ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Neupro 1 mg/24 h dispositif transdermique

Neupro 3 mg/24 h dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Neupro 1 mg/24 h dispositif transdermique

Chaque dispositif transdermique libère 1 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque dispositif

transdermique de 5 cm

contient 2,25 mg de rotigotine.

Neupro 3 mg/24 h dispositif transdermique

Chaque dispositif transdermique libère 3 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque dispositif

transdermique de 15 cm

contient 6,75 mg de rotigotine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Fin, de type matriciel, de forme carrée avec coins arrondis, constitué de trois couches.

Neupro 1 mg/24 h dispositif transdermique

L’extérieur de la couche de support est de couleur beige et porte l’impression « Neupro 1 mg/24 h ».

Neupro 3 mg/24 h dispositif transdermique

L’extérieur de la couche de support est de couleur beige et porte l’impression « Neupro 3 mg/24 h ».

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Neupro est indiqué dans le traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos

idiopathique d’intensité modérée à sévère (SJSR) chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les recommandations en matière de posologie sont exprimées en termes de dose nominale.

Le traitement doit débuter à une dose quotidienne unique de 1 mg/24 h. En fonction de la réponse

individuelle du patient, la dose peut être augmentée de 1 mg/24 h chaque semaine jusqu’à la dose

maximum de 3 mg/24 h. La nécessité de poursuivre le traitement devra être reconsidérée tous les

6 mois.

Neupro est appliqué une fois par jour. Le dispositif transdermique doit être appliqué

approximativement à la même heure chaque jour. Le dispositif transdermique reste sur la peau pendant

24 heures et doit ensuite être remplacé par un dispositif neuf, en choisissant un autre site d’application.

Si le patient oublie d’appliquer le dispositif transdermique à l’heure habituelle ou si le dispositif

transdermique se décolle, il doit appliquer un nouveau dispositif transdermique pour le reste de la

journée.

Arrêt du traitement

Neupro doit être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de 1 mg/24 h

en réduisant de préférence la dose tous les deux jours jusqu’à l’arrêt total de Neupro (voir

rubrique 4.4). En suivant cette procédure, aucun effet rebond (aggravation des symptômes au-delà de

leur intensité initiale après arrêt du traitement) n’a été constaté.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique

légère à modérée. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance

hépatique sévère, qui peut entraîner une diminution de la clairance de la rotigotine. La rotigotine n’a

pas été étudiée chez ce groupe de patients. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire en cas

d’aggravation de l’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à

sévère, y compris pour les patients dialysés. Une accumulation inattendue de rotigotine peut également

survenir en cas d’atteinte aiguë de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la rotigotine chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur

la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Neupro est à usage transdermique.

Le dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau propre, sèche, intacte et saine, sur

l’abdomen, la cuisse, la hanche, le flanc, l’épaule ou le bras. Il faut éviter de répéter l’application au

même endroit au cours des 14 jours qui suivent. Neupro ne doit pas être appliqué sur une peau rouge,

irritée ou lésée (voir rubrique 4.4).

Utilisation et manipulation

Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet et doit être appliqué immédiatement après

ouverture du sachet. La moitié de la couche détachable doit être retirée et la face adhésive du dispositif

transdermique appliquée sur la peau en appuyant fermement. Le dispositif transdermique est ensuite

replié et l’autre moitié de la couche détachable retirée. La face adhésive du dispositif transdermique ne

doit pas être touchée. Le dispositif transdermique sera maintenu fermement avec la paume de la main

pendant 30 secondes environ pour bien le coller.

Ne pas découper le dispositif transdermique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Imagerie par résonance magnétique ou cardioversion (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et cardioversion

La couche de support de Neupro contient de l’aluminium. Pour éviter toute brûlure cutanée, Neupro

doit être retiré si le patient doit subir un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une

cardioversion.

Hypotension orthostatique

Les agonistes dopaminergiques sont connus pour altérer la régulation systémique de la tension

artérielle, provoquant ainsi une hypotension posturale/orthostatique. Ces événements ont également

été observés au cours du traitement par la rotigotine, mais leur incidence était similaire à celle

constatée chez les patients traités par placebo.

Il est conseillé de surveiller la tension artérielle, tout particulièrement en début de traitement, en raison

du risque général d’hypotension orthostatique associé à un traitement dopaminergique.

Syncope

Dans les essais cliniques avec la rotigotine, des cas de syncope ont été observés mais à une fréquence

similaire à celle constatée chez les patients traités par placebo. Compte tenu du fait que les patients

atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ont été exclus de ces études, les

patients atteints de maladies cardiovasculaires graves doivent être questionnés sur les symptômes de

syncope et pré-syncope.

Accès de sommeil d’apparition soudaine et somnolence

La rotigotine a été associée à une somnolence et à des épisodes d’endormissement d’apparition

brutale. Des endormissements soudains au cours des activités quotidiennes, dans certains cas sans

prodromes, ont été rapportés. Le prescripteur doit régulièrement rechercher chez le patient d’éventuels

épisodes de somnolence ou assoupissement, car celui-ci peut ne pas identifier ces problèmes s’il n’est

pas directement questionné à ce propos. Une réduction de dose ou l’arrêt du traitement doivent être

soigneusement envisagés.

Troubles du contrôle des impulsions et autres troubles apparentés

Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherche de l’apparition de troubles du

contrôle des impulsions et autres troubles apparentés y compris le syndrome de dysrégulation

dopaminergique. Les patients et leur entourage doivent être avertis sur le fait que des troubles du

contrôle des impulsions incluant des jeux pathologiques, une augmentation de la libido, une

hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une

alimentation compulsive peuvent survenir chez des patients traités par agonistes dopaminergiques, y

compris la rotigotine. Chez certains patients, un syndrome de dysrégulation dopaminergique a été

observé sous traitement par rotigotine. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement

doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes faisant penser à un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l’arrêt

brutal de traitement dopaminergique. Il est par conséquent recommandé de réduire progressivement le

traitement (voir rubrique 4.2).

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques

Des symptômes suggérant un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (par exemple,

douleur, fatigue, dépression, transpiration et anxiété) ont été rapportés lors d’un arrêt brutal du

traitement dopaminergique, il est donc recommandé de réduire progressivement le traitement (voir

rubrique 4.2).

Pensées et comportements anormaux

Des troubles de la pensée et du comportement ont été rapportés et peuvent consister en des

manifestations variées incluant idées paranoïaques, idées délirantes, hallucinations, confusion,

comportement de type psychotique, désorientation, agressivité, agitation et délire.

Complications fibrotiques

Des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltration pulmonaire, d’épanchement pleural, d’épaississement

pleural, de péricardite et de valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez certains patients traités par

les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot. Bien que ces complications puissent disparaître à

l’arrêt du traitement, la guérison n’est pas toujours complète.

Bien que l’on pense que ces effets indésirables soient associés à la structure ergoline de ces

substances, on ignore si d’autres agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot peuvent avoir les

mêmes effets.

Neuroleptiques

Les neuroleptiques à visée antiémétique ne doivent pas être administrés aux patients traités par des

agonistes dopaminergiques (voir également rubrique 4.5).

Suivi ophtalmologique

Un suivi ophtalmologique est recommandé à intervalles réguliers notamment en cas de survenue

d’anomalies de la vision.

Exposition à la chaleur

Il ne faut pas exposer la zone où se trouve le dispositif transdermique à des sources de chaleur externes

(exposition excessive au soleil, coussins chauffants et autres sources de chaleur telles que sauna, bain

chaud).

Réactions au site d’application

Des réactions cutanées peuvent survenir au site d’application, elles sont généralement d’intensité

faible à modérée. Il est recommandé de changer chaque jour le site d’application (par exemple en

passant du côté droit au côté gauche et du haut du corps au bas de celui-ci). Le même site

d’application ne devrait pas être réutilisé dans un délai de 14 jours. En cas de réactions au site

d’application durant plus de quelques jours ou persistantes, d’augmentation de la sévérité de ces

réactions ou si la réaction cutanée s’étend en dehors du site d’application, il convient de procéder à

une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient concerné.

En cas d’éruption cutanée ou d’irritation due au dispositif transdermique, une exposition directe de la

zone concernée au soleil devrait être évitée jusqu’à guérison complète car l’exposition peut entraîner

des anomalies de coloration de la peau.

En cas de réaction cutanée généralisée (par exemple éruption allergique, y compris éruption

érythémateuse, maculaire, papulaire ou prurit) associée à l’utilisation de Neupro, le traitement doit être

arrêté.

Œdème périphérique

Des œdèmes périphériques ont été observés dans les essais cliniques conduits avec des patients atteints

du Syndrome des Jambes Sans Repos.

Augmentation

Un phénomène « d’augmentation » peut se produire chez les patients atteints du Syndrome des Jambes

Sans Repos. Cette augmentation fait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir

(voire l’après-midi), à une sévérité accrue des symptômes et à une extension des symptômes à d’autres

parties du corps. Dans les études cliniques à long terme avec la rotigotine, la majorité des épisodes

d'augmentation ont été observés dans les première et deuxième années de traitement. Des doses

supérieures à la dose approuvée pour le Syndrome des Jambes Sans Repos doivent être évitées car cela

peut conduire à des taux plus élevés d'augmentation (voir rubrique 5.1).

Sensibilité au sulfite

Neupro contient du métabisulfite de sodium, un sulfite susceptible d’entraîner des réactions de type

allergique y compris symptômes anaphylactiques avec engagement du pronostic vital ou épisodes

asthmatiformes moins sévères, chez certaines personnes prédisposées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La rotigotine étant un agoniste de la dopamine, il est probable que les antagonistes de la dopamine,

comme les neuroleptiques (par exemple phénothiazines, butyrophénones, thioxanthènes) ou le

métoclopramide réduisent l’efficacité de Neupro et leur administration concomitante doit être évitée.

En raison d’effets additifs potentiels, la prudence est de rigueur chez les patients prenant des

médicaments sédatifs ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) (par exemple

benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) ou de l’alcool en association avec la rotigotine.

L’administration concomitante de L-dopa ou de carbidopa et de rotigotine n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique de la rotigotine et la rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la

L-dopa ou de la carbidopa.

L’administration concomitante de dompéridone et de rotigotine n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique de la rotigotine.

L’administration concomitante d’oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) à des doses de 40 mg/jour n’a

eu aucun effet sur la pharmacocinétique et sur le métabolisme de la rotigotine chez des volontaires

sains.

L’administration concomitante de rotigotine (3 mg/24 h) n’a pas affecté la pharmacodynamique et la

pharmacocinétique des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol, 0,15 mg de lévonorgestrel).

Les interactions avec d’autres formes de contraception hormonale n’ont pas été étudiées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer, contraception chez la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter toute grossesse

pendant le traitement par rotigotine.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la rotigotine chez la

femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes

chez le rat et le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et la souris à des doses

toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. La

rotigotine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement

La rotigotine diminue la sécrétion de prolactine chez l’être humain, par conséquent, une inhibition de

la lactation est attendue. Les études chez le rat ont montré que la rotigotine et/ou son/ses métabolite(s)

sont excrétés dans le lait maternel. En l’absence de données chez l’humain, l’allaitement doit être

arrêté.

Fertilité

Pour des informations sur les études de fertilité, voir rubrique 5.3.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La rotigotine peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser

des machines.

Les patients traités par la rotigotine et qui présentent une somnolence et/ou des accès de sommeil

d’apparition brutale doivent être avertis qu’ils ne doivent ni conduire, ni se livrer à des activités (telles

que l’utilisation de machines) au cours desquelles une baisse de la vigilance pourrait les exposer ou

exposer les autres à un risque de dommages importants ou de décès, et cela jusqu’à disparition des

accès de ce type et de la somnolence (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo, réunissant un total de

748 patients traités par Neupro et 214 patients traités par placebo, a montré qu’au moins un effet

indésirable avait été rapporté chez 65,5% des patients sous Neupro et 33,2% des patients sous placebo.

En début de traitement, des effets indésirables dopaminergiques tels que nausées et vomissements sont

susceptibles d’apparaître. Ces réactions sont généralement d’intensité faible à modérée et ont un

caractère transitoire, même en cas de poursuite du traitement.

Les effets indésirables (EI) rapportés chez plus de 10% des patients traités par Neupro sont : nausées,

réactions au site d’application, états asthéniques et céphalées.

Lors des essais où une alternance des sites d’application était pratiquée comme spécifié dans les

instructions du RCP et de la notice, 34,2% des 748 patients utilisant Neupro ont présenté des réactions

au site d’application. La majorité de ces réactions au site d’application a été d’intensité légère à

modérée, s’est limitée aux zones d’application et a entraîné l’arrêt du traitement par Neupro chez 7,2%

de l’ensemble des patients recevant Neupro.

Taux d’arrêt de traitement

Le taux d’arrêt de traitement a été étudié au cours de 3 études cliniques ayant duré jusqu’à 3 ans. Le

pourcentage de patients les ayant arrêtées a été de 25-38% durant la première année, 10% la seconde

année, et 11% la troisième année. Une évaluation périodique de l’efficacité devait être réalisée,

accompagnée de l’évaluation de la tolérance, incluant le phénomène d’augmentation.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables observés lors des études poolées réalisées chez des

patients atteints de Syndrome des Jambes Sans Repos mentionnées ci-dessus et depuis la

commercialisation. Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés

par groupe de fréquence (nombre de patients susceptibles d’avoir présenté l’effet), selon la catégorie

suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ;

rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la

base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont

présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes de

systèmes

d’organes selon

MedDRA

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibil

ité qui

pourrait

inclure

angiœdème,

œdème de la

langue et

œdème des

lèvres

Affections

psychiatriques

Attaques de

sommeil/end

ormissement

soudain,

troubles du

désir sexuel

(y compris

hypersexualit

é,

augmentation

de la libido),

insomnie,

trouble du

sommeil,

rêves

anormaux,

trouble du

contrôle des

impulsions

a,d

(y compris

jeu

pathologique

(jeux de

hasard et

d’argent),

stéréotypie/«

punding »

(comporteme

nt répétitif

sans but),

hyperphagie/t

rouble

alimentaire

achat

compulsif

)

Trouble

obsessionnel

compulsif,

agitation

Comporteme

agressif/agres

sion

désorientatio

Syndrome de

dysrégulation

dopaminergiqu

, troubles de

la perception

(y compris

hallucinations,

hallucination

visuelle,

hallucination

auditive,

illusion),

cauchemar

paranoïa

, état

confusionnel

troubles

psychotiques

idées

délirantes

délire

Classes de

systèmes

d’organes selon

MedDRA

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections du

système nerveux

Céphalées

Somnolence

Sensations

vertigineuses

troubles de la

conscience

compris

syncope,

syncope

vasovagale,

perte de

conscience),

dyskinésies

sensations

vertigineuses

posturales

léthargie

convulsions

Affections

oculaires

Vision trouble

troubles de la

vision

photopsie

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Vertiges

Affections

cardiaques

Palpitations

fibrillation

auriculaire

tachycardie

supraventricula

ire

Affections

vasculaires

Hypertension

Hypotension

orthostatique

Hypotension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Hoquet

Affections

gastro-

intestinales

Nausées

Vomissement

s, dyspepsie

Constipation

sécheresse de la

bouche

douleur

abdominale

diarrhée

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Prurit

Erythème

hyperhidrose

prurit

généralisé

irritation

cutanée

dermatite de

contact

, rash

généralisé

Classes de

systèmes

d’organes selon

MedDRA

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Dysfonctionne

ment érectile

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administratio

Réactions au

site

d’application

d’administrati

compris

érythème,

prurit,

irritation,

rash,

dermatite,

vésicules,

douleur,

eczéma,

inflammation

, œdème,

dépigmentati

on, papules,

exfoliation,

urticaire,

hypersensibili

té), états

asthéniques

(y compris

fatigue,

asthénie,

malaise)

Irritabilité,

œdème

périphérique

Investigations

Perte de poids

élévation des

enzymes

hépatiques

compris ASAT,

ALAT, GGT),

prise de poids

augmentation

du rythme

cardiaque

élévation des

CPK

d,e

Lésions,

intoxications et

complications

liées aux

procédures

Chute

Classes de

systèmes

d’organes selon

MedDRA

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Rhabdomyolys

Terme de haut niveau (MedDRA)

Observés dans des études en ouvert

Observés depuis la commercialisation

Observés en 2011 dans les données poolées des études en double aveugle contrôlées versus placebo

Observés dans les études réalisées chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

Description d’effets indésirables sélectionnés

Accès de sommeil d’apparition soudaine et somnolence

La rotigotine a été associée à une somnolence, y compris une somnolence excessive pendant la journée

et à des accès de sommeil d’apparition brutale. Des cas isolés d’« endormissement brutal » sont

survenus pendant la conduite et ont provoqué des accidents de la circulation (voir également

rubriques 4.4 et 4.7).

Troubles du contrôle des impulsions

Des jeux pathologiques, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats

compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent

survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris la rotigotine (voir

rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les symptômes les plus probables sont ceux liés au profil pharmacodynamique d’un agoniste de la

dopamine, y compris nausées, vomissements, hypotension, mouvements involontaires, hallucinations,

confusion, convulsions et autres signes de stimulation dopaminergique centrale.

Prise en charge

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage des agonistes de la dopamine. En cas de suspicion

de surdosage, le retrait du ou des dispositif(s) transdermique(s) doit être envisagé car, la libération du

principe actif étant suspendue après retrait, les taux plasmatiques de la rotigotine diminuent

rapidement. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite, y compris de la fréquence

cardiaque, du rythme cardiaque et de la tension artérielle.

Le traitement lors de surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien afin de préserver les

signes vitaux. La dialyse ne devrait pas avoir d’effet car la rotigotine n’est pas éliminée par dialyse.

Si cela est nécessaire, le traitement par la rotigotine doit être arrêté progressivement afin de prévenir

un syndrome malin des neuroleptiques.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsonien, agonistes de la dopamine ; code ATC : N04BC09

La rotigotine est un agoniste dopaminergique de type non ergoline destiné au traitement des signes et

symptômes de la maladie de Parkinson et du Syndrome des Jambes Sans Repos.

Mécanisme d’action

Les effets thérapeutiques de la rotigotine dans la maladie de Parkinson seraient liés à l’activation des

récepteurs D

, D

et D

au niveau du noyau caudé et du putamen.

Le mécanisme d’action précis grâce auquel la rotigotine exerce ses effets dans le Syndrome des

Jambes Sans Repos n’est pas connu. La rotigotine exercerait son action principalement via les

récepteurs à la dopamine.

Effets pharmacodynamiques

Considérant l’activité fonctionnelle sur les différents sous-types de récepteurs et leur distribution dans

le cerveau, la rotigotine est un agoniste des récepteurs D

et D

agissant également sur les récepteurs

, D

et D

. Sur les récepteurs non dopaminergiques, la rotigotine a montré une action antagoniste

des récepteurs alpha2B et agoniste des récepteurs 5HT1A mais aucune activité sur les récepteurs

5HT2B.

Efficacité clinique

L’efficacité de la rotigotine a été évaluée au cours de 5 études contrôlées versus placebo sur plus de

1400 patients souffrant du Syndrome des Jambes Sans Repos (SJSR). Son efficacité a été démontrée

au cours d’études contrôlées chez des patients traités jusqu’à 29 semaines. L’effet s’est maintenu sur

une période de 6 mois.

Les critères principaux d’efficacité ont été les changements par rapport aux valeurs initiales sur

l’échelle IRLS (International Restless Legs Syndrome) et de l’item n° 1 de la CGI (gravité de la

maladie). Pour les deux critères principaux, des différences statistiquement significatives ont été

observées pour les doses de 1 mg/24 h, de 2 mg/24 h et de 3 mg/24 h comparées au placebo. Après un

traitement d’entretien de 6 mois chez des patients souffrant de SJSR modéré à sévère, le score IRLS

initial a été amélioré de 30,7 à 20,7 dans le groupe placebo et de 30,2 à 13,8 dans le groupe rotigotine.

La différence moyenne ajustée a été de -6,5 points (IC

95%

-8,7 ; -4,4, p<0,0001).

Le taux de répondeurs sur l’item 1 de la CGI (fortement amélioré, très fortement amélioré) ont été de

43,0% et 67,5% respectivement pour le placebo et la rotigotine (différence 24,5% IC

95%

; 14,2% ;

34,8%, p<0,0001).

Dans une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 7 semaines, les paramètres

polysomnographiques ont été étudiés. La rotigotine a significativement réduit l’indice des

mouvements périodiques des membres (PLMI : Periodic Limb Movement Index) de 50,9 à 7,7 contre

37,4 à 32,7 dans le groupe placebo (p<0,0001).

Augmentation

Dans deux études d’une durée de 6 mois, en double aveugle contrôlées versus placebo, un phénomène

d’augmentation cliniquement significatif a été observé chez 1,5% des patients traités par rotigotine

versus 0,5% des patients sous placebo. Dans deux études en ouvert ayant un suivi complémentaire de

12 mois, le taux a été de 2,9%. Aucun de ces patients n’a arrêté le traitement en raison du phénomène

d’augmentation. Dans une étude en ouvert d’une durée de 5 ans, une augmentation a été observée chez

11,9% des patients traités par les doses approuvées dans le Syndrome des Jambes Sans Repos

(1-3 mg/24 h), et 5,1% d’entre elles ont été considérées comme cliniquement significatives. Dans cette

étude, la majorité des épisodes d’augmentation sont apparus pendant les première et deuxième années

de traitement. De plus, dans cette étude, l’utilisation d’une dose élevée de 4 mg/24 h, non approuvée

pour le traitement des jambes sans repos, a été responsable du taux plus élevé d’augmentations.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après application, la rotigotine est libérée en continu par le dispositif transdermique et absorbée à

travers la peau. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après 1 à 2 jours d’application de

dispositif transdermique et sont maintenues à un niveau stable par une application quotidienne avec

port du dispositif transdermique pendant 24 heures. Les concentrations plasmatiques de rotigotine

augmentent de manière proportionnelle à la dose pour un intervalle de dosage de 1 mg/24 h à

24 mg/24 h.

Environ 45% de la substance active contenue dans le dispositif transdermique est libérée dans la peau

en 24 heures. La biodisponibilité absolue après application transdermique est d’environ 37%.

L’alternance des sites d’application du dispositif transdermique peut engendrer des variations du taux

plasmatique d’un jour à l’autre. Les différences de biodisponibilité de la rotigotine varient de 2% (bras

par rapport au flanc) à 46% (épaule par rapport à cuisse). Néanmoins, il n’existe aucune indication

d’un impact significatif de ces variations sur le résultat clinique.

Distribution

La liaison in vitro de la rotigotine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 92%.

Le volume de distribution apparent chez l’être humain est d’environ 84 l/kg.

Biotransformation

La rotigotine est en grande partie métabolisée. La rotigotine est métabolisée par N-désalkylation, ainsi

que par conjugaison directe et secondaire. Les résultats in vitro indiquent que différentes isoformes du

CYP sont capables de catalyser la N-désalkylation de la rotigotine. Ses principaux métabolites sont

des sulfates et des glucuronates conjugués de la substance mère, ainsi que des métabolites

N-désalkylés, qui sont biologiquement inactifs.

Les données disponibles sur les métabolites sont incomplètes.

Élimination

Environ 71% de la dose de rotigotine est excrétée par voie urinaire et une plus faible proportion,

environ 23%, est excrétée par voie fécale.

La clairance de la rotigotine après administration transdermique est de l’ordre de 10 l/min et sa demi-

vie d’élimination totale est de 5 à 7 heures. Le profil pharmacocinétique montre une élimination

biphasique avec une demi-vie initiale de 2 à 3 heures.

Le dispositif étant administré par voie transdermique, aucun effet des aliments ni des affections gastro-

intestinales n’est attendu.

Groupes particuliers de patients

Comme le traitement par Neupro débute à faible dose et est augmenté progressivement en fonction de

la tolérance clinique pour obtenir un effet thérapeutique optimal, aucun ajustement de la dose en

fonction du sexe, du poids ou de l’âge n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique et rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou d’insuffisance rénale légère à sévère,

aucune augmentation significative des taux plasmatiques de rotigotine n’a été observée. Neupro n’a

pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Les concentrations plasmatiques de conjugués de la rotigotine et de ses métabolites désalkylés

augmentent en cas d’atteinte de la fonction rénale. Néanmoins, une contribution de ces métabolites

aux effets cliniques est peu probable.

Population pédiatrique

Des données limitées de pharmacocinétique obtenues chez des patients adolescents atteints du

Syndrome des Jjambes Sans rRepos (13-17 ans, n = 24) après un traitement avec des doses multiples

de 0,5 à 3 mg/24 h ont montré que l'exposition systémique à la rotigotine était similaire à celle

observée chez les adultes. Les données d’efficacité et de sécurité sont insuffisantes pour établir un lien

entre l’exposition et la réponse au traitement (voir également les informations pédiatriques dans la

rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Lors d’études de toxicité à doses répétées et à long terme, les principaux effets ont été associés aux

effets pharmacodynamiques des agonistes de la dopamine et à la réduction subséquente de la sécrétion

de prolactine.

Après une dose unique de rotigotine, la liaison aux tissus contenant de la mélanine (par exemple, les

yeux) chez le rat pigmenté et le singe était évidente, mais était lentement éliminée au cours de la

période d’observation de 14 jours.

Une dégénérescence rétinienne a été observée à l’examen microscopique par transmission à une dose

équivalente à 2,8 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain en termes de mg/m

au cours

d’une étude de 3 mois chez des rats albinos. Les effets étaient plus marqués chez les rats femelles.

Aucune étude supplémentaire pour évaluer plus en détail cette pathologie spécifique n’a été réalisée.

Aucune dégénérescence rétinienne n’a été observée lors de l’évaluation histopathologique de routine

des yeux au cours des études toxicologiques chez aucune des espèces testées. La signification de ces

observations pour l’être humain n’est pas connue.

Au cours d’une étude de carcinogenèse, des rats mâles ont développé des tumeurs et une hyperplasie

des cellules de Leydig. Des tumeurs malignes ont été observées principalement au niveau de l’utérus

des femelles ayant reçu des doses moyennes et élevées. Ces altérations sont des effets bien connus des

agonistes de la dopamine chez le rat après un traitement à vie et sont considérées comme dépourvues

de signification pour l’humain.

Les effets de la rotigotine sur la reproduction ont été étudiés chez le rat, le lapin et la souris. La

rotigotine ne s’est pas montrée tératogène chez ces trois espèces, mais elle a été embryotoxique chez le

rat et la souris à des doses toxiques pour la mère. La rotigotine n’a pas eu d’effet sur la fertilité des

mâles chez le rat, mais a clairement réduit la fertilité des femelles chez le rat et la souris en raison de

ses effets sur les taux de prolactine, qui sont particulièrement marqués chez les rongeurs.

La rotigotine n’a pas induit de mutations génétiques lors du test d’Ames, mais a présenté des effets

lors du test in vitro du lymphome chez la souris avec activation métabolique et des effets moins

prononcés en l’absence d’activation métabolique. Cet effet mutagène pourrait être attribuable à un

effet clastogène de la rotigotine. Cet effet n’a pas été confirmé in vivo par le test de micronoyau chez

la souris et par le test de synthèse non programmée d’ADN chez le rat. Comme cet effet s’est produit

plus ou moins parallèlement à une diminution de la croissance relative totale des cellules, il pourrait

être lié à un effet cytotoxique du composé. Par conséquent, la signification de ce seul test de

mutagénicité positif in vitro n’est pas connue.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Couche de support

Film polyester siliconé, aluminisé, coloré par une couche de pigment (dioxyde de titane (E171),

pigment jaune 95, pigment rouge 166) et imprimé (pigment rouge 144, pigment jaune 95, pigment

noir 7).

Matrice auto-adhésive

Copolymère de poly(diméthylsiloxane, triméthylsilyl-silicate),

Polyvinylpyrrolidone K90,

Métabisulfite de sodium (E223),

Palmitate d’ascorbyle (E304) et

DL-α-tocophérol (E307).

Couche détachable

Film polyester transparent recouvert de polymère fluoré.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachet décollable dans une boîte en carton : Une face est constituée d’un copolymère d’éthylène

(couche interne), d’une feuille d’aluminium, d’un film polyéthylène de basse densité et de papier ;

l’autre face est constituée de polyéthylène (couche interne), d’aluminium, d’un copolymère d’éthylène

et de papier.

La boîte en carton contient 7, 14, 28, 30 ou 84 (conditionnement multiple contenant 3 boîtes de 28),

dispositifs transdermiques, conditionnés individuellement en sachets scellés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Après usage, le dispositif transdermique contient encore de la substance active. Après retrait, le

dispositif transdermique usagé doit être plié en deux, le côté adhésif vers l’intérieur, de telle sorte que

la matrice ne soit pas exposée, replacé dans le sachet d’origine, puis éliminé. Tout dispositif

transdermique usagé ou non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale ou

restitué au pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Neupro 1 mg/24 h, dispositif transdermique

EU/1/05/331/038

EU/1/05/331/040

EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044

EU/1/05/331/056

Neupro 3 mg/24 h, dispositif transdermique

EU/1/05/331/047

EU/1/05/331/049

EU/1/05/331/050

EU/1/05/331/053

EU/1/05/331/058

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 février 2006

Date du dernier renouvellement : 22 janvier 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Neupro 2 mg/24 h dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique libère 2 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque dispositif

transdermique de 10 cm

contient 4,5 mg de rotigotine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Fin, de type matriciel, de forme carrée avec coins arrondis, constitué de trois couches. L’extérieur de

la couche de support est de couleur beige et porte l’impression « Neupro 2 mg/24 h ».

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Syndrome des Jambes Sans Repos

Neupro est indiqué dans le traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos

idiopathique d’intensité modérée à sévère (SJSR) chez l’adulte.

Maladie de Parkinson

Neupro est indiqué en monothérapie (sans lévodopa) pour le traitement des signes et symptômes du

stade précoce de la maladie de Parkinson idiopathique, ou en association avec la lévodopa, quand, au

cours de l’évolution de la maladie, jusqu’aux stades avancés, les effets de la lévodopa s’atténuent ou

deviennent irréguliers et que des fluctuations de l’effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type

fin de dose ou effet « on-off »).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les recommandations en matière de posologie sont exprimées en termes de dose nominale.

Syndrome des Jambes Sans Repos

Le traitement doit débuter à une dose quotidienne unique de 1 mg/24 h. En fonction de la réponse

individuelle du patient, la dose peut être augmentée de 1 mg/24 h chaque semaine jusqu’à la dose

maximum de 3 mg/24 h. La nécessité de poursuivre le traitement devra être reconsidérée tous les

6 mois.

Maladie de Parkinson

Posologie chez les patients atteints de maladie de Parkinson, au stade précoce :

Le traitement doit être instauré à une dose quotidienne unique de 2 mg/24 h et augmenté ensuite de

2 mg/24 h chaque semaine pour atteindre la dose efficace, jusqu’à la dose maximum de 8 mg/24 h.

4 mg/24 h peut être une dose efficace chez certains patients. Chez la plupart des patients, la dose

efficace est atteinte en 3 ou 4 semaines, avec des doses de 6 mg/24 h ou 8 mg/24 h respectivement.

La dose maximum est de 8 mg/24 h.

Posologie chez les patients atteints de maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuations :

Le traitement doit être instauré à une dose quotidienne unique de 4 mg/24 h et augmenté ensuite de

2 mg/24 h chaque semaine pour atteindre la dose efficace, jusqu’à la dose maximum de 16 mg/24 h.

4 mg/24 h ou 6 mg/24 h peuvent être des doses efficaces chez certains patients. Chez la plupart des

patients, la dose efficace est atteinte en 3 à 7 semaines avec des doses de 8 mg/24 h jusqu’à la dose

maximum de 16 mg/24 h.

Pour des doses supérieures à 8 mg/24 h, plusieurs dispositifs transdermiques peuvent être utilisés pour

parvenir à la dose finale. Par exemple on peut atteindre 10 mg/24 h en associant un dispositif

transdermique 6 mg/24 h et un dispositif transdermique 4 mg/24 h.

Neupro est appliqué une fois par jour. Le dispositif transdermique doit être appliqué

approximativement à la même heure chaque jour. Le dispositif transdermique reste sur la peau pendant

24 heures et doit ensuite être remplacé par un dispositif neuf, en choisissant un autre site d’application.

Si le patient oublie d’appliquer le dispositif transdermique à l’heure habituelle ou si le dispositif

transdermique se décolle, il doit appliquer un nouveau dispositif transdermique pour le reste de la

journée.

Arrêt du traitement

Syndrome des Jambes Sans Repos

Neupro doit être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de 1 mg/24 h

en réduisant de préférence la dose tous les deux jours jusqu’à l’arrêt total de Neupro (voir

rubrique 4.4). En suivant cette procédure, aucun effet rebond (aggravation des symptômes au-delà de

leur intensité initiale après arrêt du traitement) n’a été constaté.

Maladie de Parkinson

Neupro doit être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de

2 mg/24 h, avec de préférence une réduction de dose tous les deux jours, jusqu’à arrêt total de Neupro

(voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique

légère à modérée. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance

hépatique sévère, qui peut entraîner une diminution de la clairance de la rotigotine. La rotigotine n’a

pas été étudiée chez ce groupe de patients. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire en cas

d’aggravation de l’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à

sévère, y compris pour les patients dialysés. Une accumulation inattendue de rotigotine peut également

survenir en cas d’atteinte aiguë de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la rotigotine chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur

la posologie chez l’enfant atteint de SJSR ne peut être faite.

L’utilisation de Neupro dans la maladie de Parkinson n’est pas appropriée pour la population

pédiatrique.

Mode d’administration

Neupro est à usage transdermique.

Le dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau propre, sèche, intacte et saine, sur

l’abdomen, la cuisse, la hanche, le flanc, l’épaule ou le bras. Il faut éviter de répéter l’application au

même endroit au cours des 14 jours qui suivent. Neupro ne doit pas être appliqué sur une peau rouge,

irritée ou lésée (voir rubrique 4.4).

Utilisation et manipulation :

Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet et doit être appliqué immédiatement après

ouverture du sachet. La moitié de la couche détachable doit être retirée et la face adhésive du dispositif

transdermique appliquée sur la peau en appuyant fermement. Le dispositif transdermique est ensuite

replié et l’autre moitié de la couche détachable retirée. La face adhésive du dispositif transdermique ne

doit pas être touchée. Le dispositif transdermique sera maintenu fermement avec la paume de la main

pendant 30 secondes environ pour bien le coller.

Ne pas découper le dispositif transdermique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Imagerie par résonance magnétique ou cardioversion (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Si un patient souffrant de maladie de Parkinson est équilibré de manière insuffisante par le traitement

par la rotigotine, le passage à un autre agoniste de la dopamine peut avoir un effet favorable

supplémentaire (voir rubrique 5.1).

Pour les deux indications :