalement stable ou a diminué.

Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique active, après un traitement par Benlysta (10 mg/kg par

voie intraveineuse) ou par placebo, une augmentation des taux sériques d’IgG a été constatée, et était associée

à une diminution de la protéinurie. De plus faibles augmentations des taux d’IgG sériques ont été observées

dans le groupe Benlysta par rapport au groupe placebo, comme attendu du mécanisme d’action connu du

bélimumab. A la semaine 104, le pourcentage médian d’augmentation des IgG par rapport à la valeur initiale

était de 17 % pour le groupe Benlysta et de 37 % pour le groupe placebo. Les réductions des auto-anticorps,

les augmentations du complément et les diminutions des lymphocytes B totaux et des sous-types de

lymphocytes B circulants observées étaient cohérents avec les études dans le LS.

Immunogénicité

Dans l’étude par voie sous-cutanée où les échantillons de sérum de plus de 550 patients atteints de lupus

systémique actif ont été testés, aucun anticorps anti-bélimumab n’a été détecté pendant et après le traitement

par 200 mg de bélimumab par voie sous-cutanée. Dans l’étude dans la glomérulonéphrite lupique où 224

patients ont reçu 10 mg/kg de Benlysta par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n’a été

détecté.

Efficacité et sécurité cliniques

Lupus systémique

Injection par voie sous-cutanée

L’efficacité de Benlysta administré par voie sous-cutanée a été évaluée lors d’une étude de Phase III de 52

semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (HGS1006-C1115 ; BEL112341) menée

chez 836 patients adultes ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de

classification de l’American College of Rheumatology. Les patients éligibles ayant une maladie lupique

active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogenes in

Systemic Lupus Erythematous National Assessment) ≥ 8 et des anticorps anti-nucléaires positifs (AAN ou

anticorps anti-ADN natif) avec des titres (AAN [≥ 1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif

[≥ 30 unités/mL]). Les patients recevaient un traitement standard stable pour leur maladie lupique

comportant notamment (seuls ou en association) : corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs.

Les patients atteints de glomérulonéphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations

sévères et actives du système nerveux central liées au lupus ont été exclus.

Cette étude a été conduite aux Etats-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L’âge médian des

patients était de 37 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) et la majorité des sujets était des femmes

(94 %). Le traitement standard incluait des corticoïdes (86 % ; > 7,5 mg par jour de 60 % d’équivalent de

prednisone), des immunosuppresseurs (46 %) et des antipaludéens (69 %). Les patients étaient randomisés

avec le ratio 2:1 afin de recevoir 200 mg de bélimumab ou du placebo par voie sous-cutanée une fois par

semaine durant 52 semaines.

Le jour de l’inclusion, 62,2 % des patients avait une maladie à activité élevée (score SELENA-

SLEDAI > 10), 88 % d’entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 78 % des atteintes musculo-

articulaires, 8 % des troubles hématologiques, 12 % une atteinte rénale et 8 % des atteintes vasculaires.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index)

défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l’inclusion, pour chacun des critères suivants :

• Réduction d’au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI, et

• Pas de nouvelle atteinte de système ou d’organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus

Assessment Group) ou 2 BILAG B, et

• Pas d’aggravation de l’état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une

augmentation < 0,30 point sur l’échelle visuelle analogique PGA [Physician’s Global Assessment]).

Cet index (SRI) mesure la réduction de l’activité de la maladie lupique, sans atteinte d’un nouvel organe ou

système ni aggravation de l’état de santé global du patient.

Tableau 1. Taux de réponse à 52 semaines

Réponse

Placebo

(n=279)

Benlysta

200 mg par semaine

(n=554)

Taux de réponse (SRI)

Différence observée versus placebo

Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo

48,4 %

61,4 %

(p=0,0006)

12,98 %

1,68

(1,25; 2,25)

Composants du SRI

Pourcentage de patients avec une diminution ≥ 4 points du score

SELENA-SLEDAI

49,1 %

62,3 %

(p=0,0005)

Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG

74,2 %

80,9 %

(p=0,0305)

Pourcentage de patients sans aggravation de l’état de santé

global (PGA)

72,8 %

81,2 %

(p=0,0061)

Les analyses ont exclu tout sujet auquel il manquait une évaluation à baseline pour l'un des critères du SRI

(1 pour le placebo ; 2 pour Benlysta).

Tous les patients avaient un traitement standard.

Les différences entre les groupes de traitement étaient visibles à la semaine 16 et se sont maintenues jusqu’à

la semaine 52 (voir Figure 1)

Figure 1. Pourcentage de répondeurs SRI lors de chaque visite

Les poussées lupiques ont été définies par l’index « modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index ». Le

risque de première poussée lupique a été réduit de 22 % durant les 52 semaines d’observation dans le groupe

recevant Benlysta comparativement au groupe sous placebo (risque relatif=0,78 ; p=0,0061). Chez les

patients ayants déjà expérimenté une poussée, le délai médian jusqu’à la première poussée a été retardé chez

les patients recevant le bélimumab, comparativement à ceux recevant le placebo (190 contre 141 jours). Des

poussées sévères ont été observées chez 10,6 % des patients du groupe recevant Benlysta et chez 18,2 % des

patients du groupe sous placebo après 52 semaines d’observation (différence de traitement observée= -7,6

Benlysta + Traitement standard (n = 554)

Placebo + Traitement standard (n = 279)

* P<0,05

Répondeurs (%)

Temps (semaines)

%). Le risque de premières poussées lupiques sévères a été réduit de 49 % durant les 52 semaines

d’observation dans le groupe recevant Benlysta en comparaison avec le groupe placebo (risque relatif=0,51 ;

p=0,0004). Chez les patients ayants déjà expérimenté une poussée sévère, le délai médian jusqu’à la

première poussée sévère a été retardé chez les patients recevant Benlysta, comparativement à ceux recevant

le placebo (171 contre 118 jours).

Le pourcentage de patients recevant plus de 7,5 mg /jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l’inclusion,

et dont la dose moyenne de corticostéroïde a été diminuée d’au moins 25 % par rapport à la dose de départ

jusqu’à une dose équivalente de prednisone ≤ 7,5 mg/jour entre les semaines 40 et 52, était de 18,2 % dans le

groupe traité par Benlysta et de 11,9 % dans le groupe recevant le placebo (p=0,0732).

Benlysta a montré comparativement au placebo, une amélioration de la fatigue mesurée sur l’échelle de

fatigue (FACIT-F). La variation moyenne ajustée du score à la semaine 52 par rapport à l’inclusion est

significativement plus importante dans le groupe Benlysta comparativement au groupe placebo (4,4 versus

2,7, p=0,0130).

L’analyse du critère principal au sein de sous-groupes a montré que le bénéfice le plus important a été

observé chez les patients présentant une maladie à activité élevée, notamment les patients avec un score

SELENA-SLEDAI ≥ 10, les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie et ceux

présentant des taux de complément bas.

Dans un groupe additionnel, précédemment identifié et sérologiquement actif dont les patients avaient à

l’inclusion un complément bas et des anticorps anti-ADN natif positifs, il a aussi été démontré une

amélioration plus importante de la réponse relative au traitement. Se référer au Tableau 2 pour les résultats

de cet exemple d’un groupe avec une activité élevée de la maladie.

Tableau 2. Patients avec un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natif positifs à

l’inclusion

Sous-population

Anticorps anti-ADN natif ET taux

de complément bas

Placebo

Benlysta

200 mg par

semaine

Taux de réponse (SRI) à 52 semaines

(%)

Différence observée versus placebo (%)

(n=108)

47,2

(n=246)

64,6 (p =0,0014)

17,41

Poussées sévères sur 52 semaines

Patients présentant une poussée sévère (%)

Différence observée versus placebo (%)

Délai écoulé jusqu’à la poussée sévère

[Risque Relatif (IC 95 %)]

(n=108)

31,5

(n=248)

14,1

17,4

0,38 (0,24 , 0,61)

(p < 0,0001)

Réduction de prednisone de ≥ 25 % par rapport à l’inclusion à

≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52

(%)

Différence observée versus placebo (%)

(n=70)

11,4

(n=164)

20,7 (p = 0,0844)

9,3

Amélioration de la fatigue (score FACIT) entre le jour de

l’inclusion et la semaine 52 (moyenne)

Différence observée versus placebo (différence moyenne)

(n=108)

2.4

(n=248)

4,6 (p = 0,0324)

2,1

L'analyse du taux de réponse SRI à la semaine 52 a exclu tout sujet auquel il manquait une évaluation à

baseline (2 pour Benlysta).

Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour à l’inclusion.

L'efficacité et la tolérance de Benlysta en association avec un seul cycle de rituximab ont été analysées dans

une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 104 semaines incluant

292 patients (BLISS-BELIEVE). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant un

contrôle de la maladie défini par un score SLEDAI-2K ≤ 2, atteint sans immunosuppresseur et avec des

corticoïdes à une dose équivalente de prednisone ≤ 5 mg/jour à la semaine 52. Ceci a été atteint chez 19,4 %

(n = 28/144) des patients traités par Benlysta en association au rituximab et chez 16,7 % (n = 12/72) des

patients traités par Benlysta en association au placebo (odds ratio 1,27 ; IC à 95 % : 0,60, 2,71 ; p = 0,5342).

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables (91,7 % versus 87,5 %), d'événements indésirables

graves (22,2 % versus 13,9 %) et d'infections graves (9,0 % versus 2,8 %) a été observée chez les patients

traités par Benlysta en association avec le rituximab par rapport à Benlysta en association avec un placebo.

Glomérulonéphrite lupique

Administration par voie sous-cutanée

L’efficacité et la tolérance de Benlysta 200 mg administré par voie sous-cutanée aux patients atteints de

glomérulonéphrite lupique active sont basées sur les données d’administration de Benlysta 10 mg/kg

administré par voie intraveineuse, ainsi que sur la modélisation et la simulation pharmacocinétiques (voir

rubrique 5.2).

Dans l’étude dans le LS par voie sous-cutanée décrite ci-dessus, les patients atteints de glomérulonéphrite

lupique sévère ont été exclus ; cependant, 12 % des patients à l’inclusion présentaient une atteinte rénale

(selon le critère d’évaluation SELENA SLEDAI). L’étude suivante a été menée dans la glomérulonéphrite

lupique active.

Administration par voie intraveineuse

L’efficacité et la tolérance de Benlysta 10 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant une heure aux

jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée

(1 :1), en double aveugle et contrôlée versus placebo, d’une durée de 104 semaines, chez 448 patients atteints

de glomérulonéphrite lupique active. Les patients avaient un diagnostic clinique de LS selon les critères de

classification ACR, une biopsie montrant une glomérulonéphrite lupique de classe III, IV et/ou V et avaient

une maladie rénale active au moment de la sélection nécessitant un traitement standard. Les traitements

standard incluaient des corticoïdes, 0 à 3 administrations par voie intraveineuse de méthylprednisolone (500

à 1000 mg par injection), suivie d’une administration par voie orale de prednisone à la posologie de 0,5 à 1

mg/kg/jour avec une dose journalière totale ≤ 60 mg/jour et avec des paliers de diminutions ≤ 10 mg/jour

avant la semaine 24, avec :

• mycophénolate mofétil 1 à 3 g/jour par voie orale ou mycophénolate de sodium 720 à 2160 mg/jour

pour l’induction et l’entretien,

• cyclophosphamide 500 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en 6 perfusions pour

l’induction, suivi par de l’azathioprine par voie orale à la dose cible de 2 mg/kg/jour pour

l’entretien).

Cette étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L’âge médian des

patients était de 31 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) ; la majorité des patients (88 %) était de

sexe féminin.

Le critère principal d’efficacité était la réponse rénale primaire d’efficacité (primary efficacy renal response,

PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la

semaine 104 des paramètres suivants : rapport protéine /créatinine urinaire (uPCR) ≤ 0,7 et débit de filtration

glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m

ou une diminution du DFGe ≤ 20 % par rapport à la

valeur précédant la poussée.

Les principaux critères secondaires incluaient :

• Réponse rénale complète (complete renal response, CRR) définir comme une réponse à la semaine 100

confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : uPCR < 0,5 et DFGe ≥ 90

mL/min/1,73 m

ou une diminution du DFGe ≤ 10 % par rapport à la valeur précédant la poussée.

• PERR à la semaine 52.

• Délai avant un événement rénal ou le décès (événement rénal défini comme le premier événement parmi

les suivants : insuffisance rénale terminale, doublement de la créatinine sérique, aggravation rénale

[définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale], ou

administration d’un traitement non autorisé par rapport à la maladie rénale).

Pour les critères d’évaluation PERR et CRR, la corticothérapie devait être réduite à ≤ 10 mg/jour à partir de

la semaine 24 pour être considéré comme répondeur. Pour ces critères, les patients arrêtant le traitement

prématurément, recevant des médicaments non autorisés, ou abandonnant l’étude prématurément, ont été

considérés comme non-répondeurs.

La proportion de patients ayant obtenu un PERR à la semaine 104 était significativement plus élevée chez les

patients recevant Benlysta que chez ceux recevant un placebo. Les principaux critères secondaires ont

également montré une amélioration significative avec Benlysta par rapport au placebo (Tableau 3).

Tableau 3. Résultats de l’efficacité chez les patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique

Critère d’efficacité

Placebo

(n=223)

Benlysta

10 mg/kg

(n=223)

Différence

observée vs.

placebo

Odds

ratio/risque

relatif vs.

placebo

(95 % CI)

P-value

PERR à la semaine 104

Répondeurs

32,3 %

43,0 %

10,8 %

OR 1,55

(1,04 ; 2,32)

0,0311

Composantes du PERR

Rapport

Protéine/créatinine

urinaire ≤ 0,7

33,6 %

44,4 %

10,8 %

OR 1,54

(1,04, 2,29)

0,0320

DFGe ≥ 60 mL/min/1,73

ou une diminution du

DFGe par rapport à la

valeur précédent la

poussée ≤ 20 %

50,2 %

57,4 %

7,2 %

OR 1,32

(0,90 ; 1,94)

0,1599

Pas d’échec du traitement

74,4 %

83,0 %

8,5 %

OR 1,65

(1,03 ; 2,63)

0,0364

CRR à la semaine 104

Répondeurs

19,7 %

30,0 %

10,3 %

OR 1,74

(1,11 ; 2,74)

0,0167

Composantes du CRR

Rapport Protéine

urinaire/créatinine urinaire

<0,5

28,7 %

39,5 %

10,8 %

OR 1,58

(1,05 ; 2,38)

0,0268

DFGe ≥ 90 mL/min/1,73

ou une diminution du

DFGe par rapport à la

valeur précédent la

poussée ≤ 10 %

39,9 %

46,6 %

6,7 %

OR 1,33

(0,90 ; 1,96)

0,1539

Pas d’échec du traitement

74,4 %

83,0 %

8,5 %

OR 1,65

(1,03 ; 2,63)

0,0364

PERR à la semaine 52

Répondeurs

35,4 %

46,6 %

11,2 %

OR 1,59

(1,06 ; 2,38)

0,0245

Délai avant un événement

rénal ou le décès

Pourcentage de patients

présentant un événement

Délai avant l’événement

[Risque relatif (IC 95 %)]

28,3 %

15,7 %

RR 0,51

(0,34 ; 0,77)

0,0014

PERR à la semaine 104 était le critère principal d'efficacité ; CRR à la semaine 104, PERR à la

semaine 52 et le délai avant un événement rénal ou le décès ont été inclus dans la hiérarchie des tests

prédéfinis.

Si l'on exclut les décès de l'analyse (1 pour Benlysta ; 2 pour le placebo), le pourcentage de patients

présentant un événement rénal était de 15,2 % pour Benlysta contre 27,4 % pour le placebo (RR =

0,51; IC 95 % : 0,34, 0,78).

Echec au traitement : patients traités par des médicaments non autorisés selon le protocole.

Un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a atteint la PERR à partir de la

semaine 24 par rapport au placebo, et cette différence de traitement s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À

partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a obtenu

une CRR par rapport au placebo et la différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure

2).

Figure 2. Taux de réponse chez les adultes atteints de glomérulonéphrite lupique par visite

Réponse rénale primaire d’efficacité (

Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Réponse rénale complète (

Complete Renal Response, CRR)

Dans les analyses descriptives des sous-groupes, les principaux critères d’efficacité (PERR, CRR) ont été

examinés par régime d’induction (mycophénolate ou cyclophosphamide) et par classe de biopsie (classe III

ou IV, classe III + V ou classe IV + V, ou classe V) (Figure 3).

Temps (semaines)

Benlysta + Traitement standard (n = 223)

Placebo + Traitement standard (n = 223)

Répondeurs (%) +/-écart-type

Temps (semaines)

Benlysta + Traitement standard (n = 223)

Placebo + Traitement standard (n = 223)

Répondeurs (%) +/-écart-type

Figure 3. Odds ratio du PERR et du CRR à la semaine 104 dans les sous-groupes

Age et race

Aucune différence en termes d’efficacité ou de tolérance dans le LS n'a été observée chez les patients ≥ 65

ans ayant reçu Benlysta par voie intraveineuse ou sous-cutanée par rapport à la population globale dans les

études contrôlées versus placebo ; cependant, le nombre de patients âgés de ≥ 65 ans (62 patients pour

l'efficacité et 219 pour la tolérance) n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par

rapport aux patients plus jeunes.

Il y avait trop peu de patients de race noire inclus dans les études contrôlées versus placebo avec Benlysta

administré par voie sous-cutanée pour pouvoir tirer des conclusions pertinentes sur les effets de la race sur

les résultats cliniques.

La tolérance et l’efficacité de Benlysta administré par voie intraveineuse ont été étudiées chez les patients de

race noire. Les données actuellement disponibles sont décrites dans le Résumé des Caractéristiques du

Produit de Benlysta 120 mg et 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec

Benlysta administré par voie sous-cutanée dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique

atteinte de lupus systémique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Odds ratio

(95 % CI)

Classe

Classe III ou Classe IV (126 vs. 132)

Classe III + V ou Classe IV + V (61 vs. 55)

Classe V (36 vs. 36)

Odds ratio

Réponse rénale primaire d’efficacité (PERR)

Réponse rénale Complète (CRR)

34 46 1,6 (1,0 ; 2,5)

20 34 2,0 (1,2 ; 3,4)

27 34 1,5 (0,7 ; 3,5)

19 19 1,1 (0,4 ; 2,8)

32 48 1,8 (1,1 ; 3,1)

19 31 1,8 (1,0 ; 3,2)

27 38 1,8 (0,8 ; 4,0)

15 26 2,8 (1,0 ; 7,7)

42 36 0,6 (0,2 ; 1,9)

31 33 0,8 (0,3 ; 2,6)

0.1 0.2 0.5 1 2 4 8

Sous-groupe

Benlysta (n) versus Placebo (n)

Induction

Mycophénolate (164 vs. 164)

Cyclophosphamide (59 vs. 59)

En faveur du Placebo

En faveur du Benlysta

Taux de réponse

Placebo

(%)

Benlysta

(%)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la voie sous-cutanée mentionnés ci-dessous sont calculés à partir des

paramètres de population estimés chez 661 patients, dont 554 patients lupiques et 107 sujets sains, ayant reçu

Benlysta par voie sous-cutanée.

Absorption

Benlysta en stylo prérempli ou en seringue préremplie est administré par voie sous-cutanée.

Après une administration par voie sous-cutanée, la biodisponibilité du bélimumab est approximativement de

74 %. L’exposition à l’état d’équilibre a été atteinte après environ 11 semaines de traitement administré par

voie sous-cutanée. La concentration sérique maximale (Cmax) du bélimumab à l’état d’équilibre est de 108

µg/mL.

Distribution

Le volume de distribution à l’équilibre (Vss) du bélimumab dans les tissus est d’environ 5 litres.

Biotransformation

Le bélimumab est une protéine dont le métabolisme escompté se fait par dégradation en petits peptides et

acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement distribuées. Aucune étude classique sur

la biotransformation n’a été menée.

Elimination

Après une administration par voie sous-cutanée, le bélimumab a une demi-vie terminale de 18,3 jours.

La clairance systémique est de 204 mL/jour.

Etude sur la glomérulonéphrite lupique

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 224 patients adultes atteints de

glomérulonéphrite lupique qui ont reçu Benlysta à la posologie de 10 mg/kg par voie intraveineuse (jours 0,

14, 28, puis tous les 28 jours jusqu’à la semaine 104). Chez les patients atteints de glomérulonéphrite

lupique, en raison de l’activité de la maladie rénale, la clairance du bélimumab était initialement plus élevée

que celle observée dans les études dans le LS ; cependant, après 24 semaines de traitement et pendant le reste

de l’étude, la clairance du bélimumab et l’exposition étaient similaires à celles observées chez les patients

adultes atteints de LS qui ont reçu 10 mg/kg de bélimumab administré par voie intraveineuse.

Sur la base de la modélisation et de la simulation pharmacocinétiques de la population, les concentrations

moyennes à l’état d’équilibre de l’administration sous-cutanée de 200 mg de bélimumab une fois par

semaine chez les adultes atteints de glomérulonéphrite lupique devraient être similaires à celles observées

chez les adultes atteints de glomérulonéphrite lupique recevant 10 mg/kg de bélimumab par voie

intraveineuse toutes les 4 semaines.

Populations particulières

Population pédiatrique : aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour Benlysta administré par

voie sous-cutanée chez les patients pédiatriques.

Sujets âgés : Benlysta a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés. L’âge n’a pas eu d’incidence

sur l’exposition au bélimumab administré par voie sous-cutanée, dans l’analyse pharmacocinétique de la

population. Toutefois, au regard du nombre limité de patients ≥ 65 ans, l’incidence de l’âge ne peut être

exclue définitivement.

Insuffisance rénale : aucune étude spécifique n’a été menée afin d’observer les effets de l’insuffisance rénale

sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours du développement clinique, Benlysta a été étudié chez un

nombre limité de patients souffrant d’un lupus systémique et ayant une insuffisance rénale légère (clairance

de la créatinine [CrCl] ≥ 60 et < 90 mL/min), une insuffisance rénale modérée (CrCl ≥ 30 et < 60 mL/min),

ou une insuffisance rénale sévère (CrCl ≥ 15 et < 30 mL/min) : 121 patients ayant une insuffisance rénale

légère et 30 patients ayant une insuffisance rénale modérée ont été traités par Benlysta par voie sous-

cutanée ; 770 patients ayant une insuffisance rénale légère, 261 patients ayant une insuffisance rénale

modérée et 14 patients ayant une insuffisance rénale sévère ont été traités par Benlysta par voie

intraveineuse.

Aucune diminution cliniquement significative de la clairance systémique, due à une insuffisance rénale n’a

été observée. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les patients insuffisants

rénaux.

Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n’a été menée afin d’observer les effets de l’insuffisance

hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les enzymes protéiques largement distribuées

catabolisent les molécules IgG1 telles que le bélimumab. Ces enzymes ne sont pas limitées aux tissus

hépatiques et les variations de la fonction hépatique sont peu susceptibles d’affecter l’élimination du

bélimumab.

Poids / Indice de Masse corporelle (IMC)

Les effets du poids et de l’IMC sur l’exposition au bélimumab après une administration par voie sous-

cutanée n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Il n'y a eu aucun impact significatif sur

l'efficacité et la tolérance en fonction du poids. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est recommandé.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

Les patients souffrant d’un lupus systémique passant d’un traitement de 10 mg/kg par voie intraveineuse

toutes les 4 semaines à un traitement de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine en utilisant un

intervalle de passage d’une forme à une autre de 1 à 4 semaines avaient lors de leur première injection par

voie sous-cutanée, des concentrations sériques pré-dose de bélimumab proches de leur future concentration à

l’état d’équilibre par administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.2). En se basant sur des

simulations réalisées avec des paramètres pharmacocinétiques en population, les concentrations moyennes à

l’état d’équilibre du bélimumab, administré à une dose de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par

semaine, ont été similaires aux concentrations de bélimumab administré à une dose de 10 mg/kg par voie

intraveineuse toutes les 4 semaines.

Glomérulonéphrite lupique

Une à deux semaines après avoir reçu les deux premières doses intraveineuses, les patients atteints de

glomérulonéphrite lupique qui passent d’un traitement par 10 mg/kg par voie intraveineuse à un traitement

par 200 mg par voie sous-cutanée chaque semaine devraient avoir des concentrations sériques moyennes de

bélimumab similaires à celles des patients recevant 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines,

selon les simulations pharmacocinétiques de la population (voie rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en doses répétées et de toxicité

sur la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

L’administration par voie intraveineuse et sous-cutanée chez les singes a permis d’obtenir la diminution

attendue du nombre de lymphocytes B périphériques et du tissu lymphoïde sans incidence toxicologique

associée.

Des études sur la reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus femelles gestantes qui ont reçu du

bélimumab à la dose de 150 mg/kg par voie intraveineuse (environ 9 fois l’exposition clinique maximale

prévue pour l’Homme), toutes les 2 semaines pendant 21 semaines. Le traitement par bélimumab n’a été

associé à aucun effet délétère direct ou indirect sur la toxicité maternelle, la toxicité pour le développement

ou la tératogénicité.

Les résultats liés à ce traitement sont limités à la diminution réversible attendue des lymphocytes B chez les

mères et les bébés, ainsi qu’à la diminution réversible du taux d’IgM chez les bébés singes. Le nombre de

lymphocytes B est rétabli après l’arrêt du traitement par bélimumab 1 an environ post-partum chez les

femelles singes adultes et chez les bébés singes après 3 mois environ de vie. Les taux d’IgM chez les bébés

singes exposés au bélimumab in utero sont restaurés après 6 mois.

Des études de toxicologie à doses répétées de bélimumab menées pendant 6 mois à doses inférieures

ou égales à 50 mg/kg ont permis d’évaluer les effets sur la fertilité des singes mâles et femelles. Aucune

modification liée au traitement n’a été observée sur les organes reproducteurs mâles et femelles sexuellement

matures. Une évaluation informelle du cycle menstruel des femelles n’a mis en évidence aucune

modification liée au bélimumab.

Le bélimumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude sur sa génotoxicité n’a été menée. De même,

aucune étude sur sa carcinogénicité ou sur les effets sur la fertilité (des hommes ou des femmes) n’a été

réalisée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorhydrate d’arginine

Histidine

Monochlorhydrate d’histidine

Polysorbate 80

Chlorure de sodium

Eaux pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Non connue.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Une seringue préremplie ou un stylo prérempli de Benlysta peut être conservé à des températures allant

jusqu’à une température maximale de 25 °C durant une période de 12 heures. La seringue ou le stylo doit

être protégé de la lumière, et jeté s’il n’a pas été utilisé dans les 12 heures.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Stylo prérempli

Un stylo prérempli est composé de 1 mL de solution contenu dans une seringue en verre de type 1 avec une

aiguille sertie (en acier inoxydable).

Disponible en boîte comprenant 1 ou 4 stylos préremplis et en multipack contenant 12 stylos préremplis

d’une dose (3 boîtes de 4 stylos préremplis).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Seringue préremplie

Une seringue préremplie est composée de 1 mL de solution contenu dans une seringue en verre de type 1

avec une aiguille sertie (en acier inoxydable) et un capuchon d’aiguille.

Packs disponibles comprenant 1 ou 4 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Des instructions d’utilisation détaillées relatives à l’administration par voie sous-cutanée de Benlysta en stylo

ou en seringue prérempli sont disponibles à la fin de la notice (voir « Instructions d’utilisation étape-par-

étape »).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/700/003 1 stylo prérempli

EU/1/11/700/004 4 stylos préremplis

EU/1/11/700/005 12 (3x4) stylos préremplis (multipack)

EU/1/11/700/006 1 seringue préremplie

EU/1/11/700/007 4 seringues préremplies

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 Juillet 2011

Date de dernier renouvellement : 18 Février 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne

du Médicament http://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de

nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable

suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Benlysta 120 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Benlysta 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Benlysta 120 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon contient 120 mg de bélimumab. Après reconstitution, la solution contient 80 mg de

bélimumab par mL.

Benlysta 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon contient 400 mg de bélimumab. Après reconstitution, la solution contient 80 mg de

bélimumab par mL.

Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ, produit dans une lignée cellulaire de

mammifères (NS0) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients âgés de 5 ans et plus atteints de

lupus systémique (LS) actif avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par

exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard

(voir rubrique 5.1).

Benlysta est indiqué en association avec des immunosuppresseurs pour le traitement des patients adultes

atteints de glomérulonéphrite lupique active (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le

traitement du lupus systémique. Les perfusions de Benlysta doivent être administrées par un professionnel de

santé qualifié et formé à l’administration d’un traitement par perfusion.

L’administration de Benlysta peut provoquer des réactions d’hypersensibilité et des réactions liées à la

perfusion, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a

été notifiée chez des patients plusieurs heures après l’administration de la perfusion. Une réapparition de

réactions cliniquement significatives après un traitement initial approprié des symptômes a également été

observée (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement

disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients

doivent rester sous surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2

premières perfusions au minimum compte tenu de la possibilité d'une réaction

retardée.

Les patients traités par Benlysta doivent être informés du risque potentiel d’hypersensibilité sévère ou

mettant en jeu le pronostic vital et de la possibilité d’une apparition retardée ou d’une récurrence des

symptômes. La notice devra être fournie au patient à chaque administration de Benlysta (voir rubrique 4.4).

Posologie

Une prémédication avec un anti-histaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la

perfusion de Benlysta (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints de LS ou de glomérulonéphrite lupique active, la posologie recommandée de

Benlysta est de 10 mg/kg aux jours 0, 14 et 28 du traitement, puis toutes les 4 semaines. L'état du patient doit

être régulièrement évalué.

Chez les patients atteints de LS, l’arrêt du traitement par Benlysta doit être envisagé en l’absence

d’amélioration du contrôle de la maladie après 6 mois de traitement.

Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique active, Benlysta doit être utilisé en association avec

des corticoïdes et du mycophénolate ou du cyclophosphamide pour l’induction, ou du mycophénolate ou de

l’azathioprine pour l’entretien.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

Lupus systémique (LS)

Si un patient atteint de LS passe d’un traitement par Benlysta administré par voie intraveineuse à un

traitement par Benlysta administré par voie sous-cutanée, la première injection par voie sous-cutanée doit

être réalisée 1 à 4 semaines après la dernière dose par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2).

Glomérulonéphrite lupique

Si un patient atteint de glomérulonéphrite lupique passe d’un traitement par Benlysta administré par voie

intraveineuse à un traitement par Benlysta administré par voie sous-cutanée, la première dose de 200 mg

injectée par voie sous-cutanée doit être réalisée 1 à 2 semaines après la dernière dose administrée par voie

intraveineuse. Cette transition doit avoir lieu à tout moment après que le patient ait reçu les deux premières

administrations par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2).

Populations spéciales

Sujets âgés

Les données chez les sujets ≥ 65 ans sont limitées (voir rubrique 5.1). Benlysta doit être utilisé avec

prudence chez les sujets âgés. Aucun ajustement posologique n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le bélimumab a été évalué chez un nombre limité de patients ayant un lupus systémique avec une

insuffisance rénale.

Sur la base des informations disponibles, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients ayant

une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Cependant, la prudence est recommandée chez les

patients ayant une insuffisance rénale sévère en raison de l’absence de données dans cette population (voir

rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n’a été menée avec Benlysta chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Il

est peu probable qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Lupus systémique (LS)

La posologie recommandée de Benlysta pour les enfants âgés de 5 ans et plus, est de 10 mg/kg aux jours 0,

14 et 28 du traitement, puis toutes les 4 semaines.

La tolérance et l’efficacité de Benlysta chez les enfants de moins de 5 ans n’ont pas été évaluées. Aucune

donnée n’est disponible.

Glomérulonéphrite lupique

La tolérance et l’efficacité de Benlysta chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints de

glomérulonéphrite lupique active sévère n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Benlysta est administré par perfusion intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant son administration.

Pour les instructions de reconstitution, de dilution et de conservation du médicament avant son

administration, voir rubrique 6.6.

Benlysta doit être administré par perfusion pendant 1 heure.

Benlysta ne doit pas être administré par injection intraveineuse en bolus.

Le débit de la perfusion peut être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction à la

perfusion. La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente un effet indésirable

susceptible d’engager le pronostic vital (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être consignés de manière claire.

Benlysta n’a pas été étudié chez les groupes de patients adultes et pédiatriques suivants, et n’est donc pas

recommandé en cas de :

• lupus systémique avec atteinte neurologique centrale sévère et active (voir rubrique 5.1)

• infection par le VIH

• antécédents ou hépatite B ou C active

• hypogammaglobulinémie (IgG < 400 mg/dL) ou déficit en IgA (IgA < 10 mg/dL)

• antécédents de greffe d’un organe majeur, de greffe de cellules souches

hématopoïétiques/moelle osseuse ou de greffe rénale.

Utilisation concomitante avec un traitement ciblant les lymphocytes B

Les données disponibles ne permettent pas d’étayer la sécurité et l’efficacité du rituximab co-administré avec

Benlysta chez les patients atteints de LS (voir rubrique 5.1). La prudence s’impose en cas d’administration

concomitante de Benlysta avec d’autres traitements ciblant les lymphocytes B.

Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité

L’administration de Benlysta peut provoquer des réactions d’hypersensibilité et des réactions liées à la

perfusion qui peuvent être sévères voire fatales. En cas de réaction sévère, l’administration de Benlysta doit

être interrompue et un traitement médical adapté doit être administré (voir rubrique 4.2). Le risque de

réactions d’hypersensibilité est plus important avec les deux premières perfusions ; néanmoins, ce risque doit

être envisagé à chaque perfusion. Les patients présentant des antécédents d’allergies médicamenteuses

multiples ou d’hypersensibilité significative peuvent être exposés à un risque accru de réactions.

Une prémédication avec un anti-histaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la

perfusion de Benlysta. Cependant, les données sont insuffisantes pour déterminer si la prémédication

diminue la fréquence et la sévérité des réactions à la perfusion.

Au cours des essais cliniques, environ 0,9 % des patients adultes ont présenté des réactions graves liées à la

perfusion et des réactions graves d’hypersensibilité incluant : réaction anaphylactique, bradycardie,

hypotension, angio-œdème et dyspnée. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquemment survenues au

cours des deux premières perfusions et ont eu tendance à être moins fréquentes lors des perfusions suivantes

(voir rubrique 4.8). La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a été notifiée chez des patients

plusieurs heures après l’administration de la perfusion. Une réapparition de réactions cliniquement

significatives après un traitement initial approprié des symptômes a également été observée (voir rubriques

4.2 et 4.8). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement disposant des moyens

nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients doivent rester sous

surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2 premières perfusions au

minimum, compte tenu de la possibilité d'une réaction

retardée. Les patients doivent être informés que des

réactions d’hypersensibilité sont possibles le jour de la perfusion ou quelques jours après, et doivent être

informés des signes et symptômes potentiels, et de leur possible récurrence. Les patients doivent être avertis

de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent l’un de ces symptômes. La notice devra être fournie

au patient à chaque administration de Benlysta (voir rubrique 4.2).

Des réactions d'hypersensibilité retardées non aiguës ont également été observées, incluant des symptômes

tels que : éruption cutanée, nausées, fatigue, myalgies, céphalées et œdème facial.

Infections

Le mécanisme d’action du bélimumab peut accroître le risque de développer des infections chez les adultes

et les enfants présentant un lupus, notamment des infections opportunistes, et les enfants plus jeunes peuvent

être exposés à un risque accru d’infections. Dans les études contrôlées, l’incidence des infections graves était

similaire dans les groupes Benlysta et placebo. Cependant, les infections avec issue fatale (par exemple

pneumonie et septicémie) sont survenues plus fréquemment chez les patients recevant Benlysta par rapport à

ceux recevant le placebo (voir rubrique 4.8). La vaccination contre le pneumocoque doit être envisagée avant

de commencer le traitement par Benlysta. Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant des