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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 83,6 mg de lactose monohydraté.
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 167,2 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés oblongs, bleu clair, portant la mention « V 75 » imprimée à lֹ
’encre noire sur
une face et unis sur l’autre face (12,7 mm × 6,8 mm, de forme oblongue).
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés oblongs, bleu clair, portant la mention « V 150 » imprimée à lֹ
’encre noire sur
une face et unis sur l’autre face (16,5 mm × 8,4 mm, de forme oblongue).
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Kalydeco comprimés est indiqué :
• En monothérapie dans le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 6 ans et
plus, et pesant 25 kg et plus atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène
CFTR ou de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator) suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R,
G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques 4.4 et 5.1).
• En association avec tezacaftor/ivacaftor comprimés, dans le traitement des adultes, des
adolescents et des enfants âgés de 6 ans et plus atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la
mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l’une des mutations
3
suivantes du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L,
S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.
• En association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimés dans le traitement des adultes,
des adolescents et des enfants âgés de 6 ans et plus atteints de mucoviscidose porteurs d’au
moins une mutation F508del du gène CFTR (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n’
est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé avant l’initiation du traitement, afin de confirmer la présence d’une mutation
du gène CFTR entrant dans l’indication (voir rubrique 4.1). Le variant polythymidique [poly-T]
identifié avec la mutation R117H doit être déterminé conformément aux recommandations locales.
Posologie
La posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doit être déterminée
conformément au tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations posologiques
Âge/poids Dose du matin Dose du soir
Ivacaftor en monothérapie
6 ans et plus, ≥ 25 kg Un comprimé d’ivacaftor 150 mg
Un comprimé
d’ivacaftor 150 mg
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
6 ans à < 12 ans,
< 30 kg
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
50 mg/75 mg
Un comprimé d’ivacaftor 75 mg
6 ans à < 12 ans,
≥ 30 kg
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg
Un comprimé
d’ivacaftor 150 mg
12 ans et plus
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg
Un comprimé
d’ivacaftor 150 mg
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ans à < 12 ans,
< 30 kg
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
37,5 mg/25 mg/50 mg
Un comprimé d’ivacaftor 75 mg
6 ans à < 12 ans,
≥ 30 kg
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg
Un comprimé
d’ivacaftor 150 mg
12 ans et plus
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg
Un comprimé
d’ivacaftor 150 mg
Les doses du matin et du soir doivent être prises à environ 12 heures régulièrement avec un repas riche
en graisses (voir rubrique Mode d’administration).
Oubli d’une prise
S’il s’est écoulé 6 heures ou moins depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le
patient doit prendre la dose le plus tôt possible et prendre ensuite la prochaine dose au moment
habituel. Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose
suivante à l’heure habituelle.
Les patients traités par Kalydeco en association doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre
plus d’une dose de chaque médicament en même temps.
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Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A
En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose d’ivacaftor
doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 2. L’intervalle entre chaque prise doit être modifié en
fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d’administration concomitante avec des
inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
Âge/poids
Inhibiteurs modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants du CYP3A
Ivacaftor en monothérapie
6 ans et plus,
≥ 25 kg
Un comprimé d’ivacaftor 150 mg une
fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un comprimé d’ivacaftor 150 mg le
matin deux fois par semaine à 3 ou
4 jours d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ivacaftor en association tezacaftor/ivacaftor
6 ans à < 12 ans,
< 30 kg
En alternance un jour sur deux :
- un comprimé de
tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg
le matin le premier jour,
- un comprimé d’ivacaftor 75 mg le
matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
50 mg/75 mg le matin deux fois par
semaine à 3 ou 4 jours d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
6 ans à < 12 ans,
≥ 30 kg
En alternance un jour sur deux :
- un comprimé de
tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg le matin le
premier jour,
- un comprimé d’ivacaftor 150 mg
le matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg le matin deux fois par
semaine à 3 ou 4 jours d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
12 ans et plus
En alternance un jour sur deux :
- un comprimé de
tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg le matin le
premier jour,
- un comprimé d’ivacaftor 150 mg
le matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg le matin deux fois par
semaine à 3 ou 4 jours d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ans à < 12 ans,
< 30 kg
En alternance un jour sur deux :
- deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor
37,5 mg/25 mg/50 mg le matin le
premier jour,
- un comprimé d’ivacaftor 75 mg le
matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor
37,5 mg/25 mg/50 mg le matin deux
fois par semaine à 3 ou 4 jours
d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
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Âge/poids
Inhibiteurs modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants du CYP3A
6 ans à < 12 ans,
≥ 30 kg
En alternance un jour sur deux :
- deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin le
premier jour,
- un comprimé d’ivacaftor 150 mg
le matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin deux
fois par semaine à 3 ou 4 jours
d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
12 ans et plus
En alternance un jour sur deux :
- deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin le
premier jour,
- un comprimé d’ivacaftor 150 mg
le matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin deux
fois par semaine à 3 ou 4 jours
d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Populations particulières
Personnes âgées
Les données concernant les personnes âgées traitées par l’ivacaftor (administré en monothérapie ou en
association) sont très limitées. Aucune adaptation de la posologie spécifique à cette population de
patients n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase terminale (voir
rubriques 4.4 et 5.2.).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh de classe A).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B) ou sévère
(Child-Pugh de classe C), la dose d’ivacaftor doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 3 (voir
rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
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Tableau 3 : Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère
Âge/poids
Modérée (Child-Pugh de classe B)
Sévère (Child-Pugh de classe C)
Ivacaftor en monothérapie
6 ans et plus,
≥ 25 kg
Un comprimé d’ivacaftor 150 mg une fois
par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, un comprimé
d’ivacaftor 150 mg le matin un jour sur
deux ou moins fréquemment en fonction
de la réponse clinique et de la tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
6 ans à
< 12 ans,
< 30 kg
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
50 mg/75 mg une fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, un comprimé de
tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg le matin
une fois par jour ou moins fréquemment
en fonction de la réponse clinique et de la
tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
6 ans à
< 12 ans,
≥ 30 kg
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg une fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, un comprimé de
tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg le
matin une fois par jour ou moins
fréquemment en fonction de la réponse
clinique et de la tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
12 ans et
plus
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg une fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, un comprimé de
tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg le
matin une fois par jour ou moins
fréquemment en fonction de la réponse
clinique et de la tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
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Âge/poids
Modérée (Child-Pugh de classe B)
Sévère (Child-Pugh de classe C)
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ans à
< 12 ans,
< 30 kg
L’utilisation n’est pas recommandée, sauf
si les bénéfices escomptés prédominent sur
les risques.
En cas d’utilisation, la dose doit être ajustée
comme suit :
• Jour 1 : deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
37,5 mg/25 mg/50 mg le matin
• Jour 2 : un comprimé
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
37,5 mg/25 mg/50 mg le matin
Poursuivre ensuite en alternant les
posologies du jour 1 et du jour 2.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ne doit pas être utilisé.
6 ans à
< 12 ans,
≥ 30 kg
L’utilisation n’est pas recommandée, sauf
si les bénéfices escomptés prédominent sur
les risques.
En cas d’utilisation, la dose doit être ajustée
comme suit :
• Jour 1 : deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin
• Jour 2 : un comprimé
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin
Poursuivre ensuite en alternant les
posologies du jour 1 et du jour 2.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ne doit pas être utilisé.
12 ans et
plus
L’utilisation n’est pas recommandée, sauf
si les bénéfices escomptés prédominent sur
les risques.
En cas d’utilisation, la dose doit être ajustée
comme suit :
• Jour 1 : deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin
• Jour 2 : un comprimé
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg le matin
Poursuivre ensuite en alternant les
posologies du jour 1 et du jour 2.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ne doit pas être utilisé.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’ivacaftor en monothérapie n’ont pas été établies chez les enfants âgés de
8
moins d’1 mois ou chez les enfants âgés de moins de 6 mois nés prématurés (nés à moins de
37 semaines d’âge gestationnel). Elles n’ont pas non plus été établies pour l’ivacaftor en association
avec tezacaftor/ivacaftor chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pour l’ivacaftor en association
avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n’est
disponible.
Les données chez les patients de moins de 6 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR sont
limitées. Les données disponibles chez les patients âgés de 6 ans et plus sont décrites aux
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
Mode d’administration
Voie orale.
Il convient de préciser aux patients que les comprimés doivent être avalés en entier. Les comprimés ne
doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés dans la mesure où il n’existe pas actuellement de
données cliniques documentant ces modalités d’emploi.
Les comprimés d’ivacaftor doivent être administrés avec un repas riche en graisses.
La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée durant le
traitement (voir rubrique 4.5).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation
(classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une
mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les
études 770-102, 770-103, 770-111 et 770-110 (voir rubrique 5.1).
Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 770-111. Chez trois des
quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été inférieure à 5 mmol/L et ce groupe
ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement.
L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être
établie (voir rubrique 5.1).
Les résultats d’efficacité d’une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose,
homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n’ont pas mis en évidence de différence
statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au
placebo (voir rubrique 5.1). Par conséquent, l’utilisation de l’ivacaftor en monothérapie n’est pas
recommandée chez ces patients.
Dans l’étude 770-110, l’effet positif de l’ivacaftor observé a été moins évident chez les patients
porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique 5.1).
L’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ne doit pas être prescrit chez les patients atteints de
mucoviscidose, hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation du gène
CFTR non mentionnée dans la liste figurant à la rubrique 4.1.
Augmentations des transaminases et atteinte hépatique
Chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale, une insuffisance hépatique
nécessitant une transplantation a été rapportée lors du traitement par l’ivacaftor en association avec
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ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients
présentant une atteinte hépatique avancée préexistante (par exemple cirrhose, hypertension portale), et
uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. S’il est utilisé, ces patients doivent
être étroitement surveillés après l’instauration du traitement (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate
aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Des
augmentations des transaminases ont été observées chez certains patients traités par l’ivacaftor en
monothérapie et en association avec tezacaftor/ivacaftor ou ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Chez les
patients recevant l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, ces augmentations
ont parfois été accompagnées d’élévations de la bilirubine totale. Par conséquent, un dosage des
transaminases (ALAT et ASAT) et de la bilirubine totale est recommandé chez tous les patients avant
l’instauration du traitement par l’ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis
au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée
chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases. En
cas d’augmentations significatives des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite
supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN), le
traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa
normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan
hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubriques 4.2,
4.8 et 5.2).
Insuffisance hépatique
L’utilisation de l’ivacaftor en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor n’est pas
recommandée chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant une insuffisance hépatique sévère sauf
si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Ces patients ne doivent pas être traités par
l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (voir tableau 3 à la rubrique 4.2 et
rubriques 4.8 et 5.2).
L’utilisation de l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés
de 6 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée n’est pas recommandée. Le traitement
ne doit être envisagé qu’en cas de nécessité médicale absolue et uniquement si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir
tableau 3 à la rubrique 4.2 et rubriques 4.8 et 5.2).
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement
au cours des trois mois suivant l’instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités
par l’ivacaftor, notamment en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration
des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.
Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d’être attentifs à l’apparition d’une humeur
dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre
immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors de l’utilisation de l’ivacaftor chez des patients présentant une
insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Patients greffés
L’ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe
d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la
rubrique 4.5 pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
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Rashs cutanés
L’incidence des rashs observés avec l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
était plus élevée chez les patientes que chez les patients de sexe masculin, en particulier chez les
patientes prenant des contraceptifs hormonaux. Le rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue
d’un rash ne peut être exclu. L’interruption du traitement par l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes
sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d’évaluer
si la reprise du traitement par l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sans
contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs
hormonaux peut être envisagée (voir rubrique 4.8).
Interactions avec d’autres médicaments
Inducteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A diminue significativement l’exposition systémique
de l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Par conséquent, l’administration
concomitante d’ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions
systémiques de l’ivacaftor, du tezacaftor et de l’elexacaftor. En cas d’utilisation concomitante
d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose d’ivacaftor doit être ajustée (voir tableau 2 à la
rubrique 4.2 et rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Des cas d’opacités du cristallin/de cataractes non congénitales sans répercussions sur la vision ont été
rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’ivacaftor en monothérapie ou en association.
Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie
et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l’ivacaftor ne peut
être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas
d’instauration du traitement par l’ivacaftor chez des patients pédiatriques (voir rubrique 5.3).
Excipients à effet notoire
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C’est un inhibiteur faible du CYP3A et de la
glycoprotéine P (P-gp) et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont montré que
l’ivacaftor n’est pas un substrat de la P-gp.
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Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l’ivacaftor
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a
diminué l’exposition systémique de l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique de
l’hydroxyméthyl-ivacaftor (métabolite M1) dans une moindre mesure comparativement à l’ivacaftor.
L’administration concomitante d’ivacaftor et d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la
rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis
(Hypericum perforatum), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n’est préconisée en cas d’utilisation de l’ivacaftor avec des
inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
Inhibiteurs du CYP3A
L’ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A. L’administration concomitante de
kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique de l’ivacaftor
(mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté
l’exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de
l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de l’ivacaftor est recommandée lors de l’administration
concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le
posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir tableau 2 à la rubrique 4.2
et rubrique 4.4).
L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté
l’exposition systémique de l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique du métabolite
M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de
l’ivacaftor est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs
modérés du CYP3A, tels que le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil (voir tableau 2 à la
rubrique 4.2 et rubrique 4.4).
L’administration concomitante d’ivacaftor et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs
composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition systémique de l’ivacaftor.
La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le
traitement par l’ivacaftor (voir rubrique 4.2).
Interactions potentielles entre l’ivacaftor et les transporteurs
Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3.
In vitro, l’ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP. Du fait de la perméabilité
intrinsèque élevée de l’ivacaftor et de sa faible élimination sous forme inchangée, l’administration
concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions systémiques de
l’ivacaftor et du M1-IVA. Les éventuelles modifications de l’exposition systémique du M6-IVA ne
devraient pas être cliniquement significatives.
Ciprofloxacine
L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’ivacaftor n’a pas eu d’effet sur l’exposition
systémique de l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie en cas de
traitement concomitant par l’ivacaftor et la ciprofloxacine.
12
Médicaments dont la pharmacocinétique est modifiée par l’ivacaftor
L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition systémique des médicaments qui sont des
substrats ayant une forte affinité pour le CYP2C9 et/ou la P-gp et/ou le CYP3A, ce qui peut augmenter
ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.
Substrats du CYP2C9
L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR (International
Normalized Ratio - rapport normalisé international) est recommandée en cas d’administration
concomitante de warfarine avec l’ivacaftor. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut
être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés
avec précaution.
Digoxine et autres substrats de la P-gp
L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné
une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3, ce qui correspond à une
inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition
systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger
leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée
sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de
la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le
tacrolimus.
Substrats du CYP3A
L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A,
a augmenté l’exposition systémique du midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition
faible du CYP3A par l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie des
substrats du CYP3A tels que le midazolam, l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam en cas
d’administration concomitante avec l’ivacaftor.
Contraceptifs hormonaux
Il n’a pas été mis en évidence d’effet significatif de l’ivacaftor sur les expositions systémiques d’un
contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Aucune adaptation de la posologie des
contraceptifs oraux n’apparaît nécessaire.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation
de l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence
d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution,
il est préférable d’éviter l’utilisation de l’ivacaftor pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l’ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre
13
l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’ivacaftor en prenant en compte le
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ivacaftor sur la fertilité humaine. L’ivacaftor a eu un effet sur
la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8). Il doit donc être
recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s’ils ressentent des
sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus ayant reçu
l’ivacaftor sont : céphalées (23,9 %), douleur oropharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires
supérieures (22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite
(14,7 %), diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination
bactérienne de l’expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez
12,8 % des patients traités par l’ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.
Chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient :
congestion nasale (26,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (23,5 %), augmentations des
transaminases (14,7 %), rash cutané (11,8 %) et contamination bactérienne de l’expectoration
(11,8 %).
Les effets indésirables graves étaient notamment des douleurs abdominales (0,9 %) et des
augmentations des transaminases (1,8 %) chez les patients qui recevaient l’ivacaftor, tandis que des
effets indésirables graves à type de rash ont été rapportés chez 1,5 % des patients âgés de 12 ans et
plus recevant l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 4 ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en monothérapie dans
les études cliniques (études contrôlées contre placebo et non contrôlées) au cours desquelles la durée
d’exposition de l’ivacaftor allait de 16 semaines à 144 semaines. Les effets indésirables
supplémentaires observés avec l’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et/ou en association
avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sont également présentés dans le tableau 4 ci-dessous. La
fréquence de survenue des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 4 : Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes
Effets indésirables
Fréquence de survenue
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires
supérieures
très fréquent
Rhinopharyngite
très fréquent
Syndrome grippal
†
fréquent
14
Classe de systèmes
d’organes
Effets indésirables
Fréquence de survenue
Rhinite
fréquent
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Hypoglycémie
†
fréquent
Affections
psychiatriques
Dépression
fréquence indéterminée
Affections du système
nerveux
Céphalées
très fréquent
Sensations vertigineuses
très fréquent
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Otalgie
fréquent
Sensation anormale au niveau de l’oreille
fréquent
Acouphènes
fréquent
Hyperhémie du tympan
fréquent
Trouble vestibulaire
fréquent
Congestion de l’oreille
peu fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Douleur oropharyngée
très fréquent
Congestion nasale
très fréquent
Respiration anormale
†
fréquent
Rhinorrhée
†
fréquent
Congestion des sinus
fréquent
Érythème pharyngé
fréquent
Sibilances
†
peu fréquent
Affections gastro-
intestinales
Douleur abdominale
très fréquent
Diarrhée
très fréquent
Douleur abdominale haute
†
fréquent
Flatulences
†
fréquent
Nausées
*
fréquent
Nausées*
fréquent
Affections
hépatobiliaires
Augmentations des transaminases
très fréquent
Augmentation de l’alanine
aminotransférase
†
très fréquent
Augmentation de l’aspartate
aminotransférase
†
fréquent
Atteinte hépatique
^
fréquence indéterminée
Augmentation de la bilirubine totale
^
fréquence indéterminée
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Rash cutané
très fréquent
Acné
†
fréquent
Prurit
†
fréquent
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Masse dans le sein
fréquent
Inflammation du sein
peu fréquent
Gynécomastie
peu fréquent
Affection du mamelon
peu fréquent
Douleur au niveau du mamelon
peu fréquent
Investigations
Contamination bactérienne de
l’expectoration
très fréquent
Augmentation de la créatine kinase
sanguine
†
fréquent
Augmentation de la pression artérielle
†
peu fréquent
* Effet indésirable et fréquence rapportés dans les études cliniques conduites avec l’ivacaftor en association avec
tezacaftor/ivacaftor.
†
Effet indésirable et fréquence rapportés dans les études cliniques conduites avec l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
15
^
Atteinte hépatique (augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine totale) rapportée dans le cadre des
données de pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Cela incluait également un cas d’insuffisance hépatique nécessitant une
transplantation chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale préexistantes. La fréquence ne
peut pas être estimée sur la base des données disponibles.
Description de certains effets indésirables
Élévation du taux de transaminases
Au cours des études cliniques 770-102 et 770-103 contrôlées contre placebo de 48 semaines de
l’ivacaftor en monothérapie menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de
l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était
respectivement de 3,7 % 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l’ivacaftor et de 1,0 %, 1,9 % et
8,7 % chez les patients recevant le placebo. Deux patients, l’un recevant le placebo et l’autre recevant
l’ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 × LSN.
Aucun des patients traités par l’ivacaftor n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN
associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 × LSN. Chez les patients traités par
l’ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu’à 5 × LSN ont régressé sans interruption
du traitement dans la majorité des cas. L’administration d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart
des patients présentant des élévations des transaminases > 5 × LSN. Le traitement par l’ivacaftor a pu
être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d’une
élévation des transaminases (voir rubrique 4.4).
Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo (d’une durée allant jusqu’à 24 semaines) du
tezacaftor/ivacaftor, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou
ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités
par tezacaftor/ivacaftor et de 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant
le traitement actif et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement
en raison de transaminases élevées. Aucun patient traité par tezacaftor/ivacaftor n’a présenté
d’augmentation des transaminases > 3 × LSN accompagnée d’une augmentation de la bilirubine totale
> 2 × LSN.
Au cours de l’étude de phase III contrôlée contre placebo de 24 semaines de
l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, ces chiffres étaient de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités
par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo.
L’incidence des effets indésirables d’augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les
patients traités par l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 4,0 % chez les
patients recevant le placebo.
Des cas d’arrêt du traitement en raison d’augmentations des transaminases ont été rapportés depuis la
commercialisation (voir rubrique 4.4).
Rashs cutanés
Dans l’étude 445-102, l’incidence des rashs cutanés (tels que ; rash, rash prurigineux) était de 10,9 %
chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 6,5 % chez les patients recevant le
placebo. Les rashs étaient généralement d’intensité légère à modérée. L’incidence en fonction du sexe
était de 5,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patientes dans le groupe traité
par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et 8,3 % chez les
patientes recevant le placebo. Chez les patientes traitées par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor,
l’incidence des rashs était de 20,5 % chez celles qui prenaient un contraceptif hormonal et de 13,6 %
chez celles qui n’en prenaient pas (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la créatine kinase
Dans l’étude 445-102, l’incidence de l’augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN
était de 10,4 % chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 5,0 % chez les
16
patients recevant le placebo. Les augmentations de la créatine kinase observées étaient généralement
transitoires et asymptomatiques et sont survenues à la suite d’une activité physique dans de nombreux
cas. Aucun des patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a arrêté le traitement en raison
d’une augmentation de la créatine kinase.
Augmentation de la pression artérielle
Dans l’étude 445-102, l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique (PAS) et
diastolique (PAD) moyenne par rapport aux valeurs initiales était respectivement de 3,5 mmHg et
1,9 mmHg chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valeurs initiales : PAS
113 mmHg et PAD 69 mmHg) et respectivement de 0,9 mmHg et 0,5 mmHg chez les patients
recevant le placebo (valeurs initiales : PAS 114 mmHg et PAD 70 mmHg).
Les pourcentages de patients ayant eu une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression
artérielle diastolique > 90 mmHg à au moins deux reprises étaient respectivement de 5,0 % et 3,0 %
chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor contre 3,5 % et 3,5 % chez les patients
recevant le placebo.
Population pédiatrique
Ivacaftor en monothérapie
La sécurité de l’ivacaftor administré en monothérapie pendant 24 semaines a été évaluée chez
43 patients âgés d’1 mois à moins de 24 mois (dont 7 étaient âgés de moins de 4 mois), 34 patients
âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins
de 18 ans.
En général, le profil de sécurité de l’ivacaftor (en monothérapie ou en association) est uniforme chez
les enfants et les adolescents et est également similaire à celui observé chez les patients adultes.
L’incidence des augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) observées dans les
études 770-103, 770-111 et 770-110 (patients âgés de 6 à moins de 12 ans), dans l’étude 770-108
(patients âgés de 2 à moins de 6 ans) et dans l’étude 770-124 (patients âgés d’1 mois à moins de
24 mois) est présentée dans le tableau 5. Dans les études contrôlées contre placebo, l’incidence des
augmentations des transaminases était similaire chez les patients traités par l’ivacaftor (15,0 %) et
chez les patients recevant le placebo (14,6 %). Les augmentations des transaminases étaient
généralement plus importantes chez les enfants que chez les patients plus âgés. Dans toutes les
populations, les taux de transaminases sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du
traitement, et le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il
avait été interrompu temporairement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique 4.4).
Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
Dans l’étude 770-108, le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Dans la
cohorte de patients âgés d’1 mois à moins de 4 mois inclus dans l’étude 770-108, un patient (14,3 %)
âgé d’1 mois avait un taux d’ALAT > 8 × LSN et un taux d’ASAT > 3 et ≤ 5 × LSN, entraînant l’arrêt
du traitement par l’ivacaftor (voir la rubrique 4.4 pour la prise en charge des augmentations des
transaminases).
17
Tableau 5 : Augmentations des transaminases chez les patients âgés d’1 mois à moins de 12 ans
traités par l’ivacaftor en monothérapie
Tranche d’âge
n
% de patients
avec taux
> 3 × LSN
% de patients
avec taux
> 5 × LSN
% de patients
avec taux
> 8 × LSN
6 à < 12 ans
40
15,0 % (6)
2,5 % (1)
2,5 % (1)
2 à < 6 ans
34
14,7 % (5)
14,7 % (5)
14,7 % (5)
12 à < 24 mois
18
27,8 % % (5)
11,1 % (2)
11,1 % (2)
1 à < 12 mois
24
8,3 % (2)
4,2 % (1)
4,2 % (1)
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
La sécurité du tezacaftor/ivacaftor en association avec l’ivacaftor a été évaluée chez 124 patients âgés
de 6 ans à moins de 12 ans. Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d’ivacaftor et de 150 mg
d’ivacaftor n’ont pas été évaluées dans les études cliniques menées chez les enfants âgés de 6 ans à
moins de 12 ans et pesant de 30 kg à moins de 40 kg.
En général, le profil de sécurité est uniforme chez les enfants et les adolescents et est également
similaire à celui observé chez les patients adultes.
Au cours de l’étude de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés
de 6 ans à moins de 12 ans (étude 661-113 partie B, n = 70), l’incidence de l’augmentation maximale
des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était respectivement de 1,4 %, 4,3 % et
10,0 %. Aucun des patients traités par tezacaftor/ivacaftor n’a présenté d’augmentation des
transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun
patient n’a arrêté le traitement en raison d’une augmentation des transaminases. Le traitement par
tezacaftor/ivacaftor a été interrompu chez un patient en raison de transaminases élevées et a ensuite été
repris avec succès (voir la rubrique 4.4 pour la conduite à tenir en cas d’augmentations des
transaminases).
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La sécurité de l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en association avec l’ivacaftor a été évaluée chez
228 patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et
445-111. En général, le profil de sécurité est similaire chez les enfants et adolescents et chez les
adultes.
Au cours de l’étude 445-106 menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l’incidence de
l’augmentation maximale des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était
respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à
une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun patient n’a arrêté le traitement en raison
d’une augmentation des transaminases (voir rubrique 4.4).
Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, l’incidence de
l’augmentation maximale des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était
respectivement de 1,3 %, 2,7 % et 8,0 %. Aucun des patients traités par
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à
une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun patient n’a arrêté le traitement en raison
d’une augmentation des transaminases (voir rubrique 4.4).
Rashs cutanés
Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, 15 patients
(20,0 %) ont présenté au moins un événement de type rash cutané : 4 patientes (9,8 %) et 11 patients
de sexe masculin (32,4 %).
18
Opacité du cristallin
Un patient a présenté un événement indésirable de type opacité du cristallin.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l’ivacaftor. La conduite à tenir en cas de
surdosage consiste en des mesures générales d’appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales,
de la fonction hépatique et de l’état clinique du patient.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX02
Mécanisme d’
action
L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l’ouverture du canal
CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation
spécifiques (dont la liste figure à la rubrique 4.1) impliquées dans la diminution de la probabilité
d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la
probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité
d’ouverture (régulation) et une amplitude du courant ionique (conductance) réduite. La mutation
G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de
protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans
l’étude 770-111 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et
Efficacité et sécurité cliniques).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des
fragments de membranes cellulaires sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs
exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse
pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le
mécanisme exact par lequel l’ivacaftor potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou
de certaines formes mutées de ce système n’est pas totalement élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Ivacaftor en monothérapie
Dans les études 770-102 et 770-103 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un
allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné des diminutions du taux de chlorures dans la sueur qui
étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre
la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51 ; -45]
et de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu’à 48 semaines).
Dans l’étude 770-111, partie 1, menée chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de
régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation
moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur
initiale (IC à 95 % : -57 ; -41) jusqu’à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients
19
porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur
à la semaine 8 était de -6,25 mmol/L (écart-type : ± 6,55). Des résultats comparables à ceux de la
partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4
(4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans
la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l’étude 770-110 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs
de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures
dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des
groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes
en fonction de l’âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à
95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à
95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été
inclus dans cette étude.
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
Dans l’étude 661-106 (menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence
entre les groupes traités par ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo, observée
jusqu’à la semaine 24 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par
rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/L (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8).
Dans l’étude 661-108 (menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs
d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence entre les
traitements observée jusqu'à la semaine 8 concernant la variation absolue moyenne du taux de
chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/L (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3)
entre l’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo et de -4,5 mmol/L (IC à
95 % : -6,7 ; -2,3) entre l’ivacaftor et le placebo.
Dans l’étude 661-115 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la
mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation
associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de
chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/L (IC à
95 % : -15,3 ; -9,3) dans le groupe traité par tezacaftor/ivacaftor.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Dans l’étude 445-102 (menée chez des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle et d’une
mutation sur le second allèle prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la
synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures (mutation à
fonction minimale) et ne répondant pas à l’ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro), la différence de
la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 entre
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et placebo était de -41,8 mmol/L (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3).
Dans l’étude 445-103 (menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence
de la variation absolue moyenne du taux de chlorures à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale
entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et tezacaftor/ivacaftor était de -45,1 mmol/L (IC à
95 % : -50,1 ; -40,1).
Dans l’étude 445-104 (menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
et porteurs sur le second allèle d’une mutation de défaut de régulation ou d’une mutation associée à
une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de
chlorures de l’inclusion à la semaine 8 entre le groupe ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe
contrôle (groupe ivacaftor en monothérapie ou groupe ivacaftor en association avec
tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/L (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1).
20
Dans l’étude 445-106 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la
mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction
minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 (n = 60) par
rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/L (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation
absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale
était de -58,6 mmol/L (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).
* Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans
les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la
semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les
données de la semaine 12.
Dans l’étude 445-116 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans hétérozygotes pour la
mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la différence de la variation
absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur
initiale entre le groupe ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe
placebo était de -51,2 mmol/L (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1).
Efficacité et sécurité cliniques
Ivacaftor en monothérapie
Études 770-102 et 770-103 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la
mutation de défaut de régulation G551D
L’efficacité de l’ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées,
en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la
mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique
et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg
d’ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines,
en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa).
L’utilisation d’une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n’était pas autorisée.
L’étude 770-102 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs
de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude
était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par l’ivacaftor. Ces médicaments
comprenaient la dornase alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la
tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le
VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen
était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L’étude 770-103 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection ; le poids
corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation
F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la
valeur théorique et l’âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo
et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur
théorique.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne
du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 24 semaines de traitement par rapport à
sa valeur initiale.
La différence entre ivacaftor et placebo de variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ;
12,6) dans l’étude 770-102 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l’étude 770-103. La différence entre
ivacaftor et placebo de variation relative moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de
21
la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans
l’étude 770-102 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l’étude 770-103. La variation moyenne du VEMS (L)
entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour
le groupe placebo dans l’étude 770-102 ; elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre
pour le groupe placebo dans l’étude 770-103. Dans les deux études, l’amélioration du VEMS était
obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en
pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12
à 17 ans dans l’étude 770-102 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de
la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la
semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la
valeur théorique dans l’étude 770-103 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).
22
Le tableau 6 ci-dessous présente les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires
pertinents d’un point de vue clinique.
Tableau 6 : Effet de l’ivacaftor sur les autres critères d’évaluation de l’efficacité dans les
études 770-102 et 770-103
Étude 770-102
Étude 770-103
Critère d’évaluation
Différence entre
les traitements
a
(IC à 95 %)
Valeur
de p
Différence entre
les traitements
a
(IC à 95 %)
Valeur
de p
Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-R
b
(points) par rapport à
sa valeur initiale
c
Jusqu’à la semaine 24
8,1
(4,7 ; 11,4)
< 0,0001
6,1
(-1,4 ; 13,5)
0,1092
Jusqu’à la semaine 48
8,6
(5,3 ; 11,9)
< 0,0001
5,1
(-1,6 ; 11,8)
0,1354
Risque relatif d’exacerbation pulmonaire
Jusqu’à la semaine 24
0,40
d
0,0016
NA
NA
Jusqu’à la semaine 48
0,46
d
0,0012
NA
NA
Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24
2,8
(1,8 ; 3,7)
< 0,0001
1,9
(0,9 ; 2,9)
0,0004
À la semaine 48
2,7
(1,3 ; 4,1)
0,0001
2,8
(1,3 ; 4,2)
0,0002
Variation absolue moyenne de l’IMC (kg/m
2
) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24
0,94
(0,62 ; 1,26)
< 0,0001
0,81
(0,34 ; 1,28)
0,0008
À la semaine 48
0,93
(0,48 ; 1,38)
< 0,0001
1,09
(0,51 ; 1,67)
0,0003
Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale
Score z du poids pour l’âge
à la semaine 48
0,33
(0,04 ; 0,62)
0,0260
0,39
(0,24 ; 0,53)
< 0,0001
Score z de l’IMC pour l’âge
à la semaine 48
e
0,33
(0,002 ; 0,65)
0,0490
0,45
(0,26 ; 0,65)
< 0,0001
IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
a
Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo.
b
CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé
pour la mucoviscidose.
c
Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans
l’étude 770-102 ont été regroupées ; les données de l’étude 770-103 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour
enfants de 6 à 11 ans.
d
Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation
pulmonaire.
e
Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
Étude 770-111 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de
régulation autres que G551D
L’étude 770-111 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle,
contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d’une phase d’extension en ouvert de 16 semaines (partie 2),
visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose
âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation G970R ou d’une mutation de défaut de régulation du
gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou
G1349D).
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant
8 semaines 150 mg d’ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs
23
traitements prescrits pour la mucoviscidose, puis ont permuté après une période d’arrêt de traitement
de 4 à 8 semaines pour recevoir l’autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les
nébulisations de solution saline hypertonique n’étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l’ivacaftor était
administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines
supplémentaires. La durée du traitement continu par l’ivacaftor était de 24 semaines chez les patients
randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les
patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de
l’inclusion (VEMS moyen : 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans
l’étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle.
Au total, 36 patients ont poursuivi l’étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l’étude 770-111, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de
la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu’elle était
de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l’ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début
du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la
semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d’évaluation principal) était de 7,5 % pendant la
période de traitement par l’ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La
différence entre traitements observée entre l’ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC 95 % : 7,3 ;
14,1) (p < 0,0001).
L’effet de l’ivacaftor dans la population totale de l’étude 770-111 (incluant les critères secondaires de
variation absolue de l’IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine
respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque
mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans le tableau 7. Au vu des réponses cliniques (VEMS
exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la
sueur), l’efficacité à l’ivacaftor n’a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.
24
Tableau 7 : Effet de l’ivacaftor sur les variables d’efficacité dans la population totale et dans les
sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR
Variation absolue du VEMS
exprimé en pourcentage de
la valeur théorique
IMC
(kg/m
2
)
Score du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
Jusqu’à la semaine 8
À la semaine 8
Jusqu’à la semaine 8
Tous les patients (N = 39)
Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale
chez les patients traités par l’ivacaftor comparativement au placebo :
10,7 (7,3 ; 14,1)
0,66 (0,34 ; 0,99)
9,6 (4,5 ; 14,7)
Groupes de patients en fonction du type de mutation (n)
Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la semaine 8
par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l’ivacaftor* :
Mutation (n)
Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur
(mmol/L)
Variation absolue du VEMS en
pourcentage de la valeur théorique
(%)
À la semaine 8
À la semaine 8
G1244E (5)
G1349D (2)
G178R (5)
G551S (2)
G970R
#
(4)
S1251N (8)
S1255P (2)
S549N (6)
S549R (4)
-55 (-75 ; -34)
-80 (-82 ; -79)
-53 (-65 ; -35)
-68†
-6 (-16 ; -2)
-54 (-84 ; -7)
-78 (-82 ; -74)
-74 (-93 ; -53)
-61†† (-71 ; -54)
8 (-1 ; 18)
20 (3 ; 36)
8 (-1 ; 18)
3†
3 (-1 ; 5)
9 (-20 ; 21)
3 (-1 ; 8)
11 (-2 ; 20)
5 (-3 ; 13)
*
Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du faible effectif pour chaque mutation.
†
Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la
semaine 8.
††
n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
#
Provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines
CFTR à la
surface cellulaire.
Dans la partie 2 de l’étude 770-111, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l’ivacaftor (patients randomisés à la
séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type : ± 13,2 %). Lors
de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, la variation
absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
était de -5,9 % (écart-type : ± 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement
placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la
valeur théorique) de 3,3 % (écart-type : ± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires
de traitement par l’ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du
traitement par l’ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en
pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (écart-type : ± 5,5 %)
Étude 770-104 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-
F508del
L’étude 770-104 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les
proportions de 4:1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, de
l’ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et
plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur
théorique.
25
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la
semaine 16 et la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 1,5 % dans le
groupe ivacaftor et de -0,2 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par
l’ivacaftor et le placebo était de 1,7 %t (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n’était pas
statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 770-105 : étude d’extension en ouvert
Dans l’étude 770-105, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les
études 770-102 et 770-103 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été
traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de
traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe
placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l’étude 770-102 ont été inclus dans l’étude 770-105 :
67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit
(48) patients de l’étude 770-103 sont entrés dans l’étude 770-105 : 22 patients dans le groupe
placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
Le tableau 8 ci-dessous présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS
exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du
groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
est celle de l’étude 770-105, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur
initiale est celle des études 770-102 et 770-103.
Tableau 8 : Effet de l’ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
dans l’étude 770-105
Étude initiale et
groupe de
traitement
Durée du traitement par
l’ivacaftor (semaines)
Variation absolue du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale (%)
N Moyenne (ET)
Étude 770-102
Ivacaftor 48* 77 9,4 (8,3)
144
72
9,4 (10,8)
Placebo
0* 67
-1,2 (7,8)
†
96 55 9,5 (11,2)
Étude 770-103
Ivacaftor 48* 26 10,2 (15,7)
144
25
10,3 (12,4)
Placebo
0* 22
-0,6 (10,1)
†
96 21 10,5 (11,5)
*
Traitement pendant l’étude de phase III de 48 semaines randomisée en insu.
†
Variation par rapport à la valeur initiale de l’étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.
Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est
comparée à la valeur initiale de l’étude 770-105 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor
(n = 72) qui avaient participé à l’étude 770-102, cette variation était de 0,0 % (écart-type : ± 9,05),
tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à
l’étude 770-103, elle était de 0,6 % (écart-type : ± 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du
groupe ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à
la semaine 48 de l’étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu’à la semaine 144. Il n’a pas
été constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 770-105 (semaine 48 à semaine 144).
26
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l’étude 770-102, le taux annualisé d’exacerbations
pulmonaires a été plus élevé dans l’étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo
(1,34 événement/an) que pendant l’étude 770-105 qui l’a suivie quand les patients ont permuté pour
recevoir l’ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la
semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l’étude 770-102, le
taux annualisé d’exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48
lorsqu’ils recevaient l’ivacaftor. Après la transition dans l’étude 770-105, le taux annualisé
d’exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de
0,77 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l’étude 770-103, le nombre d’événements a été globalement
faible.
Étude 770-110 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation
R117H du gène CFTR
L’étude 770-110 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs
de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez
38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique
(de 32,5 % à 105,5 %) et l’âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue
moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant
jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de
l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La
différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à
95 % : -1,1 ; 5,4].
Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus
(26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l’ivacaftor). La variation absolue moyenne du
VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 4,5 % dans le
groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité
par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la
différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe
recevant le placebo était de 5,3 % [IC à 95 % : 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant
génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo
était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
Pour les critères d’efficacité secondaires, il n’a pas été observé de différences entre le traitement par
l’ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24
de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu’à la première exacerbation
pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine
respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (la différence entre l’ivacaftor et le placebo
était de 8,4 % [IC à 95 % : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur
par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L
’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les patients
atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont été évaluées dans deux études cliniques : une
étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez
504 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del (étude 661-106), et une
étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo plus ivacaftor, comportant deux
périodes, trois traitements, d’une durée de 8 semaines menée chez 244 patients âgés de 12 ans et plus
hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d’une seconde mutation associée à
une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108). La sécurité et l’efficacité à long terme du
27
traitement en association ont également été évaluées dans les deux populations de patients dans une
étude d’extension en ouvert à long terme de 96 semaines (étude 661-110). Se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.
L’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les
patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double
aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une
mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients
homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et
porteurs sur le second allèle d’une mutation de défaut de régulation ou d’une mutation associée à une
activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d’une durée de 24 semaines (étude 445-102),
4 semaines (étude 445-103) et 8 semaines (étude 445-104) respectivement.
Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d’extension à long terme
en ouvert (étude 445-105 ou étude 445-110). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.
Population pédiatrique
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
L’efficacité et la sécurité chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ont
été évaluées dans une étude de phase III en double aveugle d’une durée de 8 semaines (étude 661-115)
menée chez 67 patients ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant l’ivacaftor
en association avec tezacaftor/ivacaftor ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en
aveugle. Quarante-deux patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (F/F) et 12 étaient
hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité
résiduelle de la protéine CFTR (F/RF). Les patients étaient éligibles pour entrer dans une étude
d’extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-116 partie A). Se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez
les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d’au moins une mutation F508del ont été
évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines (étude 445-106 et étude 445-116). Se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données
supplémentaires.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les volontaires sains adultes et
les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les
ASC et C
max
moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10,60 (5,26) µg∙h/mL et de 0,768 (0,233) µg/mL,
respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à
l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre
2,2 et 2,9.
Absorption
Après administrations orales répétées d’ivacaftor, l’exposition de l’ivacaftor augmentait généralement
avec la posologie, comprise entre 25 mg toutes les 12 heures et 450 mg toutes les 12 heures. Après
administration avec un repas riche en graisses, l’exposition systémique de l’ivacaftor était de 2,5 à
4 fois supérieure environ. Après administration concomitante avec le tezacaftor et l’elexacaftor,
l’augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) était similaire (augmentation d’environ 3 fois et 2,5 à
4 fois respectivement). Par conséquent, l’ivacaftor, en monothérapie ou en association avec
28
tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, doit être administré avec un repas riche
en graisses. Le t
max
médian (valeurs extrêmes) est de 4,0 (3,0 ; 6,0) heures environ après administration
avec un repas.
La biodisponibilité des granulés d’ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé
de 150 mg lorsqu’ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains
adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux
comprimés était de 0,951 [IC à 90 % : 0,839 ; 1,08] pour l’ASC
0-∞
et de 0,918 [IC à 90 % : 0,750 ;
1,12] pour la C
max
. L’effet des aliments sur l’absorption de l’ivacaftor est comparable pour les deux
formulations comprimés et granulés.
Distribution
L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à
l’alpha-1 glycoprotéine acide et à l’albumine. L’ivacaftor ne se fixe pas sur les hématies humaines.
Après administration orale d’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours à des volontaires
sains avec un repas, le volume apparent de distribution moyen (± ET) était de 353 (122) litres.
Biotransformation
L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que
l’ivacaftor est essentiellement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux
métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de
l’ivacaftor et M1 est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6 correspond à
moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et M6 n’est pas considéré comme
pharmacologiquement actif.
L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition de l’ivacaftor, du tezacaftor et de
l’elexacaftor correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible
du CYP3A4, celui-ci n’étant pas cliniquement significatif. Aucun ajustement de la dose d’ivacaftor, de
tezacaftor ou d’elexacaftor n’est jugé nécessaire. Chez les patients homozygotes pour le
génotype CYP3A4*22, un effet plus important est attendu. Cependant, il n’existe pas de données chez
ce type de patients.
Élimination
Après administration orale chez des volontaires sains, la majorité de l’ivacaftor (87,8 %) a été
éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient
65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6.
L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale
apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente
(Cl/F) de l’ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de
mucoviscidose. Le Cl/F moyen (± ET) était de 17,3 (8,4) L/h pour une dose unique de 150 mg
administrée à des volontaires sains.
Linéarité/non linéarité
La pharmacocinétique de l’ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps ou de la dose pour
des doses comprises entre 25 et 250 mg.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la C
max
de l’ivacaftor (moyenne : 0,735 µg/mL [écart-
type : 0,331]) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément
altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC
0-∞
de l’ivacaftor (moyenne :
29
16,80 µg∙h/mL [écart-type : ± 6,14]) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires
sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition
de l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la dose de 150 mg toutes les 12 heures à
150 mg une fois par jour, les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient
des valeurs de C
min
à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes
les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à
9), l’ASC de l’ivacaftor était augmentée d’environ 50 % après administrations répétées pendant
10 jours de tezacaftor et d’ivacaftor ou d’ivacaftor, de tezacaftor et d’elexacaftor.
Le retentissement de l’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la
pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié. Le niveau d’augmentation de l’exposition
systémique chez ces patients n’est pas connu, mais une exposition systémique plus importante que
celle observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée est attendue.
Pour les recommandations sur l’utilisation appropriée et les modifications posologiques, voir le
tableau 3 à la rubrique 4.2.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec l’ivacaftor en monothérapie,
l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la
radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine). L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme
inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg).
Aucune adaptation de la posologie n’est préconisée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. La
prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase
terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Origine ethnique
Selon une analyse de pharmacocinétique de population, l’origine ethnique n’avait pas d’effet
cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor observés chez les
patients caucasiens (n = 379) et chez les patients d’autres origines ethniques (n = 29).
Influence du sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
Sujets âgés
Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques de l’ivacaftor n’était pas
suffisant pour déterminer si les paramètres pharmacocinétiques sont comparables ou non à ceux
observés chez les adultes plus jeunes.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor en association avec le tezacaftor sont comparables
chez les patients âgés (65 à 72 ans) et chez les adultes plus jeunes.
Population pédiatrique
L’exposition systémique attendue de l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse compartimentale à
partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge
dans le tableau 9.
30
Tableau 9 : Exposition moyenne (écart-type) à l’ivacaftor, par tranche d’âge
Tranche d’âge
Dose
C
min, ss
µg/mL
ASC
0-12h,ss
µg∙h/mL
1 mois à moins de 2 mois
(≥ 3 kg)
⁎
13,4 mg toutes les 24 heures
0,300
(0,221)
†
5,84 (2,98)
†
2 mois à moins de 4 mois
(≥ 3 kg)
⁎
13,4 mg toutes les 12 heures
0,406
(0,266)
†
6,45 (3,43)
†
4 mois à moins de 6 mois
(≥ 5 kg)
⁎
25 mg toutes les 12 heures
0,371 (0,183)
6,48 (2,52)
6 mois à moins de 12 mois
(≥ 5 kg à < 7 kg)
‡
25 mg toutes les 12 heures
0,336
5,41
6 mois à moins de 12 mois
(7 kg à < 14 kg)
50 mg toutes les 12 heures
0,508 (0,252)
9,14 (4,20)
12 mois à moins de 24 mois
(7 kg à < 14 kg)
50 mg toutes les 12 heures
0,440 (0,212)
9,05 (3,05)
12 mois à moins de 24 mois
(≥ 14 kg à < 25 kg)
75 mg toutes les 12 heures
0,451 (0,125)
9,60 (1,80)
2 à 5 ans
(< 14 kg)
50 mg toutes les 12 heures
0,577 (0,317)
10,50 (4,26)
2 à 5 ans
(≥ 14 kg à < 25 kg)
75 mg toutes les 12 heures
0,629 (0,296)
11,30 (3,82)
6 à 11 ans
§
(≥ 14 kg à < 25 kg)
75 mg toutes les 12 heures
0,641 (0,329)
10,76 (4,47)
6 à 11 ans
§
(≥ 25 kg)
150 mg toutes les 12 heures
0,958 (0,546)
15,30 (7,34)
12 à 17 ans
150 mg toutes les 12 heures
0,564 (0,242)
9,24 (3,42)
Adultes (≥ 18 ans)
150 mg toutes les 12 heures
0,701 (0,317)
10,70 (4,10)
⁎
Les patients âgés d’1 mois à moins de 6 mois étaient nés à un âge gestationnel ≥ 37 semaines.
†
Les expositions chez les patients âgés d’1 mois à moins de 4 mois sont estimées à partir de simulations issues
du modèle pharmacocinétique physiologique intégrant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
‡
Valeurs basées sur les données d’un seul patient ; écart-type non rapporté.
§
Les expositions chez les patients âgés de 6 à 11 ans sont estimées à partir de simulations issues du modèle de
pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Gestation et fertilité
L’ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution
de l’indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles
traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation avec les
diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d’embryons viables par
portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité entraîne
un niveau d’exposition correspondant à environ 4 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses
métabolites lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie chez l’humain adulte à la dose
maximale préconisée chez l’homme. Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des
rates et des lapines gravides.
31
Développement péri- et postnatal
L’ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation et une réduction du poids
des petits. La NOAEL pour la viabilité et la croissance des petits correspond à un niveau d’exposition
environ 3 fois supérieur à l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsque
l’ivacaftor est administré en monothérapie chez l’humain adulte à la dose maximale préconisée.
Études chez les animaux juvéniles
Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats traités, du jour 7 au jour 35 de la période
postnatale, à des niveaux d’exposition de l’ivacaftor correspondant à 0,22 fois ceux observés avec la
dose maximale préconisée chez l’homme lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie. Ces
anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées par l’ivacaftor du 7
e
au 17
e
jour de la
gestation, ni chez les petits exposés à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de
la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines et des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par
l’ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Succinate d’acétate d’hypromellose
Croscarmellose sodique
Laurilsulfate de sodium (E487)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (PEG 3350)
Talc
Laque aluminique d’indigotine (E132)
Cire de carnauba
Encre d’impression
Résine de shellac
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Solution concentrée d’ammoniaque
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
32
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette (polychlorotrifluoroéthylène [PCTFE]/aluminium) ou flacon en polyéthylène haute densité
(PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène, film en aluminium scellé par induction et
dessicant de type tamis moléculaire.
Kalydeco 75 m
g comprimés pelliculés
La présentation suivante est disponible :
• plaquette contenant 28 comprimés pelliculés dans une pochette en carton.
Kalydeco 150 m
g comprimés pelliculés
Les présentations suivantes sont disponibles :
• plaquette contenant 28 comprimés pelliculés dans une pochette en carton ;
• plaquette contenant 56 comprimés pelliculés ;
• flacon contenant 56 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/001
EU/1/12/782/002
EU/1/12/782/005
EU/1/12/782/007
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 juillet 2012
Date du dernier renouvellement : 29 avril 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu
.
33
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
Kalydeco 25 mg granulés en sachet
Kalydeco 50 mg granulés en sachet
Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 13,4 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet contient 19,7 mg de lactose monohydraté.
Kalydeco 25 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 25 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet contient 36,6 mg de lactose monohydraté.
Kalydeco 50 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 50 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet contient 73,2 mg de lactose monohydraté.
Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 59,5 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet contient 87,3 mg de lactose monohydraté.
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 75 mg d’ivacaftor.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet contient 109,8 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés en sachet (granulés).
34
Granulés de couleur blanche à blanc cassé mesurant environ 2 mm de diamètre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Kalydeco granulés est indiqué :
• En monothérapie dans le traitement des nourrissons âgés d’au moins 1 mois, des jeunes enfants et
des enfants pesant de 3 kg à moins de 25 kg atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation
R117H du gène CFTR ou de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
• En association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimés dans le traitement des enfants âgés
de 2 ans à moins de 6 ans atteints de mucoviscidose porteurs d’au moins une mutation F508del du
gène CFTR (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n’
est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé avant l’initiation du traitement, afin de confirmer la présence d’une mutation
entrant dans l’indication sur au moins un allèle du gène CFTR (voir rubrique 4.1). Le variant
polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation R117H doit être déterminé conformément aux
recommandations locales.
Posologie
Les posologies recommandées sont présentées dans le tableau 1.
Tableau 1 : Posologies recommandées
Âge
Poids corporel
Dose du matin
Dose du
soir
Ivacaftor en monothérapie
1 mois à moins
de 2 mois
≥ 3 kg
Un sachet d’ivacaftor
13,4 mg granulés
Pas de
prise le
soir
2 mois à moins
de 4 mois
≥ 3 kg
Un sachet d’ivacaftor
13,4 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
13,4 mg
granulés
4 mois à moins
de 6 mois
≥ 5 kg
Un sachet d’ivacaftor 25 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
25 mg
granulés
6 mois et plus
≥ 5 kg à < 7 kg
Un sachet d’ivacaftor 25 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
25 mg
granulés
≥ 7 kg à < 14 kg
Un sachet d’ivacaftor 50 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
50 mg
granulés
≥ 14 kg à
< 25 kg
Un sachet d’ivacaftor 75 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
35
Âge
Poids corporel
Dose du matin
Dose du
soir
75 mg
granulés
≥ 25 kg
Se reporter au résumé des caractéristiques du produit
(RCP) de Kalydeco comprimés pour plus d’informations.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
2 ans à moins
de 6 ans
≥ 10 kg à
< 14 kg
Un sachet d’ivacaftor 60 mg/tezacaftor
40 mg/elexacaftor 80 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
59,5 mg
granulés
≥ 14 kg
Un sachet d’ivacaftor 75 mg/tezacaftor
50 mg/elexacaftor 100 mg granulés
Un sachet
d’ivacaftor
75 mg
granulés
Les doses du matin et du soir doivent être prises régulièrement à environ 12 heures d’intervalle avec
un repas riche en graisses (voir rubrique Mode d’administration).
Oubli d’une prise
S’il s’est écoulé 6 heures ou moins depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le
patient doit prendre la dose le plus tôt possible et prendre ensuite la prochaine dose au moment
habituel. Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose
suivante à l’heure habituelle.
Les patients traités par Kalydeco en association ne doivent pas prendre plus d’une dose de chaque
médicament en même temps.
Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A
En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose d’ivacaftor
doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 2 (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d’administration concomitante avec des
inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
Âge/poids
Inhibiteurs modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants du CYP3A
Ivacaftor en monothérapie
1 mois à moins de
6 mois
L’utilisation n’est pas
recommandée.
L’utilisation n’est pas recommandée.
6 mois et plus,
≥ 5 kg à < 7 kg
Un sachet d’ivacaftor 25 mg granulés
une fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un sachet d’ivacaftor 25 mg granulés
le matin deux fois par semaine.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
6 mois et plus,
≥ 7 kg à < 14 kg
Un sachet d’ivacaftor 50 mg granulés
une fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un sachet d’ivacaftor 50 mg granulés
le matin deux fois par semaine.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
6 mois et plus,
≥ 14 kg à < 25 kg
Un sachet d’ivacaftor 75 mg granulés
une fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un sachet d’ivacaftor 75 mg granulés
le matin deux fois par semaine.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
36
Âge/poids
Inhibiteurs modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants du CYP3A
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
2 ans à moins de
6 ans,
≥ 10 kg à < 14 kg
En alternance un jour sur deux :
• Un sachet d’ivacaftor
60 mg/tezacaftor
40 mg/elexacaftor 80 mg granulés
le matin le premier jour.
• Un sachet d’ivacaftor 59,5 mg
granulés le matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un sachet d’ivacaftor
60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor
80 mg granulés le matin deux fois par
semaine deux fois par semaine, à
environ 3 ou 4 jours d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
2 ans à moins de
6 ans, ≥ 14 kg
En alternance un jour sur deux :
• Un sachet d’ivacaftor
75 mg/tezacaftor
50 mg/elexacaftor 100 mg
granulés le matin le premier jour.
• Un sachet d’ivacaftor 75 mg
granulés le matin le lendemain.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Un sachet d’ivacaftor
75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor
100 mg granulés le matin deux fois
par semaine deux fois par semaine, à
environ 3 ou 4 jours d’intervalle.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase terminale (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant
une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Le traitement par l’ivacaftor n’est pas
recommandé chez les patients âgés d’1 mois à moins de 6 mois quel que soit le degré de sévérité de
l’insuffisance hépatique.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B) ou sévère
(Child-Pugh de classe C), la dose d’ivacaftor doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 3 (voir
rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Tableau 3 : Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère
Âge/poids
Modérée (Child-Pugh de classe B)
Sévère (Child-Pugh de classe C)
Ivacaftor en monothérapie
1 mois à
moins de
6 mois
L’utilisation n’est pas recommandée.
L’utilisation n’est pas recommandée.
6 mois et
plus,
≥ 5 kg à
< 7 kg
Un sachet d’ivacaftor 25 mg granulés une
fois par jour le matin.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
37
Âge/poids
Modérée (Child-Pugh de classe B)
Sévère (Child-Pugh de classe C)
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
En cas d’utilisation, un sachet d’ivacaftor
25 mg granulés le matin un jour sur deux
en fonction de la réponse clinique et de la
tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
6 mois et
plus,
≥ 7 kg à
< 14 kg
Un sachet d’ivacaftor 50 mg granulés une
fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, un sachet d’ivacaftor
50 mg granulés un jour sur deux en
fonction de la réponse clinique et de la
tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
6 mois et
plus,
≥ 14 kg à
< 25 kg
Un sachet d’ivacaftor 75 mg granulés une
fois par jour le matin.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, un sachet d’ivacaftor
75 mg granulés le matin un jour sur deux
en fonction de la réponse clinique et de la
tolérance.
Pas de prise d’ivacaftor le soir.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
2 ans à
moins de
6 ans,
≥ 10 kg à
< 14 kg
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, la dose doit être
ajustée comme suit :
• Jours 1 à 3 : un sachet d’ivacaftor
60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor
80 mg granulés le matin chaque jour.
• Jour 4 : pas de prise.
• Jours 5 et 6 : un sachet d’ivacaftor
60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor
80 mg granulés le matin chaque jour.
• Jour 7 : pas de prise.
Le schéma posologique ci-dessus doit être
répété chaque semaine.
Pas de prise d’ivacaftor le soir .
Ne doit pas être utilisé.
38
Âge/poids
Modérée (Child-Pugh de classe B)
Sévère (Child-Pugh de classe C)
2 ans à
moins de
6 ans,
≥ 14 kg
L’utilisation n’est pas recommandée,
sauf seulement si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques.
En cas d’utilisation, la dose doit être
ajustée comme suit :
• Jours 1 à 3 : un sachet d’ivacaftor
75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor
100 mg granulés le matin chaque jour.
• Jour 4 : pas de prise.
• Jours 5 et 6 : un sachet d’ivacaftor
75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor
100 mg granulés le matin chaque jour.
• Jour 7 : pas de prise.
Le schéma posologique ci-dessus doit être
répété chaque semaine.
Pas de prise d’ivacaftor le soir .
Ne doit pas être utilisé.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’ivacaftor en monothérapie n’ont pas été établies chez les enfants âgés de
moins d’1 mois ou chez les enfants âgés de moins de 6 mois prématurés (nés à moins de 37 semaines
d’âge gestationnel). Elles n’ont pas non plus été établies pour l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n’est
disponible.
Les données chez les patients de moins de 6 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR sont
limitées. Les données disponibles chez les patients âgés de 6 ans et plus sont décrites aux
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
Mode d’administration
Voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de
liquide adapté à l’âge et ingéré immédiatement et en totalité. L’aliment ou le liquide servant à la
préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n’est pas
consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Le
médicament doit être administré immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en
graisses.
La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée durant le
traitement (voir rubrique 4.5).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
39
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation
(classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R ou une
mutation G970R sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 770-102,
770-103, 770-111 et 770-108 (voir rubrique 5.1).
Dans l’étude 770-110, l’effet positif de l’ivacaftor observé a été moins évident chez les patients
porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique 5.1).
Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 770-111. Chez trois des
quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été inférieure à 5 mmol/L et ce groupe
ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement.
L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être
établie (voir rubrique 5.1).
Les résultats d’efficacité d’une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose,
homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n’ont pas mis en évidence de différence
statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au
placebo (voir rubrique 5.1). Par conséquent, l’utilisation de l’ivacaftor en monothérapie n’est pas
recommandée chez ces patients.
Augmentations des transaminases et atteinte hépatique
Chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale, une insuffisance hépatique
nécessitant une transplantation a été rapportée lors du traitement par l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients
présentant une atteinte hépatique avancée préexistante (par exemple cirrhose, hypertension portale), et
uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. S’il est utilisé, ces patients doivent
être étroitement surveillés après l’instauration du traitement (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate
aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Des
augmentations des transaminases ont été observées chez certains patients traités par l’ivacaftor en
monothérapie et en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Chez les patients recevant
l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, ces augmentations ont parfois été
accompagnées d’élévations de la bilirubine totale. Par conséquent, un dosage des transaminases
(ALAT et ASAT) et de la bilirubine totale est recommandé chez tous les patients avant l’instauration
du traitement par l’ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une
fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les
patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases. En cas
d’augmentations significatives des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite
supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN), le
traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa
normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan
hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubriques 4.2,
4.8 et 5.2).
Insuffisance hépatique
L’utilisation de l’ivacaftor en monothérapie n’est pas recommandée chez les patients âgés d’1 mois à
moins de 6 mois présentant une insuffisance hépatique quel que soit le degré de sévérité. L’utilisation
de l’ivacaftor en monothérapie n’est pas recommandée chez les patients âgés de 6 mois et plus pesant
moins de 25 kg qui présentent une insuffisance hépatique sévère, sauf si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas
être traités par l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (voir tableau 3 à la
rubrique 4.2 et rubriques 4.8 et 5.2).
40
L’utilisation de l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée n’est pas recommandée. Le traitement ne doit être
envisagé qu’en cas de nécessité médicale absolue et uniquement si les bénéfices escomptés
prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir
tableau 3 à la rubrique 4.2 et rubriques 4.8 et 5.2).
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement
au cours des trois mois suivant l’instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités
par l’ivacaftor, notamment en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration
des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.
Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d’être attentifs à l’apparition d’une humeur
dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre
immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors de l’utilisation de l’ivacaftor chez des patients présentant une
insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Patients greffés
L’ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe
d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la
rubrique 4.5 pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
Rashs cutanés
L’incidence des rashs observés avec l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
était plus élevée chez les patientes que chez les patients de sexe masculin, en particulier chez les
patientes prenant des contraceptifs hormonaux. Le rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue
d’un rash ne peut être exclu. L’interruption du traitement par l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes
sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d’évaluer
si la reprise du traitement par l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sans
contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs
hormonaux peut être envisagée (voir rubrique 4.8).
Interactions avec d’autres médicaments
Inducteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A diminue significativement l’exposition systémique
de l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Par conséquent, l’administration
concomitante de Kalydeco avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l’exposition
systémique de l’ivacaftor. En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du
CYP3A, la dose d’ivacaftor doit être ajustée (voir tableau 2 à la rubrique 4.2 et la rubrique 4.5). Le
traitement par l’ivacaftor en monothérapie n’est pas recommandé chez les patients âgés d’1 mois à
moins de 6 mois recevant des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A.
41
Population pédiatrique
Des cas d’opacités du cristallin/de cataractes non congénitales sans répercussions sur la vision ont été
rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’ivacaftor en monothérapie ou en association.
Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie
et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l’ivacaftor ne peut
être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas
d’instauration du traitement par l’ivacaftor chez des patients pédiatriques (voir rubrique 5.3).
Excipients à effet notoire
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit complet en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C’est un inhibiteur faible du CYP3A et de la
glycoprotéine P (P-gp) et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont montré que
l’ivacaftor n’est pas un substrat de la P-gp.
Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l’ivacaftor
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a
diminué l’exposition systémique de l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique de
l’hydroxyméthyl-ivacaftor (métabolite M1) dans une moindre mesure comparativement à l’ivacaftor.
L’administration concomitante d’ivacaftor et d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la
rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis
(Hypericum perforatum), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n’est préconisée en cas d’utilisation de l’ivacaftor avec des
inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
Inhibiteurs du CYP3A
L’ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A. L’administration concomitante de
kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique de l’ivacaftor
(mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté
l’exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de
l’ivacaftor. L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a
augmenté l’exposition systémique de l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique du
métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l’ivacaftor. Une réduction de la
posologie de l’ivacaftor est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants
du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la
télithromycine et la clarithromycine, ainsi que lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs
modérés du CYP3A, tels que le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil. Le traitement par
l’ivacaftor en monothérapie n’est pas recommandé chez les patients âgés d’1 mois à moins de 6 mois
42
en cas d’administration d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir tableau 2 à la rubrique 4.2
et rubrique 4.4).
L’administration concomitante d’ivacaftor et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs
composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition de l’ivacaftor. La
consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le
traitement par l’ivacaftor (voir rubrique 4.2).
Interactions potentielles entre l’ivacaftor et les transporteurs
Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3. In
vitro, l’ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP. Du fait de la perméabilité
intrinsèque élevée de l’ivacaftor et de sa faible élimination sous forme inchangée, l’administration
concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions systémiques de
l’ivacaftor et du M1-IVA. Les éventuelles modifications de l’exposition systémique du M6-IVA ne
devraient pas être cliniquement significatives.
Ciprofloxacine
L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’ivacaftor n’a pas eu d’effet sur l’exposition
systémique de l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie en cas de
traitement concomitant par l’ivacaftor et la ciprofloxacine.
Médicaments dont la pharmacocinétique est modifiée par l’ivacaftor
L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition systémique des médicaments qui sont des
substrats ayant une forte affinité pour le CYP2C9 et/ou la P-gp et/ou le CYP3A, ce qui peut augmenter
ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.
Substrats du CYP2C9
L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR (International
Normalized Ratio - rapport normalisé international) est recommandée en cas d’administration
concomitante de warfarine avec l’ivacaftor. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut
être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés
avec précaution.
Digoxine et autres substrats de la P-gp
L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné
une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3, ce qui correspond à une
inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition
systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger
leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée
sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de
la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le
tacrolimus.
Substrats du CYP3A
L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A,
a augmenté l’exposition systémique du midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition
faible du CYP3A par l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie des
substrats du CYP3A tels que le midazolam, l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam en cas
d’administration concomitante avec l’ivacaftor.
43
Contraceptifs hormonaux
Il n’a pas été mis en évidence d’effet significatif de l’ivacaftor sur les expositions systémiques d’un
contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Aucune adaptation de la posologie des
contraceptifs oraux n’apparaît nécessaire.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation
de l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence
d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution,
il est préférable d’éviter l’utilisation de l’ivacaftor pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l’ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre
l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’ivacaftor en prenant en compte le
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ivacaftor sur la fertilité humaine. L’ivacaftor a eu un effet sur
la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8). Il doit donc être
recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s’ils ressentent des
sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus sont :
céphalées (23,9 %), douleur oropharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires supérieures
(22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite (14,7 %),
diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination bactérienne
de l’expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez 12,8 % des
patients traités par l’ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.
Chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient :
congestion nasale (26,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (23,5 %), augmentations des
transaminases (14,7 %), rash cutané (11,8 %) et contamination bactérienne de l’expectoration
(11,8 %).
Les effets indésirables graves étaient notamment des douleurs abdominales (0,9 %) et des
augmentations des transaminases (1,8 %) chez les patients qui recevaient l’ivacaftor, tandis que des
44
effets indésirables graves à type de rash ont été rapportés chez 1,5 % des patients âgés de 12 ans et
plus recevant l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 4 ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l’ivacaftor dans les études
cliniques (études contrôlées contre placebo et non contrôlées) au cours desquelles la durée
d’exposition de l’ivacaftor allait de 16 semaines à 144 semaines. La fréquence de survenue des effets
indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 : Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes
Effets indésirables
Fréquence de
survenue
Infections et
infestations
Infection des voies respiratoires
supérieures
très fréquent
Rhinopharyngite
très fréquent
Syndrome grippal
*
fréquent
Rhinite
fréquent
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Hypoglycémie
*
fréquent
Affections
psychiatriques
Dépression
fréquence
indéterminée
Affections du système
nerveux
Céphalées
très fréquent
Sensations vertigineuses
très fréquent
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Otalgie
fréquent
Sensation anormale au niveau de
l’oreille
fréquent
Acouphènes
fréquent
Hyperhémie du tympan
fréquent
Trouble vestibulaire
fréquent
Congestion de l’oreille
peu fréquent
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Douleur oropharyngée
très fréquent
Congestion nasale
très fréquent
Respiration anormale
*
fréquent
Rhinorrhée
*
fréquent
Congestion des sinus
fréquent
Érythème pharyngé
fréquent
Sibilances
*
peu fréquent
Affections gastro-
intestinales
Douleur abdominale
très fréquent
Diarrhée
très fréquent
Douleur abdominale haute
*
fréquent
Flatulences
*
fréquent
Affections
hépatobiliaires
Augmentations des transaminases
très fréquent
Augmentation de l’alanine
aminotransférase
*
très fréquent
Augmentation de l’aspartate
aminotransférase
*
fréquent
Atteinte hépatique
†
fréquence
indéterminée
45
Classe de systèmes
d’organes
Effets indésirables
Fréquence de
survenue
Augmentation de la bilirubine totale
†
fréquence
indéterminée
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Rash cutané
très fréquent
Acné
*
fréquent
Prurit
*
fréquent
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Masse dans le sein
fréquent
Inflammation du sein
peu fréquent
Gynécomastie
peu fréquent
Affection du mamelon
peu fréquent
Douleur au niveau du mamelon
peu fréquent
Investigations
Contamination bactérienne de
l’expectoration
très fréquent
Augmentation de la créatine kinase
sanguine
*
fréquent
Augmentation de la pression artérielle
*
peu fréquent
*
Effet indésirable et fréquence rapportés dans les études cliniques conduites avec l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
†
Atteinte hépatique (augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine totale) rapportée dans le cadre des
données de pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’ivacaftor en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Cela incluait également un cas d’insuffisance hépatique nécessitant une
transplantation chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale préexistantes. La fréquence ne
peut pas être estimée sur la base des données disponibles.
Description de certains effets indésirables
Élévation du taux de transaminases
Au cours des études cliniques 770-102 et 770-103 contrôlées contre placebo d’une durée de
48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de l’augmentation maximale
des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 3,7 %
3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l’ivacaftor et de 1,0 %, 1,9 % et 8,7 % chez les patients
recevant le placebo. Deux patients, l’un recevant le placebo et l’autre recevant l’ivacaftor, ont arrêté
définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 × LSN. Aucun des patients traités
par l’ivacaftor n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation
de la bilirubine totale > 1,5 × LSN. Chez les patients traités par l’ivacaftor, les augmentations des
transaminases allant jusqu’à 5 × LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des
cas. L’administration d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant des
élévations des transaminases > 5 × LSN. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans
tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d’une élévation des transaminases
(voir rubrique 4.4).
Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo (d’une durée allant jusqu’à 24 semaines) du
tezacaftor/ivacaftor, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou
ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités
par tezacaftor/ivacaftor et de 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant
le traitement actif et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement
en raison de transaminases élevées. Aucun patient traité par tezacaftor/ivacaftor n’a présenté
d’augmentation des transaminases > 3 × LSN accompagnée d’une augmentation de la bilirubine totale
> 2 × LSN.
Au cours de l’étude de phase III contrôlée contre placebo de 24 semaines de
l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, ces chiffres étaient de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités
par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo.
L’incidence des effets indésirables d’augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les
46
patients traités par l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 4,0 % chez les
patients recevant le placebo.
Des cas d’arrêt du traitement en raison d’augmentations des transaminases ont été rapportés depuis la
commercialisation chez des patients recevant l’association ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (voir
rubrique 4.4).
Rashs cutanés
Dans l’étude 445-102, l’incidence des rashs cutanés (tels que : rash, rash prurigineux) était de 10,9 %
chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 6,5 % chez les patients recevant le
placebo. Les rashs étaient généralement d’intensité légère à modérée. L’incidence en fonction du sexe
était de 5,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patientes dans le groupe traité
par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et 8,3 % chez les
patientes recevant le placebo. Chez les patientes traitées par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor,
l’incidence des rashs était de 20,5 % chez celles qui prenaient un contraceptif hormonal et de 13,6 %
chez celles qui n’en prenaient pas (voir rubrique 4.4)
Augmentation de la créatine kinase
Dans l’étude 445-102, l’incidence de l’augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN
était de 10,4 % chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et de 5,0 % chez les
patients recevant le placebo. Les augmentations de la créatine kinase observées étaient généralement
transitoires et asymptomatiques et sont survenues à la suite d’une activité physique dans de nombreux
cas. Aucun des patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a arrêté le traitement en raison
d’une augmentation de la créatine kinase.
Augmentation de la pression artérielle
Dans l’étude 445-102, l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique (PAS) et
diastolique (PAD) moyenne par rapport aux valeurs initiales était respectivement de 3,5 mmHg et
1,9 mmHg chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valeurs initiales : PAS
113 mmHg et PAD 69 mmHg) et respectivement de 0,9 mmHg et 0,5 mmHg chez les patients
recevant le placebo (valeurs initiales : PAS 114 mmHg et PAD 70 mmHg).
Les pourcentages de patients ayant eu une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression
artérielle diastolique > 90 mmHg à deux reprises au moins étaient respectivement de 5,0 % et 3,0 %
chez les patients traités par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor contre 3,5 % et 3,5 % chez les patients
recevant le placebo.
Population pédiatrique
Ivacaftor en monothérapie
La sécurité de l’ivacaftor administré en monothérapie pendant 24 semaines a été évaluée chez
43 patients âgés d’1 mois à moins de 24 mois (dont 7 étaient âgés de moins de 4 mois), 34 patients
âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins
de 18 ans.
En général, le profil de sécurité est uniforme chez les enfants âgés d’1 mois et plus et est également
similaire à celui observé chez les patients adultes.
L’incidence des augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) observées dans les
études 770-103, 770-111 et 770-110 (patients âgés de 6 à moins de 12 ans), dans l’étude 770-108
(patients âgés de 2 à moins de 6 ans) et dans l’étude 770-124 (patients âgés d’1 mois à moins de
24 mois) est présentée dans le tableau 5. Dans les études contrôlées contre placebo, l’incidence des
augmentations des transaminases était similaire chez les patients traités par l’ivacaftor (15,0 %) et
47
chez les patients recevant le placebo (14,6 %). Les augmentations des transaminases étaient
généralement plus importantes chez les enfants que chez les patients plus âgés. Dans toutes les
populations, les taux de transaminases sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du
traitement, et le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il
avait été interrompu temporairement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique 4.4).
Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
Dans l’étude 770-108, le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Dans
l’étude 770-124, dans la cohorte de patients âgés d’1 mois à moins de 4 mois, un patient (14,3 %) âgé
d’1 mois avait un taux d’ALAT > 8 × LSN et un taux d’ASAT > 3 et ≤ 5 × LSN, entraînant l’arrêt du
traitement par l’ivacaftor (voir la rubrique 4.4 pour la prise en charge des augmentations des
transaminases).
Tableau 5 : Augmentations des transaminases chez les patients âgés d’1 mois à moins de 12 ans
traités par l’ivacaftor en monothérapie
n
% de patients
avec taux
> 3 × LSN
% de patients
avec taux
> 5 × LSN
% de patients
avec taux
> 8 × LSN
6 à < 12 ans
40
15,0 % (6)
2,5 % (1)
2,5 % (1)
2 à < 6 ans
34
14,7 % (5)
14,7 % (5)
14,7 % (5)
12 à < 24 mois
18
27,8 % (5)
11,1 % (2)
11,1 % (2)
1 à < 12 mois
24
8,3 % (2)
4,2 % (1)
4,2 % (1)
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
La sécurité du tezacaftor/ivacaftor en association avec l’ivacaftor a été évaluée chez 124 patients âgés
de 6 ans à moins de 12 ans. Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d’ivacaftor et de 150 mg
d’ivacaftor n’ont pas été évaluées dans les études cliniques menées chez les enfants âgés de 6 ans à
moins de 12 ans et pesant de 30 kg à moins de 40 kg.
En général, le profil de sécurité est uniforme chez les enfants et les adolescents et est également
similaire à celui observé chez les patients adultes.
Au cours de l’étude de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés
de 6 ans à moins de 12 ans (étude 661-113 partie B, n = 70), l’incidence de l’augmentation maximale
des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était respectivement de 1,4 %, 4,3 % et
10,0 %. Aucun des patients traités par tezacaftor/ivacaftor n’a présenté d’augmentation des
transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun
patient n’a arrêté le traitement en raison d’une augmentation des transaminases. Le traitement par
tezacaftor/ivacaftor a été interrompu chez un patient en raison de transaminases élevées et a ensuite été
repris avec succès (voir la rubrique 4.4 pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La sécurité de l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en association avec l’ivacaftor a été évaluée chez
228 patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et
445-111. En général, le profil de sécurité est similaire chez les enfants et adolescents et chez les
adultes.
Au cours de l’étude 445-106 menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l’incidence de
l’augmentation maximale des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était
respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à
une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun patient n’a arrêté le traitement en raison
d’une augmentation des transaminases (voir rubrique 4.4).
48
Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, l’incidence de
l’augmentation maximale des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 × LSN était
respectivement de 1,3 %, 2,7 % et 8,0 %. Aucun des patients traités par
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à
une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun patient n’a arrêté le traitement en raison
d’une augmentation des transaminases (voir rubrique 4.4).
Rashs cutanés
Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, 15 patients
(20,0 %) ont présenté au moins un événement de type rash cutané : 4 patientes (9,8 %) et 11 patients
de sexe masculin (32,4 %).
Opacité du cristallin
Un patient a présenté un événement indésirable de type opacité du cristallin.
Déclaration d
es effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l’ivacaftor. La conduite à tenir en cas de
surdosage consiste en des mesures générales d’appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales,
de la fonction hépatique et de l’état clinique du patient.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX02
Mécanisme d’
action
L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l’ouverture du canal
CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation
spécifiques (dont la liste figure à la rubrique 4.1) impliquées dans la diminution de la probabilité
d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la
probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité
d’ouverture (régulation) et une amplitude du courant ionique (conductance) réduite. La mutation
G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de
protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans
l’étude 770-111 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et
Efficacité et sécurité cliniques).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des
fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne
correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de
chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l’ivacaftor
potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce
système n’est pas totalement élucidé.
49
Effets pharmacodynamiques
Ivacaftor en monothérapie
Dans les études 770-102 et 770-103 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un
allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné des diminutions du taux de chlorures dans la sueur qui
étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre
la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51 ; -45]
et de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu’à 48 semaines).
Dans l’étude 770-111, partie 1 menée chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de
régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation
moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur
initiale (IC à 95 % : -57, -41) jusqu’à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients porteurs
de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la
semaine 8 était de -6,25 mmol/L (écart-type : ± 6,55). Des résultats comparables à ceux de la partie 1
ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4 (4 semaines après
la fin du traitement par l’ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque
groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l’étude 770-110 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs
de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures
dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des
groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes
en fonction de l’âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à
95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à
95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été
inclus dans cette étude.
Dans l’étude 770-108 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d’une mutation
de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d’ivacaftor
deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/L (IC à 95 % : -58 ; -36).
Dans l’étude 770-124 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés d’1 mois à moins de
24 mois, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à
la valeur initiale était de -62,0 mmol/L (IC à 95 % : -71,6 ; -52,4). Les résultats étaient concordants
dans les cohortes de patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois, de 6 mois à moins de 12 mois et de
4 mois à moins de 6 mois.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Dans l’étude 445
-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans homozygotes pour la
mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction
minimale, la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 était
de -57,9 mmol/L (IC à 95 % : -61,3 ; -54,6).
Efficacité et sécurité cliniques
Ivacaftor en monothérapie
Études 770-102 et 770-103 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la
mutation de défaut de régulation G551D
L’efficacité de l’ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées,
en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la
50
mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique
et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg
d’ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines,
en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa).
L’utilisation d’une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n’était pas autorisée.
L’étude 770-102 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs
de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude
était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par l’ivacaftor. Ces médicaments
comprenaient la dornase alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la
tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le
VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen
était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L’étude 770-103 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection ; le poids
corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation
F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la
valeur théorique et l’âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo
et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur
théorique.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne
du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 24 semaines de traitement par rapport à
sa valeur initiale.
La différence entre ivacaftor et placebo de variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ;
12,6) dans l’étude 770-102 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l’étude 770-103. La différence entre
ivacaftor et placebo de variation relative moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de
la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans
l’étude 770-102 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l’étude 770-103. La variation moyenne du VEMS (L)
entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour
le groupe placebo dans l’étude 770-102 ; elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre
pour le groupe placebo dans l’étude 770-103. Dans les deux études, l’amélioration du VEMS était
obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en
pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12
à 17 ans dans l’étude 770-102 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de
la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la
semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la
valeur théorique dans l’étude 770-103 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).
51
Le tableau 6 présente les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires pertinents d’un
point de vue clinique.
Tableau 6 : Effet de l’ivacaftor sur les autres critères d’évaluation de l’efficacité dans les
études 770-102 et 770-103
Étude 770-102
Étude 770-103
Critère d’évaluation
Différence entre
les traitements
a
(IC à 95 %)
valeur
de p
Différence entre
les traitements
a
(IC à 95 %)
valeur
de p
Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-R
b
(points) par rapport à
sa valeur initiale
c
Jusqu’à la semaine 24
8,1
(4,7 ; 11,4)
< 0,0001
6,1
(-1,4 ; 13,5)
0,1092
Jusqu’à la semaine 48
8,6
(5,3 ; 11,9)
< 0,0001
5,1
(-1,6 ; 11,8)
0,1354
Risque relatif d’exacerbation pulmonaire
Jusqu’à la semaine 24
0,40
d
0,0016
NA
NA
Jusqu’à la semaine 48
0,46
d
0,0012
NA
NA
Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24
2,8
(1,8 ; 3,7)
< 0,0001
1,9
(0,9 ; 2,9)
0,0004
À la semaine 48
2,7
(1,3 ; 4,1)
0,0001
2,8
(1,3 ; 4,2)
0,0002
Variation absolue moyenne de l’IMC (kg/m
2
) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24
0,94
(0,62 ; 1,26)
< 0,0001
0,81
(0,34 ; 1,28)
0,0008
À la semaine 48
0,93
(0,48 ; 1,38)
< 0,0001
1,09
(0,51 ; 1,67)
0,0003
Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale
Score z du poids pour l’âge
à la semaine 48
0,33
(0,04 ; 0,62)
0,0260
0,39
(0,24 ; 0,53)
< 0,0001
Score z de l’IMC pour l’âge
à la semaine 48
e
0,33
(0,002 ; 0,65)
0,0490
0,45
(0,26 ; 0,65)
< 0,0001
IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
a
Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo.
b
CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé
pour la mucoviscidose.
c
Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans
l’étude 770-102 ont été regroupées ; les données de l’étude 770-103 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour
enfants de 6 à 11 ans.
d
Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation
pulmonaire.
e
Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
Étude 770-111 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de
régulation autres que G551D
L’étude 770-111 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle,
contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d’une phase d’extension en ouvert de 16 semaines (partie 2),
visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose
âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation G970R ou d’une mutation de défaut de régulation du
gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou
G1349D).
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant
8 semaines 150 mg d’ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs
52
traitements prescrits pour la mucoviscidose puis ont permuté après une période d’arrêt de traitement de
4 à 8 semaines pour recevoir l’autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les
nébulisations de solution saline hypertonique n’étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l’ivacaftor était
administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines
supplémentaires. La durée du traitement continu par l’ivacaftor était de 24 semaines chez les patients
randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les
patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de
l’inclusion (VEMS moyen : 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans
l’étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle.
Au total, 36 patients ont poursuivi l’étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l’étude 770-111, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de
la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu’elle était
de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l’ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début
du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la
semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d’évaluation principal) était de 7,5 % pendant la
période de traitement par l’ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La
différence entre traitements observée entre l’ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC 95 % : 7,3 ;
14,1) (p < 0,0001).
L’effet de l’ivacaftor dans la population totale de l’étude 770-111 (incluant les critères secondaires de
variation absolue de l’IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine
respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque
mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans le tableau 7. Au vu des réponses cliniques (VEMS
exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la
sueur), l’efficacité à l’ivacaftor n’a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.
Tableau 7 : Effet de l’ivacaftor sur les variables d’efficacité dans la population totale et dans
les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR
Variation absolue du VEMS
exprimé en pourcentage de
la valeur théorique
IMC
(kg/m
2
)
Score du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
Jusqu’à la semaine 8
À la semaine 8
Jusqu’à la semaine 8
Tous les patients (N = 39)
Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale
chez les patients traités par l’ivacaftor versus placebo :
10,7 (7,3 ; 14,1)
0,66 (0,34 ; 0,99)
9,6 (4,5 ; 14,7)
Groupes de patients en fonction du type de mutation (n)
Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la semaine 8
par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l’ivacaftor* :
Mutation (n)
Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur
(mmol/L)
Variation absolue du VEMS en
pourcentage de la valeur théorique
(%)
À la semaine 8
À la semaine 8
53
Variation absolue du VEMS
exprimé en pourcentage de
la valeur théorique
IMC
(kg/m
2
)
Score du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
G1244E (5)
G1349D (2)
G178R (5)
G551S (2)
G970R
#
(4)
S1251N (8)
S1255P (2)
S549N (6)
S549R (4)
-55 (-75 ; -34)
-80 (-82 ; -79)
-53 (-65 ; -35)
-68†
-6 (-16 ; -2)
-54 (-84 ; -7)
-78 (-82 ; -74)
-74 (-93 ; -53)
-61†† (-71 ; -54)
8 (-1 ; 18)
20 (3 ; 36)
8 (-1 ; 18)
3†
3 (-1 ; 5)
9 (-20 ; 21)
3 (-1 ; 8)
11 (-2 ; 20)
5 (-3 ; 13)
*
Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du faible effectif pour chaque mutation.
†
Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la
semaine 8.
††
n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
#
Provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines
CFTR à la surface cellulaire.
Dans la partie 2 de l’étude 770-111, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l’ivacaftor (patients randomisés à la
séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type : ± 13,2 %). Lors
de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, la variation
absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
était de -5,9 % (écart-type : ± 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement
placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la
valeur théorique) de 3,3 % (écart-type : ± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires
de traitement par l’ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du
traitement par l’ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en
pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (écart-type : ± 5,5 %)
Étude 770-104 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-
F508del
L’étude 770-104 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les
proportions de 4:1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, de
l’ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et
plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur
théorique.
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la
semaine 16 et la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 1,5 % dans le
groupe ivacaftor et de -0,2 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par
l’ivacaftor et le placebo était de 1,7 % (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n’était pas
statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 770-105 : étude d’extension en ouvert
Dans l’étude 770-105, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les
études 770-102 et 770-103 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été
traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de
traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe
placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l’étude 770-102 ont été inclus dans l’étude 770-105 :
67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit
(48) patients de l’étude 770-103 sont entrés dans l’étude 770-105 : 22 patients dans le groupe
placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
54
Le tableau 8 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe
placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle
de l’étude 770-105, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est
celle des études 770-102 et 770-103.
Tableau 8 : Effet de l’ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
dans l’étude 770-105
Étude initiale et
groupe de
traitement
Durée du traitement par
l’ivacaftor (semaines)
Variation absolue du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale (%)
N
Moyenne (ET)
Étude 770-102
Ivacaftor
48*
77
9,4 (8,3)
144
72
9,4 (10,8)
Placebo
0*
67
-1,2 (7,8)
†
96
55
9,5 (11,2)
Étude 770-103
Ivacaftor
48*
26
10,2 (15,7)
144
25
10,3 (12,4)
Placebo
0*
22
-0,6 (10,1)
†
96
21
10,5 (11,5)
*
Traitement pendant l’étude de phase III de 48 semaines randomisée en insu.
†
Variation par rapport à la valeur initiale de l’étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.
Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est
comparée à la valeur initiale de l’étude 770-105 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor
(n = 72) qui avaient participé à l’étude 770-102, cette variation était de 0,0 % (écart-type : 9,05), tandis
que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l’étude 770-103,
elle était de 0,6 % (écart-type : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe
ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la
semaine 48 de l’étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu’à la semaine 144. Il n’a pas été
constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 770-105 (semaine 48 à semaine 144).
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l’étude 770-102, le taux annualisé d’exacerbations
pulmonaires a été plus élevé dans l’étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo
(1,34 événement/an) que pendant l’étude 770-105 qui l’a suivie quand les patients ont permuté pour
recevoir l’ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la
semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l’étude 770-102, le
taux annualisé d’exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48
lorsqu’ils recevaient l’ivacaftor. Après la transition dans l’étude 770-105, le taux annualisé
d’exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de
0,77 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l’étude 770-103, le nombre d’événements a été globalement
faible.
Étude 770-110 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation
R117H du gène CFTR
L’étude 770-110 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs
de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez
38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique
(de 32,5 % à 105,5 %) et l’âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue
moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant
jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de
55
l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La
différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à
95 % : -1,1 ; 5,4].
Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus
(26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l’ivacaftor). La variation absolue moyenne du
VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 4,5 % dans le
groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité
par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la
différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe
recevant le placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant
génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo
était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
Pour les critères d’efficacité secondaires, il n’a pas été observé de différences entre le traitement par
l’ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24
de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu’à la première exacerbation
pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine
respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (la différence entre l’ivacaftor et le placebo
était de 8,4 % [IC à 95 % : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur
par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).
Étude 770-108 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans
porteurs de la mutation G551D ou d’une autre mutation de défaut de régulation
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité de l’ivacaftor ont été évalués dans une étude
non contrôlée de l’ivacaftor d’une durée de 24 semaines chez 34 patients âgés de 2 ans à moins de
6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,
S1251N, S1255P, S549N ou S549R du gène CFTR. Les patients pesant moins de 14 kg recevaient
50 mg d’ivacaftor et les patients pesant 14 kg et plus recevaient 75 mg d’ivacaftor. L’ivacaftor était
administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses, en plus des traitements
prescrits pour la mucoviscidose.
Les patients de l’étude 770-108 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les
34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients
seulement étant porteurs d’une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans
la sueur lors de l’inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/L (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen
d’élastase-1 fécale lors de l’inclusion (n = 27) était de 28 µg/g (écart-type : ± 95).
Le critère principal de cette étude était l’évaluation de la sécurité jusqu’à la semaine 24 (voir
rubrique 4.8). Les critères d’efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux
de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 24 de traitement, la
variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l’indice de masse corporelle (IMC) et
de la taille (confirmée par les scores z de poids, d’IMC et de taille) à la semaine 24 de traitement et des
mesures de la fonction pancréatique telles que le taux d’élastase-1 fécale. Des données concernant le
VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients
du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par
l’ivacaftor) de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m
2
(écart-type :
± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l’IMC pour l’âge de 0,37 (écart-type :
± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l’âge était de -0,01 (écart-type :
± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d’élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale
(n = 27) était de 99,8 µg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à
56
200 µg/g ont obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24. La moyenne globale de la variation du
VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale
(critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : 17,81).
Étude 770-124 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois
Le profil pharmacocinétique et la sécurité de l’ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose
âgés d’1 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une étude en ouvert à un seul bras de
24 semaines (partie B uniquement), dans laquelle 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge
moyen de 15,2 mois lors de l’inclusion), 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois, 6 patients
âgés de 4 mois à moins de 6 mois et 7 patients (partie A/B) âgés d’1 mois à moins de 4 mois ont été
traités par l’ivacaftor à une posologie déterminée en fonction de leur âge et de leur poids. L’âge moyen
à l’inclusion dans les cohortes était respectivement de 15,2 mois, 9,0 mois, 4,5 mois et 1,9 mois.
Le critère d’évaluation principal dans la partie B et la partie A/B était la sécurité jusqu’à la semaine 24
(voir rubrique 4.8). La pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur
par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 24 (voir Effets pharmacodynamiques) étaient des
critères secondaires. Les critères tertiaires incluaient des mesures d’efficacité telles que le taux
d’élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
Le tableau 9 présente les scores z moyens (écart-type) du poids pour l’âge, de la taille pour l’âge et du
poids pour la taille chez les patients âgés d’1 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à
l’inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles.
Tableau 9 : Effet de l’ivacaftor sur les paramètres de croissance chez les patients âgés d’1 mois à
moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la semaine 24 étaient
disponibles
Paramètre
Nombre
de
patients
Inclusion
Variation absolue à la
semaine 24
Moyenne
(ET)
Médiane
(min, max)
Moyenne
(ET)
Médiane
(min, max)
Score z du poids pour
l’âge
41
0,00
(0,94)
0,07
[-1,93, 1,79]
0,45
(0,64)
0,30
[-0,54, 2,66]
Score z de la taille pour
l’âge
40
-0,03
(1,11)
-0,03
[-1,99, 2,79]
0,44
(0,92)
0,52
[-1,81, 3,38]
Score z du poids pour la
taille
40
0,07
(1,02)
0,14
[-1,72, 2,16]
0,32
(0,99)
0,32
[-2,04, 2,22]
Chez les patients âgés d’1 mois à moins de 24 mois, 14 patients parmi les 24 qui présentaient une
insuffisance pancréatique lors de l’inclusion (définie comme un taux d’élastase-1 fécale < 200 µg/g),
avaient un taux d’élastase-1 fécale supérieur à 200 µg/g à la semaine 24. Dans la population totale de
la partie B et de la partie A/B, le taux médian (min, max) d’élastase-1 fécale était de 55,5 µg/g (7,5,
500,0) à l’inclusion. La variation absolue médiane (min, max) entre l’inclusion (n = 40) et la
semaine 24 (n = 33) était de 126,0 µg/g (-23,0, 423,5).
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les
patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double
aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une
mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients
homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et
porteurs sur le second allèle d’une mutation de défaut de régulation ou d’une mutation associée à une
activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d’une durée de 24 semaines, 4 semaines et
57
8 semaines respectivement.
Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d’extension en ouvert
(étude 445-105 ou étude 445-110). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.
Population pédiatrique
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez
les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d’au moins une mutation F508del ont été
évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines (étude 445-106 et étude 445-111). Se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données
supplémentaires.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les volontaires sains adultes et
les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les
ASC et C
max
moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10,60 (5,26) µg∙h/mL et de 0,768 (0,233) µg/mL,
respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à
l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre
2,2 et 2,9.
Absorption
Après administrations orales répétées d’ivacaftor, l’exposition de l’ivacaftor augmentait généralement
avec la posologie, comprise entre 25 mg toutes les 12 heures et 450 mg toutes les 12 heures. Après
administration avec un repas riche en graisses, l’exposition systémique de l’ivacaftor était de 2,5 à
4 fois supérieure environ. Après administration concomitante avec le tezacaftor et l’elexacaftor,
l’augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) était similaire (augmentation d’environ 3 fois et 2,5 à
4 fois respectivement). Par conséquent, l’ivacaftor, en monothérapie ou en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, doit être administré avec un repas riche en graisses. Le t
max
médian
(valeurs extrêmes) est de 4,0 (3,0 ; 6,0) heures environ après administration avec un repas.
La biodisponibilité des granulés d’ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé
de 150 mg lorsqu’ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains
adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux
comprimés était de 0,951 [IC à 90 % : 0,839 ; 1,08] pour l’ASC
0-∞
et de 0,918 [IC 90% : 0,750 ; 1,12]
pour la C
max
. L’effet des aliments sur l’absorption de l’ivacaftor est comparable pour les deux
formulations comprimés et granulés.
Distribution
L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à
l’alpha-1 glycoprotéine acide et à l’albumine. L’ivacaftor ne se fixe pas sur les hématies humaines.
Après administration orale d’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours à des volontaires
sains avec un repas, le volume apparent de distribution moyen (±ET) était de 353 (122) litres.
Biotransformation
L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que
l’ivacaftor est essentiellement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux
métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de
l’ivacaftor et M1 est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6 correspond à
58
moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et M6 n’est pas considéré comme
pharmacologiquement actif.
L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition de l’ivacaftor, du tezacaftor et de
l’elexacaftor correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible
du CYP3A4, celui-ci n’étant pas cliniquement significatif. Aucun ajustement de la dose d’ivacaftor, de
tezacaftor ou d’elexacaftor n’est jugé nécessaire. Chez les patients homozygotes pour le
génotype CYP3A4*22, un effet plus important est attendu. Cependant, il n’existe pas de données chez
ce type de patients.
Élimination
Après administration orale chez des volontaires sains, la majorité de l’ivacaftor (87,8 %) a été
éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient
65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6.
L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale
apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente
(Cl/F) de l’ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de
mucoviscidose. Le Cl/F moyen (±ET) était de 17,3 (8,4) L/h pour une dose unique de 150 mg
administrée à des volontaires sains.
Linéarité/non linéarité
La pharmacocinétique de l’ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps ou de la dose pour
des doses comprises entre 25 et 250 mg.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la C
max
de l’ivacaftor (moyenne : 0,735 µg/mL [écart-
type : 0,331]) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément
altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC
0-∞
de l’ivacaftor (moyenne de
16,80 µg∙h/mL [écart-type : ± 6,14]) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires
sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition
de l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la dose de 150 mg toutes les 12 heures à
150 mg une fois par jour, les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient
des valeurs de C
min
à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes
les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à
9), l’ASC de l’ivacaftor était augmentée d’environ 50 % après administrations répétées pendant
10 jours d’ivacaftor, de tezacaftor et d’elexacaftor.
Le retentissement de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la
pharmacocinétique de l’ivacaftor en monothérapie ou en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n’a pas été étudié. Le niveau d’augmentation de l’exposition
systémique chez ces patients n’est pas connu mais une exposition systémique plus importante que
celle observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée est attendue.
Pour les recommandations sur l’utilisation appropriée et les modifications posologiques, voir le
tableau 3 à la rubrique 4.2.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux.
Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses
59
métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine).
L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une
dose orale unique de 500 mg).
Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.
Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase
terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Origine ethnique
Selon une analyse de pharmacocinétique de population, l’origine ethnique n’avait pas d’effet
cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor observés chez les
patients caucasiens (n = 379) et chez les patients d’autres origines ethniques (n = 29).
Influence du sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
Sujets âgés
Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques de l’ivacaftor en
monothérapie n’était pas suffisant pour déterminer si les paramètres pharmacocinétiques sont
comparables ou non à ceux observés chez les adultes plus jeunes.
Population pédiatrique
L’exposition systémique attendue de l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse compartimentale à
partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge
dans le tableau 10.
Tableau 10 : Exposition moyenne (écart-type) à l’ivacaftor, par tranche d’âge
Tranche d’âge
Dose
C
min, ss
µg/mL
ASC
0-12 h
µg∙h/mL
1 mois à moins de 2 mois
(≥ 3 kg)
⁎
13,4 mg toutes les 24 heures
0,300 (0,221)
†
5,84 (2,98)
†
2 mois à moins de 4 mois
(≥ 3 kg)
⁎
13,4 mg toutes les 12 heures
0,406 (0,266)
†
6,45 (3,43)
†
4 mois à moins de 6 mois
(≥ 5 kg)
25 mg toutes les 12 heures
0,371 (0,183)
6,48 (2,52)
6 mois à moins de 12 mois
(≥ 5 kg à < 7 kg)
*
25 mg toutes les 12 heures
0,336 5,41
6 mois à moins de 12 mois
(7 kg à < 14 kg)
50 mg toutes les 12 heures
0,508 (0,252) 9,14 (4,20)
12 mois à moins de 24 mois
(7 kg à < 14 kg)
50 mg toutes les 12 heures
0,440 (0,212)
9,05 (3,05)
12 mois à moins de 24 mois
(≥ 14 kg à < 25 kg)
75 mg toutes les 12 heures
0,451 (0,125)
9,60 (1,80)
2 à 5 ans
(< 14 kg)
50 mg toutes les 12 heures
0,577 (0,317)
10,50 (4,26)
2 à 5 ans
(≥ 14 kg à < 25 kg)
75 mg toutes les 12 heures
0,629 (0,296)
11,30 (3,82)
6 à 11 ans
†
(≥ 14 kg à < 25 kg)
75 mg toutes les 12 heures
0,641 (0,329)
10,76 (4,47)
6 à 11 ans
†
(≥ 25 kg)
150 mg toutes les 12 heures
0,958 (0,546)
15,30 (7,34)
60
Tranche d’âge
Dose
C
min, ss
µg/mL
ASC
0-12 h
µg∙h/mL
12 à 17 ans
150 mg toutes les 12 heures
0,564 (0,242)
9,24 (3,42)
Adultes (≥ 18 ans)
150 mg toutes les 12 heures
0,701 (0,317)
10,70 (4,10)
⁎
Les patients âgés d’1 mois à moins de 6 mois étaient nés à un âge gestationnel ≥ 37 semaines.
†
Les expositions chez les patients âgés d’1 mois à moins de 4 mois sont estimées à partir de simulations issues
du modèle pharmacocinétique physiologique intégrant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
‡
Valeurs basées sur les données d’un seul patient ; écart-type non rapporté.
§
Les expositions chez les patients âgés de 6 à 11 ans sont estimées à partir de simulations issues du modèle de
pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Gestation et fertilité
L’ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution
de l’indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles
traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation avec les
diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d’embryons viables par
portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité entraîne
un niveau d’exposition correspondant à environ 4 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses
métabolites lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie chez l’humain adulte à la dose
maximale préconisée chez l’homme. Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des
rates et des lapines gravides.
Développement péri- et postnatal
L’ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation et une réduction du poids
des petits. La NOAEL pour la viabilité et la croissance des petits correspond à un niveau d’exposition
environ 3 fois supérieur à l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsque
l’ivacaftor est administré en monothérapie chez l’humain adulte à la dose maximale préconisée.
Études chez les animaux juvéniles
Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats traités, du jour 7 au jour 35 de la période
postnatale, à des niveaux d’exposition de l’ivacaftor correspondant à 0,22 fois ceux observés avec la
dose maximale préconisée chez l’homme lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie. Ces
anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées par l’ivacaftor du 7
e
au 17
e
jour de la
gestation, ni chez les petits exposés à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de
la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines et des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par
l’ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Succinate d’acétate d’hypromellose
Lactose monohydraté
61
Stéarate de magnésium
Mannitol
Sucralose
Laurilsulfate de sodium (E487)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachet en polyéthylène téréphtalate à orientation biaxiale/polyéthylène/aluminium/polyéthylène
(BoPET/PE/aluminium/PE).
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachets, Kalydeco 25 mg granulés en sachets, Kalydeco 50 mg granulés
en sachets et Kalydeco 75 mg granulés en sachets
Boîtes de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachets, Kalydeco 59,5 mg granulés en sachets et Kalydeco 75 mg
granulés en sachets
Boîtes de 28 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/003
EU/1/12/782/004
EU/1/12/782/006
EU/1/12/782/008
EU/1/12/782/009
EU/1/12/782/010
62
EU/1/12/782/011
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 juillet 2012
Date du dernier renouvellement : 29 avril 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu
.
63
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
64
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Royaume-Uni
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen
Co. Meath
K32 YD60
Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
65
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
66
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
67
A. ÉTIQUETAGE
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR PLAQUETTE – BOÎTE DE 56 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
À prendre avec un repas riche en graisses.
Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
69
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 150 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
70
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES – BOÎTE DE 56 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés
ivacaftor
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
71
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES PLAQUETTES DANS UNE POCHETTE EN CARTON –
BOÎTE DE 28 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
À prendre avec un repas riche en graisses.
Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
Insérer la languette ci-dessous pour refermer
Ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
72
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 150 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
73
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTES DANS UNE POCHETTE EN CARTON – BOÎTE DE 28 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Mode d’emploi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
À prendre avec un repas riche en graisses.
Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
75
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
76
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES – BOÎTE DE 28 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés
ivacaftor
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES PLAQUETTES DANS UNE POCHETTE EN CARTON –
BOÎTE DE 28 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 75 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
À prendre avec un repas riche en graisses.
Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
Insérer la languette ci-dessous pour refermer
Ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
78
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 75 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
79
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTES DANS UNE POCHETTE EN CARTON – BOÎTE DE 28 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 75 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Mode d’emploi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
À prendre avec un repas riche en graisses.
Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
81
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
82
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES – BOÎTE DE 28 COMPRIMÉS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg comprimés
ivacaftor
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
83
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
À prendre avec un repas riche en graisses.
Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
84
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 150 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
86
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
87
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
ivacaftor
Patients âgés d’1 mois à moins de 2 mois
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 13,4 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
28 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
88
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/010
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 13,4 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
89
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 13,4 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
7 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
91
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/010
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
92
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 13,4 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
93
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
ivacaftor
Patients âgés de 2 mois à moins de 4 mois
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 13,4 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
94
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/011
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 13,4 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
95
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
96
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 13,4 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Matin
Soir
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
97
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/011
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
98
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 13,4 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
99
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 25 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 25 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
100
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 25 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
101
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
102
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 25 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 25 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Matin
Soir
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
103
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/006
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
104
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 25 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 50 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 50 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
106
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 50 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
107
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
108
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 50 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 50 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Matin
Soir
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
109
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/003
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
110
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 50 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
111
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 59,5 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
28 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
112
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/008
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 59,5 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
113
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
114
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 59,5 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
7 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
115
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/008
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
116
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 59,5 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
117
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 75 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
118
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 75 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
119
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
120
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 75 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
14 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Matin
Soir
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
121
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/004
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
122
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 75 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
123
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTERNE POUR LES SACHETS – BOÎTE DE 28 SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 75 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
28 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Soulever ici pour ouvrir
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
124
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Kalydeco 75 mg granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
125
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
126
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE
POCHETTE POUR LES SACHETS – POCHETTE CONTENANT 7 SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
ivacaftor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 75 mg d’ivacaftor.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
7 sachets
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Mode d’emploi
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide,
adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure.
Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après
un repas ou une collation riche en graisses.
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
127
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/782/009
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
128
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS – BOÎTE DE 28 SACHETS
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Kalydeco 75 mg granulés
ivacaftor
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUTRE
Vertex Pharmaceuticals
129
B. NOTICE
130
Notice : information du patient
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés
ivacaftor
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Kalydeco et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Kalydeco
3. Comment prendre Kalydeco
4 Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Kalydeco
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Kalydeco et dans quels cas est-il utilisé
Kalydeco contient comme substance active l’ivacaftor. L’ivacaftor agit au niveau de la protéine CFTR
(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), une protéine qui forme un canal à la
surface cellulaire et qui permet le transport de particules telles que les ions chlorures à l’intérieur de la
cellule et en dehors de la cellule. Des mutations du gène CFTR (voir ci-dessous) entraînent une
diminution du transport des ions chlorures chez les personnes atteintes de mucoviscidose. L’ivacaftor
aide certaines protéines CFTR anormales à s’ouvrir plus souvent afin que les ions chlorures puissent
entrer et sortir plus facilement.
Kalydeco comprimés est indiqué :
• En monothérapie chez les patients âgés de 6 ans et plus et pesant 25 kg et plus atteints de
mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR ou de l’une des mutations de
défaut de régulation du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,
S1251N, S1255P, S549N ou S549R.
• En association avec les comprimés de tezacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 6 ans et plus
atteints de mucoviscidose porteurs de deux mutations F508del du gène CFTR (homozygotes
pour la mutation F508del) ou porteurs d’une mutation F508del et de certaines autres secondes
mutations qui entraînent une diminution de la quantité de protéines CFTR et/ou de leur fonction
(hétérozygotes pour la mutation F508del avec une mutation associée à une activité résiduelle de
la protéine CFTR [RF]). Si Kalydeco vous a été prescrit en association avec un traitement par
les comprimés de tezacaftor/ivacaftor, veuillez lire la notice de ce médicament. Elle contient des
informations importantes sur la façon de prendre ces deux médicaments.
• En association avec les comprimés d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés de
6 ans et plus atteints de mucoviscidose porteurs d’au moins une mutation F508del du gène
CFTR. Si Kalydeco vous a été prescrit en association avec un traitement par les comprimés
131
associant ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, veuillez lire la notice de ce médicament. Elle contient
des informations importantes sur la façon de prendre ces deux médicaments.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Kalydeco
Ne prenez jamais Kalydeco
• si vous êtes allergique à l’ivacaftor ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Vous devez consulter votre médecin ou pharmacien avant de prendre Kalydeco.
• Adressez-vous à votre médecin si vous avez une maladie du foie ou si vous en avez eu une dans
le passé. Il pourra être nécessaire d’adapter la dose de votre traitement.
• Des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques ont été observées chez certaines
personnes recevant Kalydeco (seul ou en association avec les comprimés de tezacaftor/ivacaftor
ou d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Si vous présentez l’un des symptômes suivants, parlez-en
immédiatement à votre médecin, car ils peuvent être le signe d’un problème au niveau du foie :
• douleur ou gêne dans la partie haute et droite de l’estomac (abdomen),
• jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
• perte de l’appétit,
• nausées ou vomissements,
• urines foncées.
• Avant et pendant le traitement, notamment la première année et en particulier si vos analyses de
sang avaient montré des taux élevés des enzymes hépatiques dans le passé, votre médecin fera
pratiquer certaines analyses de sang pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie.
• Des cas de dépression (incluant des idées et comportements suicidaires), apparaissant
généralement au cours des trois premiers mois de traitement, ont été rapportés chez des patients
traités par Kalydeco, notamment en association avec tezacaftor/ivacaftor ou
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Consultez immédiatement votre médecin si vous (ou la
personne qui prend ce médicament) présentez l’un des symptômes suivants : humeur triste ou
modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être émotionnel ou pensées
d’automutilation ou de suicide, qui peuvent être des signes de dépression.
• Si vous avez une maladie des reins ou si vous en avez eu une dans le passé, informez votre
médecin.
• Kalydeco n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu une greffe d’organe.
• Adressez-vous à votre médecin si vous utilisez une contraception hormonale, par exemple la
pilule contraceptive. Cela peut entraîner un plus grand risque de présenter une éruption cutanée
pendant le traitement par Kalydeco en association avec les comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
• Des cas de cataractes (une anomalie du cristallin de l’œil), sans effet sur la vision, ont été
rapportés chez certains enfants et adolescents traités par Kalydeco (seul ou en association avec
un traitement par tezacaftor/ivacaftor ou par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Votre médecin
pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par l’ivacaftor.
• Kalydeco n’est destiné qu’aux patients porteurs d’au moins une des mutations du gène CFTR
indiquées à la rubrique 1 (Qu’est-ce que Kalydeco et dans quels cas est-il utilisé).
132
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins d’1 mois car on ne sait pas si
l’ivacaftor est sûr et efficace chez ces enfants.
Ce médicament ne doit pas être utilisé en association avec les comprimés de tezacaftor/ivacaftor chez
les enfants âgés de moins de 6 ans ou en association avec les comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les enfants âgés de moins de 2 ans car on ne sait pas s’ils sont
sûrs et efficaces chez eux.
Autres médicaments et Kalydeco
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont Kalydeco agit ou
peuvent augmenter la probabilité de survenue d’effets indésirables. En particulier, informez votre
médecin si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessous. Il pourra décider d’ajuster la
dose de votre traitement et il déterminera si des contrôles supplémentaires sont nécessaires.
• Médicaments antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques, ou mycoses)
tels que le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole.
• Antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes) tels que la
clarithromycine, l’érythromycine, la rifabutine, la rifampicine et la télithromycine.
• Anticonvulsivants (utilisés dans le traitement des crises d’épilepsie ou crises convulsives) tels
que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.
• Médicaments à base de plantes : le millepertuis (Hypericum perforatum).
• Immunosuppresseurs (utilisés après une greffe d’organe) tels que la ciclosporine,
l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
• Glucosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de certaines affections cardiaques) tels
que la digoxine.
• Anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang) tels que la warfarine.
• Antidiabétiques tels que le glimépiride et le glipizide.
• Médicaments utilisés pour diminuer la pression artérielle tels que le vérapamil.
Kalydeco avec des aliments et boissons
Évitez les aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le traitement, car ceux-ci peuvent
augmenter les effets indésirables de Kalydeco en augmentant la quantité d’ivacaftor dans votre
organisme.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Si cela est possible, il peut être
préférable d’éviter d’utiliser Kalydeco pendant la grossesse et votre médecin vous aidera à prendre la
meilleure décision pour vous et votre enfant.
L’ivacaftor passe dans le lait maternel. Si vous envisagez d’allaiter, demandez conseil à votre médecin
avant de prendre Kalydeco. Votre médecin déterminera s’il convient de ne pas allaiter ou si vous
devez arrêter le traitement par l’ivacaftor. Sa décision prendra en compte le bénéfice de l’allaitement
pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Kalydeco peut provoquer des sensations vertigineuses. Vous ne devez pas conduire de véhicules, faire
de la bicyclette ni utiliser de machines si vous ressentez des sensations vertigineuses.
133
Kalydeco contient du lactose et du sodium
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Kalydeco contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3. Comment prendre Kalydeco
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Votre médecin déterminera le médicament et la dose qui vous conviennent.
Les recommandations relatives à la posologie de Kalydeco sont présentées dans le tableau 1
ci-dessous.
Tableau 1 : Recommandations posologiques
Âge/poids
Dose du matin
Dose du soir
Kalydeco en monothérapie
6 ans et plus, ≥ 25 kg Un comprimé de Kalydeco 150 mg
Un comprimé de
Kalydeco 150 mg
Kalydeco en association avec tezacaftor/ivacaftor
6 ans à moins de
12 ans, < 30 kg
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
50 mg/75 mg
Un comprimé de
Kalydeco 75 mg
6 ans à moins de
12 ans, ≥ 30 kg
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg
Un comprimé de
Kalydeco 150 mg
12 ans et plus
Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor
100 mg/150 mg
Un comprimé de
Kalydeco 150 mg
Kalydeco en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ans à moins de
12 ans, < 30 kg
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
37,5 mg/25 mg/50 mg
Un comprimé de
Kalydeco 75 mg
6 ans à moins de
12 ans, ≥ 30 kg
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg
Un comprimé de
Kalydeco 150 mg
12 ans et plus
Deux comprimés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
75 mg/50 mg/100 mg
Un comprimé de
Kalydeco 150 mg
Prenez les doses du matin et du soir régulièrement à environ 12 heures d’intervalle avec un repas riche
en graisses.
Vous devez continuer à utiliser tous vos autres médicaments, sauf si votre médecin vous dit d’arrêter
l’un d’entre eux.
Si vous avez des problèmes hépatiques, modérés ou sévères, il pourra être nécessaire que votre
médecin réduise la dose de vos comprimés, car votre foie n’éliminera pas le médicament aussi
rapidement que chez les personnes ayant une fonction hépatique normale.
Ce médicament est pris par voie orale.
134
Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas croquer, casser ou dissoudre les comprimés.
Kalydeco comprimés doit être pris avec un repas riche en graisses.
Les repas ou collations riches en graisses sont notamment ceux qui sont préparés avec du beurre ou
des huiles ou ceux contenant des œufs. Les autres aliments contenant des graisses sont :
• Fromage, lait entier, laitages entiers, yaourt, chocolat.
• Viandes, poissons gras.
• Avocat, houmous, produits à base de soja (tofu).
• Fruits à coque, barres ou boissons nutritives contenant des graisses.
Si vous avez pris plus de Kalydeco que vous n’auriez dû
Vous pouvez ressentir des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la rubrique 4 ci-après.
Si c’est le cas, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien. Si possible, ayez votre
médicament et cette notice avec vous.
Si vous oubliez de prendre Kalydeco
Prenez la dose oubliée s’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de la prise oubliée. Sinon,
attendez la dose suivante prévue à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Kalydeco
Vous devez prendre Kalydeco aussi longtemps que votre médecin le recommande. N’arrêtez pas de le
prendre sans l’avis de votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce
médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Douleurs abdominales (mal au ventre) et augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques.
Signes possibles de problèmes hépatiques
Des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques sont fréquentes chez les patients atteints
de mucoviscidose et ont également été observées chez des patients prenant Kalydeco seul ou en
association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Chez les patients prenant Kalydeco en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, une
atteinte hépatique et une détérioration de la fonction hépatique ont été rapportées chez des
patients présentant une maladie hépatique sévère. La détérioration de la fonction hépatique peut être
grave et nécessiter une transplantation.
Les symptômes suivants peuvent être des signes de problèmes hépatiques :
• douleur ou gêne dans la partie supérieure droite de l’abdomen,
• jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
• perte d’appétit,
• nausées ou vomissements,
• urines foncées.
Dépression
Les signes comprennent : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être
135
émotionnel.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes.
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’une personne sur 10)
• infection des voies respiratoires supérieures (rhume), y compris mal de gorge et congestion
nasale,
• maux de tête,
• sensations vertigineuses,
• diarrhée,
• douleurs gastriques ou abdominales,
• modifications de la flore bactérienne présente dans les expectorations,
• augmentation des taux d’enzymes hépatiques (signes d’atteinte du foie),
• rash (éruption cutanée).
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à une personne sur 10)
• nez qui coule,
• mal aux oreilles, sensation anormale au niveau de l’oreille,
• tintements d’oreilles,
• rougeur dans l’oreille,
• troubles au niveau de la partie interne de l’oreille (sensations de vertige ou de tournoiement),
• problèmes de sinus (congestion des sinus),
• rougeur dans la gorge,
• masse dans le sein,
• envie de vomir (nausées),
• grippe,
• taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie),
• respiration anormale (essoufflement ou difficultés pour respirer),
• gaz intestinaux (flatulences),
• boutons et points noirs (acné),
• démangeaisons,
• augmentation du taux de créatine kinase (signe de destruction du tissu musculaire) montrée par
les analyses de sang.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à une personne sur 100)
• congestion de l’oreille,
• inflammation au niveau des seins,
• gonflement des seins chez les patients de sexe masculin,
• modifications des mamelons ou mamelons douloureux,
• respiration sifflante,
• augmentation de la pression artérielle.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
• atteinte du foie (atteinte hépatique),
• augmentation du taux de bilirubine (montrée par les analyses de sang effectuées pour un bilan
hépatique).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adolescents sont comparables à ceux observés
chez les adultes. Cependant, des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques sont
observées plus fréquemment chez les jeunes enfants.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
136
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Kalydeco
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette et
l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Kalydeco
La substance active est l’ivacaftor.
Kalydeco 75 m
g comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’ivacaftor.
Kalydeco 150 m
g comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’ivacaftor.
Les autres composants sont :
• Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, succinate d’acétate
d’hypromellose, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium (E487), silice colloïdale
anhydre et stéarate de magnésium.
• Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol (PEG 3350), talc, laque
aluminique d’indigotine (E132) et cire de carnauba.
• Encre d’impression : résine de shellac, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520) et
solution concentrée d’ammoniaque.
Voir la fin de la rubrique 2 - Kalydeco contient du lactose et du sodium.
Comment se présente Kalydeco et contenu de l’emballage extérieur
Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés bleu clair, oblongs, de
12,7 mm × 6,8 mm, portant la mention « V 75 » imprimée à l’encre noire sur une face et unis sur
l’autre face.
La présentation suivante est disponible :
• plaquette contenant 28 comprimés pelliculés dans une pochette en carton.
Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés bleu clair, oblongs, de
16,5 mm × 8,4 mm, portant la mention « V 150 » imprimée à l’encre noire sur une face et unis sur
l’autre face.
137
Les présentations suivantes sont disponibles :
• plaquette contenant 28 comprimés pelliculés dans une pochette en carton ;
• plaquette contenant 56 comprimés pelliculés ;
• flacon contenant 56 comprimés pelliculés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299
Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Royaume-Uni
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen
Co. Meath
K32 YD60
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien, България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti, France,
Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος, Latvija, Lietuva,
Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta,
Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal,
România, Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Ελλάδα
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρία
Τηλ: +30 (211) 2120535
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
138
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. I
l existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
139
Notice : information de l’utilisateur
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet
Kalydeco 25 mg granulés en sachet
Kalydeco 50 mg granulés en sachet
Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet
Kalydeco 75 mg granulés en sachet
ivacaftor
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant prenne ce médicament, car elle
contient des informations importantes pour lui.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
• Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de votre enfant.
• Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Kalydeco et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Kalydeco
3. Comment utiliser Kalydeco
4 Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Kalydeco
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Kalydeco et dans quels cas est-il utilisé
Kalydeco contient comme substance active l’ivacaftor. L’ivacaftor agit au niveau de la protéine CFTR
(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), une protéine qui forme un canal à la
surface cellulaire et qui permet le transport de particules telles que les ions chlorures à l’intérieur de la
cellule et en dehors de la cellule. Des mutations du gène CFTR (voir ci-dessous) entraînent une
diminution du transport des ions chlorures chez les personnes atteintes de mucoviscidose. L’ivacaftor
aide certaines protéines CFTR anormales à s’ouvrir plus souvent afin que les ions chlorures puissent
entrer et sortir plus facilement.
Kalydeco granulés est indiqué :
• En monothérapie dans le traitement des nourrissons et des enfants âgés d’1 mois et plus et pesant
de 3 kg à moins de 25 kg atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR
ou de l’une des mutations de défaut de régulation du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E,
G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R.
• En association avec les granulés d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés de 2 ans à
moins de 6 ans atteints de mucoviscidose porteurs d’au moins une mutation F508del du gène
CFTR. Si Kalydeco a été prescrit à votre enfant en association avec les granulés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, veuillez lire la notice de ce médicament. Elle contient des
informations importantes sur la façon de prendre ces deux médicaments
140
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Kalydeco
Votre enfant ne doit jamais prendre Kalydeco :
• s’il est allergique à l’ivacaftor ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Vous devez consulter le médecin de votre enfant avant que votre enfant prenne Kalydeco.
• Adressez-vous au médecin de votre enfant si votre enfant a une maladie du foie ou s’il en a eu
une dans le passé. Il pourra être nécessaire d’adapter la dose du traitement.
• Des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques ont été observées chez certaines
personnes recevant Kalydeco (seul ou en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Si
votre enfant présente l’un des symptômes suivants, parlez-en immédiatement à son médecin, car
ils peuvent être le signe d’un problème au niveau du foie :
• douleur ou gêne dans la partie haute et droite de l’estomac (abdomen),
• jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
• perte de l’appétit,
• nausées ou vomissements,
• urines foncées.
• Avant et pendant le traitement, notamment la première année et en particulier si les analyses de
sang de votre enfant avaient montré des taux élevés des enzymes hépatiques dans le passé, son
médecin fera pratiquer certaines analyses de sang pour vérifier le bon fonctionnement de son
foie.
• Des cas de dépression (incluant des idées et comportements suicidaires), apparaissant
généralement au cours des trois premiers mois de traitement, ont été rapportés chez des patients
traités par Kalydeco, notamment en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Consultez
immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant présente l’un des symptômes
suivants : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être émotionnel
ou pensées d’automutilation ou de suicide, qui peuvent être des signes de dépression.
• Si votre enfant a une maladie des reins ou s’il en a eu une dans le passé, informez son médecin.
• Kalydeco n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu une greffe d’organe.
• Des cas de cataractes (une anomalie du cristallin de l’œil), sans effet sur la vision, ont été
rapportés chez certains enfants et adolescents traités par Kalydeco (seul ou en association avec
ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Le médecin de votre enfant pourra effectuer des examens
ophtalmologiques avant et pendant le traitement.
• Kalydeco n’est destiné qu’aux patients porteurs d’au moins une des mutations du gène CFTR
indiquées à la rubrique 1 (Qu’est-ce que Kalydeco et dans quels cas est-il utilisé).
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins d’1 mois car on ne sait pas si
l’ivacaftor est sûr et efficace chez ces enfants.
Ce médicament ne doit pas être utilisé en association avec les granulés
d’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les enfants âgés de moins de 2 ans car on ne sait pas s’ils sont
sûrs et efficaces chez eux.
141
Autres médicaments et Kalydeco
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant utilise, a récemment utilisé
ou pourrait utiliser tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont
Kalydeco agit ou peuvent augmenter la probabilité de survenue d’effets indésirables. En particulier,
informez le médecin de votre enfant si votre enfant prend l’un des médicaments mentionnés
ci-dessous. Le médecin de votre enfant pourra décider d’ajuster la dose du traitement et il déterminera
si des contrôles supplémentaires sont nécessaires.
• Médicaments antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques, ou mycoses)
tels que le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole.
• Antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes) tels que la
clarithromycine, l’érythromycine, la rifabutine, la rifampicine et la télithromycine.
• Anticonvulsivants (utilisés dans le traitement des crises d’épilepsie) tels que la carbamazépine,
le phénobarbital et la phénytoïne.
• Médicaments à base de plantes : le millepertuis (Hypericum perforatum).
• Immunosuppresseurs (utilisés après une greffe d’organe) tels que la ciclosporine,
l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
• Glucosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de certaines affections cardiaques) tels
que la digoxine.
• Anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang) tels que la warfarine.
• Antidiabétiques tels que le glimépiride et le glipizide.
• Médicaments utilisés pour diminuer la pression artérielle tels que le vérapamil.
Kalydeco avec des aliments et boissons
Évitez de donner à votre enfant des aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le
traitement, car ceux-ci peuvent augmenter les effets indésirables de Kalydeco en augmentant la
quantité d’ivacaftor dans l’organisme de votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Kalydeco peut provoquer des sensations vertigineuses. Votre enfant ne doit pas faire de la bicyclette ni
effectuer d’autres activités nécessitant toute son attention s’il ressent des sensations vertigineuses.
Kalydeco contient du lactose et du sodium
Si le médecin de votre enfant vous a informé(e) que votre enfant présente une intolérance à certains
sucres, contactez-le avant que votre enfant prenne ce médicament.
Kalydeco contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3. Comment utiliser Kalydeco
Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de son
médecin. Vérifiez auprès de son médecin en cas de doute.
Le médecin de votre enfant déterminera la dose appropriée pour votre enfant. Votre enfant doit
continuer à utiliser tous ses autres médicaments, sauf si son médecin recommande d’arrêter l’un
d’entre eux.
Les doses recommandées de Kalydeco sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous.
142
Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les enfants âgés de 4 mois et plus
Âge/poids
Dose du matin
Dose du soir
Kalydeco en monothérapie
1 mois à moins de 2 mois, ≥ 3 kg
Un sachet de Kalydeco
13,4 mg granulés
Pas de prise le soir
2 mois à moins de 4 mois, ≥ 3 kg
Un sachet de Kalydeco
13,4 mg granulés
Un sachet de Kalydeco
13,4 mg granulés
4 mois à moins de 6 mois, ≥ 5 kg
Un sachet de Kalydeco 25 mg
granulés
Un sachet de Kalydeco 25 mg
granulés
6 mois et plus, ≥ 5 kg à < 7 kg
Un sachet de Kalydeco 25 mg
granulés
Un sachet de Kalydeco 25 mg
granulés
6 mois et plus, ≥ 7 kg à < 14 kg
Un sachet de Kalydeco 50 mg
granulés
Un sachet de Kalydeco 50 mg
granulés
6 mois et plus, ≥ 14 kg à < 25 kg
Un sachet de Kalydeco 75 mg
granulés
Un sachet de Kalydeco 75 mg
granulés
6 mois et plus, ≥ 25 kg
Se reporter à la notice de Kalydeco comprimés.
Kalydeco en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
2 ans à moins de 6 ans, ≥ 10 kg à
< 14 kg
Un sachet d’ivacaftor
60 mg/tezacaftor
40 mg/elexacaftor 80 mg
granulés
Un sachet de Kalydeco
59,5 mg granulés
2 ans à moins de 6 ans, ≥ 14 kg
Un sachet d’ivacaftor
75 mg/tezacaftor
50 mg/elexacaftor 100 mg
granulés
Un sachet de Kalydeco 75 mg
granulés
Votre enfant doit prendre les doses du matin et du soir régulièrement à environ 12 heures d’intervalle.
Si votre enfant a des problèmes hépatiques, son médecin pourra réduire la dose de Kalydeco, car
dans ce cas le foie de votre enfant n’élimine pas le médicament aussi rapidement que chez les enfants
ayant une fonction hépatique normale.
• Problèmes hépatiques modérés chez les enfants âgés de 6 mois et plus : la dose peut être
réduite à la moitié de la dose indiquée dans le tableau ci-dessus, soit un sachet une fois par jour.
• Problèmes hépatiques sévères chez les enfants âgés de 6 mois et plus : l’utilisation n’est pas
recommandée, mais le médecin de votre enfant déterminera s’il est approprié pour votre enfant
de prendre ce médicament, auquel cas la dose (indiquée dans le tableau ci-dessus) doit être
réduite à un sachet un jour sur deux.
• Problèmes hépatiques chez les enfants âgés d’1 mois à 6 mois : l’utilisation n’est pas
recommandée.
Kalydeco est pris par voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Mode d’emploi :
• Tenir le sachet de granulés avec le trait de coupe vers le haut.
• Agiter doucement le sachet pour que le contenu se dépose.
• Ouvrir le sachet en le déchirant ou en le découpant le long du trait de coupe.
• Mélanger tout le contenu d’un sachet avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à
l’âge. L’aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température
ambiante ou inférieure. Les aliments semi-liquides ou les liquides adaptés à l’âge sont par
exemple : compotes de fruits ou purées de légumes, yaourt, eau, lait, lait maternel, préparation
infantile ou jus de fruit.
143
• Une fois le médicament mélangé, il doit être immédiatement administré à votre enfant. Si cela
n’est pas possible, il devra être administré au plus tard dans l’heure suivant la réalisation du
mélange. Il convient de bien s’assurer que le mélange est ingéré immédiatement et en totalité.
• Un repas ou une collation riche en graisses doivent être pris immédiatement avant ou après le
médicament (des exemples de repas ou collations riches en graisses sont présentés ci-dessous).
Les repas ou collations riches en graisses sont notamment ceux qui sont préparés avec du beurre ou
des huiles ou ceux contenant des œufs. Les autres aliments contenant des graisses sont :
• Fromage, lait entier, laitages entiers, yaourt, lait maternel, préparation infantile, chocolat.
• Viandes, poissons gras.
• Avocat, houmous, produits à base de soja (tofu).
• Fruits à coque, barres ou boissons nutritives contenant des graisses.
Si votre enfant a pris plus de Kalydeco qu’il n’aurait dû
Votre enfant pourrait ressentir des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la rubrique 4
ci-après. Si c’est le cas, demandez conseil au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Si
possible, ayez le médicament de votre enfant et cette notice avec vous.
Si vous oubliez de donner Kalydeco à votre enfant
Donnez la dose oubliée s’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de la prise oubliée. Sinon,
attendez la dose suivante prévue à l’heure habituelle. Ne donnez pas de dose double à votre enfant
pour compenser la dose que vous avez oublié de donner.
Si vous arrêtez de donner Kalydeco à votre enfant
Vous devez donner Kalydeco à votre enfant aussi longtemps que son médecin le recommande.
N’arrêtez pas sans l’avis de son médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce
médicament, demandez plus d’informations au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Douleurs abdominales (mal au ventre) et augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques.
Signes possibles de problèmes hépatiques
Les augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques sont fréquentes chez les patients atteints
de mucoviscidose et ont également été observées chez des patients prenant Kalydeco seul ou en
association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Chez les patients prenant Kalydeco en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, une
atteinte hépatique et une détérioration de la fonction hépatique ont été rapportées chez des
patients présentant une maladie hépatique sévère. La détérioration de la fonction hépatique peut être
grave et nécessiter une transplantation.
Les symptômes suivants peuvent être des signes de problèmes hépatiques :
• douleur ou gêne dans la partie supérieure droite de l’abdomen,
• jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
• perte d’appétit,
• nausées ou vomissements,
144
• urines foncées.
Dépression
Les signes comprennent : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être
émotionnel.
Si votre enfant présente l’un de ces symptômes, informez immédiatement son médecin.
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’une personne sur 10)
• infection des voies respiratoires supérieures (rhume), y compris mal de gorge et congestion
nasale,
• maux de tête,
• sensations vertigineuses,
• diarrhée,
• douleurs gastriques ou abdominales,
• modifications de la flore bactérienne présente dans les expectorations,
• augmentation des taux d’enzymes hépatiques (signes d’atteinte du foie),
• rash (éruption cutanée).
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à une personne sur 10)
• nez qui coule,
• mal aux oreilles, sensation anormale au niveau de l’oreille,
• tintements d’oreilles,
• rougeur dans l’oreille,
• troubles au niveau de la partie interne de l’oreille (sensations de vertige ou de tournoiement),
• problèmes de sinus (congestion des sinus),
• rougeur dans la gorge,
• masse dans le sein,
• envie de vomir (nausées),
• grippe,
• taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie),
• respiration anormale (essoufflement ou difficultés pour respirer),
• gaz intestinaux (flatulences),
• boutons et points noirs (acné),
• démangeaisons,
• augmentation du taux de créatine kinase (signe de destruction du tissu musculaire) montrée par
les analyses de sang.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à une personne sur 100)
• congestion de l’oreille,
• inflammation au niveau des seins,
• gonflement des seins chez les garçons,
• modifications des mamelons ou mamelons douloureux,
• respiration sifflante,
• augmentation de la pression artérielle.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
• atteinte du foie (atteinte hépatique),
• augmentation du taux de bilirubine (montrée par les analyses de sang effectuées pour un bilan
hépatique).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et adolescents
Les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adolescents sont comparables à ceux observés
chez les adultes. Cependant, des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques sont
observées plus fréquemment chez les jeunes enfants.
145
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à
son médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Kalydeco
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la pochette et le sachet
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Kalydeco
La substance active est l’ivacaftor.
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet :
Chaque sachet contient 13,4 mg d’ivacaftor.
Kalydeco 25 m
g granulés en sachet :
Chaque sachet contient 25 mg d’ivacaftor.
Kalydeco 50 m
g granulés en sachet :
Chaque sachet contient 50 mg d’ivacaftor.
Kalydeco 59
,5 mg granulés en sachet :
Chaque sachet contient 59,5 mg d’ivacaftor.
Kalydeco 75 m
g granulés en sachet :
Chaque sachet contient 75 mg d’ivacaftor.
Les autres composants sont : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, succinate d’acétate
d’hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, mannitol, sucralose et laurilsulfate de
sodium (E487).
Voir la fin de la rubrique 2 - Kalydeco contient du lactose et du sodium.
146
Comment se présente Kalydeco et contenu de l’emballage extérieur
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet se présente sous forme de granulés de couleur blanche à blanc
cassé.
Kalydeco 25 mg granulés en sachet se présente sous forme de granulés de couleur blanche à blanc
cassé.
Kalydeco 50 mg granulés en sachet se présente sous forme de granulés de couleur blanche à blanc
cassé.
Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet se présente sous forme de granulés de couleur blanche à blanc
cassé.
Kalydeco 75 mg granulés en sachet se présente sous forme de granulés de couleur blanche à blanc
cassé.
Les granulés sont conditionnés en sachets.
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet, Kalydeco 25 mg granulés en sachet, Kalydeco 50 mg granulés
en sachet et Kalydeco 75 mg granulés en sachet :
Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).
Kalydeco 13,4 mg granulés en sachet, Kalydeco 59,5 mg granulés en sachet et Kalydeco 75 mg
granulés en sachet :
Boîte de 28 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299
Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Royaume-Uni
147
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien, България, Česká republika,
Danmark, Deutschland, Eesti, France, Hrvatska,
Ireland, Ísland, Κύπρος, Latvija, Lietuva,
Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta,
Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal,
România, Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Ελλάδα
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρία
Τηλ: +30 (211) 2120535
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. I
l existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
