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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 123 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 123 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 78 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés en forme de triangle, de couleur blanche, de 8,5 mm de diamètre, portant, sur
une face, « GSI » et sur l’autre face, « 150 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Viread 123 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à moins
de 12 ans et pesant de 17 kg à moins de 22 kg présentant une résistance aux INTI ou des toxicités
empêchant l’utilisation de médicament de première intention.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d’un traitement par
Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du
traitement des patients.
Infection par l’hépatite B
Viread 123 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez des
patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 17 kg à moins de 22 kg présentant :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire
active, c’est-à-dire une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques
d’ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement
prouvées. Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir
rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chronique
La dose recommandée pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez
les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans, pesant de 17 kg à < 22 kg et pouvant avaler des
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comprimés pelliculés est d’un comprimé de 123 mg à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de
la nourriture.
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 163 mg et 204 mg comprimés
pelliculés pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients
pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 22 kg à < 28 kg et de 28 kg à < 35 kg, respectivement.
Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l’infection par
le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans pesant moins
de 17 kg ou ne pouvant pas avaler des comprimés pelliculés. Veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g granulés.
La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur un examen approfondi des besoins
individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la
valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme
avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d’un traitement prolongé, incluant
l’émergence de virus de l’hépatite B résistants et les incertitudes concernant l’impact à long terme de
la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative.
Durée du traitement chez les patients pédiatriques atteints d’hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peut être envisagé comme
suit :
– Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise
en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du
VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive.
– Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt
du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable est
atteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une
réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi
reste adaptée au patient.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit plus de
12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le
patient vomit plus d’une heure après la prise de Viread, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
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Populations particulières
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Viread 123 mg comprimés pelliculés est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus
de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 ou les enfants
atteints d’hépatite B chronique âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Mode d’administration
Viread 123 mg comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la
nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et
l’hépatite B).
Hépatite B
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments
- Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
- Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
- La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance
rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
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Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB (voir rubriques 4.8 et 5.1). Ces diminutions de la DMO se sont
généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des
données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il
convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec
des antécédents de fractures osseuses.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à moins de 12 ans dans l’étude clinique
GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) chez
tous les patients avant l’initiation du traitement par ténofovir disoproxil et également de la surveiller
après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois
par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients
présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est
nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
suspicion ou la détection d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil. L’interruption du traitement par
ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si
aucune autre cause n’a été identifiée.
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Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si le
ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic
anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co-administrés. A
moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Viread peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au
ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir
rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Le ténofovir et le ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude
pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents
degrés d’insuffisance hépatique. Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été
observée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B
chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique
d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenter chez
certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces
élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la
concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de
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cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une
exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une
exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer
fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D : aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le
ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association
appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir, voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite.
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par
lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un
potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à
la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en
compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les
patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir
disoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
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Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Excipients
Viread 123 mg comprimés pelliculés contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des
troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du
glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant
le mode d’élimination du ténofovir.
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Utilisation concomitante non recommandée
Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou
du ténofovir alafénamide.
Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un
médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,
d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-
dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement,
« b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25%
C
max
: ↓ 28%
C
min
: ↓ 26%
Ténofovir :
ASC : ↑ 37%
C
max
: ↑ 34%
C
min
: ↑ 29%
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables du
ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir :
Aucun effet significatif sur les paramètres
pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables du
ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
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Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir :
Aucun effet significatif sur les paramètres
pharmacocinétiques du
darunavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables du
ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
INTIs
Didanosine
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a entraîné
une augmentation de 40 à 60 % de
l’exposition systémique à la didanosine.
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine n’est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
L’augmentation de
l’exposition systémique à la
didanosine peut augmenter le
risque d’effets indésirables
liés à la didanosine. Dans de
rares cas, des pancréatites et
des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La
co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine
à une dose de 400 mg par jour
a été associée à une baisse
significative du taux de CD4,
pouvant être due à une
interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter
les taux de didanosine
phosphorylée (c’est-à-dire
active). Dans plusieurs
associations testées pour le
traitement de l’infection par le
VIH
-1, la co-administration
d’un plus faible dosage de
didanosine à 250 mg avec le
ténofovir disoproxil a été
associée à des taux élevés
d’échec virologique.
Adéfovir dipivoxil
ASC : ↔
C
max
: ↔
Le ténofovir disoproxil ne doit
pas être co-administré avec
l’adéfovir dipivoxil
(voir rubrique 4.4).
11
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↑ 96 %
C
max
: ↑ 68 %
C
min
: ↑ 118 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 47 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec lédipasvir/sofosbuvir et
un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir
rubrique 4.4).
12
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 37 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 50%
C
max
: ↑ 64 %
C
min
: ↑ 59 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, dont les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir
rubrique 4.4).
13
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34 %
C
max
: ↓ 34 %
C
min
: ↓ 34 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98%
C
max
: ↑ 79%
C
min
: ↑ 163%
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40%
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91%
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
14
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutégravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 %
C
max
: ↑ 61 %
C
min
: ↑ 115 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
15
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 301 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 39 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir et
un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
16
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC: ↓ 28 %
C
max
: ↓ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24 %
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 52 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir et
un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
17
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 %
C
max
: ↓ 41 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: ↑ 63 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 42 %
C
min
: ↔
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir et
un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
18
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21%
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 46 %
C
min
: ↑ 70 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53%
C
max
: ↓ 47%
C
min
: ↓ 57%
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 %
C
max
: ↑ 77 %
C
min
: ↑ 121 %
L’administration concomitante
de sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer
la concentration plasmatique
de velpatasvir. La
co-administration de
sofosbuvir/velpatasvir avec
des associations de traitement
contenant de l’éfavirenz n’est
pas recommandée.
19
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 44 %
C
min
: ↑ 84 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
20
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+ Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: NA
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 143 %
C
max
: ↑ 72 %
C
min
: ↑ 300 %
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34 %
Ritonavir :
ASC : ↑ 45 %
C
max
: ↑ 60 %
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
21
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant
la co-administration avec
245 mg de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25 %
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du
vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à
12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.
22
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux mères vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
VIH-1 et hépatite B : De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubrique 4.4).
VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4 %).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance
issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets
indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le
VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients
adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un
traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre, étude
comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un
23
traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association
avec la lamivudine et l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et
d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir
disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets
indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en conformité
avec le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale d’environ -
4,9 ml/min (selon l’équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m
2
(selon l’équation
modification of diet in renal disease [MDRD]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la
baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après
l’initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockcroft-Gault) et de -
0,74 ml/min/1,73 m
2
par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté le traitement à cause d’un
effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des
48 premières semaines de traitement ; il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre
les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après
168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4 % (2/45) des patients du
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont
arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe
ténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 %
(2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine
sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome
hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child Pugh Turcotte (CPT) élevé à l’initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable
lié au ténofovir disoproxil n’a été identifié lors d’une étude randomisée en double aveugle (GS-US-
174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement par le
ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139) pendant
240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
24
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
vertiges
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Rare:
angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
diminution de la densité minérale osseuse
3
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de fractures)
1, 2
, myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris
néphrite interstitielle aigüe)
2
, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
asthénie
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir
disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés
au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu
(n = 7 319).
3
La fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après les données de sécurité issues de différentes études cliniques
menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir également les rubriques 4.4 et 5.1.
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir
rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est
généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains
patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients
présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux
recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus
élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
25
VIH-1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6 % des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log
10
copies/ml de la charge virale précédant
l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite
ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le
VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir
rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement
par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le
ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et
5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients
26
ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt
du ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines et
sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0144) réalisée chez 89 patients (âgés de 2 à < 12 ans)
atteints d’hépatite B chronique recevant un traitement par ténofovir disoproxil (n = 60) ou un placebo
(n = 29) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études
cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets
indésirables, et 5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques âgés
de 2 à < 18 ans infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Patients présentant une insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite ont
été observés après l’arrêt du traitement par ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
œuvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
27
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la
synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour des
concentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50 % (CE
50
) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1
IIIB
est comprise entre 1 et
6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires
du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des
sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH
BaL
dans les monocytes/macrophages primaires. Le
ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE
50
de 4,9 µmol/l dans
les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le
ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm
3
, la charge virale moyenne de 3,4 log
10
copies/ml (78 % des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG
24
) était respectivement de
-0,03 log
10
copies/ml et -0,61 log
10
copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir
disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps
à la semaine 24 (DAVG
24
) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm
3
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm
3
dans le groupe placebo,
p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines
(la DAVG
48
a été de -0,57 log
10
copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à
400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le
ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
28
L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm
3
, le taux plasmatique initial
moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10
copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 %
dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1
inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir
disoproxil 245 mg comparé à 64 % et 63 % dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et
-3,09 log
10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires
à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10
copies/ml ; +263 et
+283 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une
réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le
taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à
l’éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R,
soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation
K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le
dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à
144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras
ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence
aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L’activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE
50
du ténofovir ont été
comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC
50
(concentration amenant une
cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE
50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité clinique
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
29
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l’adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étude GS-US-174-0102 a été menée chez
375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avéré significativement supérieur à l’adéfovir
dipivoxil s’agissant du critère principal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d’ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de
Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell
d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le
Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d’ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-
dessous).
Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Réponse complète
(%)
a
71* 49 67* 12
Histologie
Réponse histologique
(%)
b
72 69 74 68
Réduction médiane
du taux d’ADN du
VHB par rapport
au taux initial
c
(log10
10
copies/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,7
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
93* 63 76* 13
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
76 77 68* 54
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion HBe
n/a n/a 22/21 18/18
Négativation
AgHBs/
séroconversion HBs
0/0 0/0 3*/1 0/0
30
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a
Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-
inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux
initial d’ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a = non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui
correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et étude GS-US-174-
0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un
nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d’ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77 %
et 61 % des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de
ténofovir disoproxil 245 mg
n = 125
Semaine
96
b
144
e
192
g
240
i
288
l
384
o
96
c
144
f
192
h
240
j
288
m
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion
HBe
n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Négativation
AgHBs/
séroconversion
HBs
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1
n
0/0 0/0 0/0 0/0
k
1/1
n
1/1
n
31
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
e
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les
384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
h
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
k
Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours
présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été
confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
m
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données
collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n/a = non applicable.
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 90
Semaine
96
b
144
e
192
h
240
j
288
m
384
o
96
c
144
f
192
i
240
k
288
n
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion
HBe
26/23 29/23 34/25
38/30 37/25 30/20 24/20 33/26
36/30 38/31 40/31 35/24
Négativation
AgHBs/
séroconversion
HBs
5/4 8/6
g
11/8
g
11/8
l
12/8
l
15/12
l
6/5 8/7
g
8/7
g
10/10
l
11/10
l
13/11
l
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
e
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les
384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
32
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
k
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
l
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
m
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
n
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-
0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des
patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient
soit une absence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d’Ishak). Sur les
94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak : entre 5 et 6), 26 % (24) n’ont présenté
aucun changement du score de fibrose d’Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression de la cirrhose
à la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrose d’Ishak.
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l’inclusion dans l’étude
Étude 174-0102
(AgHBe négatifs)
Étude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 125
d
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 90
d
Réponse
histologique
a,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a
La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de
biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
d
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sériques moyens initiaux d’ADN du VHB
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10
copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ADN du VHB
33
par rapport au taux initial de -5,74 log
10
copies/ml. En outre, 61 % des patients présentaient un taux
d’ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-
0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant présenté
une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir
dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés
dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine.
Globalement, à la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml
[< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le
VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil
(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles
à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d’intensifier le traitement en passant à un
traitement en ouvert par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme
évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child
Pugh Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log
10
copies/ml et un taux
sérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude. Quarante deux pour cent (19/45) des patients
avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %)
présentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l’initiation de l’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir
Tableau 7 ci dessous).
34
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabine
200 mg/ténofovir
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
(n = 22)
Arrêt permanent du
médicament de l’étude à
cause de l’apparition
d’un effet indésirable
durant le traitement
n (%)
a
3 (7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Augmentation
confirmée de la
créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl par rapport
à l’initiation de l’étude
ou taux confirmé de
phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)
b
4 (9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALAT n (%) ALAT
normal
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
Baisse ≥ 2 points du
score CPT par rapport
à l’initiation de l’étude
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Évolution moyenne du
score CPT par rapport
à l’initiation de l’étude
-0,8 -0,9 -1,3
Évolution moyenne du
score MELD par
rapport à l’initiation de
l’étude
-1,8 -2,3 -2,6
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622,
b
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n’ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir
disoproxil, 76 % (28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52 %
(11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d’une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d’ADN du
VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l’adéfovir à l’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation de
l’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l’initiation de l’étude, 52,5 % des
35
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était
de 6,5 log
10
copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %)
ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Parmi
les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur
65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté une
séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés
dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19 %) ont
présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil
ont présenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs.
Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont
présenté une perte de l’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d’un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n’a été détectée chez ces patients.
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l’initiation de l’étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d’ADN du VHB
> 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de
séquençage obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le
traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d’acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu du
36
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil -
ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients
de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la
semaine 72 (n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3).
Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à
l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines,
puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB - ténofovir disoproxil). Des analyses
génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux
d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la
semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir
disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à partir
d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu
le ténofovir disoproxil en aveugle étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant
un taux plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées obtenues
à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients
passés au ténofovir disoproxil en ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir disoproxil) après au
moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient disponibles pour 12 patients sur 16 à la semaine
96, 4 patients sur 6 à la semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux
plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acides aminés associée à une
résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats aux semaines 48, 96, 144 ou 192.
Population pédiatrique
VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à
< 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42),
en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du
ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques
d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de
-0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
37
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de
-0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe
positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB ≥
10
5
copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux
sériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l’étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l’étude). À la
semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84 % des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à la lamivudine ont
obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96 % (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 10
5
copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT
normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) :
38
74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB-ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d’ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8 %
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2) parmi
ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients
présentant une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir
disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z
moyen (écart-
type) de
DMO au
niveau du
rachis
lombaire
a
-0,42
(0,762)
-0,26
(0,806)
-0,49
(0,852)
-0,23
(0,893)
-0,37
(0,946)
-0,44
(0,920)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de
DMO moyen
au niveau du
rachis
lombaire
a
n/a n/a
-0,06
(0,320)
0,10
(0,378)
0,02
(0,548)
-0,10
(0,543)
Score Z
moyen (écart-
type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
a
-0,19
(1,110)
-0,23
(0,859)
-0,36
(1,077)
-0,12
(0,916)
-0,38
(0,934)
-0,42
(0,942)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
a
n/a n/a
-0,16
(0,355)
0,09
(0,349)
-0,16
(0,521)
-0,19
(0,504)
Diminution
d’au moins
6 % de la
DMO au
niveau
du
rachis
lombaire
b
n/a n/a
1,9 %
(1 patient)
0%
3,8%
(2 patients)
3,7 %
(2 patients)
39
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Diminution
d’au moins
6 % de la
DMO pour
l’ensemble du
corps
b
n/a n/a 0 % 0 % 0 %
1,9 %
(1 patient)
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
au niveau du
rachis
lombaire
n/a n/a 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
n/a = non applicable.
a
Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b
Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l’étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d’hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d’ADN du VHB
> 10
5
copies/ml (~ 4,2 log
10
UI/ml) et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur 29) des
patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant une infection de génotype D (55 %).
Après au moins 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer au
traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 48, la
suppression virologique était maintenue pour les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en double
aveugle suivi du ténofovir disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) :
83,3 % (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux
d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo
40
pendant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le ténofovir disoproxil en
ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 % (18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir
disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de
patients présentant une normalisation du taux d’ALAT à la semaine 192 dans les groupes ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de 79,3 % et 59,3 %, respectivement
(selon les critères du laboratoire central). Des pourcentages similaires de patients des groupes
ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %,
respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu’à la semaine 192. Aucun patient de
l’un ou l’autre groupe de traitement n’avait présenté une séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les
taux de réponse au traitement par ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les
génotypes A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil. À la
semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les patients présentant une
infection de génotype D (77 %) mais avec une amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48
(55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO au niveau du
rachis lombaire
-0,08
(1,044)
-0,31
(1,200)
-0,09
(1,056)
-0,16
(1,213)
-0,20
(1,032)
-0,38
(1,344)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO moyen au
niveau du rachis
lombaire
n/a n/a
-0,03
(0,464)
0,23
(0,409)
-0,15
(0,661)
0,21
(0,812)
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
-0,46
(1,113)
-0,34
(1,468)
-0,57
(0,978)
-0,05
(1,360)
-0,56
(1,082)
-0,31
(1,418)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a
-0,18
(0,514)
0,26
(0,516)
-0,18
(1,020)
0,38
(0,934)
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
41
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO pour
l’ensemble du
corps par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
n/a n/a 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
n/a = non applicable.
a
Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas
d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
C
max
, de l’ASC et de la C
min
, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement
égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations
sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun
et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du
ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25 %. L’administration de
ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une
augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40 % et de la C
max
d’environ 14%. Après la première
prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C
max
sérique médiane est comprise entre
213 et 375 ng/ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas
d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l’intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et
25 µg/ml.
42
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6 %), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic
anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez 23 enfants
infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 10 ci-dessous). L’exposition au ténofovir
chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou 6,5 mg de
ténofovir disoproxil/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 245 mg, par jour par voie
orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil
de 245 mg une fois par jour.
Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d’âges
chez les patients pédiatriques
Dose et formulation
Comprimés pelliculés, 245 mg
12 à < 18 ans (n = 8)
Granulés, 6,5 mg/kg
2 à < 12 ans (n = 23)
C
max
(μg/ml)
0,38 ± 0,13
0,24 ± 0,13
ASC
tau
(μg h/ml)
3,39 ± 1,22
2,59 ± 1,06
43
Hépatite B chronique : À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés
par le VHB avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de
la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère
quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand
ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition
moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une
ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les
patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n’a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH, non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique
définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a
pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant
qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la
C
max
et de l’ASC
0-∞
du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng·h/ml chez les
sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng·h/ml chez
les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
44
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de
la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Évaluation du risque environnemental
La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont
persistants dans l’environnement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon prégélatinisé
Pelliculage
Triacétate de glycérol (E1518)
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
45
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants en polypropylène,
contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/004
EU/1/01/200/005
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 février 2002
Date du dernier renouvellement : 14 décembre 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
46
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 163 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 163 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 104 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés ronds, de couleur blanche, de 10,7 mm de diamètre, portant, sur une face,
« GSI » et sur l’autre face, « 200 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Viread 163 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à moins
de 12 ans et pesant de 22 kg à moins de 28 kg présentant une résistance aux INTI ou des toxicités
empêchant l’utilisation de médicament de première intention.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d’un traitement par
Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du
traitement des patients.
Infection par l’hépatite B
Viread 163 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez des
patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 22 kg à moins de 28 kg présentant :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire
active, c’est-à-dire une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques
d’ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement
prouvées. Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir
rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chronique
La dose recommandée pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez
les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans, pesant de 22 kg à < 28 kg et pouvant avaler des
47
comprimés pelliculés est d’un comprimé de 163 mg à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de
la nourriture.
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 123 mg et 204 mg comprimés
pelliculés pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients
pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 17 kg à < 22 kg et de 28 kg à < 35 kg, respectivement.
Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l’infection par
le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans pesant moins
de 17 kg ou ne pouvant pas avaler des comprimés pelliculés. Veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g granulés.
La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur un examen approfondi des besoins
individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la
valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme
avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d’un traitement prolongé, incluant
l’émergence de virus de l’hépatite B résistants et les incertitudes concernant l’impact à long terme de
la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative.
Durée du traitement chez les patients pédiatriques atteints d’hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peut être envisagé comme
suit :
– Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise
en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du
VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive.
– Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt
du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable est
atteinte (c’est-à-dire, pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une
réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi
reste adaptée au patient.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit plus de
12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le
patient vomit plus d’une heure après la prise de Viread, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
48
Populations particulières
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Viread 163 mg comprimés pelliculés est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus
de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 ou les enfants
atteints d’hépatite B chronique âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Mode d’administration
Viread 163 mg comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la
nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et
l’hépatite B).
Hépatite B
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments
- Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
- Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
- La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance
rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
49
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB (voir rubriques 4.8 et 5.1). Ces diminutions de la DMO se sont
généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des
données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il
convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec
des antécédents de fractures osseuses.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à moins de 12 ans dans l’étude clinique
GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) chez
tous les patients avant l’initiation du traitement par ténofovir disoproxil et également de la surveiller
après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois
par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients
présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est
nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
suspicion ou la détection d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil. L’interruption du traitement par
ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si
aucune autre cause n’a été identifiée.
50
Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si le
ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic
anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co-administrés. A
moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Viread peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au
ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir
rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Le ténofovir et le ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude
pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents
degrés d’insuffisance hépatique. Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été
observée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B
chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique
d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenter chez
certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces
élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la
concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de
51
cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une
exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une
exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer
fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D : Aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le
ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association
appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir, voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite.
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par
lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un
potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à
la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en
compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les
patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir
disoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
52
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Excipients
Viread 163 mg comprimés pelliculés contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des
troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du
glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant
le mode d’élimination du ténofovir.
53
Utilisation concomitante non recommandée
Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou
du ténofovir alafénamide.
Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un
médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,
d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-
dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement,
« b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25 %
C
max
: ↓ 28 %
C
min
: ↓ 26 %
Ténofovir :
ASC : ↑ 37 %
C
max
: ↑ 34 %
C
min
: ↑ 29 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables du
ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir :
Aucun effet significatif sur les
paramètres pharmacocinétiques du
lopinavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables du
ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
54
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir :
Aucun effet significatif sur les
paramètres pharmacocinétiques du
darunavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables du
ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
INTIs
Didanosine
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a entraîné
une augmentation de 40 à 60% de
l’exposition systémique à la didanosine.
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine n’est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des
pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La co-
administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à
une dose de 400 mg par jour a
été associée à une baisse
significative du taux de CD4,
pouvant être due à une
interaction intracellulaire ayant
pour effet d’augmenter les taux
de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées
pour le traitement de l’infection
par le VIH
-1, la co-
administration d’un plus faible
dosage de didanosine à 250 mg
avec le ténofovir disoproxil a
été associée à des taux élevés
d’échec virologique.
Adéfovir dipivoxil
ASC : ↔
C
max
: ↔
Le ténofovir disoproxil ne doit
pas être co-administré avec
l’adéfovir dipivoxil
(voir rubrique 4.4).
55
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↑ 96 %
C
max
: ↑ 68 %
C
min
: ↑ 118 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 47 %
C
min
: ↑ 47%
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris
les troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale,
lorsqu’il n’existe aucune autre
alternative thérapeutique (voir
rubrique 4.4).
56
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 37 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 50 %
C
max
: ↑ 64 %
C
min
: ↑ 59 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris
les troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale,
lorsqu’il n’existe aucune autre
alternative thérapeutique (voir
rubrique 4.4).
57
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/T
énofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34 %
C
max
: ↓ 34 %
C
min
: ↓ 34 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98 %
C
max
: ↑ 79 %
C
min
: ↑ 163 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
58
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutégravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 %
C
max
: ↑ 61 %
C
min
: ↑ 115 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
59
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 301 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 39 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris
les troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
60
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC: ↓ 28 %
C
max
: ↓ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24 %
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 52 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris
les troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
61
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 %
C
max
: ↓ 41 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: ↑ 63 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 42 %
C
min
: ↔
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris
les troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
62
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 46 %
C
min
: ↑ 70 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53 %
C
max
: ↓ 47 %
C
min
: ↓ 57 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 %
C
max
: ↑ 77 %
C
min
: ↑ 121 %
L’administration concomitante
de sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-
administration de
sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations de traitement
contenant de l’éfavirenz n’est
pas recommandée.
63
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 44 %
C
min
: ↑ 84 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
64
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+
Darunavir (800 mg q.d.) +
Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: NA
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 143 %
C
max
: ↑ 72 %
C
min
: ↑ 300 %
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34 %
Ritonavir :
ASC : ↑ 45 %
C
max
: ↑ 60 %
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la co-
administration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil,
y compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas
été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
65
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg
de ténofovir disoproxil
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/T
énofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25 %
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du
vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à
12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.
66
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux mères vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
VIH-1 et hépatite B : De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubrique 4.4).
VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4 %).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée
sur les données de tolérance issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la
commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le VIH-1 est basée sur
l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients adultes prétraités,
recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant
le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre, étude comparative contrôlée en
double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un traitement par le 245 mg de
67
ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et
l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et
d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de
ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les
effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en
conformité avec le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale
d’environ -4,9 ml/min (selon l’équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m
2
(selon l’équation
modification of diet in renal disease [MDRD]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la
baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après
l’initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockcroft-Gault) et de -
0,74 ml/min/1,73 m
2
par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté le traitement à cause d’un
effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des
48 premières semaines de traitement ; il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre
les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après
168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4 % (2/45) des patients du
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont
arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe
ténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 %
(2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine
sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome
hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child Pugh Turcotte (CPT) élevé à l’initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable
lié au ténofovir disoproxil n’a été identifié lors d’une étude randomisée en double aveugle (GS-US-
174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement par le
ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139) pendant
240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
68
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
vertiges
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Rare:
angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
diminution de la densité minérale osseuse
3
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de fractures)
1, 2
, myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris
néphrite interstitielle aigüe)
2
, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
asthénie
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir
disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés
au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu
(n = 7 319).
3
La fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après les données de sécurité issues de différentes études cliniques
menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir également les rubriques 4.4 et 5.1.
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir
rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est
généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains
patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients
présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux
recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus
élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
69
VIH-1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6 % des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log
10
copies/ml de la charge virale précédant
l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite
ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le
VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir
rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement
par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le
ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et
5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients
70
ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt
du ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines et
sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0144) réalisée chez 89 patients (âgés de 2 à < 12 ans)
atteints d’hépatite B chronique recevant un traitement par ténofovir disoproxil (n = 60) ou un placebo
(n = 29) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études
cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets
indésirables, et 5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques âgés
de 2 à < 18 ans infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Patients présentant une insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite ont
été observés après l’arrêt du traitement par ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
œuvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
71
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la
synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour des
concentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50 % (CE
50
) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1
IIIB
est comprise entre 1 et
6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires
du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des
sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH
BaL
dans les monocytes/macrophages primaires. Le
ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE
50
de 4,9 µmol/l dans
les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le
ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm
3
, la charge virale moyenne de 3,4 log
10
copies/ml (78 % des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG
24
) était respectivement de
-0,03 log
10
copies/ml et -0,61 log
10
copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir
disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps
à la semaine 24 (DAVG
24
) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm
3
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm
3
dans le groupe placebo,
p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines
(la DAVG
48
a été de -0,57 log
10
copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à
400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le
ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
72
L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm
3
, le taux plasmatique initial
moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10
copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 %
dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1
inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir
disoproxil 245 mg comparé à 64 % et 63 % dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et
-3,09 log
10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires
à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10
copies/ml ; +263 et
+283 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une
réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le
taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à
l’éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R,
soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation
K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le
dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à
144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras
ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence
aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L’activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE
50
du ténofovir ont été
comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC
50
(concentration amenant une
cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE
50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité et sécurité cliniques
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
73
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l’adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étude GS-US-174-0102 a été menée chez
375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avéré significativement supérieur à l’adéfovir
dipivoxil s’agissant du critère principal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d’ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de
Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell
d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le
Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d’ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-
dessous).
Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Réponse complète
(%)
a
71* 49 67* 12
Histologie
Réponse histologique
(%)
b
72 69 74 68
Réduction médiane
du taux d’ADN du
VHB par rapport
au taux initial
c
(log10
10
copies/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,7
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
93* 63 76* 13
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
76 77 68* 54
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion HBe
n/a n/a 22/21 18/18
Négativation
AgHBs/
séroconversion HBs
0/0 0/0 3*/1 0/0
74
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a
Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-
inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux
initial d’ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a = non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui
correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et étude GS-US-174-
0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un
nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d’ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77 %
et 61 % des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de
ténofovir disoproxil 245 mg
n = 125
Semaine
96
b
144
e
192
g
240
i
288
l
384
o
96
c
144
f
192
h
240
j
288
m
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion
HBe
n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Négativation
AgHBs/
séroconversion
HBs
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1
n
0/0 0/0 0/0 0/0
k
1/1
n
1/1
n
75
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
e
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les
384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
h
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
k
Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours
présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été
confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
m
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données
collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n/a = non applicable.
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 90
Semaine
96
b
144
e
192
h
240
j
288
m
384
o
96
c
144
f
192
i
240
k
288
n
384
p
ADN du VHB
(%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
ALAT (%)
ALAT
normalisée
d
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion
HBe
26/23 29/23 34/25
38/30 37/25 30/20 24/20 33/26
36/30 38/31 40/31 35/24
Négativation
AgHBs/
séroconversion
HBs
5/4 8/6
g
11/8
g
11/8
l
12/8
l
15/12
l
6/5 8/7
g
8/7
g
10/10
l
11/10
l
13/11
l
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
e
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les
384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
76
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
k
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
l
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
m
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
n
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-
0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des
patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient
soit une absence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d’Ishak). Sur les
94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak : entre 5 et 6), 26 % (24) n’ont présenté
aucun changement du score de fibrose d’Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression de la cirrhose
à la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrose d’Ishak.
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l’inclusion dans l’étude
Étude 174-0102
(AgHBe négatifs)
Étude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 125
d
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 90
d
Réponse
histologique
a,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a
La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de
biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
d
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sériques moyens initiaux d’ADN du VHB
77
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10
copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ADN du VHB
par rapport au taux initial de -5,74 log
10
copies/ml. En outre, 61 % des patients présentaient un taux
d’ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-
0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant présenté
une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir
dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés
dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine.
Globalement, à la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml
[< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le
VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil
(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles
à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d’intensifier le traitement en passant à un
traitement en ouvert par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme
évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child
Pugh Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log
10
copies/ml et un taux
sérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude. Quarante deux pour cent (19/45) des patients
avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %)
présentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l’initiation de l’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir
Tableau 7 ci dessous).
78
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabine
200 mg/ténofovir
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
(n = 22)
Arrêt permanent du
médicament de l’étude à
cause de l’apparition
d’un effet indésirable
durant le traitement
n (%)
a
3 (7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Augmentation
confirmée de la
créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl par rapport
à l’initiation de l’étude
ou taux confirmé de
phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)
b
4 (9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALAT n (%) ALAT
normal
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
Baisse ≥ 2 points du
score CPT par rapport
à l’initiation de l’étude
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Évolution moyenne du
score CPT par rapport
à l’initiation de l’étude
-0,8 -0,9 -1,3
Évolution moyenne du
score MELD par
rapport à l’initiation de
l’étude
-1,8 -2,3 -2,6
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622,
b
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n’ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir
disoproxil, 76 % (28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52 %
(11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d’une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d’ADN du
VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l’adéfovir à l’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation de
l’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l’initiation de l’étude, 52,5 % des
79
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était
de 6,5 log
10
copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %)
ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Parmi
les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur
65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté une
séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés
dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19 %) ont
présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil
ont présenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs.
Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont
présenté une perte de l’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d’un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n’a été détectée chez ces patients.
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l’initiation de l’étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d’ADN du VHB
> 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de
séquençage obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le
traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d’acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu du
80
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil -
ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients
de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la
semaine 72 (n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3).
Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à
l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines,
puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB - ténofovir disoproxil). Des analyses
génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux
d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la
semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir
disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à partir
d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu
le ténofovir disoproxil en aveugle étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant
un taux plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées obtenues
à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients
passés au ténofovir disoproxil en ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir disoproxil) après au
moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient disponibles pour 12 patients sur 16 à la
semaine 96, 4 patients sur 6 à la semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux
plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acides aminés associée à une
résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats aux semaines 48, 96, 144 ou 192.
Population pédiatrique
VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à
< 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42),
en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du
ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques
d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de
-0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
81
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de
-0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe
positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB ≥
10
5
copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux
sériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l’étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l’étude). À la
semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84 % des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à la lamivudine ont
obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96 % (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 10
5
copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT
normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) :
82
74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d’ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8 %
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2) parmi
ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients
présentant une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir
disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z
moyen (écart-
type) de
DMO au
niveau du
rachis
lombaire
a
-0,42
(0,762)
-0,26
(0,806)
-0,49
(0,852)
-0,23
(0,893)
-0,37
(0,946)
-0,44
(0,920)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de
DMO moyen
au niveau du
rachis
lombaire
a
n/a n/a
-0,06
(0,320)
0,10
(0,378)
0,02
(0,548)
-0,10
(0,543)
Score Z
moyen (écart-
type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
a
-0,19
(1,110)
-0,23
(0,859)
-0,36
(1,077)
-0,12
(0,916)
-0,38
(0,934)
-0,42
(0,942)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
a
n/a n/a
-0,16
(0,355)
0,09
(0,349)
-0,16
(0,521)
-0,19
(0,504)
Diminution
d’au moins
6 % de la
DMO au
niveau du
rachis
lombaire
b
n/a n/a
1,9 %
(1 patient)
0 %
3,8 %
(2 patients)
3,7 %
(2 patients)
83
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Diminution
d’au moins
6 % de la
DMO pour
l’ensemble du
corps
b
n/a n/a 0 % 0 % 0 %
1,9 %
(1 patient)
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
au niveau du
rachis
lombaire
n/a n/a 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
n/a = non applicable.
a
Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b
Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l’étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d’hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d’ADN du VHB
> 10
5
copies/ml (~ 4,2 log
10
UI/ml) et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur
29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant un infection de génotype D (55 %).
Après au moins 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer au
traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 48, la
suppression virologique était maintenue pour les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en double
aveugle suivi du ténofovir disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) :
83,3 % (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux
d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo
84
pendant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le ténofovir disoproxil en
ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 % (18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir
disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de
patients présentant une normalisation du taux d’ALAT à la semaine 192 dans les groupes ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de 79,3 % et 59,3 %, respectivement
(selon les critères du laboratoire central). Des pourcentages similaires de patients des groupes
ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %,
respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu’à la semaine 192. Aucun patient de
l’un ou l’autre groupe de traitement n’avait présenté une séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les
taux de réponse au traitement par ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les
génotypes A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil. À la
semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les patients présentant une
infection de génotype D (77 %) mais avec une amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48
(55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO au niveau du
rachis lombaire
-0.08
(1,044)
-0,31
(1,200)
-0,09
(1,056)
-0,16
(1,213)
-0,20
(1,032)
-0,38
(1,344)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO moyen au
niveau du rachis
lombaire
n/a n/a
-0,03
(0,464)
0,23
(0,409)
-0,15
(0,661)
0,21
(0,812)
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
-0,46
(1,113)
-0,34
(1,468)
-0,57
(0.978)
-0,05
(1,360)
-0,56
(1,082)
-0,31
(1,418)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a
-0,18
(0,514)
0,26
(0,516)
-0,18
(1,020)
0,38
(0,934)
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
85
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO pour
l’ensemble du
corps par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
n/a n/a 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
n/a = non applicable.
a
Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas
d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
C
max
, de l’ASC et de la C
min
, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement
égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations
sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun
et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du
ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25 %. L’administration de
ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une
augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40 % et de la C
max
d’environ 14 %. Après la première
prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C
max
sérique médiane est comprise entre
213 et 375 ng/ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas
d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l’intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et
25 µg/ml.
86
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6 %), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic
anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients
adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez
23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 10 ci-dessous). L’exposition au
ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou
6,5 mg de ténofovir disoproxil/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 245 mg, par jour
par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir
disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d’âges
chez les patients pédiatriques
Dose et formulation
Comprimés pelliculés, 245 mg
12 à < 18 ans (n = 8)
Granulés, 6,5 mg/kg
2 à < 12 ans (n = 23)
C
max
(μg/ml)
0,38 ± 0,13
0,24 ± 0,13
ASC
tau
(μg h/ml)
3,39 ± 1,22
2,59 ± 1,06
87
Hépatite B chronique : À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés
par le VHB avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de
la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère
quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand
ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition
moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une
ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les
patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n’a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH, non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique
définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a
pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant
qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la
C
max
et de l’ASC
0-∞
du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng·h/ml chez les
sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng·h/ml chez
les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
88
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de
la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Évaluation du risque environnemental
La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont
persistants dans l’environnement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon prégélatinisé
Pelliculage
Triacétate de glycérol (E1518)
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
89
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants en polypropylène,
contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/006
EU/1/01/200/007
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 février 2002
Date du dernier renouvellement : 14 décembre 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
90
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 204 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 204 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 130 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés en forme de capsule, de couleur blanche, de 15,4 mm x 7,3 mm de dimensions,
portant, sur une face, « GSI » et sur l’autre face, « 250 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Viread 204 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à moins
de 12 ans et pesant de 28 kg à moins de 35 kg présentant une résistance aux INTI ou des toxicités
empêchant l’utilisation de médicament de première intention.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d’un traitement par
Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du
traitement des patients.
Infection par l’hépatite B
Viread 204 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez des
patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 28 kg à moins de 35 kg présentant :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire
active, c’est-à-dire une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques
d’ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement
prouvées. Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir
rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chronique
La dose recommandée pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez
les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans, pesant de 28 kg à < 35 kg et pouvant avaler des
91
comprimés pelliculés est d’un comprimé de 204 mg à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de
la nourriture.
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 123 mg et 163 mg comprimés
pelliculés pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients
pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 17 kg à < 22 kg et de 22 kg à < 28 kg, respectivement.
Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l’infection par
le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans pesant moins
de 17 kg ou ne pouvant pas avaler des comprimés pelliculés. Veuillez consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g granulés.
La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur un examen approfondi des besoins
individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la
valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme
avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d’un traitement prolongé, incluant
l’émergence de virus de l’hépatite B résistants et les incertitudes concernant l’impact à long terme de
la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative.
Durée du traitement chez les patients pédiatriques atteints d’hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peut être envisagé comme
suit :
– Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise
en évidence d’une perte de l’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN
du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive.
– Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt
du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable est
atteinte (c’est-à-dire, pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une
réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi
reste adaptée au patient.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit plus de
12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le
patient vomit plus d’une heure après la prise de Viread, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
92
Populations particulières
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Viread 204 mg comprimés pelliculés est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus
de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 ou les enfants
atteints de l’hépatite B chronique âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Mode d’administration
Viread 204 mg comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la
nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et
l’hépatite B).
Hépatite B
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments
- Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
- Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
- La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance
rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
93
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB (voir rubriques 4.8 et 5.1). Ces diminutions de la DMO se sont
généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des
données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il
convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec
des antécédents de fractures osseuses.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l’étude clinique
GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) chez
tous les patients avant l’initiation du traitement par ténofovir disoproxil et également de la surveiller
après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois
par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients
présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est
nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
suspicion ou la détection d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil. L’interruption du traitement par
ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si
aucune autre cause n’a été identifiée.
94
Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si le
ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic
anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co-administrés. A
moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Viread peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au
ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir
rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Le ténofovir et le ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude
pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents
degrés d’insuffisance hépatique. Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été
observée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B
chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique
d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenter chez
certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces
élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la
concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de
95
cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une
exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une
exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer
fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D : aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le
ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association
appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir, voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite.
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par
lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un
potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à
la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en
compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les
patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir
disoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
96
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Excipients
Viread 204 mg comprimés pelliculés contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des
troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du
glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant
le mode d’élimination du ténofovir.
97
Utilisation concomitante non recommandée
Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou
du ténofovir alafénamide.
Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un
médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,
d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-
dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement,
« b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25 %
C
max
: ↓ 28 %
C
min
: ↓ 26 %
Ténofovir :
ASC : ↑ 37 %
C
max
: ↑ 34 %
C
min
: ↑ 29 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir :
Aucun effet significatif sur les
paramètres
pharmacocinétiques du
lopinavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
98
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir :
Aucun effet significatif sur les
paramètres
pharmacocinétiques du
darunavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
INTIs
Didanosine
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine a entraîné une
augmentation de 40 à 60% de
l’exposition systémique à la
didanosine.
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine n’est
pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des pancréatites
et des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La co-
administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à
une dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative
du taux de CD4, pouvant être due
à une interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter les
taux de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l’infection par le
VIH
-1, la co-administration d’un
plus faible dosage de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d’échec virologique.
Adéfovir dipivoxil
ASC : ↔
C
max
: ↔
Le ténofovir disoproxil ne doit pas
être co-administré avec l’adéfovir
dipivoxil (voir rubrique 4.4).
99
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↑ 96 %
C
max
: ↑ 68 %
C
min
: ↑ 118 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 47 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
100
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 37 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 50 %
C
max
: ↑ 64 %
C
min
: ↑ 59 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
101
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34 %
C
max
: ↓ 34 %
C
min
: ↓ 34 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98 %
C
max
: ↑ 79 %
C
min
: ↑ 163 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
102
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir
(50 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 %
C
max
: ↑ 61 %
C
min
: ↑ 115 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
103
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 301 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39%
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 39 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
104
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC: ↓ 28 %
C
max
: ↓ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24 %
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 52 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
105
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 %
C
max
: ↓ 41 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: ↑ 63 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 42 %
C
min
: ↔
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
106
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 46 %
C
min
: ↑ 70 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53 %
C
max
: ↓ 47 %
C
min
: ↓ 57 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 %
C
max
: ↑ 77 %
C
min
: ↑ 121 %
L’administration concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-administration
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations de traitement
contenant de l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
107
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 44 %
C
min
: ↑ 84 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
108
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+ Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: NA
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 143 %
C
max
: ↑ 72 %
C
min
: ↑ 300 %
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34 %
Ritonavir :
ASC : ↑ 45 %
C
max
: ↑ 60 %
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et de darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
109
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25 %
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du
vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à
12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.
110
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux mères vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
VIH-1 et hépatite B : De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubrique 4.4).
VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4 %).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance
issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets
indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le
VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients
adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un
traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre, étude
comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un
111
traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association
avec la lamivudine et l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et
d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de
ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les
effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en
conformité avec le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale
d’environ -4,9 ml/min (selon l’équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m
2
(selon l’équation
modification of diet in renal disease [MDRD]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la
baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après
l’initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockcroft-Gault) et de
0,74 ml/min/1,73 m
2
par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté le traitement à cause d’un
effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des
48 premières semaines de traitement ; il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre
les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après
168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4 % (2/45) des patients du
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont
arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe
ténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 %
(2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine
sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome
hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child Pugh Turcotte (CPT) élevé à l’initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable
lié au ténofovir disoproxil n’a été identifié lors d’une étude randomisée en double aveugle (GS-US-
174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement par le
ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139) pendant
240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
112
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
vertiges
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Rare:
angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
diminution de la densité minérale osseuse
3
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de fractures)
1, 2
, myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris
néphrite interstitielle aigüe)
2
, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
asthénie
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir
disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés
au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu
(n = 7 319).
3
La fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après les données de sécurité issues de différentes études cliniques
menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir également les rubriques 4.4 et 5.1.
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir
rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est
généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains
patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients
présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux
recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus
élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
113
VIH-1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6 % des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log
10
copies/ml de la charge virale précédant
l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite
ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1 :
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le
VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir
rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement
par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le
ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et
5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 mL/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients
114
ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt
du ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines et
sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0144) réalisée chez 89 patients (âgés de 2 à < 12 ans)
atteints d’hépatite B chronique recevant un traitement par ténofovir disoproxil (n = 60) ou un placebo
(n = 29) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études
cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets
indésirables, et 5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques âgés
de 2 à < 18 ans infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Patients présentant une insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite ont
été observés après l’arrêt du traitement par ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
œuvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
115
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la
synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour des
concentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50% (CE
50
) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1
IIIB
est comprise entre 1 et
6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires
du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des
sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH
BaL
dans les monocytes/macrophages primaires. Le
ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE
50
de 4,9 µmol/l dans
les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le
ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm
3
, la charge virale moyenne de 3,4 log
10
copies/ml (78 % des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG
24
) était respectivement de
-0,03 log
10
copies/ml et -0,61 log
10
copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir
disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps
à la semaine 24 (DAVG
24
) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm
3
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm
3
dans le groupe placebo,
p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines
(la DAVG
48
a été de -0,57 log
10
copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à
400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2% des patients traités par le
ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
116
L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm
3
, le taux plasmatique initial
moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10
copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84% et 80% dans
le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à
400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil
245 mg comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et
-3,09 log
10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires
à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10
copies/ml ; +263 et
+283 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une
réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le
taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à
l’éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R,
soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation
K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le
dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à
144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras
ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence
aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L’activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE
50
du ténofovir ont été
comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC
50
(concentration amenant une
cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE
50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité et sécurité cliniques
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
117
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l’adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étude GS-US-174-0102 a été menée chez
375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avéré significativement supérieur à l’adéfovir
dipivoxil s’agissant du critère principal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d’ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de
Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell
d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le
Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d’ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-
dessous).
Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Réponse complète
(%)
a
71* 49 67* 12
Histologie
Réponse histologique
(%)
b
72 69 74 68
Réduction médiane
du taux d’ADN du
VHB par rapport
au taux initial
c
(log10
10
copies/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,7
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
93* 63 76* 13
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
76 77 68* 54
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion HBe
n/a n/a 22/21 18/18
Négativation
AgHBs/
séroconversion HBs
0/0 0/0 3*/1 0/0
118
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a
Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-
inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux
initial d’ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a = non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui
correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et étude GS-US-174-
0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un
nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d’ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77 %
et 61 % des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de
ténofovir disoproxil 245 mg
n = 125
Semaine
96
b
144
e
192
g
240
i
288
l
384
o
96
c
144
f
192
h
240
j
288
m
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion
HBe
n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Négativation
AgHBs/
séroconversion
HBs
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1
n
0/0 0/0 0/0 0/0
k
1/1
n
1/1
n
119
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
e
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les
384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
h
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
k
Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours
présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été
confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
m
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données
collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n/a = non applicable.
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 90
Semaine
96
b
144
e
192
h
240
j
288
m
384
o
96
c
144
f
192
i
240
k
288
n
384
p
ADN du VHB
(%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
ALAT (%)
ALAT
normalisée
d
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion
HBe
26/23 29/23 34/25
38/30 37/25 30/20 24/20 33/26
36/30 38/31 40/31 35/24
Négativation
AgHBs/
séroconversion
HBs
5/4 8/6
g
11/8
g
11/8
l
12/8
l
15/12
l
6/5 8/7
g
8/7
g
10/10
l
11/10
l
13/11
l
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
e
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les
384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
120
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
k
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
l
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovir disoproxil).
m
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
n
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-
0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des
patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient
soit une absence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d’Ishak). Sur les
94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak : entre 5 et 6), 26 % (24) n’ont présenté
aucun changement du score de fibrose d’Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression de la cirrhose
à la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrose d’Ishak.
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l’inclusion dans l’étude
Étude 174-0102
(AgHBe négatifs)
Étude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 125
d
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 90
d
Réponse
histologique
a,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a
La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de
biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
d
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sériques moyens initiaux d’ADN du VHB
121
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10
copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ADN du VHB
par rapport au taux initial de -5,74 log
10
copies/ml. En outre, 61 % des patients présentaient un taux
d’ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-
0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant présenté
une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir
dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés
dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine.
Globalement, à la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml
[< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le
VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil
(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles
à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d’intensifier le traitement en passant à un
traitement en ouvert par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme
évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child
Pugh Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log
10
copies/ml et un taux
sérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude. Quarante deux pour cent (19/45) des patients
avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %)
présentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l’initiation de l’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir
Tableau 7 ci dessous).
122
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabine
200 mg/ténofovir
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
(n = 22)
Arrêt permanent du
médicament de l’étude à
cause de l’apparition
d’un effet indésirable
durant le traitement
n (%)
a
3 (7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Augmentation
confirmée de la
créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl par rapport
à l’initiation de l’étude
ou taux confirmé de
phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)
b
4 (9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALAT n (%) ALAT
normal
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
Baisse ≥ 2 points du
score CPT par rapport
à l’initiation de l’étude
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Évolution moyenne du
score CPT par rapport
à l’initiation de l’étude
-0,8 -0,9 -1,3
Évolution moyenne du
score MELD par
rapport à l’initiation de
l’étude
-1,8 -2,3 -2,6
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622,
b
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n’ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir
disoproxil, 76 % (28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52 %
(11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d’une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d’ADN du
VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l’adéfovir à l’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation de
l’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l’initiation de l’étude, 52,5 % des
123
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était
de 6,5 log
10
copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %)
ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Parmi
les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur
65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté une
séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés
dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19 %) ont
présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil
ont présenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs.
Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont
présenté une perte de l’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d’un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n’a été détectée chez ces patients.
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l’initiation de l’étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d’ADN du VHB
> 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de
séquençage obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le
traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d’acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu du
124
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil -
ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients
de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la
semaine 72 (n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3).
Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à
l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines,
puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB - ténofovir disoproxil). Des analyses
génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux
d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la
semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir
disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à partir
d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu
le ténofovir disoproxil en aveugle étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant
un taux plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées obtenues
à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients
passés au ténofovir disoproxil en ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir disoproxil) après au
moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient disponibles pour 12 patients sur 16 à la
semaine 96, 4 patients sur 6 à la semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux
plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acides aminés associée à une
résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats aux semaines 48, 96, 144 ou 192.
Population pédiatrique
VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à
< 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42),
en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du
ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques
d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de
-0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
125
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de
-0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe
positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB ≥
10
5
copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux
sériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l’étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l’étude). À la
semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84 % des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à la lamivudine ont
obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96 % (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 10
5
copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT
normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) :
126
74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d’ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8 %
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2) parmi
ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients
présentant une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir
disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z
moyen (écart-
type) de
DMO au
niveau du
rachis
lombaire
a
-0,42
(0,762)
-0,26
(0,806)
-0,49
(0,852)
-0,23
(0,893)
-0,37
(0,946)
-0,44
(0,920)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de
DMO moyen
au niveau du
rachis
lombaire
a
n/a n/a
-0,06
(0,320)
0,10
(0,378)
0,02
(0,548)
-0,10
(0,543)
Score Z
moyen (écart-
type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
a
-0,19
(1,110)
-0,23
(0,859)
-0,36
(1,077)
-0,12
(0,916)
-0,38
(0,934)
-0,42
(0,942)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
a
n/a n/a
-0,16
(0,355)
0,09
(0,349)
-0,16
(0,521)
-0,19
(0,504)
Diminution
d’au moins
6 % de la
DMO au
niveau d
u
rachis
lombaire
b
n/a n/a
1,9 %
(1 patient)
0 %
3,8 %
(2 patients)
3,7 %
(2 patients)
127
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Diminution
d’au moins
6 % de la
DMO pour
l’ensemble du
corps
b
n/a n/a 0 % 0 % 0 %
1,9 %
(1 patient)
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
au niveau du
rachis
lombaire
n/a n/a 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
n/a = non applicable.
a
Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b
Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l’étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d’hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d’ADN du VHB
> 10
5
copies/ml (~ 4,2 log
10
UI/ml) et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur
29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant un infection de génotype D (55 %).
Après au moins 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer au
traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 48, la
suppression virologique était maintenue pour les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en double
aveugle suivi du ténofovir disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) :
83,3 % (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux
d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo
128
pendant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le ténofovir disoproxil en
ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 % (18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir
disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de
patients présentant une normalisation du taux d’ALAT à la semaine 192 dans les groupes ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de 79,3 % et 59,3 %, respectivement
(selon les critères du laboratoire central). Des pourcentages similaires de patients des groupes
ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %,
respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu’à la semaine 192. Aucun patient de
l’un ou l’autre groupe de traitement n’avait présenté une séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les
taux de réponse au traitement par ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les
génotypes A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil. À la
semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les patients présentant une
infection de génotype D (77 %) mais avec une amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48
(55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO au niveau du
rachis lombaire
-0,08
(1,044)
-0,31
(1,200)
-0,09
(1,056)
-0,16
(1,213)
-0,20
(1,032)
-0,38
(1,344)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO moyen au
niveau du rachis
lombaire
n/a n/a
-0,03
(0,464)
0,23
(0,409)
-0,15
(0,661)
0,21
(0,812)
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
-0,46
(1,113)
-0,34
(1,468)
-0,57
(0,978)
0,05
(1,360)
-0,56
(1,082)
-0,31
(1,418)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a
-0,18
(0,514)
0,26
(0,516)
-0,18
(1,020)
0,38
(0,934)
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
129
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO pour
l’ensemble du
corps par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
n/a n/a 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
n/a = non applicable.
a
Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas
d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
C
max
, de l’ASC et de la C
min
, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement
égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations
sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun
et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du
ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25 %. L’administration de
ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une
augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40 % et de la C
max
d’environ 14 %. Après la première
prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C
max
sérique médiane est comprise entre
213 et 375 ng/ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas
d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l’intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et
25 µg/ml.
130
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic
anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients
adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez
23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 10 ci-dessous). L’exposition au
ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou
6,5 mg de ténofovir disoproxil/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 245 mg, par jour
par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir
disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d’âges
chez les patients pédiatriques
Dose et formulation
Comprimés pelliculés, 245 mg
12 à < 18 ans (n = 8)
Granulés, 6,5 mg/kg
2 à < 12 ans (n = 23)
C
max
(μg/ml)
0,38 ± 0,13
0,24 ± 0,13
ASC
tau
(μg h/ml)
3,39 ± 1,22
2,59 ± 1,06
131
Hépatite B chronique : À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés
par le VHB avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de
la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère
quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand
ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition
moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une
ClCr >80 ml/min à 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les
patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n’a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH, non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique
définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a
pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant
qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la
C
max
et de l’ASC
0-∞
du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng·h/ml chez les
sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng·h/ml chez
les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
132
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de
la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Évaluation du risque environnemental
La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont
persistants dans l’environnement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon prégélatinisé
Pelliculage
Triacétate de glycérol (E1518)
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
133
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants en polypropylène,
contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/008
EU/1/01/200/009
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 février 2002
Date du dernier renouvellement : 14 décembre 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
134
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 245 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 156 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé en forme d’amande, de couleur bleu clair, de 16,8 mm x 10,3 mm de dimensions,
portant, sur une face, « GILEAD » et « 4331 » et sur l’autre face, « 300 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez l’adulte, la démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d’infection par le VIH-1
s’appuie sur les résultats d’une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral,
comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans
lesquelles Viread était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, une trithérapie) chez
des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la
majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).
Viread 245 mg comprimés pelliculés est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés
par le VIH-1, présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l’utilisation de
médicament de première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux, le choix d’un traitement par
Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du
traitement des patients.
Infection par le virus de l’hépatite B
Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints
d’hépatite B chronique présentant :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une réplication virale active, une
élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation
hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique 5.1).
• un virus de l’hépatite B présentant une résistance prouvée à la lamivudine (voir rubriques 4.8 et
5.1).
135
• une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 à moins
de 18 ans atteints d’hépatite B chronique présentant :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire
active, c’est-à-dire une réplication virale active et une élévation constante des taux sériques
d’ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement
prouvées. Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir
rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chronique
Adultes et adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg :
La dose recommandée de Viread pour le traitement du VIH ou pour le traitement de
l’hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour, par voie orale, avec
de la nourriture.
Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l’infection par
le VIH-1 ou de l’hépatite B chronique chez l’adulte ou l’adolescent dans le cas où la forme galénique
solide n’est pas adaptée.
La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents) doit être basée sur un examen approfondi
des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles
incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à
long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d’un traitement
prolongé, incluant l’émergence de virus de l’hépatite B résistants et les incertitudes concernant
l’impact à long terme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative.
Durée du traitement chez les patients adultes et adolescents atteints d’hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peut être envisagé
comme suit :
- Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise
en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du
VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive.
- Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt
du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable est
atteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une
136
réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi
reste adaptée au patient.
L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients adultes présentant une maladie hépatique
décompensée ou une cirrhose.
Population pédiatrique
Viread est également disponible sous forme de granulés pour le traitement de l’infection par le VIH-1
ou de l’hépatite B chronique chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans,
et sous forme de comprimés plus faiblement dosés pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de
l’hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans (voir rubrique 5.1). Veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g granulés et de Viread 123 mg,
163 mg et 204 mg comprimés pelliculés.
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 ou les enfants
atteints d’hépatite B chronique âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit plus de
12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le
patient vomit plus d’une heure après la prise de Viread, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
Populations particulières
Personnes âgées
Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir une recommandation posologique pour les
patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition au ténofovir augmente chez les patients
insuffisants rénaux.
Chez l’adulte
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients adultes qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
< 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance
rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé
que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé
d’administrer Viread 33 mg/g granulés afin de réduire la dose quotidienne de ténofovir disoproxil chez
les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, y compris les patients sous
hémodialyse. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g
granulés.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min)
Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’une dose quotidienne unique de
245 mg de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont
limitées.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)
Pour les patients dans l’incapacité de prendre la formulation de ténofovir disoproxil sous forme de
granulés, il est possible de prolonger les intervalles de prise des comprimés pelliculés à 245 mg. Il est
137
possible d’administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures selon une modélisation des
données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique chez des sujets
séronégatifs pour le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance rénale,
y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n’a pas été confirmé
par des études cliniques. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent
être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse
Pour les patients dans l’incapacité de prendre la formulation de ténofovir disoproxil sous forme de
granulés et sans aucune alternative de traitement disponible, il est possible de prolonger les intervalles
de prise des comprimés pelliculés à 245 mg comme suit :
Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à
96 heures (administration deux fois par semaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours
après la fin d’une séance d’hémodialyse*.
Ces adaptations de l’intervalle entre les doses n’ont pas été confirmées dans le cadre d’études
cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations de
Viread 245 mg comprimés pelliculés n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et,
éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C’est pourquoi la réponse clinique au
traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d’hémodialyse par semaine
d’environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d’hémodialyse cumulées.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une
clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Population pédiatrique
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Viread est arrêté chez des patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le
VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de
l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Les comprimés de Viread doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.
Une formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés est disponible pour les patients ayant
des difficultés à avaler les comprimés pelliculés. Cependant, Viread 245 mg comprimés pelliculés peut
exceptionnellement être administré après avoir délité le comprimé dans au moins 100 ml d’eau, de jus
d’orange ou de jus de raisin.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
138
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et
l’hépatite B).
Hépatite B
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments
- Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
- Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
- La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance
rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Surveillance rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du
traitement par ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la
créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de
traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de
risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus
fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient adulte recevant du ténofovir disoproxil,
l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie,
la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par le ténofovir
disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine
inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
139
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si le
ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic
anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co-administrés. A
moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients
adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous
hémodialyse
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être
utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques
potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et les patients nécessitant une hémodialyse, l’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas
recommandée. Si aucune alternative de traitement n’est disponible, l’intervalle entre les
administrations doit être adapté et la fonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB (voir rubriques 4.8 et 5.1). Ces diminutions de la DMO se sont
généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des
données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il
convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec
des antécédents de fractures osseuses.
140
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l’étude clinique
GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation
du traitement et doit être surveillée au cours du traitement comme chez l’adulte (voir plus haut).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil. L’interruption du traitement par
ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si
aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l’adulte s’appliquent (voir plus haut).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Viread peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au
ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir
rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Les données concernant la tolérance et l’efficacité chez les patients ayant bénéficié d’une
transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de
Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d’effets indésirables
rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l’objet
d’une surveillance étroite dans cette population de patients.
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de
l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du
141
taux sérique d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut
augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique
compensée, ces élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une
augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les
patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique
suite à une exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le
traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une
exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer
fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D : Aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH,
le ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association
appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite).
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par
lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un
potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à
la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en
compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les
patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir
disoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
142
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Viread 245 mg comprimés pelliculés contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des
troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du
glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
143
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant
le mode d’élimination du ténofovir.
Utilisation concomitante non recommandée
Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou
du ténofovir alafénamide.
Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un
médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,
d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-
dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement,
« b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25 %
C
max
: ↓ 28 %
C
min
: ↓ 26 %
Ténofovir :
ASC : ↑ 37 %
C
max
: ↑ 34 %
C
min
: ↑ 29 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
144
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir :
Aucun effet significatif sur
les paramètres
pharmacocinétiques du
lopinavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir :
Aucun effet significatif sur
les paramètres
pharmacocinétiques du
darunavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
INTIs
Didanosine
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine a entraîné une
augmentation de 40 à 60 %
de l’exposition systémique à
la didanosine.
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine n’est
pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des pancréatites
et des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La co-
administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à
une dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative
du taux de CD4, pouvant être due
à une interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter les
taux de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l’infection par le
VIH
-1, la co-administration d’un
plus faible dosage de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d’échec virologique.
Adéfovir dipivoxil
ASC : ↔
C
max
: ↔
Le ténofovir disoproxil ne doit pas
être co-administré avec l’adéfovir
dipivoxil (voir rubrique 4.4).
Entécavir
ASC : ↔
C
max
: ↔
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative n’a été observée lors
de la co-administration du
ténofovir disoproxil avec
entécavir.
145
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↑ 96 %
C
max
: ↑ 68 %
C
min
: ↑ 118 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 47 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
146
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 37 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 50 %
C
max
: ↑ 64 %
C
min
: ↑ 59 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
147
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34 %
C
max
: ↓ 34 %
C
min
: ↓ 34 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98 %
C
max
: ↑ 79 %
C
min
: ↑ 163 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
148
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 %
C
max
: ↑ 61 %
C
min
: ↑ 115 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
149
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 301 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 39 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique4.4).
150
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC: ↓ 28 %
C
max
: ↓ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24 %
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 52 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
151
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 %
C
max
: ↓ 41 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: ↑ 63 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 42 %
C
min
: ↔
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
152
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 46 %
C
min
: ↑ 70 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53 %
C
max
: ↓ 47 %
C
min
: ↓ 57 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 %
C
max
: ↑ 77 %
C
min
: ↑ 121 %
L’administration concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-administration
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations de traitement
contenant de l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
153
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 44 %
C
min
: ↑ 84 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
154
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+ Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: NA
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 143 %
C
max
: ↑ 72 %
C
min
: ↑ 300 %
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34 %
Ritonavir :
ASC : ↑ 45 %
C
max
: ↑ 60 %
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et de darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
155
Médicament par classes thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
,
la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25 %
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du
vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
156
à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à
12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
VIH-1 et hépatite B : De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubrique 4.4).
VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4 %).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance
issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets
indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le
VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients
prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
157
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre, étude comparative
contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients naïfs recevant un traitement par le 245 mg de
ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et
l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et
d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de
ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les
effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en
conformité avec le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale
d’environ -4,9 ml/min (selon l’équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m
2
(selon
l’équation modification of diet in renal disease [MDRD ]) au bout des 4 premières semaines de
traitement, la baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir
disoproxil après l’initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockcroft-
Gault) et de -0,74 ml/min/1,73 m
2
par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté le traitement à cause d’un
effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48
premières semaines de traitement ; il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les
groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après
168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4 % (2/45) des patients du
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont
arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe
ténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 %
(2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine
sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome
hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé à l’initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable
lié au ténofovir disoproxil n’a été identifié lors d’une étude randomisée en double aveugle
(GS-US-174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement
par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139)
pendant 240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
158
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
Vertiges
Fréquent :
Céphalées
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent :
Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
Rash
Rare:
Angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
diminution de la densité minérale osseuse
3
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de fractures)
1, 2
, myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris
néphrite interstitielle aigüe)
2
, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
Asthénie
Fréquent :
Fatigue
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir
disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés
au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu
(n = 7 319).
3
La fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après les données de sécurité issues de différentes études cliniques
menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir également les rubriques 4.4 et 5.1.
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir
rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est
généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains
patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients
présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux
recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus
élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
159
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
VIH–1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6 % des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log
10
copies/ml de la charge virale précédant
l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite
ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le
VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir
rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement
par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le
ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et
5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le
160
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 mL/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients
ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt
du ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines et
sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0144) réalisée chez 89 patients (âgés de 2 à < 12 ans)
atteints d’hépatite B chronique recevant un traitement par ténofovir disoproxil (n = 60) ou un placebo
(n = 29) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux qui ont été observés dans les
études cliniques menées sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau
récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans infectés par
le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus
bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale et traités par
Viread (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
œuvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07
161
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la
synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour des
concentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50 % (CE
50
) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1
IIIB
est comprise entre 1 et
6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires
du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des
sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH
BaL
dans les monocytes/macrophages primaires. Le
ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE
50
de 4,9 µmol/l dans
les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le
ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm
3
, la charge virale moyenne de 3,4 log
10
copies/ml (78 % des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG
24
) était respectivement de
-0,03 log
10
copies/ml et -0,61 log
10
copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir
disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps
à la semaine 24 (DAVG
24
) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm
3
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm
3
dans le groupe placebo,
162
p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines
(la DAVG
48
a été de -0,57 log
10
copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à
400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2% des patients traités par le
ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm
3
, le taux plasmatique initial
moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10
copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 %
dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1
inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir
disoproxil 245 mg comparé à 64 % et 63 % dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et
-3,09 log
10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires
à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10
copies/ml ; +263 et
+283 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une
réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le
taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à
l’éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R,
soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation
K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le
dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à
144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras
ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence
aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L’activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE
50
du ténofovir ont été
comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC
50
(concentration amenant une
cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE
50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
163
Efficacité et sécurité cliniques
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l’adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étude GS-US-174-0102 a été menée chez
375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avéré significativement supérieur à l’adéfovir
dipivoxil s’agissant du critère principal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d’ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de
Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell
d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le
Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d’ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-
dessous).
Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Réponse
complète (%)
a
71*
49
67*
12
Histologie
Réponse histologique
(%)
b
72
69
74
68
Réduction médiane
du taux d’ADN du
VHB par rapport
au taux initial
c
(log
10
copies/ml)
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
76
77
68*
54
164
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
n/a
n/a
22/21
18/18
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
0/0
0/0
3*/1
0/0
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a
Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-
inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux
initial d’ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a = non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associée à des proportions significativement plus
grandes de patients présentant un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ;
ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et
étude GS-US-174-0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un
nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d’ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77 %
et 61 % des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
165
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 125
Semaine
96
b
144
e
192
g
240
i
288
l
384
o
96
c
144
f
192
h
240
j
288
m
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
90
87
84
83
80
74
89
88
87
84
84
76
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
72
73
67
70
68
64
68
70
77
76
74
69
Sérologie (%)
Négativation
AgHBe/
séroconversion HBe
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
Négativation
AgHBs/
séroconversion HBs
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
1/1
n
0/0
0/0
0/0
0/0
k
1/1
n
1/1
n
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
ème
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant
les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
h
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
k
Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours
présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été
confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
m
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données
collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM- ténofovir disoproxil).
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n/a : non applicable.
166
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 90
Semaine
96
b
144
e
192
h
240
j
288
m
384
o
96
c
144
f
192
i
240
k
288
n
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
76
72
68
64
61
56
74
71
72
66
65
61
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
60
55
56
46
47
47
65
61
59
56
57
56
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
26/
23
29/
23
34/
25
38/
30
37/
25
30/
20
24/
20
33/
26
36/
30
38/
31
40/
31
35/
24
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
5/
4
8/
6
g
11/
8
g
11/
8
l
12/
8
l
15/
12
l
6/
5
8/
7
g
8/
7
g
10/
10
l
11/
10
l
13/
11
l
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
ème
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant
les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
k
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
l
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM- ténofovir disoproxil).
m
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
n
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et
GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent
(225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec
cirrhose présentaient soit une absence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de
fibrose d’Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak : entre 5 et 6),
26 % (24) n’ont présenté aucun changement du score de fibrose d’Ishak et 72 % (68) ont présenté une
régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrose
d’Ishak.
167
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l’inclusion dans l’étude
Etude 174-0102
(AgHBe négatifs)
Etude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 125
d
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 90
d
Réponse
histologique
a,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a
La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de
biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
d
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sériques moyens initiaux d’ADN du VHB
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10
copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ADN du VHB
par rapport au taux initial de -5,74 log
10
copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux
d’ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante
(étude GS-US-174-0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu
une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir
dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. A l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés
dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine.
Globalement, à la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml
[< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le
VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil
(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles
à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d’intensifier le traitement en passant à un
traitement en ouvert par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme
évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de
168
Child-Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log
10
copies/ml et
un taux sérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45)
des patients avaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%)
présentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l’initiation de l’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir
Tableau 7 ci-dessous).
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabine 200 mg/
ténofovir disoproxil 245
mg
(n = 45)
Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
(n = 22)
Arrêt permanent du
médicament de l’étude à cause
de l’apparition d’un effet
indésirable durant le traitement
n (%)
a
3 (7 %)
2 (4 %)
2 (9 %)
Augmentation confirmée de la
créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl
par rapport à l’initiation de
l’étude ou taux confirmé de
phosphate sérique < 2 mg/dl
n (%)
b
4 (9 %)
3 (7 %)
1 (5 %)
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%)
31/44 (70 %)
36/41 (88 %)
16/22 (73 %)
ALAT n (%)
ALAT normal
25/44 (57 %)
31/41 (76 %)
12/22 (55 %)
Baisse ≥ 2 points du score CPT
par rapport à l’initiation de
l’étude
n (%)
7/27 (26 %)
12/25 (48 %)
5/12 (42 %)
Evolution moyenne du score
CPT par rapport à l’initiation
de l’étude
-0,8
-0,9
-1,3
Evolution moyenne du score
MELD par rapport à l’initiation
de l’étude
-1,8
-2,3
-2,6
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622,
b
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n’ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir
disoproxil, 76 % (28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52 %
(11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
169
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d’une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d’ADN du
VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l’adéfovir à l’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation de
l’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l’initiation de l’étude, 52,5 % des
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était
de 6,5 log
10
copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %)
ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT.
Parmi les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil,
16 patients sur 65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté
une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés
dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19 %) ont
présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil
ont présenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs.
Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont
présenté une perte de l’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d’un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n’a été détectée chez ces patients.
170
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l’initiation de l’étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d’ADN du VHB
> 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de
séquençage obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le
traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d’acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu du
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil -
ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients
de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la
semaine 72 (n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3).
Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à
l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines,
puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB- ténofovir disoproxil). Des analyses
génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux
d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la
semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir
disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à partir
d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu
le ténofovir disoproxil en aveugle étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant
un taux plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées obtenues
à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients
passés au ténofovir disoproxil en ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir disoproxil) après au
moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient disponibles pour 12 patients sur 16 à la
semaine 96, 4 patients sur 6 à la semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux
plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acides aminés associée à une
résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats aux semaines 48, 96, 144 ou 192.
Population pédiatrique
VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de
12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo
(n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le
bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux
plasmatiques d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents
sur la base de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques
comparatives (voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de
-0,458 pour l’ensemble du corps.
171
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94
% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN
du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de
-0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et
AgHBe positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB
≥ 10
5
copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux
sériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l'étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude). À la
semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84 % des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à la lamivudine ont
obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96 % (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 10
5
copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
172
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT
normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) :
74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB-ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d’ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8 %
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2) parmi
ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients
présentant une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir
disoproxil et PLB- ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z moyen (écart-
type) de DMO au
niveau du rachis
lombaire
a
-0,42
(0,762)
-0,26
(0,806)
-0,49
(0,852)
-0,23
(0,893)
-0,37
(0,946)
-0,44
(0,920)
Variation depuis
l’inclusion du score Z
moyen (écart-type) de
DMO au niveau du
rachis lombaire
a
n/a n/a
-0,06
(0,320)
0,10
(0,378)
0,02
(0,548)
-0,10
(0,543)
Score Z moyen (écart-
type) de DMO pour
l’ensemble du corps
a
-0,19
(1,110)
-0,23
(0,859)
-0,36
(1,077)
-0,12
(0,916)
-0,38
(0,934)
-0,42
(0,942)
Variation depuis
l’inclusion du score Z
moyen (écart-type) de
DMO pour l’ensemble
du corps
a
n/a n/a
-0,16
(0,355)
0,09
(0,349)
-0,16
(0,521)
-0,19
(0,504)
Diminution d’au
moins 6% de la DMO
au niveau rachis
lombaire
b
n/a n/a
1,9%
(1 patient)
0%
3,8%
(2 patients)
3,7%
(2 patients)
Diminution d’au
moins 6% de la DMO
pour l’ensemble du
corps
b
n/a n/a 0% 0% 0%
1,9%
(1 patient)
Augmentation
moyenne en % de la
DMO au niveau du
rachis lombaire
n/a n/a 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
173
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Augmentation
moyenne en % de la
DMO pour l’ensemble
du corps
n/a n/a 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
n/a = non applicable.
a
Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b
Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l’étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d’hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d’ADN du VHB
> 10
5
copies/ml (~ 4,2 log
10
UI/ml) et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur
29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant une infection de génotype D (55 %).
Après au moins 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer au
traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 48, la
suppression virologique était maintenue pour les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en double
aveugle suivi du ténofovir disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) :
83,3 % (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux
d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo
pendant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le ténofovir disoproxil en
ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 % (18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir
disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de
patients présentant une normalisation du taux d’ALAT à la semaine 192 dans les groupes ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de 79,3 % et 59,3 %, respectivement
(selon les critères du laboratoire central). Des pourcentages similaires de patients des groupes
ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %,
respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu’à la semaine 192. Aucun patient de
l’un ou l’autre groupe de traitement n’avait présenté une séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les
taux de réponse au traitement par ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les
génotypes A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil. À la
174
semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les patients présentant une
infection de génotype D (77 %) mais avec une amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48
(55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO au niveau du
rachis lombaire
-0,08
(1,044)
-0,31
(1,200)
-0,09
(1,056)
-0,16
(1,213)
-0,20
(1,032)
-0,38
(1,344)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO moyen au
niveau du rachis
lombaire
n/a n/a
-0,03
(0,464)
0,23
(0,409)
-0,15
(0,661)
0,21
(0,812)
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
-0,46
(1,113)
-0,34
(1,468)
-0,57
(0,978)
-0,05
(1,360)
-0,56
(1,082)
-0,31
(1,418)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a
-0,18
(0,514)
0,26
(0,516)
-0,18
(1,020)
-0,38
(0,934)
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO pour
l’ensemble du
corps par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
n/a n/a 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
175
n/a = non applicable.
a
Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas
d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
C
max
, de l’ASC et de la C
min
, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement
égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations
sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun
et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du
ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25 %. L’administration de
ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une
augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40 % et de la C
max
d’environ 14 %. Après la première
prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C
max
sérique médiane est comprise entre
213 et 375 ng/ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas
d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l’intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et
25 µg/ml.
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
176
tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic
anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients
adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg. Les C
max
et ASC
tau
moyennes (± ET) étaient respectivement de 0,38 ± 0,13 μg/ml et 3,39 ± 1,22 μg·h/ml.
L’exposition au ténofovir chez les patients adolescents recevant une dose de ténofovir disoproxil de
245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une
dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Hépatite B chronique : À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique avec les comprimés de 245 mg de ténofovir disoproxil n’a été
réalisée chez des enfants âgés de moins de 12 ans ou souffrant d’insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB
avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine
(ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand
ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).
Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne au ténofovir
(%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064 (30
%) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les patients présentant
respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques pour
les patients insuffisants rénaux, avec l’augmentation de l’intervalle d’administration, peuvent entraîner
177
des pics de concentration plasmatique plus élevés et des niveaux de C
min
plus bas que chez les patients
présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pas connues.
Chez les patients au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une
hémodialyse, les concentrations en ténofovir ont augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur
48 heures, atteignant une C
max
moyenne de 1 032 ng/ml et une ASC
0-48h
moyenne de 42 857 ng·h/ml.
Il est recommandé de modifier l’intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg
chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ou chez les patients qui sont
déjà en IRT et nécessitent une dialyse (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n’a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la
classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de
façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas
nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la C
max
et de
l’ASC
0-∞
du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng·h/ml chez les sujets
normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng·h/ml chez les sujets
ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de
la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
178
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Évaluation du risque environnemental
La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont
persistants dans l’environnement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon prégélatinisé
Pelliculage
Triacétate de glycérol (E1518)
Hypromellose (E464)
Laque aluminique d’indigotine (E132)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants en polypropylène,
contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
179
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/001
EU/1/01/200/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 février 2002
Date du dernier renouvellement : 14 décembre 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
180
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 33 mg/g granulés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque cuillère-mesure correspond à un gramme de granulés et contient 33 mg de ténofovir disoproxil
(sous forme de fumarate).
Excipient à effet notoire
Un gramme de granulés contient 622 mg de mannitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés.
Granulés enrobés blancs au goût masqué.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
Viread 33 mg/g granulés est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour
le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à moins de 6 ans et de plus de
6 ans (dans le cas où la forme galénique solide n’est pas adaptée) présentant une résistance aux INTI
ou des toxicités empêchant l’utilisation de médicament de première intention.
Viread 33 mg/g granulés est également indiqué, en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1 dans le cas où la forme
galénique solide n’est pas adaptée.
Chez l’adulte, la démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d’infection par le VIH-1
s’appuie sur les résultats d’une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral,
comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans
lesquelles Viread était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, une trithérapie) chez
des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la
majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d’un traitement par
Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du
traitement des patients.
Infection par le virus de l’hépatite B
Viread 33 mg/g granulés est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite B
chronique dans le cas où la forme galénique solide n’est pas adaptée présentant :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une réplication virale active, une
élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation
hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique 5.1).
181
• un virus de l’hépatite B présentant une résistance prouvée à la lamivudine (voir rubriques 4.8
et 5.1).
• une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Viread 33 mg/g granulés est également indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de
2 à moins de 18 ans atteints d’hépatite B chronique dans le cas où la forme galénique solide n’est pas
adaptée :
• une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire
active, c’est-à-dire une réplication virale active et une élévation constante des taux sériques
d’ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement
prouvées. Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir
rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.
Posologie
VIH-1 et hépatite B chronique
Adultes et adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg :
La dose recommandée de Viread pour le traitement du VIH ou pour le traitement de
l’hépatite B chronique est de 245 mg, soit 7,5 cuillères-mesure de granulés, à prendre une fois par jour
par voie orale avec de la nourriture.
Viread est également disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 245 mg pour le
traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les adultes et adolescents âgés
de 12 à <18 ans pesant ≥ 35 kg.
Enfants âgés de 2 à <12 ans :
La dose recommandée est de 6,5 mg de ténofovir disoproxil par kilogramme de poids corporel, à
prendre une fois par jour avec de la nourriture. Voir le Tableau 1.
On dispose de données cliniques limitées sur l’administration orale de granulés à une dose de
6,5 mg/kg. Par conséquent, la sécurité et l’efficacité doivent être étroitement surveillées.
Tableau 1 : Posologie chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans
Poids corporel (kg)
Nombre de cuillères-mesure de
granulés à prendre une fois par jour
Dose totale (mg) de ténofovir
disoproxil
10 à < 12
2
65
12 à < 14
2,5
82
14 à < 17
3
98
17 à < 19
3,5
114
19 à < 22
4
131
22 à < 24
4,5
147
24 à < 27
5
163
27 à < 29
5,5
180
29 à < 32
6
196
32 à < 34
6,5
212
34 à < 35
7
229
≥ 35
7,5
245
182
Viread est également disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 123 mg, 163 mg et
204 mg pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients
pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans, pesant ≥ 17 kg et < 35 kg et en mesure de prendre des médicaments
sous forme solide. Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents et enfants) doit être basée sur un examen
approfondi des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques
actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression
virologique à long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d’un
traitement prolongé, incluant l’émergence de virus de l’hépatite B résistants et les incertitudes
concernant l’impact à long terme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les
patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe
positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative.
Durée du traitement chez l’adulte et les patients pédiatriques atteints d’hépatite B chronique
La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peut être envisagé comme
suit :
- Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au
moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et
indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques
consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise
en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du
VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive.
- Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins
jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt
du traitement pourra être également envisagé après qu’une suppression virologique stable est
atteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d’ALAT et
d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute
rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une
réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi
reste adaptée au patient.
L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients adultes présentant une maladie hépatique
décompensée ou une cirrhose.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le
traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s’en aperçoit plus de
12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Viread, il doit prendre une autre dose. Si le patient
vomit plus d’une heure après la prise de Viread, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
Populations particulières
Personnes âgées
Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir une recommandation posologique pour les
patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).
183
Insuffisance rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition au ténofovir augmente chez les patients
insuffisants rénaux.
Chez l’adulte
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients adultes qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
< 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance
rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé
que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d’adapter
la dose en utilisant les granulés de ténofovir disoproxil à 33 mg/g chez les patients dont la clairance de
la créatinine est < 50 ml/min.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min)
Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’une dose quotidienne unique de
245 mg de ténofovir disoproxil, soit 7,5 cuillères-mesure de granulés, chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère sont limitées.
Il est recommandé d’adapter la dose quotidienne de ténofovir disoproxil présentée en granulés à
33 mg/g chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30
à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) selon une modélisation des données
pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique chez des sujets séronégatifs pour
le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance rénale, y compris
insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse. Ces données pharmacocinétiques
modélisées n’ont pas été confirmées par des études cliniques. C’est pourquoi la réponse clinique au
traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min)
Il est recommandé d’administrer 132 mg (4 cuillères-mesure) de granulés de ténofovir disoproxil à
33 mg/g une fois par jour.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse
Pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 29 ml/min : Il est
recommandé d’administrer 65 mg (2 cuillères-mesure) de granulés de ténofovir disoproxil à 33 mg/g
une fois par jour.
Pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 19 ml/min : Il est
recommandé d’administrer 33 mg (1 cuillère-mesure) de granulés de ténofovir disoproxil à 33 mg/g
une fois par jour.
Patients sous hémodialyse : 16,5 mg (0,5 cuillère-mesure) de granulés de ténofovir disoproxil à
33 mg/g peuvent être administrés après la fin de chaque séance d’hémodialyse de 4 heures.
Ces adaptations de la posologie n’ont pas été confirmées dans le cadre d’études cliniques. C’est
pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une
clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Patients pédiatriques
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
184
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Viread est arrêté chez des patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le
VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de
l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 ou les enfants
atteints d’hépatite B chronique âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Mode d’administration
Viread granulés doit être mesuré à l’aide de la cuillère-mesure fournie. Une cuillère-mesure pleine
correspond à 1 g de granulés et contient 33 mg de ténofovir disoproxil. Viread granulés doit être
mélangé dans un récipient avec des aliments mous n’ayant pas besoin d’être mastiqués, par exemple
du yaourt, de la compote de pomme ou des petits pots pour bébés. Mélangez avec une cuillère à soupe
(15 ml) d’aliments mous par cuillère-mesure pleine de granulés. La totalité du mélange doit être
ingérée immédiatement. Viread granulés ne doit pas être mélangé avec des liquides.
Viread doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB
avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et
l’hépatite B).
Hépatite B
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le
risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions
adaptées doivent continuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments
- Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
- Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
- La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulte
Effets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance
rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
185
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil
dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Surveillance rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du
traitement par ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la
créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de
traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de
risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus
fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient adulte recevant du ténofovir disoproxil,
l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie,
la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par le ténofovir
disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine
inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un
médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la
pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du
ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une
surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si le
ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de
la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat.
Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez
les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec
un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments
sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic
anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant
néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire
et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres
pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les
protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co-administrés. A
moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la
même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être
évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients
adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
186
Patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous
hémodialyse
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être
utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques
potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la
créatinine < 50 ml/min), la dose quotidienne doit être adaptée et la fonction rénale étroitement
surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB (voir rubriques 4.8 et 5.1). Ces diminutions de la DMO se sont
généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des
données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il
convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec
des antécédents de fractures osseuses.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le
caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche
multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport
bénéfices/risques du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l’étude clinique
GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation
du traitement et doit être surveillée au cours du traitement comme chez l’adulte (voir plus haut).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique
recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
suspicion ou la détection d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil. La suspicion ou la détection
d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue. L’interruption du traitement
par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction
rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
187
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l’adulte s’appliquent (voir plus haut).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui
développent une insuffisance rénale au cours du traitement.
Effets osseux
Viread peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au
ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir
rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une
consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Maladie hépatique
Les données concernant la tolérance et l’efficacité chez les patients ayant bénéficié d’une
transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les
patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de
Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d’effets indésirables
rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l’objet
d’une surveillance étroite dans cette population de patients.
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de
l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du
taux sérique d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut
augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique
compensée, ces élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une
augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les
patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique
suite à une exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le
traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont
également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les
exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et
semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales,
ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan
clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une
exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer
fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D : Aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité du
ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le
ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association
appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des
188
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours
d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de
clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite).
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par
lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un
potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à
la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en
compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les
patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH
potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir
disoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
189
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Viread granulés contient du mannitol qui peut présenter un léger effet laxatif.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas
attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant
le mode d’élimination du ténofovir.
Utilisation concomitante non recommandée
Viread ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou
du ténofovir alafénamide.
Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil
avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion
tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par
ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un
médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,
d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou
d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de
co-administration avec le ténofovir disoproxil.
190
Autres interactions
Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 2 ci-
dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement,
« b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 2 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25 %
C
max
: ↓ 28 %
C
min
: ↓ 26 %
Ténofovir :
ASC : ↑ 37 %
C
max
: ↑ 34 %
C
min
: ↑ 29 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir :
Aucun effet significatif sur les
paramètres pharmacocinétiques du
lopinavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Darunavir/Ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir :
Aucun effet significatif sur les
paramètres pharmacocinétiques du
darunavir/ritonavir.
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
191
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
INTIs
Didanosine
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a
entraîné une augmentation de 40 à
60 % de l’exposition systémique à
la didanosine.
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine n’est
pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des pancréatites
et des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La co-
administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à
une dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative
du taux de CD4, pouvant être due
à une interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter les
taux de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l’infection par le
VIH
-1, la co-administration d’un
plus faible dosage de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d’échec virologique.
Adéfovir dipivoxil
ASC : ↔
C
max
: ↔
Le ténofovir disoproxil ne doit pas
être co-administré avec l’adéfovir
dipivoxil (voir rubrique 4.4).
Entécavir
ASC : ↔
C
max
: ↔
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative n’a été observée lors
de la co-administration du
ténofovir disoproxil avec
entécavir.
192
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↑ 96 %
C
max
: ↑ 68 %
C
min
: ↑ 118 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63 %
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 47 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
193
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 27 %
C
max
: ↓ 37 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 50 %
C
max
: ↑ 64 %
C
min
: ↑ 59 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenterles effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
194
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34 %
C
max
: ↓ 34 %
C
min
: ↓ 34 %
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98 %
C
max
: ↑ 79 %
C
min
: ↑ 163 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
195
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir
(50 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 %
C
max
: ↑ 61 %
C
min
: ↑ 115 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
196
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 %
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 301 %
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39%
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29%
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 39 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
197
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC: ↓ 28 %
C
max
: ↓ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24 %
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 55 %
C
min
: ↑ 52 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
198
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 %
C
max
: ↓ 41 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: ↑ 63 %
Lopinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 42 %
C
min
: ↔
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
199
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21 %
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 46 %
C
min
: ↑ 70 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38 %
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53 %
C
max
: ↓ 47 %
C
min
: ↓ 57 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81%
C
max
: ↑ 77 %
C
min
: ↑ 121 %
L’administration concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-administration
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations de traitement
contenant de l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
200
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 44 %
C
min
: ↑ 84 %
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
201
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+ Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: NA
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 143 %
C
max
: ↑ 72 %
C
min
: ↑ 300 %
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34 %
Ritonavir :
ASC : ↑ 45 %
C
max
: ↑ 60 %
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et de darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
202
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose en mg)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
Recommandation concernant la
co-administration avec 245 mg de
ténofovir disoproxil
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19 %
GS
-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23 %
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25 %
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir,
saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association
contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité
du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième
trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le
ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du
vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection
chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28
à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à
12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.
203
Allaitement
De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de
l’hépatite B à la naissance, une mère infectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l’exposition des nourrissons via
le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées,
aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB
utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur
la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement
par le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
VIH-1 et hépatite B : De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et
des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi),
entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de
fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubrique 4.4).
VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec
d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables
sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients adultes
traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-
intestinaux.
Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir
disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les
patients infectés par le VHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil
a été la nausée (5,4 %).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez
des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance
issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets
indésirables sont présentés dans le Tableau 3.
Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le
VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients
adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un
traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre, étude
comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un
204
traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association
avec la lamivudine et l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques
sur le VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives
contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et
d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de
ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les
effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en
conformité avec le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale
d’environ -4,9 ml/min (selon l’équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m
2
(selon
l’équation modification of diet in renal disease [MDRD ]) au bout des 4 premières semaines de
traitement, la baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir
disoproxil après l’initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockcroft-
Gault) et de -0,74 ml/min/1,73 m
2
par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre
d’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients
adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil (n = 45) ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d’un
effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48
premières semaines de traitement ; il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les
groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après
168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4% (2/45) des patients du
groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont
arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe
ténofovir disoproxil, 13% (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 %
(2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine
sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le
taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome
hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe
emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé à l’initiation du traitement sont
exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable
lié au ténofovir disoproxil n’a été identifié lors d’une étude randomisée en double aveugle
(GS-US-174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement
par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139)
pendant 240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-
dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
205
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la
base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
vertiges
Fréquent :
céphalées
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :
douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Rare:
angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
diminution de la densité minérale osseuse
3
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de fractures)
1, 2
, myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris
néphrite interstitielle aigüe)
2
, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
asthénie
Fréquent :
fatigue
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir
disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés
au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu
(n = 7 319).
3
La fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après les données de sécurité issues de différentes études cliniques
menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir également les rubriques 4.4 et 5.1.
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale
Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir
rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est
généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains
patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients
présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux
recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus
élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
206
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
VIH–1 :
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Hépatite B :
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous
traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées
chez 2,6 % des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALAT sont apparues avec
un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans
la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log
10
copies/ml de la charge virale précédant
l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est
recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite
ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
VIH-1
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et
GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le
VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement
comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir
rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement
par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le
ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et
5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez
les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du
ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les
enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été
changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont
poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de
l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le
207
traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration
glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 mL/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients
ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt
du ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115)
réalisée chez 106 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant
un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines et
sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0144) réalisée chez 89 patients (âgés de 2 à < 12 ans)
atteints d’hépatite B chronique recevant un traitement par ténofovir disoproxil (n = 60) ou un placebo
(n = 29) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux qui ont été observés dans les
études cliniques menées sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau
récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans infectés par
le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus
bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)
Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir
disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale et traités par
Viread (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée
chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations
toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en
œuvre.
Prise en charge
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est
de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07
208
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue
nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif,
le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de
manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les
cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non
activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB
par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation
dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible
inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la
synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour des
concentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire
une inhibition de 50% (CE
50
) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1
IIIB
est comprise entre 1 et
6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires
du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des
sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH
BaL
dans les monocytes/macrophages primaires. Le
ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE
50
de 4,9 µmol/l dans
les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase
inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir :
Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par
des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le
ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir
disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances
associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de
traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir
disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de
427 cellules/mm
3
, la charge virale moyenne de 3,4 log
10
copies/ml (78 % des patients avaient une
charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé
que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge
virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG
24
) était respectivement de
-0,03 log
10
copies/ml et -0,61 log
10
copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir
disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg) en termes de variation moyenne pondérée en fonction du
temps à la semaine 24 (DAVG
24
) par rapport à la l’initiation du traitemen, du taux de CD4
(+13 cellules/mm
3
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm
3
dans le groupe
209
placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de
48 semaines (la DAVG
48
a été de -0,57 log
10
copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du
VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2 % des
patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des
48 premières semaines.
L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et
la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la
lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm
3
, le taux plasmatique initial
moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10
copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le
VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux
initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement
antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec
une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était
respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 %
dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1
inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir
disoproxil 245 mg comparé à 64 % et 63 % dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par
rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et
-3,09 log
10
copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires
à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10
copies/ml ; +263 et
+283 cellules/mm
3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une
réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le
taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe
ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à
l’éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R,
soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation
K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le
dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à
144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras
ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence
aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L’activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du
VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE
50
du ténofovir ont été
comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC
50
(concentration amenant une
cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB
exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et
la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V
associées à une résistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle
du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées
à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de
210
type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des
valeurs de la CE
50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité et sécurité cliniques
La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et
décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les
adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités
incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients
prétraités par l’adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude. Le bénéfice apporté a
aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie
hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée à 48 semaines
(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le
ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique
compensée sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez
266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étude GS-US-174-0102 a été menée chez
375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avéré significativement supérieur à l’adéfovir
dipivoxil s’agissant du critère principal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux
d’ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de
Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par
adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell
d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le
Tableau 4 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux
d’ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 4 ci-
dessous).
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Réponse
complète (%)
a
71*
49
67*
12
Histologie
Réponse histologique
(%)
b
72
69
74
68
Réduction médiane
du taux d’ADN du
VHB par rapport
au taux initial
c
(log
10
copies/ml)
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
93*
63
76*
13
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
76
77
68*
54
211
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 125
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil
10 mg
n = 90
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
n/a
n/a
22/21
18/18
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
0/0
0/0
3*/1
0/0
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a
Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-
inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux
initial d’ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a = non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes
de patients présentant un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui
correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par
comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et
étude GS-US-174-0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un
nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les
patients présentant initialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un
nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un
nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète
au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de traitement
par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les
patients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d’ALAT était
initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été
traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir
dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert
du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77 %
et 61 % des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponses
biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les
patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 5 et 6 ci-dessous).
212
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 250
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 125
Semaine
96
b
144
e
192
g
240
i
288
l
384
o
96
c
144
f
192
h
240
j
288
m
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
90
87
84
83
80
74
89
88
87
84
84
76
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
72
73
67
70
68
64
68
70
77
76
74
69
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
1/1
n
0/0
0/0
0/0
0/0
k
1/1
n
1/1
n
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
ème
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant
les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
h
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
k
Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours
présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été
confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
m
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données
collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM- ténofovir disoproxil).
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
n/a : non applicable.
213
Tableau 6 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre
a
Ténofovir disoproxil 245 mg
n = 176
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir
disoproxil 245 mg
n = 90
Semaine
96
b
144
e
192
h
240
j
288
m
384
o
96
c
144
f
192
i
240
k
288
n
384
p
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml)
76
72
68
64
61
56
74
71
72
66
65
61
ALAT (%)
ALAT normalisée
d
60
55
56
46
47
47
65
61
59
56
57
56
Sérologie (%)
Négativation AgHBe/
séroconversion HBe
26/
23
29/
23
34/
25
38/
30
37/
25
30/
20
24/
20
33/
26
36/
30
38/
31
40/
31
35/
24
Négativation AgHBs/
séroconversion HBs
5/
4
8/
6
g
11/
8
g
11/
8
l
12/
8
l
15/
12
l
6/
5
8/
7
g
8/
7
g
10/
10
l
11/
10
l
13/
11
l
a
Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la
384
ème
semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant
les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
d
La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont
le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
f
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
g
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
i
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
j
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
k
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
l
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées
après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM- ténofovir disoproxil).
m
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
n
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
o
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le
même médicament.
p
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 336 semaines de traitement en ouvert par
ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et
GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 7 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent
(225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec
cirrhose présentaient soit une absence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de
fibrose d’Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak : entre 5 et 6),
26 % (24) n’ont présenté aucun changement du score de fibrose d’Ishak et 72 % (68) ont présenté une
régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrose
d’Ishak.
214
Tableau 7 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l’inclusion dans l’étude
Etude 174-0102
(AgHBe négatifs)
Etude 174-0103
(AgHBe positifs)
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 250
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 125
d
Ténofovir disoproxil
245 mg
n = 176
c
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg
n = 90
d
Réponse
histologique
a,b
(%)
88
[130/148]
85
[63/74]
90
[63/70]
92
[36/39]
a
La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de
biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).
b
Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose
de Knodell.
c
48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par le même médicament.
d
48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par
la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil
245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitement
antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sériques moyens initiaux d’ADN du VHB
chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10
copies/ml (n = 27). Chez les
patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ADN du VHB
par rapport au taux initial de -5,74 log
10
copies/ml. En outre, 61 % des patients présentaient un taux
d’ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante
(étude GS-US-174-0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg associé à
200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle
(étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu
une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir
dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. A l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés
dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine.
Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par
l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml
[< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le
VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil
(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles
à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d’intensifier le traitement en passant à un
traitement en ouvert par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme
évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines
(étude GS-US-174-0108)
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la
tolérance et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil
(n = 45), et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de
215
Child-Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log
10
copies/ml et
un taux sérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des
patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45)
des patients avaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %)
présentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à
l’initiation de l’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant
l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le
ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir
disoproxil ont atteint un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives
sur la comparaison de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil, (voir
Tableau 8 ci-dessous).
Tableau 8 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients décompensés à la
semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre
Ténofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabine 200 mg/
ténofovir disoproxil 245
mg
(n = 45)
Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
(n = 22)
Arrêt permanent du médicament
de l’étude à cause de l’apparition
d’un effet indésirable durant le
traitement
n (%)
a
3 (7 %)
2 (4 %)
2 (9 %)
Augmentation confirmée de la
créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl par
rapport à l’initiation de l’étude ou
taux confirmé de phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)
b
4 (9 %)
3 (7 %)
1 (5 %)
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%)
31/44 (70 %)
36/41 (88 %)
16/22 (73 %)
ALAT n (%)
ALAT normal
25/44 (57 %)
31/41 (76 %)
12/22 (55 %)
Baisse ≥ 2 points du score CPT par
rapport à l’initiation de l’étude
n (%)
7/27 (26 %)
12/25 (48 %)
5/12 (42 %)
Evolution moyenne du score CPT
par rapport à l’initiation de l’étude
-0,8
-0,9
-1,3
Evolution moyenne du score MELD
par rapport à l’initiation de l’étude
-1,8
-2,3
-2,6
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622,
b
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique comme les patients n’ayant pas
terminé leur traitement ou ayant changé de traitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir
disoproxil, 76 % (28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et 52 %
(11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la
semaine 168.
216
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHB résistant à la lamivudine
(étude GS-US-174-0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans le cadre d’une
étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et
AgHBe négatifs (n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (taux d’ADN du
VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise en évidence par analyse génotypique
(rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patients présentaient des mutations associées à une résistance à
l’adéfovir à l’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ont été randomisés
respectivement dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et dans le groupe traité par
l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation de
l’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : à l’initiation de l’étude, 52,5 % des
patients étaient AgHBe négatifs, 47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était
de 6,5 log
10
copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe traité par le
ténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %)
ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine
plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT.
Parmi les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil,
16 patients sur 65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté
une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés
dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68 (19 %) ont
présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Deux patients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil
ont présenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs.
Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont
présenté une perte de l’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversion anti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi
d’un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du
VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés
chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39),
96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil
en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a
été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103,
n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un
traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB
ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez
tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96
(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en
monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été
identifiée.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une
résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des données génotypiques obtenues à
partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune
substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans
ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n’a été détectée chez ces patients.
217
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l’initiation de l’étude ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à
240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (taux d’ADN du VHB
> 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de
séquençage obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le
traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitution d’acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations
associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu du
ténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à 72 semaines, puis un relais par le
ténofovir disoproxil en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir
disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce
groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72
(n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre
patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de
l’étude) ont dans un premier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines, puis
52/54 patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB- ténofovir disoproxil). Des analyses
génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux
d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la
semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovir
disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à partir
d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu
le ténofovir disoproxil en aveugle étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant
un taux plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées obtenues
à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement chez des patients
passés au ténofovir disoproxil en ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir disoproxil) après au
moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient disponibles pour 12 patients sur 16 à la
semaine 96, 4 patients sur 6 à la semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux
plasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acides aminés associée à une
résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats aux semaines 48, 96, 144 ou 192.
Population pédiatrique
VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de
12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo
(n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le
bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux
plasmatiques d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents
sur la base de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques
comparatives (voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866
et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et
-0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le
taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe
placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe
placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les
28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO
ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps.
218
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le
ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de
-0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et
AgHBe positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB
≥ 10
5
copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux
sériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir
disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaient être naïfs de traitement par
le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois
avant la sélection dans l'étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne
contenant pas du ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude). À la
semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des
patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze
pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT normalisé
à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupe placebo. La réponse au traitement par le
ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)
et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la
lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide,
84 % des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à la lamivudine ont
obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72. Trente-et-un des 32 patients
prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72,
96 % (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 10
5
copies/ml, ALAT sérique
> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe
placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des
219
patients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALAT
normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) des patients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un traitement
par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 72, la suppression
virologique était maintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en
double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo durant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté
brusquement après le relais par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) :
74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB-ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux
d’ALAT à la semaine 192 dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8 %
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2) parmi
ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines, le pourcentage de patients
présentant une séroconversion HBe était comparable dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir
disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0115 sont
résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z
moyen (écart-
type) de DMO
au niveau du
rachis
lombaire
a
-0,42
(0,762)
-0,26
(0,806)
-0,49
(0,852)
-0,23
(0,893)
-0,37
(0,946)
-0,44
(0,920)
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de DMO
moyen au
niveau du
rachis
lombaire
a
n/a n/a
-0,06
(0,320)
0,10
(0,378)
0,02
(0,548)
-0,10
(0,543)
Score Z
moyen (écart-
type) de DMO
pour
l’ensemble du
corps
a
-0,19
(1,110)
-0,23
(0,859)
-0,36
(1,077)
-0,12
(0,916)
-0,38
(0,934)
-0,42
(0,942)
220
Inclusion
Semaine 72
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Variation
depuis
l’inclusion du
score Z
moyen (écart-
type) de DMO
pour
l’ensemble du
corps
a
n/a n/a
-0,16
(0,355)
0,09
(0,349)
-0,16
(0,521)
-0,19
(0,504)
Diminution
d’au moins
6% de la
DMO au
niveau rachis
lombaire
b
n/a n/a
1,9 %
(1 patient)
0%
3,8 %
(2 patients)
3,7 %
(2 patients)
Diminution
d’au moins
6% de la
DMO pour
l’ensemble du
corps
b
n/a n/a 0 % 0 % 0%
1,9 %
(1 patient)
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
au niveau du
rachis
lombaire
n/a n/a 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Augmentation
moyenne en
% de la DMO
pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22%
n/a = non applicable.
a
Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b
Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l’étude GS-US-174-0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans
atteints d’hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose
maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant 48 semaines. Les
patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, avec un taux d’ADN du VHB
> 10
5
copies/ml (~ 4,2 log
10
UI/ml) et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et
7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml). Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients du groupe placebo.
Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur
29) des patients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48.
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de traitement
et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients
prétraités ayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La
réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui étaient
AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients
AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était
221
comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient de
génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparable de génotypes A et B
(6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E
à l’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil étaient
comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont présenté un taux d’ADN du
VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les
patients présentant un infection de génotype D (55 %).
Après au moins 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer au
traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’à la semaine 192. Après la semaine 48, la
suppression virologique était maintenue pour les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en double
aveugle suivi du ténofovir disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) :
83,3 % (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un taux
d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebo
pendant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB
< 400 copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le ténofovir disoproxil en
ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 % (18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir
disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de
patients présentant une normalisation du taux d’ALAT à la semaine 192 dans les groupes ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de 79,3 % et 59,3 %, respectivement
(selon les critères du laboratoire central). Des pourcentages similaires de patients des groupes
ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %,
respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu’à la semaine 192. Aucun patient de
l’un ou l’autre groupe de traitement n’avait présenté une séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les
taux de réponse au traitement par ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les
génotypes A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil. À la
semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les patients présentant une
infection de génotype D (77 %) mais avec une amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48
(55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l’étude GS-US-174-0144 sont
résumées dans le Tableau 10 :
Tableau 10 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO au niveau du
rachis lombaire
-0,08
(1,044)
-0,31
(1,200)
-0,09
(1,056)
-0,16
(1,213)
-0,20
(1,032)
-0,38
(1,344)
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO moyen au
niveau du rachis
lombaire
n/a n/a
-0,03
(0,464)
0,23
(0,409)
-0,15
(0,661)
0,21
(0,812)
Score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
-0,46
(1,113)
-0,34
(1,468)
-0,57
(0,978)
-0,05
(1,360)
-0,56
(1,082)
-0,31
(1,418)
222
Inclusion
Semaine 48
Semaine 192
Ténofovir
disoproxil
PLB
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Ténofovir
disoproxil-
ténofovir
disoproxil
PLB-
ténofovir
disoproxil
Variation depuis
l’inclusion du
score Z moyen
(écart-type) de
DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a
-0,18
(0,514)
0,26
(0,516)
-0,18
(1,020)
0,38
(0,934)
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Incidence
cumulative ≥ 4 %
de diminution de
la DMO pour
l’ensemble du
corps par rapport à
l’inclusion
a
n/a n/a 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO au niveau
du rachis lombaire
n/a n/a 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Augmentation
moyenne en % de
la DMO pour
l’ensemble du
corps
n/a n/a 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
n/a = non applicable.
a
Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas
d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en
ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir
diphosphate, la substance active.
Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir
disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la
C
max
, de l’ASC et de la C
min
, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après
administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement
égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations
sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun
et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du
ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25 %. L’administration de
223
ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une
augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40 % et de la C
max
d’environ 14 %. Après la première
prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C
max
sérique médiane est comprise entre
213 et 375 ng/ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas
d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est
estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse
dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et
l’intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques
a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et
25 µg/ml.
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que
celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition du métabolisme des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans
la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la
concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du
CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6 %), mais
statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base
de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le
ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Élimination
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg
(environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min),
ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion
tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration
orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait
à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic
anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux
medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de
ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas
affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans).
Sexe
Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent
aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethnique
La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
224
Population pédiatrique
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients
adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez
23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 11 ci-dessous). L’exposition au
ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou
6,5 mg de ténofovir disoproxil/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 245 mg, par jour
par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir
disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d’âges
chez les patients pédiatriques
Dose et formulation
Comprimés pelliculés, 245 mg
12 à < 18 ans (n = 8)
Granulés, 6,5 mg/kg
2 à < 12 ans (n = 23)
C
max
(μg/ml)
0,38 ± 0,13
0,24 ± 0,13
ASC
tau
(μg h/ml)
3,39 ± 1,22
2,59 ± 1,06
Hépatite B chronique : À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patients adolescents
(âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par
jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de
ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans
recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel
(comprimé ou granulés) jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions
atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose
quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose
unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB
avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine
(ClCr) chez l’adulte (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère
quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand
ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition
moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une
ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les
patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.
Les recommandations en matière de dose et d’intervalle d’administration pour les sujets adultes
présentant différents degrés d’insuffisance rénale ont été déterminées à partir d’une modélisation des
données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique chez des sujets adultes
non infectés par le VIH et le VHB présentant différents degrés d’insuffisance rénale (voir
rubrique 4.2).
Il est recommandé d’utiliser des doses de 132 mg, 65 mg et 33 mg de granulés de ténofovir disoproxil
une fois par jour chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine (ClCr) calculée est
comprise entre 30 et 49 ml/min, entre 20 et 29 ml/min et entre 10 et 19 ml/min, respectivement. Même
s’il n’est pas attendu que ces doses reproduisent le profil pharmacocinétique exact du ténofovir chez
les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir
disoproxil à 245 mg, on estime qu’elles présentent le meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients
présentant une insuffisance rénale.
Chez les sujets au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une
hémodialyse, une dose de 16,5 mg de ténofovir disoproxil après la fin de l’hémodialyse devrait limiter
225
l’accumulation systémique de ténofovir à des expositions à peu près 2 fois supérieures à celles
observées chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés
de ténofovir disoproxil à 245 mg. Cette recommandation posologique compense la nécessité de limiter
l’accumulation du médicament tout en essayant de maintenir des concentrations de ténovofir
suffisantes pendant l’intervalle d’administration et similaires aux concentrations minimales observées
chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de
ténofovir disoproxil à 245 mg.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la
créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de
dialyse n’a pas été étudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non
infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la
classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de
façon substantielle chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas
nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la C
max
et de
l’ASC
0-∞
du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng·h/ml chez les sujets
normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng·h/ml chez les sujets
ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng·h/ml chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-
vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP
stimulées par la phytohémagglutinine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le
chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir
une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les
jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes
infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en
sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats
obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-
dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de
la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
226
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Évaluation du risque environnemental
La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont
persistants dans l’environnement.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Éthylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Dioxyde de silicium (E551)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture de sécurité enfants en polypropylène,
contenant 60 g de granulés et une cuillère-mesure.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/003
227
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 février 2002
Date du dernier renouvellement : 14 décembre 2011
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
228
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
229
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Takeda GmbH
Lehnitzstrasse 70-98
D-16515 Oranienburg
Allemagne
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
230
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
231
A. ÉTIQUETAGE
232
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 123 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 123 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
30 comprimés.
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
90 (3 flacons de 30) comprimés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
233
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/004 30 comprimés pelliculés.
EU/1/01/200/005 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Viread 123 mg [seulement sur le conditionnement extérieur]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [seulement sur le conditionnement extérieur]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[seulement sur le conditionnement extérieur]
234
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 163 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 163 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
30 comprimés.
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
90 (3 flacons de 30) comprimés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
235
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/006 30 comprimés pelliculés.
EU/1/01/200/007 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Viread 163 mg [seulement sur le conditionnement extérieur]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [seulement sur le conditionnement extérieur]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[seulement sur le conditionnement extérieur]
236
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 204 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 204 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
30 comprimés.
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
90 (3 flacons de 30) comprimés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
237
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/008 30 comprimés pelliculés.
EU/1/01/200/009 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Viread 204 mg [seulement sur le conditionnement extérieur]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [seulement sur le conditionnement extérieur]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[seulement sur le conditionnement extérieur]
238
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 245 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
30 comprimés.
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
90 (3 flacons de 30) comprimés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALEINDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
239
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/001 30 comprimés pelliculés.
EU/1/01/200/002 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Viread 245 mg [seulement sur le conditionnement extérieur]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [seulement sur le conditionnement extérieur]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[seulement sur le conditionnement extérieur]
240
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viread 33 mg/g granulés
ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque cuillère-mesure correspond à un gramme de granulés et contient 33 mg de ténofovir disoproxil
(sous forme de fumarate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du mannitol.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 g de granulés.
Utilisez la cuillère-mesure fournie.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
241
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/200/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Viread granulés [seulement sur le conditionnement extérieur]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [seulement sur le conditionnement extérieur]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[seulement sur le conditionnement extérieur]
242
B. NOTICE
243
Notice : Information de l’utilisateur
Viread 123 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant ne prenne ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin ou le pharmacien de votre enfant.
- Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de votre enfant.
- Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Viread
3. Comment prendre Viread
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Viread
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
Viread contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette substance est un médicament
antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH, par le VHB ou par les deux. Le
ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit
en interférant avec le mécanisme d’action de certaines enzymes (dans le cas du VIH la transcriptase
inverse ; dans le cas de l’hépatite B l’ADN polymérase) essentielles à la reproduction des virus. Dans
le cas du VIH, Viread doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le
traitement de l’infection par le VIH.
Viread 123 mg comprimés est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (virus de
l’immunodéficience humaine).
Viread 123 mg comprimés est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :
• aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• qui pèsent de 17 kg à moins de 22 kg
• qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement
efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.
Viread 123 mg comprimés est également utilisé pour traiter l’hépatite B chronique, une infection par
le VHB (virus de l’hépatite B).
Viread 123 mg comprimés est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :
• aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• pesant de 17 kg à moins de 22 kg
Votre enfant peut être traité par Viread pour une infection au VHB même s’il n’est pas infecté par le
VIH.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant son traitement par Viread, il
est possible que votre enfant développe des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par
244
le VIH. Votre enfant peut également transmettre le VHB à d’autres personnes. Il est donc important
qu’il continue à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres
personnes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Viread
Ne donnez jamais Viread
• Si votre enfant est allergique au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre enfant, prévenez immédiatement son médecin et ne lui donnez pas de
Viread.
Avertissements et précautions
• Dans le cas du VIH, Viread 123 mg comprimés convient uniquement aux enfants ayant déjà
été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au
développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.
• Contrôlez l’âge et le poids de votre enfant pour vérifier que Viread 123 mg comprimés est
adapté à son cas, voir Enfants et adolescents.
Viread ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le
sang. Vous devez continuer de prendre les précautions nécessaires pour éviter cette transmission.
Adressez-vous au médecin ou pharmacien de votre enfant avant de donner Viread à ce dernier.
• Si votre enfant a une maladie rénale ou si des examens ont montré qu’il a des problèmes
rénaux. Viread ne doit pas être administré aux enfants présentant des problèmes rénaux. Viread
peut avoir un effet sur les reins de votre enfant pendant le traitement. Avant le début du
traitement, le médecin de votre enfant peut lui prescrire des tests sanguins afin d’évaluer sa
fonction rénale. Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire des tests sanguins
pendant le traitement afin de surveiller le fonctionnement de ses reins.
Viread n’est habituellement pas prescrit avec d’autres médicaments qui peuvent léser les reins
de votre enfant (voir Autres médicaments et Viread). Si cela ne peut être évité, le médecin de
votre enfant surveillera sa fonction rénale une fois par semaine.
• Si votre enfant souffre d’ostéoporose, présente des antécédents de fracture osseuse ou a des
problèmes osseux.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Si votre enfant présente des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en son médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
245
Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
et des difficultés à effectuer des mouvements. Si votre enfant ressent l’un de ces symptômes,
veuillez l’indiquer à son médecin.
• Veuillez informer le médecin de votre enfant s’il a des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si votre enfant a une hépatite B,
son médecin évaluera avec attention le traitement qui lui est le mieux adapté. Si votre enfant a
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, son médecin peut lui prescrire
des tests sanguins afin de surveiller sa fonction hépatique.
• Faites attention aux infections. Si votre enfant présente une infection par le VIH à un stade
avancé (SIDA) et s’il a une infection, il peut développer des symptômes d’inflammation ou
d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès le début de son traitement par
Viread. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse immunitaire
permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes d’inflammation ou
d’infection dès que votre enfant commence à prendre Viread. Si vous remarquez des symptômes
d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer le médecin de votre enfant
immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début du traitement anti-VIH chez votre enfant. Les maladies auto-immunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez chez votre
enfant des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une
faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations,
des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer le médecin de votre enfant
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Enfants et adolescents
Viread 123 mg comprimés convient uniquement :
• aux enfants infectés par le VIH-1 âgés de 6 à moins de 12 ans qui pèsent de 17 kg à moins
de 22 kg qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus
totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets
indésirables.
• aux enfants infectés par le VHB âgés de 6 à moins de 12 ans qui pèsent de 17 kg à moins de
22 kg.
Viread 123 mg comprimés ne convient pas aux groupes de patients suivants :
• Ne convient pas aux enfants pesant moins de 17 kg ou 22 kg et plus. Contactez le médecin de
votre enfant si ce dernier se situe en dehors du poids autorisé.
• Ne convient pas aux enfants et adolescents âgés de moins de 6 ans ou de 12 ans et plus.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Viread.
Autres médicaments et Viread
Informez le médecin ou pharmacien de votre enfant s’il prend, a récemment pris ou pourrait prendre
tout autre médicament.
246
• N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par le médecin de votre enfant
lorsqu’il a commencé le traitement par Viread s’il est infecté à la fois par le VHB et le VIH.
• Ne donnez pas Viread à votre enfant s’il prend déjà d’autres médicaments contenant du
ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne lui donnez pas simultanément Viread et
des médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter
l’hépatite B chronique).
• Il est très important d’indiquer au médecin de votre enfant si ce dernier prend
actuellement d’autres médicaments qui peuvent endommager ses reins.
Ceux-ci incluent :
• les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection
bactérienne),
• l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose),
• le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale),
• l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer),
• l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB),
• le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire),
• les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses
et musculaires).
• Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le
VIH) : La prise de Viread en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans le sang et peut abaisser le
taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès
d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps.
Le médecin de votre enfant considérera avec prudence s’il convient de le traiter par une
association de ténofovir et de didanosine.
• Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si votre enfant prend du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour
traiter une infection par le virus de l’hépatite C.
Viread avec des aliments et boissons
Donnez Viread à votre enfant avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Grossesse et allaitement
Si votre fille est enceinte ou qu’elle allaite, ou si elle pense être enceinte, demandez conseil à son
médecin ou pharmacien avant qu’elle ne prenne ce médicament.
• Si votre fille a pris Viread pendant sa grossesse, son médecin peut demander à voir son enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée
par des médicaments tels que Viread (des INTI) pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la
protection contre l’infection par le virus est supérieur au risque de survenue d’effets
indésirables.
• Si votre fille est infectée par le VHB et que son bébé a reçu un traitement visant à prévenir la
transmission de l’hépatite B à la naissance, elle pourrait être en mesure d’allaiter son nourrisson,
mais consultez d’abord son médecin pour obtenir plus d’informations.
247
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les mères vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si votre enfant est allaité
ou si vous envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec le médecin de votre enfant dès
que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Viread peut provoquer des vertiges. Si votre enfant a des vertiges pendant son traitement par Viread, il
ne doit pas conduire, ni faire de vélo ou utiliser certains outils ou machines.
Viread contient du lactose
Informez le médecin de votre enfant, avant de lui donner Viread.
Si le médecin de votre enfant
vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant que votre enfant ne prenne ce
médicament.
Viread contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Viread
Votre enfant doit toujours veiller à prendre ce médicament en suivant exactement les indications
de son médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès du médecin ou pharmacien de votre enfant en cas de
doute.
La dose recommandée est de :
• Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans pesant de 17 kg à moins de 22 kg :
1 comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Le médecin de votre enfant contrôlera son poids.
Votre enfant doit toujours prendre la dose indiquée par son médecin afin de garantir la pleine
efficacité de son médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement.
Ne modifiez pas la dose sans que le médecin de votre enfant ne vous ait dit de le faire.
Dans le cas du VIH, le médecin de votre enfant prescrira Viread avec d’autres médicaments
antirétroviraux.
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si votre enfant a pris plus de Viread qu’il n’aurait dû
Si votre enfant a pris accidentellement trop de comprimés de Viread, le risque qu’il connaisse des
effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels ?). Contactez le médecin de votre enfant ou le service d’urgences le plus
proche pour demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce
que votre enfant a pris.
Si votre enfant oublie de prendre Viread
Il est important de ne pas oublier de dose de Viread. Si votre enfant oublie une dose, déterminez
depuis combien de temps il aurait dû l’avoir prise.
248
• Si cela fait moins de 12 heures que l’heure de prise habituelle est passée, il doit prendre la dose
oubliée dès que possible et prendre la dose suivante à l’heure prévue.
• Si cela fait plus de 12 heures que votre enfant aurait dû la prendre, qu’il ne prenne pas la dose
oubliée. Attendez et donnez-lui la dose suivante à l’heure prévue. Ne donnez pas de dose double
à votre enfant pour compenser le comprimé qu’il a oublié de prendre.
Si votre enfant vomit moins d’une heure après avoir pris Viread, donnez-lui un autre comprimé.
Votre enfant n’a pas besoin de prendre un autre comprimé s’il a vomi plus d’une heure après avoir
pris Viread.
Si votre enfant arrête de prendre Viread
Votre enfant ne doit pas arrêter de prendre Viread sans avoir consulté son médecin. L’arrêt du
traitement par Viread peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement préconisé par le
médecin de votre enfant.
Si votre enfant a l’hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l’hépatite B (co-infection), il
est très important qu’il n’arrête pas son traitement par Viread sans en parler auparavant avec son
médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée chez
certains patients après l’arrêt du traitement par Viread. Votre enfant pourrait nécessiter des tests
sanguins pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie du
foie avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une
aggravation de l’hépatite chez votre enfant.
• Parlez-en avec le médecin de votre enfant avant que ce dernier n’arrête de prendre Viread pour
quelque raison que ce soit, en particulier s’il souffre d’effets indésirables ou d’une autre
maladie.
• Informez immédiatement le médecin de votre enfant de tout symptôme nouveau ou inhabituel
que vous pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous
associez à l’hépatite B de votre enfant.
• Veuillez contacter le médecin de votre enfant avant que ce dernier ne reprenne son traitement
par Viread.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin ou au pharmacien de votre enfant.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Le médecin de votre enfant procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
249
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement le médecin de votre enfant
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
• respiration profonde et rapide
• somnolence
• envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre
Si vous pensez que votre enfant a une acidose lactique, contactez son médecin immédiatement.
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas
• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif
• modifications de l’urine de votre enfant et douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y
compris une insuffisance rénale
• fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
• stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que votre enfant pourrait présenter certains de ces effets indésirables graves,
informez-en son médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont très fréquents (peuvent affecter au moins 10 patients sur 100) :
• diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées), vertiges, éruption cutanée, sensation
d’affaiblissement
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de phosphate dans le sang
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 10 patients sur 100) :
• flatulence, perte de la masse osseuse
Des analyses peuvent également montrer :
• des problèmes de foie
250
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• altération des muscles, des douleurs ou faiblesse musculaires
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de potassium dans le sang
• augmentation de la créatinine dans le sang
• des problèmes de pancréas
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Viread
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Viread
- La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé de Viread contient 123 mg de ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate).
- Les autres composants sont, pour le noyau du comprimé, de la cellulose microcristalline
(E460), de l’amidon prégélatinisé, de la croscarmellose sodique, du lactose monohydraté et du
stéarate de magnésium (E572), et pour le pelliculage du comprimé, du lactose monohydraté, de
251
l’hypromellose (E464), du dioxyde de titane (E171) et du triacétate de glycérol (E1518). Voir la
rubrique 2 « Viread contient du lactose ».
Comment se présente Viread et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Viread 123 mg sont en forme de triangle, de couleur blanche, de 8,5 mm de
diamètre, et portent sur une face la mention « GSI », et sur l’autre face, l’inscription « 150 ». Les
comprimés pelliculés Viread 123 mg sont fournis en flacon de 30 comprimés. Chaque flacon contient
un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à la protection de vos
comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet ou une boîte distinct(e) et ne doit
pas être avalé.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et
3 flacons de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
253
Notice : Information de l’utilisateur
Viread 163 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant ne prenne ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin ou le pharmacien de votre enfant.
- Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de votre enfant.
- Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Viread
3. Comment prendre Viread
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Viread
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
Viread contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette substance est un médicament
antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH, par le VHB ou par les deux. Le
ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit
en interférant avec le mécanisme d’action de certaines enzymes (dans le cas du VIH la transcriptase
inverse ; dans le cas de l’hépatite B l’ADN polymérase) essentielles à la reproduction des virus. Dans
le cas du VIH, Viread doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le
traitement de l’infection par le VIH.
Viread 163 mg comprimés est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (virus de
l’immunodéficience humaine).
Viread 163 mg comprimés est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :
• aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• qui pèsent de 22 kg à moins de 28 kg
• qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement
efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.
Viread 163 mg comprimés est également utilisé pour traiter l’hépatite B chronique, une infection
par le VHB (virus de l’hépatite B).
Viread 163 mg comprimés est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :
• aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• pesant de 22 kg à moins de 28 kg
Votre enfant peut être traité par Viread pour une infection au VHB même s’il n’est pas infecté par le
VIH.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant son traitement par Viread, il
est possible que votre enfant développe des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par
254
le VIH. Votre enfant peut également transmettre le VHB à d’autres personnes. Il est donc important
qu’il continue à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres
personnes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Viread
Ne donnez jamais Viread
• Si votre enfant est allergique au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre enfant, prévenez immédiatement son médecin et ne lui donnez pas de
Viread.
Avertissements et précautions
• Dans le cas du VIH, Viread 163 mg comprimés convient uniquement aux enfants ayant déjà
été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au
développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.
• Contrôlez l’âge et le poids de votre enfant pour vérifier que Viread 163 mg comprimés est
adapté à son cas, voir Enfants et adolescents.
Viread ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le
sang. Discutez avec le médecin de votre enfant des précautions à prendre pour éviter de contaminer
d’autres personnes.
Adressez-vous au médecin ou pharmacien de votre enfant avant de donner Viread à ce dernier.
• Si votre enfant a une maladie rénale ou si des examens ont montré qu’il a des problèmes
rénaux. Viread ne doit pas être administré aux enfants présentant des problèmes rénaux. Viread
peut avoir un effet sur les reins de votre enfant pendant le traitement. Avant le début du
traitement, le médecin de votre enfant peut lui prescrire des tests sanguins afin d’évaluer sa
fonction rénale. Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire des tests sanguins
pendant le traitement afin de surveiller le fonctionnement de ses reins.
Viread n’est habituellement pas prescrit avec d’autres médicaments qui peuvent léser les reins
de votre enfant (voir Autres médicaments et Viread). Si cela ne peut être évité, le médecin de
votre enfant surveillera sa fonction rénale une fois par semaine.
• Si votre enfant souffre d’ostéoporose, présente des antécédents de fracture osseuse ou a des
problèmes osseux.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Si votre enfant présente des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en son médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
255
Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
et des difficultés à effectuer des mouvements. Si votre enfant ressent l’un de ces symptômes,
veuillez l’indiquer à son médecin.
• Veuillez informer le médecin de votre enfant s’il a des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si votre enfant a une hépatite B,
son médecin évaluera avec attention le traitement qui lui est le mieux adapté. Si votre enfant a
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, son médecin peut lui prescrire
des tests sanguins afin de surveiller sa fonction hépatique.
• Faites attention aux infections. Si votre enfant présente une infection par le VIH à un stade
avancé (SIDA) et s’il a une infection, il peut développer des symptômes d’inflammation ou
d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès le début de son traitement par
Viread. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse immunitaire
permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes d’inflammation ou
d’infection dès que votre enfant commence à prendre Viread. Si vous remarquez des symptômes
d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer le médecin de votre enfant
immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début du traitement anti-VIH chez votre enfant. Les maladies auto-immunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez chez votre
enfant des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une
faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations,
des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer le médecin de votre enfant
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Enfants et adolescents
Viread 163 mg comprimés convient uniquement :
• aux enfants infectés par le VIH-1 âgés de 6 à moins de 12 ans qui pèsent de 22 kg à moins
de 28 kg qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus
totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets
indésirables.
• aux enfants infectés par le VHB âgés de 6 à moins de 12 ans qui pèsent de 22 kg à moins de
28 kg.
Viread 163 mg comprimés ne convient pas aux groupes de patients suivants :
• Ne convient pas aux enfants pesant moins de 22 kg ou 28 kg et plus. Contactez le médecin de
votre enfant si ce dernier se situe en dehors du poids autorisé.
• Ne convient pas aux enfants et adolescents âgés de moins de 6 ans ou de 12 ans et plus.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Viread.
Autres médicaments et Viread
Informez le médecin ou pharmacien de votre enfant s’il prend, a récemment pris ou pourrait prendre
tout autre médicament.
256
• N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par le médecin de votre enfant
lorsqu’il a commencé le traitement par Viread s’il est infecté à la fois par le VHB et le VIH.
• Ne donnez pas Viread à votre enfant s’il prend déjà d’autres médicaments contenant du
ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne lui donnez pas simultanément Viread et
des médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter
l’hépatite B chronique).
• Il est très important d’indiquer au médecin de votre enfant si ce dernier prend
actuellement d’autres médicaments qui peuvent endommager ses reins.
Ceux-ci incluent :
• les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection
bactérienne),
• l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose),
• le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale),
• l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer),
• l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB),
• le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire),
• les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses
et musculaires).
• Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le
VIH) : La prise de Viread en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans le sang et peut abaisser le
taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès
d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps.
Le médecin de votre enfant considérera avec prudence s’il convient de le traiter par une
association de ténofovir et de didanosine.
• Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si votre enfant prend du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour
traiter une infection par le virus de l’hépatite C.
Viread avec des aliments et boissons
Donnez Viread à votre enfant avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Grossesse et allaitement
Si votre fille est enceinte ou qu’elle allaite, ou si elle pense être enceinte, demandez conseil à son
médecin ou pharmacien avant qu’elle ne prenne ce médicament.
• Si votre fille a pris Viread pendant sa grossesse, son médecin peut demander à voir son enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée
par des médicaments tels que Viread (des INTI) pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la
protection contre l’infection par le virus est supérieur au risque de survenue d’effets
indésirables.
• Si votre fille est infectée par le VHB et que son bébé a reçu un traitement visant à prévenir la
transmission de l’hépatite B à la naissance, elle pourrait être en mesure d’allaiter son nourrisson,
mais consultez d’abord son médecin pour obtenir plus d’informations.
257
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les mères vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si votre enfant est allaité
ou si vous envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec le médecin de votre enfant dès
que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Viread peut provoquer des vertiges. Si votre enfant a des vertiges pendant son traitement par Viread, il
ne doit pas conduire, ni faire de vélo ou utiliser certains outils ou machines.
Viread contient du lactose
Informez le médecin de votre enfant, avant de lui donner Viread. Si le médecin de votre enfant
vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant que votre enfant ne prenne ce
médicament.
Viread contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Viread
Votre enfant doit toujours veiller à prendre ce médicament en suivant exactement les indications
de son médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès du médecin ou pharmacien de votre enfant en cas de
doute.
La dose recommandée est de :
• Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans pesant de 22 kg à moins de 28 kg :
1 comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Le médecin de votre enfant contrôlera son poids.
Votre enfant doit toujours prendre la dose indiquée par son médecin afin de garantir la pleine
efficacité de son médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement.
Ne modifiez pas la dose sans que le médecin de votre enfant ne vous ait dit de le faire.
Dans le cas du VIH, le médecin de votre enfant prescrira Viread avec d’autres médicaments
antirétroviraux.
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si votre enfant a pris plus de Viread qu’il n’aurait dû
Si votre enfant a pris accidentellement trop de comprimés de Viread, le risque qu’il connaisse des
effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels ?). Contactez le médecin de votre enfant ou le service d’urgences le plus
proche pour demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce
que votre enfant a pris.
Si votre enfant oublie de prendre Viread
Il est important de ne pas oublier de dose de Viread. Si votre enfant oublie une dose, déterminez
depuis combien de temps il aurait dû l’avoir prise.
258
• Si cela fait moins de 12 heures que l’heure de prise habituelle est passée, il doit prendre la dose
oubliée dès que possible et prendre la dose suivante à l’heure prévue.
• Si cela fait plus de 12 heures que votre enfant aurait dû la prendre, qu’il ne prenne pas la dose
oubliée. Attendez et donnez-lui la dose suivante à l’heure prévue. Ne donnez pas de dose double
à votre enfant pour compenser le comprimé qu’il a oublié de prendre.
Si votre enfant vomit moins d’une heure après avoir pris Viread, donnez-lui un autre comprimé.
Votre enfant n’a pas besoin de prendre un autre comprimé s’il a vomi plus d’une heure après avoir pris
Viread.
Si votre enfant arrête de prendre Viread
Votre enfant ne doit pas arrêter de prendre Viread sans avoir consulté son médecin. L’arrêt du
traitement par Viread peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement préconisé par le
médecin de votre enfant.
Si votre enfant a l’hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l’hépatite B (co-infection), il
est très important qu’il n’arrête pas son traitement par Viread sans en parler auparavant avec son
médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée chez
certains patients après l’arrêt du traitement par Viread. Votre enfant pourrait nécessiter des tests
sanguins pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie du
foie avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une
aggravation de l’hépatite chez votre enfant.
• Parlez-en avec le médecin de votre enfant avant que ce dernier n’arrête de prendre Viread pour
quelque raison que ce soit, en particulier s’il souffre d’effets indésirables ou d’une autre
maladie.
• Informez immédiatement le médecin de votre enfant de tout symptôme nouveau ou inhabituel
que vous pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous
associez à l’hépatite B de votre enfant.
• Veuillez contacter le médecin de votre enfant avant que ce dernier ne reprenne son traitement
par Viread.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin ou au pharmacien de votre enfant.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Le médecin de votre enfant procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
259
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement le médecin de votre enfant
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
• respiration profonde et rapide
• somnolence
• envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre
Si vous pensez que votre enfant a une acidose lactique, contactez son médecin immédiatement.
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas
• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif
• modifications de l’urine de votre enfant et douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y
compris une insuffisance rénale
• fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
• stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que votre enfant pourrait présenter certains de ces effets indésirables graves,
informez-en son médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont très fréquents (peuvent affecter au moins 10 patients sur 100) :
• diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées), vertiges, éruption cutanée, sensation
d’affaiblissement
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de phosphate dans le sang
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 10 patients sur 100) :
• flatulence, perte de la masse osseuse
Des analyses peuvent également montrer :
• des problèmes de foie
260
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• altération des muscles, des douleurs ou faiblesse musculaires
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de potassium dans le sang
• augmentation de la créatinine dans le sang
• des problèmes de pancréas
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Viread
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Viread
- La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé de Viread contient 163 mg de ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate).
- Les autres composants sont, pour le noyau du comprimé, de la cellulose microcristalline
(E460), de l’amidon prégélatinisé, de la croscarmellose sodique, du lactose monohydraté et du
stéarate de magnésium (E572), et pour le pelliculage du comprimé, du lactose monohydraté, de
261
l’hypromellose (E464), du dioxyde de titane (E171) et du triacétate de glycérol (E1518). Voir la
rubrique 2 « Viread contient du lactose ».
Comment se présente Viread et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Viread 163 mg sont ronds, de couleur blanche, de 10,7 mm de diamètre, et
portent sur une face la mention « GSI », et sur l’autre face, l’inscription « 200 ». Les comprimés
pelliculés Viread 163 mg sont fournis en flacon de 30 comprimés. Chaque flacon contient un
déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à la protection de vos
comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet ou une boîte distinct(e) et ne doit
pas être avalé.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et
3 flacons de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
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Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
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Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
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France
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Ísland
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Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
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Tel: + 421 232 121 210
Italia
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Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος
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Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige
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Latvija
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Tel: + 353 (0) 1 686 1888
United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
263
Notice : Information de l’utilisateur
Viread 204 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant ne prenne ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin ou le pharmacien de votre enfant.
- Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de votre enfant.
- Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Viread
3. Comment prendre Viread
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Viread
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
Viread contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette substance est un médicament
antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH, par le VHB ou par les deux. Le
ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit
en interférant avec le mécanisme d’action de certaines enzymes (dans le cas du VIH la transcriptase
inverse ; dans le cas de l’hépatite B l’ADN polymérase) essentielles à la reproduction des virus. Dans
le cas du VIH, Viread doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le
traitement de l’infection par le VIH.
Viread 204 mg comprimés est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (virus de
l’immunodéficience humaine).
Viread 204 mg comprimés est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :
• aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• qui pèsent de 28 kg à moins de 35 kg
• qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement
efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.
Viread 204 mg comprimés est également utilisé pour traiter l’hépatite B chronique, une infection
par le VHB (virus de l’hépatite B).
Viread 204 mg comprimés est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :
• aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• pesant de 28 kg à moins de 35 kg
Votre enfant peut être traité par Viread pour une infection au VHB même s’il n’est pas infecté par le
VIH.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant son traitement par Viread, il
est possible que votre enfant développe des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par
264
le VIH. Votre enfant peut également transmettre le VHB à d’autres personnes. Il est donc important
qu’il continue à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres
personnes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Viread
Ne donnez jamais Viread
• Si votre enfant est allergique au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre enfant, prévenez immédiatement son médecin et ne lui donnez pas de
Viread.
Avertissements et précautions
• Dans le cas du VIH, Viread 204 mg comprimés convient uniquement aux enfants ayant déjà
été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au
développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.
• Contrôlez l’âge et le poids de votre enfant pour vérifier que Viread 204 mg comprimés est
adapté à son cas, voir Enfants et adolescents.
Viread ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le
sang. Discutez avec le médecin de votre enfant des précautions à prendre pour éviter de contaminer
d’autres personnes.
Adressez-vous au médecin ou pharmacien de votre enfant avant de donner Viread à ce dernier.
• Si votre enfant a une maladie rénale ou si des examens ont montré qu’il a des problèmes
rénaux. Viread ne doit pas être administré aux enfants présentant des problèmes rénaux. Viread
peut avoir un effet sur les reins de votre enfant pendant le traitement. Avant le début du
traitement, le médecin de votre enfant peut lui prescrire des tests sanguins afin d’évaluer sa
fonction rénale. Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire des tests sanguins
pendant le traitement afin de surveiller le fonctionnement de ses reins.
Viread n’est habituellement pas prescrit avec d’autres médicaments qui peuvent léser les reins
de votre enfant (voir Autres médicaments et Viread). Si cela ne peut être évité, le médecin de
votre enfant surveillera sa fonction rénale une fois par semaine.
• Si votre enfant souffre d’ostéoporose, présente des antécédents de fracture osseuse ou a des
problèmes osseux.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Si votre enfant présente des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en son médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
265
Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
et des difficultés à effectuer des mouvements. Si votre enfant ressent l’un de ces symptômes,
veuillez l’indiquer à son médecin.
• Veuillez informer le médecin de votre enfant s’il a des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si votre enfant a une hépatite B,
son médecin évaluera avec attention le traitement qui lui est le mieux adapté. Si votre enfant a
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, son médecin peut lui prescrire
des tests sanguins afin de surveiller sa fonction hépatique.
• Faites attention aux infections. Si votre enfant présente une infection par le VIH à un stade
avancé (SIDA) et s’il a une infection, il peut développer des symptômes d’inflammation ou
d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès le début de son traitement par
Viread. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse immunitaire
permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes d’inflammation ou
d’infection dès que votre enfant commence à prendre Viread. Si vous remarquez des symptômes
d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer le médecin de votre enfant
immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début du traitement anti-VIH chez votre enfant. Les maladies auto-immunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez chez votre
enfant des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une
faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations,
des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer le médecin de votre enfant
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Enfants et adolescents
Viread 204 mg comprimés convient uniquement :
• aux enfants infectés par le VIH-1 âgés de 6 à moins de 12 ans qui pèsent de 28 kg à moins
de 35 kg qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus
totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets
indésirables.
• aux enfants infectés par le VHB âgés de 6 à moins de 12 ans qui pèsent de 28 kg à moins de
35 kg.
Viread 204 mg comprimés ne convient pas aux groupes de patients suivants :
• Ne convient pas aux enfants pesant moins de 28 kg ou 35 kg et plus. Contactez le médecin de
votre enfant si ce dernier se situe en dehors du poids autorisé.
• Ne convient pas aux enfants et adolescents âgés de moins de 6 ans ou de 12 ans et plus.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Viread.
Autres médicaments et Viread
Informez le médecin ou pharmacien de votre enfant s’il prend, a récemment pris ou pourrait prendre
tout autre médicament.
266
• N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par le médecin de votre enfant
lorsqu’il a commencé le traitement par Viread s’il est infecté à la fois par le VHB et le VIH.
• Ne donnez pas Viread à votre enfant s’il prend déjà d’autres médicaments contenant du
ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne lui donnez pas simultanément Viread et
des médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter
l’hépatite B chronique).
• Il est très important d’indiquer au médecin de votre enfant si ce dernier prend
actuellement d’autres médicaments qui peuvent endommager ses reins.
Ceux-ci incluent :
• les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection
bactérienne),
• l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose),
• le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale),
• l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer),
• l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB),
• le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire),
• les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses
et musculaires).
• Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le
VIH) : La prise de Viread en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans le sang et peut abaisser le
taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès
d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps.
Le médecin de votre enfant considérera avec prudence s’il convient de le traiter par une
association de ténofovir et de didanosine.
• Il est aussi important que vous informiez votre médecin si votre enfant prend du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour
traiter une infection par le virus de l’hépatite C.
Viread avec des aliments et boissons
Donnez Viread à votre enfant avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Grossesse et allaitement
Si votre fille est enceinte ou qu’elle allaite, ou si elle pense être enceinte, demandez conseil à son
médecin ou pharmacien avant qu’elle ne prenne ce médicament.
• Si votre fille a pris Viread pendant sa grossesse, son médecin peut demander à voir son enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée
par des médicaments tels que Viread (des INTI) pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la
protection contre l’infection par le virus est supérieur au risque de survenue d’effets
indésirables.
• Si votre fille est infectée par le VHB et que son bébé a reçu un traitement visant à prévenir la
transmission de l’hépatite B à la naissance, elle pourrait être en mesure d’allaiter son nourrisson,
mais consultez d’abord son médecin pour obtenir plus d’informations.
267
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les mères vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si votre enfant est allaité
ou si vous envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec le médecin de votre enfant dès
que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Viread peut provoquer des vertiges. Si votre enfant a des vertiges pendant son traitement par Viread, il
ne doit pas conduire, ni faire de vélo ou utiliser certains outils ou machines.
Viread contient du lactose
Informez le médecin de votre enfant, avant de lui donner Viread. Si le médecin de votre enfant
vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant que votre enfant ne prenne ce
médicament.
Viread contient sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Viread
Votre enfant doit toujours veiller à prendre ce médicament en suivant exactement les indications
de son médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès du médecin ou pharmacien de votre enfant en cas de
doute.
La dose recommandée est de :
• Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans pesant de 28 kg à moins de 35 kg :
1 comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Le médecin de votre enfant contrôlera son poids.
Votre enfant doit toujours prendre la dose indiquée par son médecin afin de garantir la pleine
efficacité de son médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement.
Ne modifiez pas la dose sans que le médecin de votre enfant ne vous ait dit de le faire.
Dans le cas du VIH, le médecin de votre enfant prescrira Viread avec d’autres médicaments
antirétroviraux.
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si votre enfant a pris plus de Viread qu’il n’aurait dû
Si votre enfant a pris accidentellement trop de comprimés de Viread, le risque qu’il connaisse des
effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels ?). Contactez le médecin de votre enfant ou le service d’urgences le plus
proche pour demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce
que votre enfant a pris.
Si votre enfant oublie de prendre Viread
Il est important de ne pas oublier de dose de Viread. Si votre enfant oublie une dose, déterminez
depuis combien de temps il aurait dû l’avoir prise.
268
• Si cela fait moins de 12 heures que l’heure de prise habituelle est passée, il doit prendre la dose
oubliée dès que possible et prendre la dose suivante à l’heure prévue.
• Si cela fait plus de 12 heures que votre enfant aurait dû la prendre, qu’il ne prenne pas la dose
oubliée. Attendez et donnez-lui la dose suivante à l’heure prévue. Ne donnez pas de dose double
à votre enfant pour compenser le comprimé qu’il a oublié de prendre.
Si votre enfant vomit moins d’une heure après avoir pris Viread, donnez-lui un autre comprimé.
Votre enfant n’a pas besoin de prendre un autre comprimé s’il a vomi plus d’une heure après avoir pris
Viread.
Si votre enfant arrête de prendre Viread
Votre enfant ne doit pas arrêter de prendre Viread sans avoir consulté son médecin. L’arrêt du
traitement par Viread peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement préconisé par le
médecin de votre enfant.
Si votre enfant a l’hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l’hépatite B (co-infection), il
est très important qu’il n’arrête pas son traitement par Viread sans en parler auparavant avec son
médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée chez
certains patients après l’arrêt du traitement par Viread. Votre enfant pourrait nécessiter des tests
sanguins pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie du
foie avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une
aggravation de l’hépatite chez votre enfant.
• Parlez-en avec le médecin de votre enfant avant que ce dernier n’arrête de prendre Viread pour
quelque raison que ce soit, en particulier s’il souffre d’effets indésirables ou d’une autre
maladie.
• Informez immédiatement le médecin de votre enfant de tout symptôme nouveau ou inhabituel
que vous pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous
associez à l’hépatite B de votre enfant.
• Veuillez contacter le médecin de votre enfant avant que ce dernier ne reprenne son traitement
par Viread.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin ou au pharmacien de votre enfant.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Le médecin de votre enfant procèdera à des examens afin
d'évaluer ces changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
269
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement le médecin de votre enfant
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
• respiration profonde et rapide
• somnolence
• envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre
Si vous pensez que votre enfant a une acidose lactique, contactez son médecin immédiatement.
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas
• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif
• modifications de l’urine de votre enfant et douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y
compris une insuffisance rénale
• fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
• stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que votre enfant pourrait présenter certains de ces effets indésirables graves,
informez-en son médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont très fréquents (peuvent affecter au moins 10 patients sur 100) :
• diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées), vertiges, éruption cutanée, sensation
d’affaiblissement
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de phosphate dans le sang
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 10 patients sur 100) :
• flatulence, perte de la masse osseuse
Des analyses peuvent également montrer :
• des problèmes de foie
270
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• altération des muscles, des douleurs ou faiblesse musculaires
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de potassium dans le sang
• augmentation de la créatinine dans le sang
• des problèmes de pancréas
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Viread
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Viread
- La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé de Viread contient 204 mg de ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate).
- Les autres composants sont, pour le noyau du comprimé, de la cellulose microcristalline
(E460), de l’amidon prégélatinisé, de la croscarmellose sodique, du lactose monohydraté et du
stéarate de magnésium (E572), et pour le pelliculage du comprimé, du lactose monohydraté, de
271
l’hypromellose (E464), du dioxyde de titane (E171) et du triacétate de glycérol (E1518). Voir la
rubrique 2 « Viread contient du lactose ».
Comment se présente Viread et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Viread 204 mg sont en forme de capsule, de couleur blanche, de
15,4 mm x 7,3 mm de dimensions, et portent sur une face la mention « GSI », et sur l’autre face,
l’inscription « 250 ». Les comprimés pelliculés Viread 204 mg sont fournis en flacon de
30 comprimés. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour
contribuer à la protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet
ou une boîte distinct(e) et ne doit pas être avalé.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et
3 flacons de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
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Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
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Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Norge
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Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
272
Ελλάδα
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Τηλ: + 30 210 8930 100
Österreich
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Tel: + 43 1 260 830
España
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Tel: + 34 91 378 98 30
Polska
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Tel.: + 48 22 262 8702
France
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Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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Notice : Information du patient
Viread 245 mg comprimés pelliculés
ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viread
3. Comment prendre Viread
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Viread
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Si Viread a été prescrit à votre enfant, veuillez considérer que les informations contenues dans
cette notice concernent votre enfant (dans ce cas, veuillez lire « votre enfant » au lieu de
« vous »).
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
Viread contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette substance est un médicament
antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH, par le VHB ou par les deux. Le
ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit
en interférant avec le mécanisme d’action de certaines enzymes (dans le cas du VIH la transcriptase
inverse ; dans le cas de l’hépatite B l’ADN polymérase) essentielles à la reproduction des virus. Dans
le cas du VIH, Viread doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le
traitement de l’infection par le VIH.
Viread 245 mg comprimés est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (virus de
l’immunodéficience humaine). Les comprimés conviennent :
• aux adultes
• aux adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans ayant déjà été traités par d’autres
médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au développement d’une
résistance ou ayant causé des effets indésirables.
Viread 245 mg comprimés est également utilisé pour traiter l’hépatite B chronique, une infection
par le VHB (virus de l’hépatite B). Les comprimés conviennent :
• aux adultes
• aux adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans.
Vous pouvez être traité par Viread pour une infection au VHB même si vous n’êtes pas infecté par
le VIH.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant votre traitement par Viread, il
est possible que vous développiez des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le
274
VIH. Vous pouvez également transmettre le VHB à d’autres personnes. Il est donc important que vous
continuiez à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres personnes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viread
Ne prenez jamais Viread
• Si vous êtes allergique au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin et ne prenez pas de
Viread.
Avertissements et précautions
Viread ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le
sang. Vous devez continuer de prendre les précautions nécessaires pour éviter cette transmission.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Viread.
• Si vous avez une maladie rénale ou si des examens ont montré que vous avez des
problèmes rénaux. Viread ne doit pas être administré aux adolescents présentant des problèmes
rénaux. Avant le début du traitement, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin
d’évaluer votre fonction rénale. Viread peut avoir un effet sur vos reins pendant le traitement.
Votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins pendant le traitement afin de surveiller le
fonctionnement de vos reins. Si vous êtes un(e) adulte, votre médecin peut vous conseiller de
prendre les comprimés moins souvent. Ne réduisez pas la dose prescrite, sauf si votre médecin
vous a dit de le faire.
Viread n’est habituellement pas pris avec d’autres médicaments qui peuvent léser vos reins (voir
Autres médicaments et Viread). Si cela ne peut être évité, votre médecin surveillera votre
fonction rénale une fois par semaine.
• Si vous souffrez d’ostéoporose, présentez des antécédents de fracture osseuse ou avez des
problèmes osseux.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
275
et des difficultés à effectuer des mouvements. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez
l’indiquer à votre médecin.
• Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B,
votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté. Si vous avez
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous
prescrire des tests sanguins afin de surveiller votre fonction hépatique.
• Faites attention aux infections. Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé
(SIDA) et vous avez une infection, vous pouvez développer des symptômes d’inflammation ou
d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès que vous commencez votre
traitement par Viread. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse
immunitaire permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes
d’inflammation ou d’infection dès que vous commencez à prendre Viread. Si vous remarquez
des symptômes d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer votre médecin
immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
• Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien. Viread n’a
pas été étudié chez des patients âgés de plus de 65 ans. Si vous avez plus de 65 ans et si Viread
vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
Enfants et adolescents
Viread 245 mg comprimés convient :
• aux adolescents infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans, qui pèsent au moins
35 kg et qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus
totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets
indésirables.
• aux adolescents infectés par le VHB âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins
35 kg.
Viread 245 mg comprimés ne convient pas aux groupes de patients suivants :
• ne convient pas aux enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins de 12 ans
• ne convient pas aux enfants infectés par le VHB âgés de moins de 12 ans.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Viread.
Autres médicaments et Viread
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
• N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par votre médecin lorsque vous
commencez le traitement par Viread si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
276
• Ne prenez pas Viread si vous prenez déjà d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne prenez pas simultanément Viread et des
médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite B
chronique).
• Il est très important d’indiquer à votre médecin si vous prenez actuellement d’autres
médicaments qui peuvent endommager vos reins.
Ceux-ci incluent :
• les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection
bactérienne),
• l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose),
• le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale),
• l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer),
• l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB),
• le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire),
• les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses
et musculaires).
• Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le
VIH) : La prise de Viread en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser
votre taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès
d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps.
Votre médecin considérera avec prudence s’il convient de vous traiter par une association de
ténofovir et de didanosine.
• Il est aussi important que vous informiez votre médecin si vous prenez du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour
traiter une infection par le virus de l’hépatite C.
Viread avec des aliments et boissons
Prenez Viread avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Si vous avez pris Viread pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre
enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations
pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a
été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre
l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
• Si vous êtes une mère infectée par le VHB et que votre bébé a reçu un traitement visant à
prévenir la transmission de l’hépatite B à la naissance, vous pourriez être en mesure d’allaiter
votre nourrisson, mais consultez d’abord votre médecin pour obtenir plus d’informations.
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si vous allaitez ou
envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
277
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Viread peut provoquer des vertiges. Si vous avez des vertiges pendant votre traitement par Viread, il
est déconseillé de conduire ou de faire du vélo et d’utiliser certains outils ou machines.
Viread contient du lactose
Informez votre médecin, avant de prendre Viread. Si votre médecin vous a informé(e) d’une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament
.
Viread contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Viread
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de :
• Adultes : 1 comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
• Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins 35 kg : 1 comprimé par jour
avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d’une
cuillère. Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d’eau, de jus d’orange ou de
jus de raisin, et buvez immédiatement.
• Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans que votre médecin ne vous ait dit de le faire.
• Si vous êtes un(e) adulte et que vous avez des problèmes de rein, votre médecin peut vous
conseiller de prendre Viread moins fréquemment.
• Si vous êtes infecté(e) par le VHB, votre médecin pourra vous proposer de passer un test de
dépistage du VIH afin de déterminer si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si vous avez pris plus de Viread que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Viread, le risque que vous connaissiez des
effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique 4, Quels sont les
effets indésirables éventuels ?. Contactez votre médecin ou le plus proche service d’urgences pour
demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Viread
Il est important de ne pas oublier de dose de Viread. Si vous oubliez une dose, déterminez depuis
combien de temps vous auriez dû l’avoir prise.
• Si cela fait moins de 12 heures que l’heure de prise habituelle est passée, prenez la dose
oubliée dès que possible, puis prenez la dose suivante à l’heure prévue.
278
• Si cela fait plus de 12 heures que vous auriez dû la prendre, ne prenez pas la dose oubliée.
Attendez et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour
compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Viread, prenez un autre comprimé. Vous
n’avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi plus d’une heure après avoir
pris Viread.
Si vous arrêtez de prendre Viread
N’arrêtez pas de prendre Viread sans avoir consulté votre médecin. L’arrêt du traitement par Viread
peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement préconisé par votre médecin.
Si vous avez l’hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l’hépatite B (co-infection), il est
très important que vous n’arrêtiez pas votre traitement par Viread sans vous en entretenir auparavant
avec votre médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée
chez certains patients après l’arrêt du traitement par Viread. Vous pourrez nécessiter des tests sanguins
pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie du foie
avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une
aggravation de l’hépatite chez certains patients.
• Parlez-en avec votre médecin avant d’arrêter de prendre Viread pour quelque raison que ce soit,
en particulier si vous souffrez d’effets indésirables ou d’une autre maladie.
• Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B.
• Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Viread.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement votre médecin
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
• respiration profonde et rapide
• somnolence
• envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
279
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas
• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif
• modifications de votre urine et douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y compris une
insuffisance rénale
• fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
• stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que vous pourriez présenter certains de ces effets indésirables graves,
informez-en votre médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont très fréquents (peuvent affecter au moins 10 patients sur 100) :
• diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées), vertiges, éruption cutanée, sensation
d’affaiblissement
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de phosphate dans le sang
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 10 patients sur 100) :
• maux de tête, douleur dans le ventre, sensation de fatigue, sensation de ballonnement,
flatulence, perte de la masse osseuse
Des analyses peuvent également montrer :
• des problèmes de foie
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• altération des muscles, des douleurs ou faiblesse musculaires
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de potassium dans le sang
• augmentation de la créatinine dans le sang
280
• des problèmes de pancréas
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Viread
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Viread
- La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé de Viread contient 245 mg de ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate).
- Les autres composants sont, pour le noyau du comprimé, de la cellulose microcristalline
(E460), de l’amidon prégélatinisé, de la croscarmellose sodique, du lactose monohydraté et du
stéarate de magnésium (E572), et pour le pelliculage du comprimé, du lactose monohydraté, de
l’hypromellose (E464), du dioxyde de titane (E171), du triacétate de glycérol (E1518) et de la
laque aluminique d’indigotine (E132). Voir la rubrique 2 « Viread contient du lactose ».
Comment se présente Viread et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Viread 245 mg sont en forme d’amande, de couleur bleu clair, de
16,8 mm x 10,3 mm de dimensions, portant sur une face les mentions « GILEAD » et « 4331 », et sur
l’autre face, l’inscription « 300 ». Les comprimés pelliculés Viread 245 mg sont fournis en flacon de
30 comprimés. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour
contribuer à la protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet
ou une boîte distinct(e) et ne doit pas être avalé.
281
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et
3 flacons de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Takeda GmbH
Lehnitzstrasse 70-98
D-16515 Oranienburg
Allemagne
ou
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
282
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262 8702
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
România
Gilead Sciences (GSR) S.R.L.
Tel: + 40 31 631 18 00
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.Tel: + 421 232 121
210
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
283
Notice : Information du patient
Viread 33 mg/g granulés
ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viread
3. Comment prendre Viread
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Viread
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Si Viread a été prescrit à votre enfant, veuillez considérer que les informations contenues dans
cette notice concernent votre enfant (dans ce cas, veuillez lire « votre enfant » au lieu de
« vous »).
1. Qu’est-ce que Viread et dans quels cas est-il utilisé
Viread contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette substance est un médicament
antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH, par le VHB ou par les deux. Le
ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit
en interférant avec le mécanisme d’action de certaines enzymes (dans le cas du VIH la transcriptase
inverse ; dans le cas de l’hépatite B l’ADN polymérase) essentielles à la reproduction des virus. Dans
le cas du VIH, Viread doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le
traitement de l’infection par le VIH.
Viread 33 mg/g granulés est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (virus de
l’immunodéficience humaine). Il convient :
• aux adultes
• aux enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans ayant déjà été traités par d’autres
médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite à une résistance
développée ou ayant causé d’autres effets indésirables.
Viread 33 mg/g granulés est également utilisé pour traiter l’hépatite B chronique, une infection
par le VHB (virus de l’hépatite B). Il convient :
• aux adultes
• aux enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans.
Vous pouvez être traité par Viread pour une infection au VHB même si vous n’êtes pas infecté par
le VIH.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant votre traitement par Viread,
il est possible que vous développiez des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le
284
VIH. Vous pouvez également transmettre le VHB à d’autres personnes. Il est donc important que vous
continuiez à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres personnes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viread
Ne prenez jamais Viread
• Si vous êtes allergique au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin et ne prenez pas de
Viread.
Avertissements et précautions
Viread ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le
sang. Vous devez continuer de prendre les précautions nécessaires pour éviter cette transmission.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Viread.
• Si vous avez une maladie rénale ou si des examens ont montré que vous avez des
problèmes rénaux. Viread ne doit pas être administré aux enfants présentant des problèmes
rénaux. Avant le début du traitement, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin
d’évaluer votre fonction rénale. Viread peut avoir un effet sur vos reins au cours du traitement.
Votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins pendant le traitement afin de surveiller le
fonctionnement de vos reins. Si vous êtes un(e) adulte, votre médecin peut vous conseiller de
réduire votre dose quotidienne de granulés. Ne réduisez pas la dose prescrite, sauf si votre
médecin vous a dit de le faire.
Viread n’est habituellement pas pris avec d’autres médicaments qui peuvent léser vos reins (voir
Autres médicaments et Viread). Si cela ne peut être évité, votre médecin surveillera votre
fonction rénale une fois par semaine.
• Si vous souffrez d’ostéoporose, présentez des antécédents de fracture osseuse ou avez des
problèmes osseux.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu
osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association
d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont
une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
285
et des difficultés à effectuer des mouvements. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez
l’indiquer à votre médecin.
• Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite
chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé
de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B,
votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté. Si vous avez
des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous
prescrire des tests sanguins afin de surveiller votre fonction hépatique.
• Faites attention aux infections. Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé
(SIDA) et vous avez une infection, vous pouvez développer des symptômes d’inflammation ou
d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès que vous commencez votre
traitement par Viread. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse
immunitaire permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes
d’inflammation ou d’infection dès que vous commencez à prendre Viread. Si vous remarquez
des symptômes d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer votre médecin
immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
• Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien. Viread n’a
pas été étudié chez des patients âgés de plus de 65 ans. Si vous avez plus de 65 ans et si Viread
vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
Enfants et adolescents
Viread 33 mg/g granulés convient uniquement :
• aux enfants et adolescents infectés par le VIH-1 âgés de 2 à moins de 18 ans qui ont déjà
été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite à
une résistance développée ou ayant causé d’autres effets indésirables.
• aux enfants et adolescents infectés par le VHB âgés de 2 à moins de 18 ans.
Viread 33 mg/g granulés ne convient pas aux groupes de patients suivants :
• ne convient pas aux enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins de 2 ans
• ne convient pas aux enfants et adolescents infectés par le VHB (virus de l’hépatite B), âgés
de moins de 2 ans.
Pour la posologie, voir la rubrique 3, Comment prendre Viread.
Autres médicaments et Viread
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
• N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par votre médecin lorsque vous
commencez le traitement par Viread si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
286
• Ne prenez pas Viread si vous prenez déjà d’autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténéfovir alafénamide. Ne prenez pas simultanément Viread et des
médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite B
chronique).
• Il est très important d’indiquer à votre médecin si vous prenez actuellement d’autres
médicaments qui peuvent endommager vos reins.
Ceux-ci incluent :
• les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection
bactérienne),
• l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose),
• le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale),
• l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer),
• l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB),
• le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire),
• les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses
et musculaires).
• Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le
VIH) : La prise de Viread en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser
votre taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès
d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps.
Votre médecin considérera avec prudence s’il convient de vous traiter par une association de
ténofovir et de didanosine.
• Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si vous prenez du
lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour
traiter une infection par le virus de l’hépatite C.
Viread avec des aliments et boissons
Viread granulés doit être mélangé avec un aliment mou n’ayant pas besoin d’être mastiqué (par
exemple du yaourt, de la compote de pomme ou des petits pots pour bébés). Si vous mâchez le
mélange contenant les granulés, le goût sera très amer.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Si vous avez pris Viread pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre
enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations
pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a
été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre
l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
• Si vous êtes une mère infectée par le VHB et que votre bébé a reçu un traitement visant à
prévenir la transmission de l’hépatite B à la naissance, vous pourriez être en mesure d’allaiter
votre nourrisson, mais consultez d’abord votre médecin pour obtenir plus d’informations.
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si vous allaitez ou
envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
287
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Viread peut provoquer des vertiges. Si vous avez des vertiges pendant votre traitement par Viread, il
est déconseillé de conduire ou de faire du vélo et d’utiliser certains outils ou machines.
Viread granulés contient du mannitol.
Le mannitol peut présenter un léger effet laxatif.
3. Comment prendre Viread
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de :
• Adultes et les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant plus de 35 kg :
245 mg, soit 7,5 cuillères-mesure de granulés, une fois par jour.
• Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans : Chez l’enfant, la dose quotidienne dépend du poids. Le
médecin de votre enfant déterminera la dose correcte de Viread granulés en fonction du poids de
votre enfant.
Viread granulés doit être mesuré avec la cuillère-mesure fournie (voir Figure A) :
Chaque cuillère-mesure pleine correspond à 1 g de granulés qui contient 33 mg de ténofovir disoproxil
(sous forme de fumarate).
• Versez le nombre exact de cuillères-mesure pleines de granulés dans un récipient.
• Vous devez mélanger les granulés avec un aliment mou n’ayant pas besoin d’être mastiqué, par
exemple du yaourt, de la compote de pomme ou des petits pots pour bébés. Mélanger avec une
• Remplissez la cuillère-mesure jusqu’en haut.
• Utilisez la tranche d’un couteau propre pour égaliser les granulés au ras
de la cuillère-mesure (voir Figure B).
Figure B
Figure C
• Pour ½ cuillère-mesure :
• Remplissez la cuillère-mesure jusqu’au trait « ½ » présent sur le côté (voir
Figure C).
Trait ½
Figure A
288
cuillère à soupe (15 ml) d’aliments mous par cuillère-mesure pleine de granulés. Ne mélangez
pas les granulés avec des liquides.
• Vous devez ingérer immédiatement les granulés mélangés avec la nourriture.
• À chaque fois, prenez la totalité du mélange que vous avez préparé.
• Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans que votre médecin ne vous ait dit de le faire.
• Si vous êtes un(e) adulte et que vous avez des problèmes de rein, votre médecin peut vous
conseiller de réduire votre dose quotidienne de granulés.
• Si vous êtes infecté(e) par le VHB, votre médecin pourra vous proposer de passer un test de
dépistage du VIH afin de déterminer si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.
Si vous avez pris plus de Viread que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de Viread, le risque que vous connaissiez des effets
indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Contactez votre médecin ou le plus proche service d’urgences pour
demander conseil. Conservez le flacon de granulés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez
pris.
Si vous oubliez de prendre Viread
Il est important de ne pas oublier de dose de Viread. Si vous oubliez une dose, déterminez depuis
combien de temps vous auriez dû l’avoir prise.
• Si cela fait moins de 12 heures que l’heure de prise habituelle est passée, prenez la dose
oubliée dès que possible, puis prenez la dose suivante à l’heure prévue.
• Si cela fait plus de 12 heures que vous auriez dû la prendre, ne prenez pas la dose oubliée.
Attendez et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Viread, prenez une autre dose. Vous n’avez
pas besoin de prendre une autre dose si vous avez vomi plus d’une heure après avoir pris Viread.
Si vous arrêtez de prendre Viread
N’arrêtez pas de prendre Viread sans avoir consulté votre médecin. L’arrêt du traitement par Viread
peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement préconisé par votre médecin.
Si vous avez l’hépatite B ou à la fois une infection par le VIH et l’hépatite B (co-infection), il est
très important que vous n’arrêtiez pas votre traitement par Viread sans vous en entretenir auparavant
avec votre médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée
chez certains patients après l’arrêt du traitement par Viread. Vous pourrez nécessiter des tests sanguins
pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie du foie
avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une
aggravation de l’hépatite chez certains patients.
• Parlez-en avec votre médecin avant d’arrêter de prendre Viread pour quelque raison que ce soit,
en particulier si vous souffrez d’effets indésirables ou d’une autre maladie.
289
• Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B.
• Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Viread granulés.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement votre médecin
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
• respiration profonde et rapide
• somnolence
• envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables graves éventuels
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas
• lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif
• modifications de votre urine et douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y compris une
insuffisance rénale
• fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
• stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que vous pourriez présenter certains de ces effets indésirables graves,
informez-en votre médecin.
290
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont très fréquents (peuvent affecter au moins 10 patients sur 100) :
• diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées), vertiges, éruption cutanée, sensation
d’affaiblissement
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de phosphate dans le sang
Autres effets indésirables éventuels
Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 10 patients sur 100) :
• maux de tête, douleur dans le ventre, sensation de fatigue, sensation de ballonnement,
flatulence, perte de la masse osseuse
Des analyses peuvent également montrer :
• des problèmes de foie
Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• altération des muscles, des douleurs ou faiblesse musculaires
Des analyses peuvent également montrer :
• diminution du taux de potassium dans le sang
• augmentation de la créatinine dans le sang
• des problèmes de pancréas
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
• douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
291
5. Comment conserver Viread
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Viread
- La substance active est le ténofovir. Un gramme de Viread granulés contient 33 mg de
ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
- Les autres composants sont l’éthylcellulose (E462), l’hydroxypropylcellulose (E463), le
mannitol (E421) et le dioxyde de silicium (E551). Voir la rubrique 2 « Viread granulés contient
du mannitol ».
Comment se présente Viread et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament est composé de granulés enrobés blancs. Les granulés sont fournis dans un flacon
contenant 60 g de granulés, accompagnés d’une cuillère-mesure.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BVTél/Tel: + 32
(0) 24 01 35 50
292
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262 8702
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
România
Gilead Sciences (GSR) S.R.L.
Tel: + 40 31 631 18 00
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121 210
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
293
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
294
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant le ténofovir disoproxil, les
conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :
Au vu des données disponibles sur la diminution de la densité minérale osseuse provenant des essais
cliniques, de la littérature, des notifications spontanées et au vu d’un mécanisme d’action possible, le
PRAC considère qu’une relation causale entre le ténofovir disoproxil et la diminution de la densité
minérale osseuse est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a également estimé que les
mises en garde/précautions sur les effets osseux devaient davantage être renforcées. Le PRAC a
conclu que l’information sur les produits contenant du ténofovir disoproxil devraient être modifiées
en conséquence.
Après avoir examiné la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions globales et
les motifs de la recommandation formulés par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au ténofovir disoproxil, le CHMP estime que le
rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant du ténofovir disoproxil reste inchangé, sous
réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
