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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg de riociguat.
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de riociguat.
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 1,5 mg de riociguat.
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de riociguat.
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de riociguat.
Excipient à effet notoire :
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 37,8 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 37,2 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 1,5 mg contient 36,8 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 2 mg contient 36,3 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 2,5 mg contient 35,8 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
- Comprimé de 0,5 mg : comprimés blancs, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec une
impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 0.5 » et de la lettre « R » sur l’autre
face.
- Comprimé de 1 mg : comprimés jaune pâle, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec une
impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 1 » et de la lettre « R » sur l’autre face.
- Comprimé de 1,5 mg : comprimés jaune orangé, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec
une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 1.5 » et de la lettre « R » sur
l’autre face.
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- Comprimé de 2 mg : comprimés orange pâle, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec une
impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 2 » et de la lettre « R » sur l’autre face.
- Comprimé de 2,5 mg : comprimés rouge orangé, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec
une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 2.5 » et de la lettre « R » sur
l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
Adempas est indiqué chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III présentant
• une HTP-TEC inopérable,
• une HTP-TEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical,
dans le but d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Adultes
Adempas, en monothérapie ou en association avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, est
indiqué chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe
fonctionnelle OMS II à III dans le but d’améliorer la capacité à l’effort.
L’efficacité a été démontrée chez des patients présentant une HTAP, incluant l’HTAP idiopathique,
héritable ou associée à une connectivite (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
Adempas est indiqué en association avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline chez les
enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans et pesant ≥ 50 kg présentant une HTAP en classe
fonctionnelle OMS II à III (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être exclusivement initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement
de l’HTP-TEC ou de l’HTAP.
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines en respectant un intervalle
d’environ 6 à 8 heures entre chaque prise (voir rubrique 5.2).
Phase d’adaptation de la posologie
Patients adultes
La dose doit ensuite être augmentée de 0,5 mg 3 fois par jour toutes les 2 semaines jusqu’à la dose
maximale de 2,5 mg 3 fois par jour, si la pression artérielle systolique est ≥ 95 mmHg et si le patient
ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension. Chez certains patients présentant une HTAP, la
dose de 1,5 mg 3 fois par jour peut suffire pour obtenir une réponse adéquate en termes de distance
parcourue au test de marche de 6 minutes (TDM6) (voir rubrique 5.1).
En cas de diminution de la pression artérielle systolique en dessous de 95 mmHg, si le patient ne
présente aucun signe ou symptôme d’hypotension, la dose doit être maintenue. Si, à tout moment
pendant la phase d’ajustement de la dose, le patient présente une pression artérielle systolique
inférieure à 95 mmHg, et des signes ou des symptômes d’hypotension, la dose doit être réduite de
0,5 mg lors des 3 prises journalières.
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Enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus
Adempas, comprimé est disponible pour une utilisation pédiatrique chez les patients pesant ≥ 50 kg.
La dose de riociguat doit être ajustée en fonction de la pression artérielle systolique du patient et de la
tolérance qui sera évaluée par le médecin traitant/professionnel de santé. Si la pression artérielle
systolique est ≥ 90 mmHg chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans ou ≥ 95 mmHg chez les adolescents
âgés de 12 à < 18 ans et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension, la dose
pourra être augmentée de 0,5 mg toutes les 2 semaines jusqu’à la dose maximale de 2,5 mg 3 fois par
jour.
En cas de baisse de la pression artérielle systolique en dessous de ces valeurs, et si le patient ne
présente aucun signe ou symptôme d’hypotension, la dose sera maintenue. Si à tout moment au cours
de la phase d’ajustement de la dose le patient présente une pression artérielle systolique inférieure aux
valeurs mentionnées ci-dessus, ou des signes ou symptômes d’hypotension, la dose doit être réduite de
0,5 mg lors des 3 prises journalières.
(Voir ci-dessous pour plus d’informations concernant les autres indications et les autres groupes
d’âge.)
Dose d’entretien
La dose individuelle établie après la phase d'adaptation posologique doit être maintenue, sauf si des
signes et symptômes d’hypotension apparaissent, auquel cas elle doit être diminuée.
La dose quotidienne ne doit pas dépasser 7,5 mg (soit 2,5 mg 3 fois par jour) chez les adultes et les
patients pédiatriques pesant au moins 50 kg.
En cas d’oubli, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante à l’heure habituelle.
En cas d’intolérance, une réduction de la dose doit être envisagée.
Interruption du traitement
En cas d’interruption pendant 3 jours ou plus, le traitement doit être réinstauré à la dose de 1 mg 3 fois
par jour pendant 2 semaines et doit être poursuivi en augmentant progressivement la dose selon le
schéma préconisé lors de la phase d'adaptation posologique du traitement (voir ci-dessus).
Relai entre les traitements par les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) et le riociguat
Le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration de riociguat chez les adultes, les
adolescents et les enfants.
Le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l'administration de riociguat chez les adultes et
au moins 72 heures avant chez les adolescents et enfants.
Le riociguat doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration d’un inhibiteur de la PDE-5
chez les adultes et les enfants.
Il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d'hypotension à chaque changement de
traitement (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
L’adaptation posologique individuelle lors de l’initiation du traitement permet d’ajuster la dose pour
chaque patient.
Sujets âgés
Chez les sujets âgés (65 ans ou plus), le risque d’hypotension est plus élevé. Par conséquent,
l’adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence (voir rubrique 5.2).
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Insuffisance hépatique
Le riociguat n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh classe C). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir
rubrique 4.3).
Une augmentation de l’exposition systémique au riociguat a été observée chez les patients atteints
d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (voir rubrique 5.2). Par conséquent,
l’adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence chez ces patients.
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Les données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine < 30 ml/min) et aucune donnée n’est disponible chez les patients dialysés. En conséquence,
l’utilisation du riociguat n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de < 80 à
30 ml/min), l’exposition systémique au riociguat observée est plus élevée (voir rubrique 5.2). Le
risque d’hypotension est plus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale. L’adaptation
posologique individuelle doit être effectuée avec prudence.
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants présentant une insuffisance rénale.
Traitements concomitants en doses stables par les inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P-
glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
L’administration concomitante de riociguat et d’inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P-gp ou
de la BCRP, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la
protéase du VIH (ex : ritonavir), entraîne une augmentation de l’exposition du riociguat (voir
rubrique 4.5). Chez les patients traités à doses stables avec des inhibiteurs puissants des cytochromes P,
de la P-gp ou de la BCRP, il est recommandé d’initier le traitement par riociguat à la dose de 0,5 mg 3
fois par jour afin de réduire le risque d’hypotension. Les signes et les symptômes d’hypotension doivent
être surveillés à l’initiation et pendant le traitement.
Il est également recommandé de réduire la dose chez les patients traités avec des doses de riociguat
supérieures ou égales à 1,0 mg en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'hypotension (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants recevant un traitement systémique
concomitant avec des inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P‑gp ou de la BCRP.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du riociguat n’ont pas été établies dans les populations pédiatriques
suivantes :
• Enfants âgés de < 6 ans (voir rubrique 4.1), pour des raisons de sécurité. Des données non
cliniques ont mis en évidence des effets indésirables sur la croissance osseuse (voir rubrique 5.3).
• Enfants âgés de 6 à < 12 ans présentant une HTAP et une pression artérielle systolique
< 90 mmHg lors de l’initiation du traitement (voir rubrique 4.3)
• Enfants et adolescents âgés de 12 à < 18 ans présentant une HTAP et une pression artérielle
systolique < 95 mmHg lors de l’initiation du traitement (voir rubrique 4.3)
• Enfants et adolescents âgés de < 18 ans présentant une HTP-TEC (voir rubrique 4.1).
Aucune donnée issue d’essai clinique n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation du riociguat n’est
pas recommandée dans ces populations.
Tabagisme
Il doit être conseillé aux fumeurs d’arrêter de fumer en raison du risque de réponse plus faible au
traitement. Les concentrations plasmatiques de riociguatsont réduites chez les fumeurs
comparativement aux non-fumeurs. Une augmentation de la posologie jusqu’à la dose maximale de
2,5 mg 3 fois par jour peut être nécessaire chez les fumeurs ou les patients qui commencent à fumer
pendant le traitement (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Une diminution de la posologie peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer.
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Mode d’administration
Voie orale.
Prise alimentaire
Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Néanmoins, les concentrations
plasmatiques de riociguat peuvent être plus élevées en cas de prise à jeun comparativement à une prise
au cours du repas. Par conséquent, par mesure de précaution, les alternances entre une prise à jeun de
riociguat et une prise au cours du repas de riociguat ne sont pas recommandées chez les patients sujets
à l’hypotension (voir rubrique 5.2).
Comprimés écrasés
Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés entiers, les comprimés d’Adempas peuvent être
écrasés et mélangés à de l’eau ou à des aliments semi liquides, comme de la compote de pomme, juste
avant leur administration par voie orale (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
- Traitement concomitant par les inhibiteurs de la phosphodiésterase-5 (IPDE-5) tels que
sildénafil, tadalafil, vardénafil (voir rubriques 4.2 et 4.5).
- Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).
- Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).
- Traitement concomitant par les dérivés nitrés ou les produits dits "donneurs de monoxyde
d’azote" (ex : nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage
récréatif telles que les "poppers" (voir rubrique 4.5).
- Traitement concomitant avec d’autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble.
- Initiation du traitement chez :
• les enfants âgés de 6 à < 12 ans présentant une pression artérielle systolique < 90 mmHg,
• les patients de ≥ 12 ans présentant une pression artérielle systolique < 95 mmHg.
- Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle
idiopathique (HTP-PII) (voir rubrique 5.1).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), les études avec riociguat ont été réalisées
principalement chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou héritable, ou une HTAP
associée à une connectivite. L’utilisation de riociguat dans les formes d’HTAP n'ayant pas été étudiées
n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
Dans l’HTP-TEC, la thromboendartériectomie constitue le seul traitement potentiellement curatif et doit
rester le traitement envisagé en première intention. Avant d'initier un traitement par riociguat,
l'opérabilité des patients présentant une HTP-TEC doit être évaluée dans un centre expert ayant
compétence dans ce domaine.
Maladie veino-occlusive pulmonaire
Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver considérablement l'hémodynamique des
patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, l’administration de riociguat
n’est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition d’œdème aigu du poumon lors de
l'administration de riociguat, l'existence d'une maladie veino-occlusive sous jacente doit être évoquée
et le traitement par riociguat doit être interrompu.
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Hémorragie pulmonaire
Chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire, le risque d’hémorragie broncho-alvéolaire est
accru, en particulier chez les patients sous traitement anticoagulant. Une surveillance attentive selon la
pratique médicale conventionnelle est recommandée chez les patients sous anticoagulant.
Le risque d’hémorragie intra-alvéolaire grave pouvant engager le pronostic vital, peut être encore
augmenté chez les patients traités par riociguat notamment en présence de facteurs de risque, tels que
des épisodes d’hémoptysie grave récents même contrôlés par une embolisation artérielle bronchique.
L’utilisation de riociguat doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d’hémoptysie grave
ou ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique. En cas d’hémoptysie, le médecin
prescripteur doit régulièrement évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par
riociguat.
La proportion de patients ayant présenté des saignements graves a été de 2,4 % (12/490 patients) sous
riociguat et 0/214 patients traités par placebo. 1 % (5/490) des patients traités par riociguat et 0/214
des patients traités par placebo ont présenté des hémoptysies graves, dont un évènement d'issue fatale.
Les hémorragies graves incluaient également 2 hémorragies vaginales, 2 hémorragies au site du
cathéter, 1 hématome sous-dural, 1 hématémèse, et 1 hémorragie intra-abdominale.
Hypotension
Les propriétés vasodilatatrices du riociguat peuvent entrainer une diminution de la pression artérielle
systémique. Avant de prescrire le riociguat, il convient de prendre en considération le risque potentiel
d'effets délétères liés à la survenue d'une hypotension chez les patients à risque tels que les patients
avec un traitement antihypertenseur concomitant, une hypotension de repos, une hypovolémie, une
cardiopathie avec obstruction de la voie d’éjection ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement du
système nerveux autonome.
Le riociguat ne doit pas être initié chez les patients présentant une pression artérielle systolique
inférieure à 95 mmHg (voir rubrique 4.3).
Les sujets âgés de plus de 65 ans présentent un risque plus élevé d’hypotension. Par conséquent, la
prudence est requise chez ces patients.
Insuffisance rénale
Les données sont limitées chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine < 30 ml/minute) et aucune donnée n’est disponible chez les patients dialysés. L’utilisation
de riociguat n’est donc pas recommandée chez ces patients.
Des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ont été inclus dans les études pivots. Une
augmentation de l’exposition au riociguat a été observée chez ces patients (voir rubrique 5.2). Le
risque d’hypotension étant plus élevé chez ces patients, l’adaptation posologique individuelle doit être
effectuée avec prudence.
Insuffisance hépatique
Le riociguat n’a pas été étudié chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh classe C). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir
rubrique 4.3). Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l’exposition au
riociguat chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (voir
rubrique 5.2). L’adaptation posologique individuelle chez ces patients doit être effectuée avec
prudence.
Le riociguat n’a pas été étudié chez les patients présentant une élévation des enzymes
aminotransférases hépatiques de plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale
(> 3 x LSN) ou de la bilirubine directe (> 2 x LSN) avant l’initiation du traitement. L’utilisation de
riociguat n’est donc pas recommandée chez ces patients.
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Grossesse/contraception
Le riociguat est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Par conséquent, les femmes en
âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Il est recommandé d’effectuer
un test de grossesse tous les mois.
Fumeurs
Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs par rapport aux non-
fumeurs. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients qui commencent ou qui
arrêtent de fumer pendant le traitement par riociguat (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
• L’utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp et
de la BCRP, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, posaconazole, itraconazole) ou les
inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir), entraine une augmentation marquée de
l’exposition au riociguat (voir rubriques 4.5 et 5.2).
• Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas de façon individuelle avant de prescrire le
riociguat à des patients recevant un traitement stable par les inhibiteurs puissants du cytochrome P,
de la P-gp ou de la BCRP. Afin de réduire le risque d’hypotension, il est recommandé de réduire la
dose initiale et de surveiller les signes et symptômes d’une hypotension (voir rubriques 4.2 et 4.5).
• L’initiation d’un traitement par inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp ou de la BCRP
n’est pas recommandée chez des patients traités avec des doses stables de riociguat, en raison du
manque de données disponibles permettant d'établir la posologie adaptée. Les alternatives
thérapeutiques doivent être envisagées.
• L’utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du cytochrome P1A1, tels que
l’erlotinib (inhibiteur de la tyrosine kinase), ou des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine-P (P-
gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), tels que la ciclosporine A
(immunosuppresseur), peut augmenter l’exposition au riociguat (voir rubriques 4.5 et 5.2). Ces
médicaments doivent être utilisés avec prudence. La pression artérielle doit être surveillée et une
diminution de la dose de riociguat doit être envisagée.
Adempas contient du lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Adempas contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur de ces interactions dans la
population pédiatrique n’est pas connue. Les données obtenues chez l’adulte concernant les
interactions et les mises en garde figurant dans la rubrique 4.4 s’appliquent à la population pédiatrique.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Dans une étude clinique, la dose la plus élevée de riociguat (2,5 mg 3 fois par jour) a potentialisé
l’effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) administrée 4 et 8 heures après la prise de
riociguat. Par conséquent, l’administration concomitante de riociguat et de dérivés nitrés ou de
produits dits "donneurs de monoxyde d’azote" (ex : nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, y
compris les drogues à usage récréatif telles que les "poppers", est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (IPDE-5)
Les études précliniques conduites sur les modèles animaux ont mis en évidence un effet hypotenseur
systémique additif lorsque riociguat était associé au sildénafil ou au vardénafil. L’effet additif sur la
pression artérielle systémique était majoré avec des doses plus élevées.
Dans une étude exploratoire sur les interactions, menée chez 7 patients présentant une HTAP et
recevant un traitement par sildénafil à dose stable (20 mg 3 fois par jour), des doses uniques de
riociguat (0,5 mg et 1 mg) ont produit un effet additif sur l’hémodynamique. Des doses supérieures à
1 mg de riociguat n’ont pas été évaluées dans cette étude.
Une étude sur 12 semaines menée chez 18 patients présentant une HTAP a comparé l'association de
sildénafil à dose stable (20 mg 3 fois par jour) avec le riociguat (1,0 mg à 2,5 mg 3 fois par jour), par
rapport au sildénafil utilisé seul. Lors de la phase d’extension à long terme de l’étude (étude non
contrôlée), un taux élevé de sorties d'étude prématurées, principalement dues à une hypotension, a été
observé avec l’association de sildénafil et de riociguat. Aucun bénéfice clinique n’a été mis en
évidence avec l'association sildenafil/riociguat dans la population étudiée.
L’utilisation concomitante de riociguat avec les inhibiteurs de la PDE-5 (tels que sildénafil, tadalafil,
vardénafil) est contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).
RESPITE était une étude non contrôlée de 24 semaines visant à étudier le relai des traitements par
inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat chez 61 patients adultes présentant une HTAP et en état stable
sous traitement par inhibiteurs de la PDE-5. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle OMS III
et 82% étaient traités par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE). Lors du relai des
inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat, le temps médian sans traitement pour le sildénafil était de 1
jour et pour le tadalafil de 3 jours. Globalement, le profil de sécurité observé dans l'étude était
comparable à celui observé dans les essais pivots, et aucun événement indésirable grave n'a été signalé
pendant la période de transition. Six patients (10%) ont présenté au moins une aggravation clinique,
dont 2 décès non liés au médicament de l’étude. Les modifications par rapport aux valeurs initiales des
critères tels que l’amélioration du test de marche de 6 min (TDM6) (+ 31m), des taux de prohormone
N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) (-347 pg/mL) et de classe fonctionnelle
(CF) OMS I /II/III/IV (2/52/46/0)%, de l’index cardiaque (+0,3L/min/m
2
) ont suggeré un bénéfice
chez des patients sélectionnés.
Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble
Le traitement concomitant par le riociguat et d’autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est
contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Warfarine/Dérivés coumariniques
Le traitement concomitant par le riociguat et la warfarine n’a pas modifié le temps de Quick induit par
l’anticoagulant. L’utilisation concomitante de riociguat et d’autres dérivés coumariniques (ex :
phenprocoumone) ne devrait pas non plus modifier le temps de Quick.
L’absence d’interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et la warfarine, un substrat du
cytochrome P2C9, a été démontrée in vivo.
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Acide acétylsalicylique
Le riociguat n’a pas potentialisé l'effet de l’acide acétylsalicylique sur le temps de saignement et n’a
pas modifié l’agrégation plaquettaire chez l’homme.
Effets d’autres substances sur le riociguat
Le riociguat est principalement éliminé par métabolisme oxydatif via le cytochrome P450 (CYP1A1,
CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) ainsi que sous forme inchangée par excrétion biliaire / fécale directe et
par excrétion rénale par filtration glomérulaire.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp ou de la BCRP
Thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
In vitro, l’abacavir, la rilpivirine, l’efavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l’elvitegravir inhibent le
cytochrome P1A1 et le métabolisme du riociguat (avec un effet décroissant dans l’ordre listé, soit
l'inhibition la plus forte pour l’abacavir). Le cobicistat, le ritonavir, l’atazanavir et le darunavir sont
également des inhibiteurs du cytochrome P3A4. De plus, le ritonavir est un inhibiteur de la P-gp.
L’impact de la thérapie HAART (incluant différentes associations d’abacavir, atazanavir, cobicistat,
darunavir, dolutégravir, éfavirenz, elvitégravir, emtricitabine, lamivudine, rilpivirine, ritonavir et
ténofovir) sur l’exposition du riociguat a été évalué dans une étude spécifique chez des patients
infectés par le VIH. L’administration concomitante d’associations de HAART a conduit à une
augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) moyenne du riociguat jusqu’à environ 160% et à une
augmentation d’environ 30 % de la C
max
moyenne. Le profil de sécurité observé chez des patients
infectés par le VIH et recevant une dose unique de 0,5 mg de riociguat avec différentes associations de
traitements contre le VIH dans le cadre d’une HAART est globalement comparable à celui des autres
populations de patients.
Pour réduire le risque d’hypotension lorsqu’un traitement par riociguat est débuté chez des patients
traités avec des doses stables d’inhibiteurs puissants du cytochrome P (principalement CYP1A1 et
CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, par exemple tels qu’ils sont associés dans une HAART, il est
recommandé de réduire la dose d’initiation. Il est également recommandé de surveiller l’apparition de
signes et symptômes d’hypotension chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Antifongiques
In vitro, il a été montré que le kétoconazole, classé parmi les inhibiteurs puissants du cytochrome
P3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), est un inhibiteur puissant du cytochrome P et des protéines de
transport P-gp et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) impliqués dans le métabolisme et
l’excrétion du riociguat (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de 400 mg de kétoconazole
une fois par jour a entraîné une augmentation de 150 % (allant jusqu’à 370 %) de l’aire sous la courbe
(ASC) moyenne du riociguat et une augmentation de 46 % de la C
max
moyenne. La demi-vie terminale
a augmenté de 7,3 à 9,2 heures et la clairance totale a diminué de 6,1 à 2,4 l/heure.
Pour réduire le risque d’hypotension lorsqu’un traitement par riociguat est débuté chez des patients
traités avec des doses stables d’inhibiteurs puissants du cytochrome P (principalement CYP1A1 et
CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, par exemple le kétoconazole, le posaconazole ou
l’itraconazole, il est recommandé de réduire la dose d’initiation. Il est également recommandé de
surveiller l’apparition de signes et symptômes d’hypotension chez ces patients (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs du cytochrome P, de la P-gp ou de la BCRP
Les médicaments inhibant fortement les protéines de transport P-gp et BCRP, tels que la
ciclosporine A (immunosuppresseur), doivent être utilisés avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).
11
Les inhibiteurs des UDP-glycosyltransférases (UGT) 1A1 et 1A9 peuvent augmenter l’exposition au
métabolite pharmacologiquement actif M-1 du riociguat (activité pharmacologique : 1/10
e
à 1/3
e
de
celle du riociguat). En cas d’administration concomitante avec ces molécules, voir les
recommandations concernant l’adaptation posologique (voir rubrique 4.2).
Parmi les isoformes recombinantes du cytochrome P étudiées in vitro, le CYP1A1 s'est révélé le plus
actif dans la formation du principal métabolite du riociguat. Les médicaments de la classe des
inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants du CYP1A1,
l’erlotinib et le géfitinib étant ceux qui présentent le plus fort pouvoir inhibiteur in vitro. Par
conséquent, les interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A1 peuvent entraîner une
augmentation de l’exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs (voir rubrique 5.2). Les
inhibiteurs puissants du CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.4).
Utilisation concomitante avec des médicaments augmentant le pH gastrique
La solubilité du riociguat est réduite à pH neutre en comparaison avec un milieu acide. L’utilisation
concomitante de médicaments augmentant le pH gastro-intestinal peut entrainer une diminution de la
biodisponibilité orale.
L’administration concomitante d’hydroxyde d’aluminium ou d’hydroxyde de magnésium (antiacide) a
réduit l’ASC moyenne du riociguat de 34 % et la C
max
moyenne de 56 % (voir rubrique 4.2). Les
antiacides doivent être pris au moins 2 heures avant ou 1 heure après le riociguat.
Utilisation concomitante avec des inducteurs du cytochrome P3A4
Le bosentan, décrit comme un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une réduction de 27 % des
concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du riociguat chez les patients atteints d’HTAP (voir
rubriques 4.1 et 5.1). En cas d’administration concomitante avec le bosentan, voir les
recommandations concernant l’adaptation posologique (voir rubrique 4.2).
L’utilisation concomitante de riociguat et des inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne,
carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, p. ex.) peut également entraîner une diminution de la
concentration plasmatique du riociguat. En cas d’administration concomitante avec des inducteurs
puissants du CYP3A4, voir les recommandations concernant l’adaptation posologique (voir rubrique
4.2).
Tabagisme
Chez les fumeurs, l’exposition au riociguat est réduite de 50 à 60 % (voir rubrique 5.2). Il doit être
donc conseillé aux patients d’arrêter de fumer (voir rubrique 4.2).
Effets du riociguat sur d’autres substances
Le riociguat et son principal métabolite sont des inhibiteurs puissants du CYP1A1 in vitro. Par
conséquent, le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives lors de la prise
concomitante de médicaments métabolisés majoritairement par le CYP1A1, comme le sont l’erlotinib
ou le granisétron, ne peut pas être exclu.
Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, le riociguat et son principal métabolite n'exercent pas
d'effet inhibiteur ou inducteur sur les principaux cytochrome P (notamment le CYP3A4) ni sur les
protéines de transport (telles que la P-gp ou la BCRP), in vitro.
Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par riociguat (voir rubrique 4.3). Au
cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement
significatives des concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux combinés contenant du
lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg 3 fois
par jour). Au vu de cette étude et compte tenu du fait que le riociguat n’est pas inducteur des enzymes
12
impliquées dans le métabolisme des contraceptifs oraux, aucune interaction pharmacocinétique n’est
donc attendue avec les autres contraceptifs hormonaux.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception
Les femmes et les adolescentes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du
traitement par riociguat.
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de riociguat chez la femme enceinte. Les études
menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et un passage placentaire
(voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation du riociguat est contre-indiquée pendant la grossesse
(voir rubrique 4.3). Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.
Allaitement
Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de riociguat pendant l’allaitement. Les
données recueillies chez l’animal indiquent que le riociguat est excrété dans le lait maternel. En raison
du risque potentiel d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, le riociguat ne doit pas être utilisé
pendant l’allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l’enfant allaité n'est pas exclue.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par riociguat.
Fertilité
Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets de riociguat sur la
fertilité. Lors d’une étude de toxicité sur la reproduction conduite chez des rats, une diminution du
poids des testicules a été observée, mais aucun effet sur la fertilité n’a été décrit (voir rubrique 5.3). La
pertinence de ces résultats chez l’homme n’est pas connue.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le riociguat a une influence modérée sur l’aptitude à utiliser un vélo, à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Des étourdissements, pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients doivent attendre de connaître
la manière dont ils réagissent à ce médicament avant de faire du vélo, de conduire des véhicules ou
d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du riociguat chez l’adulte a été évaluée dans des études de phase III menées chez
650 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat (voir
rubrique 5.1). Le profil de tolérance observé dans des études d’extension à long terme non contrôlées
était similaire à celui observé dans les essais de phase III contrôlés par placebo.
La plupart des effets indésirables sont liés à l'effet relaxant sur les muscles lisses vasculaires ou du
tractus gastro-intestinal.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenus chez ≥ 10 % des patients traités par
riociguat (jusqu’à 2,5 mg 3 fois par jour), ont été : céphalées, sensations vertigineuses, dyspepsie,
œdèmes périphériques, nausées, diarrhées et vomissements.
13
Des cas d'hémoptysies graves et d’hémorragies pulmonaires, y compris des cas d’évolution fatale, ont
été observés chez des patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP traités par riociguat (voir
rubrique 4.4).
Le profil de tolérance d’Adempas est apparu similaire chez les patients présentant une HTP-TEC ou
une HTAP. Par conséquent, les effets indésirables (EI) identifiés dans les études cliniques contrôlées
contre placebo sur 12 et 16 semaines sont présentés par fréquences groupées dans le tableau ci-dessous
(voir tableau 1).
Tableau récapitulatif des effets indésirables :
Les effets indésirables rapportés avec Adempas sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de
systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, <1/1
000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec Adempas chez les patients adultes dans les études
cliniques de phase III (données regroupées des études CHEST 1 et PATENT 1)
Classes de systèmes
d’organes MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infections et
infestations
Gastro-entérite
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Anémie (incluant les
résultats biologiques
correspondants)
Affections du
système nerveux
Sensation
vertigineuse,
Céphalée
Affections
cardiaques
Palpitations
Affections
vasculaires
Hypotension
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Hémoptysie,
Épistaxis,
Congestion nasale
Hémorragie
pulmonaire*
Affections gastro-
intestinales
Dyspepsie,
Diarrhée,
Nausées,
Vomissements
Gastrite,
Reflux gastro-
œsophagien,
Dysphagie,
Douleurs gastro-
intestinales et
abdominales,
Constipation,
Distension
abdominale
Troubles généraux
et anomalies au site
d’administration
Œdèmes
périphériques
* des cas d’hémorragie pulmonaire d'issue fatale ont été signalés dans les études non contrôlées
d’extension à long terme
14
Population pédiatrique
La sécurité du riociguat a été évaluée chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans sur
une durée de 24 semaines dans le cadre d’une étude non contrôlée en ouvert (PATENT-CHILD) qui
comportait une phase d’adaptation individuelle de la dose débutant à 1 mg (ajustée selon le poids)
pendant 8 semaines et une phase de traitement d’entretien d’une durée allant jusqu’à 16 semaines (voir
rubrique 4.2), suivies d’une phase d’extension à long terme facultative. Les effets indésirables les plus
fréquents, y compris pendant la phase d’extension à long terme, ont été l’hypotension et les céphalées,
survenues respectivement chez 4 patients sur 24 et 2 patients sur 24.
Globalement, les données de sécurité sont cohérentes avec le profil de sécurité observé chez l’adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :
4.9 Surdosage
Chez l’adulte, des surdosages accidentels à des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat sur
une durée de 2 à 32 jours ont été signalés. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés
aux doses inférieures (voir rubrique 4.8).
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré selon les besoins.
En cas d’hypotension importante, il peut être nécessaire de mettre en place des mesures de
réanimation.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas
dialysable.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseurs (antihypertenseurs pour l’hypertension artérielle
pulmonaire)
Code ATC : C02KX05
Mécanisme d’action
Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans le
système cardio-pulmonaire et récepteur du monoxyde d’azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC,
l’enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc
intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus
vasculaire, la prolifération, la fibrose et l’inflammation.
L’hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la
synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d’action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison
NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de
GMPc.
Effets pharmacodynamiques
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entrainant une amélioration significative des paramètres
hémodynamiques vasculaires pulmonaires et une augmentation de la capacité à l’effort.
15
Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique de riociguat et les
paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression
artérielle systolique et le débit cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTP-TEC
Une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo
(étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire
thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72 %) ou une HTP-TEC persistante ou
récurrente après thromboendartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de
2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes
d’hypotension, jusqu’à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg 3 fois
par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal
d’évaluation de l’étude était l’évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6)
entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance
parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ;
p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous-
groupes évalués (analyse en ITT, voir tableau 2).
16
Tableau 2 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de
l’étude CHEST-1 (semaine 16)
Population globale de l’étude
Riociguat
(n = 173)
Placebo
(n = 88)
TDM6 en début d’étude (m)
[ET]
342
[82]
356
[75]
Variation moyenne du TDM6 par
rapport au début de l’étude (m)
[ET]
39
[79]
-6
[84]
Variation ajustée au placebo (m)
IC à 95 %, [valeur de p]
46
25 à 67 [< 0,0001]
Patients en classe fonctionnelle
III
Riociguat
(n = 107)
Placebo
(n = 60)
TDM6 en début d’étude (m)
[ET]
326
[81]
345
[73]
Variation moyenne du TDM6 par
rapport au début de l’étude (m)
[ET]
38
[75]
-17
[95]
Variation ajustée au placebo (m)
IC à 95 %
56
29 à 83
Patients en classe fonctionnelle II
Riociguat
(n = 55)
Placebo
(n = 25)
TDM6 en début d’étude (m)
[ET]
387
[59]
386
[64]
Variation moyenne du TDM6 par
rapport au début de l’étude (m)
[ET]
45
[82]
20
[51]
Variation ajustée au placebo (m)
IC à 95 %
25
-10 à 61
Patients inopérables
Riociguat
(n = 121)
Placebo
(n = 68)
TDM6 en début d’étude (m)
[ET]
335
[83]
351
[75]
Variation moyenne du TDM6 par
rapport au début de l’étude (m)
[ET]
44
[84]
-8
[88]
Variation ajustée au placebo (m)
IC à 95 %
54
29 à 79
Patients atteints d’HTP-TEC
post-thromboendartériectomie
Riociguat
(n = 52)
Placebo
(n = 20)
TDM6 en début d’étude (m)
[ET]
360
[78]
374
[72]
Variation moyenne du TDM6 par
rapport au début de l’étude (m)
[ET]
27
[68]
1,8
[73]
Variation ajustée au placebo (m)
IC à 95 %
27
-10 à 63
ET : écart type
L’amélioration de la capacité à l’effort s’est accompagnée d’une amélioration sur plusieurs critères
d’évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations
observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.
17
Tableau 3 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de
NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l’étude CHEST-1
(semaine 16)
RVP
Riociguat
(n = 151)
Placebo
(n = 82)
Début d’étude (dyn·s·cm
-5
)
[ET]
790,7
[431,6]
779,3
[400,9]
Variation moyenne par rapport au
début de l’étude (dyn·s·cm
-5
)
[ET]
-225,7
[247,5]
23,1
[273,5]
Variation ajustée au placebo
(dyn·s·cm
-5
)
IC à 95 %, [valeur de p]
-246,4
-303,3 à -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP
Riociguat
(n = 150)
Placebo
(n = 73)
Début d’étude (ng/L)
[ET]
1 508,3
[2 337,8]
1 705,8
[2 567,2]
Variation moyenne par rapport au
début de l’étude (ng/L)
[ET]
-290,7
[1 716,9]
76,4
[1 446,6]
Variation ajustée au placebo (ng/L)
IC à 95 %, [valeur de p]
-444,0
-843,0 à -45,0 [< 0,0001]
Évolution de la classe fonctionnelle
OMS
Riociguat
(n = 173)
Placebo
(n = 87)
Amélioration
57 (32,9 %)
13 (14,9 %)
Maintien
107 (61,8 %)
68 (78,2 %)
Détérioration
9 (5,2 %)
6 (6,9 %)
Valeur de p
0,0026
RVP = résistance vasculaire pulmonaire
ET = écart type
La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entraîné l’arrêt du traitement a été similaire
dans les deux groupes de traitement (adaptation posologique individuelle du riociguat 1 mg – 2,5 mg,
2,9 % ; placebo, 2,3 %).
Traitement à long terme de HTP-TEC
Une étude d’extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients adultes ayant terminé
l’étude CHEST-1. A la fin de l’étude, la durée moyenne (ET) de traitement dans l’ensemble du groupe
était de 1285 (709) jours et la durée médiane était de 1174 jours (compris entre 15 et 3512 jours). Au
total, 221 patients (93,2 %) avaient une durée de traitement d’environ 1 an (au moins 48 semaines),
205 patients (86,5%) d’environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 patients (59,9%) d’environ 3 ans
(au moins 144 semaines). L’exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
Le profil de tolérance dans l’étude CHEST-2 était similaire à celui observé dans les études pivots.
Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6)
s’est améliorée dans la population globale de 53 m à 12 mois (n = 208), de 48 m à 24 mois (n = 182) et
18
de 49 m à 36 mois (n = 117) comparativement à la valeur de base à l’inclusion. Les améliorations de la
distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude.
Le tableau 4 montre la proportion de patients* présentant des changements dans la classe fonctionnelle
OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l’inclusion.
Tableau 4 : CHEST-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS
Changements de statut dans la classe fonctionnelle
OMS (n (%) de patients)
Durée de traitement dans
l’étude CHEST-2
Amélioré
Stable
Aggravé
1 an (n=217)
100 (46%)
109 (50%)
6 (3%)
2 ans (n=193)
76 (39%)
111 (58%)
5 (3%)
3 ans (n=128)
48 (38%)
65 (51%)
14 (11%)
*Les patients ont participé à l’étude jusqu’à ce que le médicament soit autorisé et
disponible sur le marché dans leur pays.
La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 89% après 3 ans de
traitement par riociguat.
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTAP
Une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo
(étude PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes présentant une HTAP (adaptation
posologique individuelle de riociguat jusqu’à un maximum de 2,5 mg 3 fois par jour chez 254 patients,
placebo chez 126 patients, et une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum
de 1,5 mg 3 fois par jour [correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique
réalisée ; n = 63]). Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50 %), soit traités préalablement
par un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (43 %) ou par un analogue de la prostacycline
(inhalé (iloprost), oral (béraprost) ou sous-cutané (tréprostinil) ; 7 %), et présentaient un diagnostic
d’HTAP idiopathique ou héritable (63,4 %), d’HTAP associée à une connectivite (25,1 %) ou à une
affection cardiaque congénitale (7,9 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de
2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes
d’hypotension, jusqu’à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg 3 fois
par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 4 semaines supplémentaires. Le critère principal
d’évaluation de l’étude était l’évolution de la distance parcourue au TDM6 entre la valeur de base à
l’inclusion et la dernière visite (semaine 12), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, l’augmentation de la distance parcourue au TDM6 avec l’adaptation
posologique individuelle de riociguat a été de 36 m (IC à 95 % : 20 m à 52 m ; p 0,0001)
comparativement au placebo. Le TDM6 s’est amélioré en moyenne de 38 m dans le groupe de patients
naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m dans le groupe de patients traités préalablement (n = 191)
(analyse en ITT, voir tableau 5). L’analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à
95 % : 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de
l’endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95 % : 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement
par des analogues de la prostacycline (n = 27).
19
Tableau 5 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de
l’étude PATENT-1 (semaine 12)
Population globale de
l’étude
Riociguat API*
(n = 254)
Placebo
(n = 126)
Riociguat APP**
(n = 63)
Début d’étude (m)
[ET]
361
[68]
368
[75]
363
[67]
Variation moyenne par
rapport au début de l’étude
(m)
[ET]
30
[66]
-6
[86]
31
[79]
Variation ajustée au placebo
(m)
IC à 95 %, [valeur de p]
36
20 à 52 [< 0,0001]
Patients en classe
fonctionnelle III
Riociguat API*
(n = 140)
Placebo
(n = 58)
Riociguat APP**
(n = 39)
Début d’étude (m)
[ET]
338
[70]
347
[78]
351
[68]
Variation moyenne par
rapport au début de l’étude
(m)
[ET]
31
[64]
-27
[98]
29
[94]
Variation ajustée au placebo
(m)
IC à 95 %
58
35 à 81
Patients en classe
fonctionnelle II
Riociguat API*
(n = 108)
Placebo
(n = 60)
Riociguat APP**
(n = 19)
Début d’étude (m)
[ET]
392
[51]
393
[61]
378
[64]
Variation moyenne par
rapport au début de l’étude
(m)
[ET]
29
[69]
19
[63]
43
[50]
Variation ajustée au placebo
(m)
IC à 95 %
10
-11 à 31
Patients naïfs de
tout traitement
Riociguat API*
(n = 123)
Placebo
(n = 66)
Riociguat APP**
(n = 32)
Début d’étude (m)
[ET]
370
[66]
360
[80]
347
[72]
Variation moyenne par
rapport au début de l’étude
(m)
[ET]
32
[74]
-6
[88]
49
[47]
Variation ajustée au placebo
(m)
IC à 95 %
38
14 à 62
Patients traités
préalablement
Riociguat API*
(n = 131)
Placebo
(n = 60)
Riociguat APP**
(n = 31)
Début d’étude (m)
[ET]
353
[69]
376
[68]
380
[57]
Variation moyenne par
rapport au début de l’étude
(m)
[ET]
27
[58]
-5
[83]
12
[100]
20
Variation ajustée au placebo
(m)
IC à 95 %
36
15 à 56
ET : écart type
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
L’amélioration de la capacité à l’effort s’est accompagnée d’une amélioration comparable sur
plusieurs critères d’évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes
aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques (voir tableau 6).
Tableau 6 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et le taux de
NT-proBNP lors de la dernière visite de l’étude PATENT-1 (semaine 12)
RVP
Riociguat API*
(n = 232)
Placebo
(n = 107)
Riociguat APP**
(n = 58)
Début d’étude
(dyn·s·cm
-5
)
[ET]
791
[452,6]
834,1
[476,7]
847,8
[548,2]
Variation moyenne des
RVP par rapport au
début de l’étude
(dyn·s·cm
-5
)
[ET]
-223
[260,1]
-8,9
[316,6]
-167,8
[320,2]
Variation ajustée au
placebo (dyn·s·cm
-5
)
IC à 95 %, [valeur de p]
-225,7
-281,4 à -170,1 [< 0,0001]
NT-proBNP
Riociguat API*
(n = 228)
Placebo
(n = 106)
Riociguat APP**
(n = 54)
Début d’étude (ng/L)
[ET]
1 026,7
[1 799,2]
1 228,1
[1 774,9]
1 189,7
[1 404,7]
Variation moyenne par
rapport au début de
l’étude (ng/L)
[ET]
-197,9
[1 721,3]
232,4
[1 011,1]
-471,5
[913,0]
Variation ajustée au
placebo (ng/L)
IC à 95 %, [valeur de p]
-431,8
-781,5 à -82,1 [< 0,0001]
Évolution de la classe
fonctionnelle OMS
Riociguat API*
(n = 254)
Placebo
(n = 125)
Riociguat APP**
(n = 63)
Amélioration
53 (20,9 %)
18 (14,4 %)
15 (23,8 %)
Maintien
192 (75,6 %)
89 (71,2 %)
43 (68,3 %)
Détérioration
9 (3,6 %)
18 (14,4 %)
5 (7,9 %)
Valeur de p
0,0033
ET : écart type
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
Chez les patients traités par riociguat, le délai avant aggravation clinique a été significativement plus
important que chez les patients ayant reçu le placebo (p = 0,0046 ; test du log-rank stratifié) (voir
tableau 7).
21
Tableau 7 : Effets du riociguat sur les événements d’aggravation clinique dans l’étude PATENT-1
Événements
d’aggravation clinique
Riociguat API*
(n = 254)
Placebo
(n = 126)
Riociguat APP**
(n = 63)
Patients avec aggravation
clinique, tout évènement
confondu
3 (1,2 %)
8 (6,3 %)
2 (3,2 %)
Décès
2 (0,8 %)
3 (2,4 %)
1 (1,6 %)
Hospitalisations dues
à l’HTAP
1 (0,4 %)
4 (3,2 %)
0
Diminution de la
distance parcourue au
TDM6 due à l’HTAP
1 (0,4 %)
2 (1,6 %)
1 (1,6 %)
Dégradation
persistante de la classe
fonctionnelle due à
l’HTAP
0
1 (0,8 %)
0
Instauration d’un
nouveau traitement
pour l’HTAP
1 (0,4 %)
5 (4,0 %)
1 (1,6 %)
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
Les patients traités par riociguat ont présenté une amélioration significative du score de dyspnée de
Borg CR 10 (évolution moyenne par rapport au début d’étude [écart type] : riociguat -0,4 [2],
placebo 0,1 [2] ; p = 0,0022).
Des effets indésirables (EI) ayant entrainé l’arrêt du traitement ont été observés moins fréquemment
dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat API 1 mg – 2,5 mg,
3,1 % ; riociguat APP, 1,6 % ; placebo, 7,1 %).
Traitement à long terme de l’HTAP
Une étude d’extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients adultes ayant terminé
l’étude PATENT-1. Dans l’étude PATENT-2, la durée moyenne (ET) de traitement dans l’ensemble
du groupe (sans inclure l’exposition dans l’étude PATENT-1) était de 1375 (772) jours et la durée
médiane était de 1331 jours (compris entre 1 et 3565 jours). Au total, l’exposition au traitement était
d’1 an environ (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour
85%, et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L’exposition au traitement était de
1491 personnes-années au total.
Le profil de tolérance dans l’étude PATENT-2 était similaire à celui observé dans les études pivots.
Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6)
s’est améliorée dans la population globale de 50 m à 12 mois (n=347), de 46 m à 24 mois (n=311) et
de 46 m à 36 mois (n=238) comparativement à la valeur de base à l’inclusion. Les améliorations de la
distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude.
Le tableau 8 montre la proportion de patients* présentant des changements dans la classe fonctionnelle
OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l’inclusion.
22
Tableau 8 : PATENT-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS
Changements de statut dans la classe fonctionnelle
OMS (n (%) de patients)
Durée de traitement dans l’étude
PATENT-2
Amélioré
Stable
Aggravé
1 an (n=358)
116 (32%)
222 (62%)
20 (6%)
2 ans (n=321)
106 (33%)
189 (59%)
26 (8%)
3 ans (n=257)
88 (34%)
147 (57%)
22 (9%)
*Les patients ont participé à l’étude jusqu’à ce que le médicament soit autorisé et
disponible sur le marché dans leur pays.
La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 88% après 3 ans de traitement
par riociguat.
Efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HTAP
Étude PATENT-CHILD
La sécurité et la tolérance du riociguat administré 3 fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées
dans le cadre d’une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de
18 ans (âge médian de 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables
d’antagoniste des récepteurs de l’endothéline (n = 15 ; 62,5 %) ou d’antagoniste des récepteurs de
l’endothéline + analogue de la prostacycline (n = 9 ; 37,5 %) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur
traitement de l’HTAP pendant l’étude. Dans cette étude, le principal critère exploratoire d’efficacité
était la capacité à l’effort (TDM6).
Les étiologies de l’hypertension pulmonaire étaients réparties en HTAP idiopathique (n = 18 ;
75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 ; 16,7 %), HTAP
héréditaire (n = 1 ; 4,2 %) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du
développement (n = 1 ; 4,2 %). Deux groupes d’âge distincts ont été inclus (≥ 6 à < 12 ans [n = 6] et
> 12 à < 18 ans [n = 18]).
À l’inclusion, la majorité des patients était en classe fonctionnelle OMS II (n = 18 ; 75 %), un patient
(4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et 5 patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle
OMS III. La distance moyenne parcourue au TDM6 à l’inclusion était de 442,12 m.
Au total, 21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines, et 3 patients ont quitté
l’étude en raison d’événements indésirables.
Parmi les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles à l’inclusion et à la semaine 24 :
• l’évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 par rapport à l’inclusion a été de
+23,01 m (ET : 68,8) (n = 19) ;
• la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à l’inclusion (n = 21) ;
• la variation médiane du taux de NT-proBNP a été de ‑12,05 pg/mL (n = 14).
Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières
semaines de traitement de l’étude PATENT-CHILD. Tous les patients ont continué à recevoir le
riociguat en association avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline ou un antagoniste des
récepteurs de l’endothéline + un analogue de la prostacycline. La durée d’exposition globale moyenne
au traitement par le riociguat a été de 109,79 ± 80,38 semaines (durée maximale : 311,9 semaines) ;
37,5 % (n = 9) des patients ont été traités pendant au moins 104 semaines, et 8,3 % (n = 2) pendant au
moins 208 semaines.
Pendant la phase d’extension à long terme, les améliorations ou la stabilisation des scores du TDM6 se
sont maintenues chez les patients traités, avec une variation moyenne observée par rapport à
l’inclusion (avant le début du traitement dans l’étude PATENT-CHILD) de +5,86 mètres au 6
ème
mois,
-3,43 mètres au 12
ème
mois, +28,98 mètres au 18
ème
mois et -11,80 mètres au 24
ème
mois.
23
Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle OMS II, la classe fonctionnelle est restée stable
entre l’inclusion et le 24
ème
mois. Une aggravation clinique a été observée chez 8 patients (33,3 %) au
total, phase principale comprise. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée
chez 5 patients (20,8 %). Aucun décès n’est survenu pendant la période d’observation.
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique
(HTP-PII)
Une étude de phase II randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (RISE-IIP)
visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du riociguat chez des patients adultes atteints
d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été
arrêtée précocement en raison d’une augmentation du risque de mortalité et des effets indésirables
graves chez les patients traités avec le riociguat et de l'absence d’efficacité. Un plus grand nombre de
patients traités par riociguat sont décédés (11% contre 4% dans le groupe placebo) et ont eu des effets
indésirables graves (37% contre 23% dans le groupe placebo) au cours de la phase principale de
l’étude. Au cours de la phase d’extension à long terme, les décès étaient plus nombreux parmi les
patients du groupe placebo dont le traitement était relayé par la mise en route du traitement par le
riociguat (21%), que chez les patients initialement sous riociguat et qui ont poursuivi le traitement par
riociguat (3%).
Le riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à
une pneumopathie interstitielle idiopathique (voir rubrique 4.3).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Adultes
La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les
concentrations plasmatiques maximales (C
max
) sont atteintes 1 à 1,5 heures après la prise du comprimé.
La prise d’aliments a légèrement réduit l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la
C
max
a été réduite de 35 %.
La biodisponibilité (ASC et C
max
) d’un comprimé de riociguat écrasé et mélangé à de la compote de
pomme ou à de l’eau avant d’être pris par voie orale est comparable à celle d’un comprimé avalé
entier (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les enfants ont reçu le riociguat en comprimé avec ou sans prise d’aliments. La modélisation
pharmacocinétique de population a montré que le riociguat est rapidement absorbé chez les enfants,
comme chez les adultes, après administration par voie orale.
Distribution
Adultes
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l’adulte est élevé (environ 95 %), la liaison se
faisant essentiellement avec l’albumine sérique et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de
distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l’état d’équilibre.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants n’est disponible concernant la liaison du riociguat aux
protéines plasmatiques. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants (âgés de
6 à < 18 ans), le volume de distribution à l’équilibre (Vss) estimé par modélisation pharmacocinétique
de population est de 26 L en moyenne.
Biotransformation
24
Adultes
Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes
P1A1, P3A4, P3A5 et P2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique :
1/10
e
à 1/3
e
de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme N-glucuronide
pharmacologiquement inactive.
Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les
poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par
exemple dans la fumée de cigarette.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants n’est disponible concernant le métabolisme.
Élimination
Adultes
Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale
(48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée.
Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles.
Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des
protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer
du sein). Sa clairance systémique est d’environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à
clairance faible. La demi-vie d’élimination du riociguat est d’environ 7 heures chez les sujets sains et
d’environ 12 heures chez les patients.
Population pédiatrique
Aucune étude de bilan de masse n’a été réalisée et aucune donnée spécifique aux enfants n’est
disponible concernant la métabolisation du riociguat. Après administration du riociguat par voie orale
chez des enfants (âgés de 6 à < 18 ans), la clairance (CL) estimée par modélisation pharmacocinétique
de population est de 2,48 L/h en moyenne. La moyenne géométrique des demi-vies (t1/2) estimée par
modélisation pharmacocinétique de population est de 8,24 h.
Linéarité
La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle
(CV) de l’exposition au riociguat (ASC) sur l’ensemble des doses est d’environ 60 %.
Le profil pharmacocinétique chez les enfants est similaire à celui observé chez les adultes.
Populations particulières
Sexe
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s’agissant de
l’exposition au riociguat.
Sujets âgés
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus)
comparativement aux patients plus jeunes. L’ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les
sujets âgés, du fait principalement d’une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance
rénale.
Différences inter-ethniques
Chez l’adulte, les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique
significative.
Poids
Chez l’adulte, les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative
d’exposition au riociguat liée au poids.
25
Insuffisance hépatique
Chez les patients adultes cirrhotiques (non-fumeurs) avec une insuffisance hépatique légère (Child-
Pugh classe A), l’ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35 % par comparaison avec les sujets
témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale.
Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh
classe B), l’ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins
sains. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh classe C).
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants présentant une insuffisance hépatique.
Riociguat n’a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois
la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la
normale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Globalement, les valeurs moyennes de l’exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient
plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets ayant une fonction rénale
normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets
ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non-fumeurs avec une
insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la
créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations
plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.
Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune
donnée n’est disponible chez les patients dialysés.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas
dialysable.
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants présentant une insuffisance rénale.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicité en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme.
Les effets observés dans les études de toxicité en administration répétée ont été principalement dus à
l’exacerbation de l’activité pharmacodynamique du riociguat (effets hémodynamiques et effets
relaxants sur les cellules musculaires lisses).
Chez les jeunes rats et les rats adolescents en croissance, des effets sur la formation osseuse ont été
observés. Chez les jeunes rats, les changements constatés étaient un épaississement de l’os
trabéculaire, une hyperostose et un remodelage de la zone métaphysaire et diaphysaire de l’os, alors
que chez les rats adolescents, une augmentation globale de la masse osseuse a été constatée à des
doses correspondant à 10 fois l’ASC de la fraction libre dans la population de jeunes rats. La
pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. Aucun effet de cette nature n’a été observé
chez les rats adolescents à des doses correspondant à ≤ 2 fois l’ASC de la fraction libre dans la
population de jeunes rats, ni chez les rats adultes. Aucun nouvel organe cible n’a été identifié.
Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été
observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l’exposition humaine, tandis
qu’aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été observé. Un passage modéré à travers la
barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin
ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction. Chez le rat, une augmentation du
taux de malformations cardiaques a été observée, ainsi qu’une réduction du taux de gestation due à
une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 8 fois
l’exposition humaine (2,5 mg 3 fois par jour). Chez le lapin, des avortements et une toxicité fœtale ont
été observés à partir d’un niveau d’exposition systémique correspondant à environ 4 fois l’exposition
humaine (2,5 mg 3 fois par jour).
26
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé :
cellulose microcristalline
crospovidone (type B)
hypromellose 5 cP
stéarate de magnésium
lactose monohydraté
laurylsulfate de sodium
Pelliculage :
hydroxypropylcellulose
hypromellose 3 cP
propylène glycol (E 1520)
dioxyde de titane (E 171)
oxyde de fer jaune (E 172) (seulement pour les comprimés de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg et 2,5 mg)
oxyde de fer rouge (E 172) (seulement pour les comprimés de 2 mg et 2,5 mg)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boites de 42, 84, 90 ou 294 comprimés pelliculés sous plaquettes (PP/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/907/001
27
EU/1/13/907/002
EU/1/13/907/003
EU/1/13/907/016
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/907/004
EU/1/13/907/005
EU/1/13/907/006
EU/1/13/907/017
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/907/007
EU/1/13/907/008
EU/1/13/907/009
EU/1/13/907/018
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/907/0010
EU/1/13/907/0011
EU/1/13/907/0012
EU/1/13/907/0019
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/907/0013
EU/1/13/907/0014
EU/1/13/907/0015
EU/1/13/907/0020
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 mars 2014
Date de dernier renouvellement : 18 janvier 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
28
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
29
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le
marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
30
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
31
A. ÉTIQUETAGE
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
riociguat
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg ou 2,5 mg de riociguat.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
42 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
294 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
33
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Bayer (logo)
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Adempas 0,5 mg – boîte de 42 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/001
Adempas 0,5 mg – boîte de 84 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/002
Adempas 0,5 mg – boîte de 90 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/003
Adempas 0,5 mg – boîte de 294 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/016
Adempas 1 mg – boîte de 42 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/004
Adempas 1 mg – boîte de 84 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/005
Adempas 1 mg – boîte de 90 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/006
Adempas 1 mg – boîte de 294 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/017
Adempas 1,5 mg – boîte de 42 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/007
Adempas 1,5 mg – boîte de 84 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/008
Adempas 1,5 mg – boîte de 90 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/009
Adempas 1,5 mg – boîte de 294 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/018
Adempas 2 mg – boîte de 42 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/010
Adempas 2 mg – boîte de 84 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/011
Adempas 2 mg – boîte de 90 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/012
Adempas 2 mg – boîte de 294 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/019
Adempas 2,5 mg – boîte de 42 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/013
Adempas 2,5 mg – boîte de 84 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/014
Adempas 2,5 mg – boîte de 90 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/015
Adempas 2,5 mg – boîte de 294 comprimés pelliculés - EU/1/13/907/020
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg ou 2,5 mg
34
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE - BOITES DE 42, 84, 90, 294 COMPRIMES PELLICULES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adempas 0,5 mg comprimés
Adempas 1 mg comprimés
Adempas 1,5 mg comprimés
Adempas 2 mg comprimés
Adempas 2,5 mg comprimés
riociguat
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bayer (logo)
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
LUN
MAR
MER
JEU
VEN
SAM
DIM
36
B. NOTICE
37
Notice : information de l’utilisateur
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
riociguat
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
- Cette notice a été rédigée en considérant que la personne qui la lit est celle qui prend le
médicament. Si vous donnez ce médicament à votre enfant, comprenez « votre enfant » à chaque
fois que vous lisez « vous ».
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce qu’Adempas et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Adempas
3. Comment prendre Adempas
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Adempas
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Adempas et dans quels cas est-il utilisé
Les comprimés d’Adempas contiennent comme substance active le riociguat, un stimulateur de la
guanylate cyclase soluble (sGC). Il agit en dilatant les vaisseaux sanguins qui vont du cœur vers les
poumons.
Adempas est utilisé pour traiter les adultes, les adolescents et les enfants qui présentent certaines formes
d’hypertension pulmonaire, une maladie dans laquelle les vaisseaux sanguins des poumons sont rétrécis
; il est alors plus difficile pour le cœur de pomper le sang dans les artères, ce qui entraîne une
augmentation de la pression sanguine dans ces vaisseaux. Le cœur devant fournir un effort plus
important qu’en temps normal, les personnes ayant une hypertension pulmonaire ressentent de la fatigue,
des étourdissements et un essoufflement.
En élargissant les artères rétrécies, Adempas améliore la capacité à mener à bien une activité physique,
par exemple à marcher pendant une durée plus longue.
Adempas est utilisé pour chacune des deux formes d’hypertension pulmonaire suivantes :
- Hypertension pulmonaire thrombo-embolique chronique (HTP-TEC)
Adempas en comprimé est utilisé pour traiter l’HTP-TEC chez les patients adultes. En présence
d’une HTP-TEC, les vaisseaux sanguins des poumons sont bouchés ou rétrécis par la présence de
caillots sanguins. Adempas peut être utilisé chez les patients atteints d’HTP-TEC qui ne peuvent
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pas être opérés ou chez les patients qui ont été opérés, mais dont l’hypertension dans les
vaisseaux des poumons persiste ou réapparaît.
- Certains types d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Adempas en comprimé est utilisé pour traiter l’HTAP chez les adultes et chez les enfants de
moins de 18 ans pesant au moins 50 kg. En présence d’HTAP, la paroi des vaisseaux sanguins
des poumons est épaissie et les vaisseaux se rétrécissent. Adempas n’est prescrit que pour
certaines formes d’HTAP, à savoir l’HTAP idiopathique (la cause de l’HTAP est inconnue),
l’HTAP héritable et l’HTAP causée par une maladie du tissu conjonctif. Votre médecin vérifiera
cela. Adempas peut être pris seul ou avec certains autres médicaments utilisés pour traiter
l’HTAP.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Adempas
Ne prenez jamais Adempas si vous :
- prenez des inhibiteurs de la PDE-5 (tels que le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil). Ces
médicaments sont utilisés pour traiter la pression sanguine élevée dans les artères des poumons
(HTAP) ou les problèmes d’érection (dysfonction érectile).
- avez des problèmes graves au niveau du foie (insuffisance hépatique sévère).
- êtes allergique au riociguat ou à l’un des autres composants de ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
- êtes enceinte.
- prenez des dérivés nitrés, ou des produits dits "donneurs de monoxyde d’azote" (tels que le
nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, médicaments souvent utilisés pour traiter la
pression sanguine élevée, les douleurs thoraciques ou les maladies du cœur. Cela comprend
également les drogues à usage récréatif telles que les "poppers".
- prenez d’autres médicaments similaires à Adempas (stimulateur de la guanylate cyclase soluble,
tel que le vériciguat). Demandez à votre medecin si vous n’êtes pas sûr.
- avez une pression sanguine basse (pression systolique inférieure à 90 mmHg chez les enfants âgés
de 6 à moins de 12 ans, ou inférieure à 95 mmHg chez les patients âgés de 12 ans et plus) avant de
commencer le premier traitement par ce médicament.
- présentez une augmentation de la pression sanguine dans les vaisseaux des poumons associée à
une formation de tissu cicatriciel dans les poumons de cause inconnue (fibrose pulmonaire
idiopathique).
Si vous êtes dans l’un de ces cas, adressez-vous d’abord à votre médecin et ne prenez pas Adempas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Adempas si vous :
- avez récemment connu de graves saignements au niveau de vos poumons.
- avez reçu un traitement pour arrêter une toux avec des crachats de sang (embolisation artérielle
bronchique).
- prenez des médicaments pour fluidifier le sang (anticoagulants) car cela peut causer des
saignements au niveau des poumons. Votre médecin procédera régulièrement à des analyses
sanguines et à des mesures de votre pression sanguine.
- vous sentez essoufflé(e), cela peut être dû à une accumulation de liquide dans les poumons. Parlez-
en à votre médecin si cela se produit.
- présentez des symptômes de pression sanguine basse (hypotension), tels que vertiges,
étourdissements ou évanouissements, ou si vous prenez des médicaments pour abaisser votre
pression sanguine ou des médicaments qui induisent une augmentation de la sécrétion urinaire, ou
si vous avez des problèmes au niveau de votre cœur ou de votre circulation sanguine. Votre
médecin pourrait décider de surveiller votre pression sanguine. Si vous êtes âgé(e) de plus de 65
ans, vous avez un risque accru de présenter une pression sanguine basse.
- prenez des médicaments utilisés pour traiter des infections fongiques (par ex. kétoconazole,
posaconazole, itraconazole) ou des médicaments pour le traitement de l’infection par le VIH (par
ex. abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, éfavirenz, elvitégravir, emtricitabine,
39
lamivudine, rilpivirine, ritonavir et ténofovir). Votre médecin surveillera votre état de santé et
débutera le traitement par Adempas avec une dose plus faible.
- êtes sous dialyse ou si vos reins ne fonctionnent pas correctement (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) car l’utilisation de ce médicament doit être évitée dans ce cas.
- avez des problèmes modérés au niveau du foie (insuffisance hépatique modérée).
- commencez ou arrêtez de fumer pendant le traitement par ce médicament, car cela peut influer sur
le taux de riociguat dans votre sang.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Adempas en comprimé chez les enfants de moins de 6 ans et les adolescents pesant
moins de 50 kg doit être évitée. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies dans les populations
pédiatriques suivantes :
• Les enfants âgés de moins de 6 ans pour des raisons de sécurité.
• Les enfants avec de l’HTAP ainsi qu’une pression sanguine trop basse :
o âgés de 6 à < 12 ans présentant une pression artérielle systolique (PAS) < 90 mmHg à
l’initiation du traitement.
o âgés de ≥ 12 ans présentant une pression artérielle systolique (PAS) < 95 mmHg à
l’initiation du traitement.
• Les enfants et adolescents âgés de < 18 ans qui ont d’autres formes d’HTAP, par exemple de
l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC).
Autres médicaments et Adempas
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, en particulier, les médicaments utilisés pour le traitement :
- de la pression sanguine élevée ou des maladies du cœur (comme les dérivés nitrés et le nitrite
d’amyle sous quelque forme que ce soit, ou un autre médicament stimulateur de la guanylate
cyclase soluble (tel que le vériciguat)). Vous ne devez pas prendre ces médicaments en même
temps qu’Adempas.
- de la pression sanguine élevée dans les vaisseaux des poumons (artères pulmonaires), puisque vous
ne devez pas prendre certains médicaments (comme le sildénafil et le tadalafil) en même temps
qu’Adempas. D’autres médicaments utilisés pour le traitement de la pression sanguine élevée dans
les vaisseaux des poumons, comme le bosentan et l’iloprost, peuvent être utilisés avec Adempas,
mais vous devez néanmoins en informer votre médecin.
- de la dysfonction érectile (comme le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil), puisque vous ne devez
pas prendre ces médicaments en même temps qu’Adempas.
- des infections fongiques (comme le kétoconazole, le posaconazole, l’itraconazole) ou de
l’infection par le VIH (comme l’abacavir, l’atazanavir, le cobicistat, le darunavir, le
dolutégravir, l’éfavirenz, l’elvitégravir, l’emtricitabine, la rilpivirine ou le ritonavir). Des
alternatives thérapeutiques peuvent être envisagées. Si vous prenez déjà l’un de ces médicaments et
que vous commencez un traitement par Adempas, votre médecin surveillera votre état de santé et
débutera le traitement par Adempas avec une dose plus faible.
- de l’épilepsie (tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital)
- de la dépression (millepertuis).
- de la prévention du rejet des greffes d’organes (ciclosporine).
- des douleurs articulaires et musculaires (acide niflumique).
- du cancer (comme l’erlotinib, le géfitinib).
- des maladies de l’estomac ou des brûlures d’estomac (anti-acides comme l’hydroxyde
d’aluminium/l’hydroxyde de magnésium). Ces médicaments doivent être pris au moins 2 heures
avant ou 1 heure après la prise d’Adempas.
- des nausées et vomissements (comme le granisétron).
Tabagisme
Si vous fumez, il vous est recommandé d’arrêter car le tabagisme peut diminuer l’efficacité de ces
comprimés. Prévenez votre médecin si vous fumez ou si vous arrêtez de fumer pendant le traitement.
Un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
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Contraception, grossesse et allaitement
Contraception
Les femmes et les adolescentes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du
traitement par Adempas.
Grossesse
Ne prenez pas Adempas pendant la grossesse. Il vous est également conseillé d’effectuer des tests de
grossesse chaque mois. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Allaitement
Si vous allaitez ou prévoyez de le faire, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant
de prendre ce médicament car il pourrait être nocif pour votre enfant. Vous ne devez pas allaiter
pendant que vous prenez ce médicament. Votre médecin déterminera avec vous si vous devez arrêter
l’allaitement ou arrêter de prendre Adempas.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Adempas a une influence modérée sur l’aptitude à faire du vélo, à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Adempas peut provoquer des effets indésirables tels que des étourdissements. Vous
devez connaître les effets indésirables de ce médicament sur vous avant de faire du vélo, de conduire
un véhicule ou d’utiliser des machines (voir rubrique 4).
Adempas contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Adempas contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Adempas
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Adempas en comprimé peut être utilisé chez les patients âgés de 6 ans ou plus et pesant au moins
50 kg.
Le traitement doit être exclusivement initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement
de la pression sanguine élevée dans les vaisseaux des poumons. Pendant les premières semaines du
traitement, votre médecin devra mesurer votre pression artérielle à intervalles réguliers. Adempas est
disponible sous différents dosages et le contrôle régulier de votre pression artérielle au début de votre
traitement permettra à votre médecin de s’assurer que vous prenez la dose appropriée.
Comprimés écrasés :
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, parlez-en à votre médecin. Le comprimé peut
être écrasé et mélangé à de l’eau ou à un aliment semi liquide, comme de la compote de pomme, pour
être avalé juste après.
Posologie
La dose initiale recommandée est un comprimé dosé à 1 mg pris 3 fois par jour pendant 2 semaines.
Les comprimés doivent être pris 3 fois par jour, toutes les 6 à 8 heures. Ils peuvent généralement être
pris au cours ou en dehors des repas.
Toutefois, si vous êtes sujet(te) à avoir une pression artérielle basse (hypotension), vous ne devez pas
changer votre façon de prendre Adempas par rapport à vos repas (par exemple passer d’une prise
41
d’Adempas au cours du repas à une prise d’Adempas en dehors des repas) car cela peut modifier la
façon dont vous réagissez à Adempas.
Pendant les premières semaines du traitement, votre médecin devra mesurer votre pression sanguine
au moins toutes les 2 semaines. Votre médecin augmentera la dose toutes les 2 semaines, jusqu’à un
maximum de 2,5 mg 3 fois par jour (dose quotidienne maximale de 7,5 mg), sauf si vous présentez une
pression artérielle très basse. Dans ce cas, votre médecin vous prescrira Adempas à la dose maximale
que vous supportez bien. Votre médecin déterminera la dose qui vous convient le mieux. Pour certains
patients, des doses plus faibles 3 fois par jour peuvent être suffisantes.
Considérations spéciales pour les patients souffrant de problèmes au niveau des reins ou du foie
Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Votre médecin
devra peut-être ajuster la dose. Si vous avez des problèmes graves au niveau du foie, ne prenez pas
Adempas.
Patients âgés de plus de 65 ans.
Si vous avez plus de 65 ans, votre médecin ajustera avec une attention particulière votre dose
d’Adempas car vous êtes à risque plus élevé de baisse de pression artérielle.
Considérations spéciales pour les patients qui fument
Prévenez votre médecin si vous commencez ou arrêtez de fumer pendant le traitement par ce
médicament. Votre médecin peut ajuster la dose.
Si vous avez pris plus d’Adempas que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin si vous avez pris plus d’Adempas que vous n’auriez dû et si vous remarquez
des effets indésirables (voir rubrique 4). Si votre pression artérielle chute (ce qui peut provoquer des
étourdissements), vous pourriez avoir besoin d’une prise en charge médicale immédiate.
Si vous oubliez de prendre Adempas
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous
oubliez une dose, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre Adempas
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé à votre médecin car ce
médicament empêche la maladie de progresser. Si vous arrêtez de prendre ce médicament pendant
3 jours ou plus, parlez-en avec votre médecin avant de recommencer à le prendre.
Relai des traitements entre le sildénafil ou le tadalafil et Adempas
Afin d’éviter les interactions médicamenteuses, vous devez respecter un délai entre la prise du
médicament précédent et celle du nouveau médicament :
Passage d’un autre médicament à Adempas
- Le sildenafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration d’Adempas.
- Le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l’administration d’Adempas chez l’adulte, et
doit être arrêté au moins 72 heures avant l’administration d’Adempas chez l’enfant.
Passage d’Adempas à un autre médicament
- Adempas doit être arrêté au moins 24 heures avant le début du traitement par un inhibiteur de la
PDE5 (par exemple, sildénafil ou tadalafil).
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
42
Les effets indésirables les plus graves chez les adultes sont :
- toux avec crachats de sang (hémoptysie) (effet indésirable fréquent, pouvant concerner jusqu’à
1 personne sur 10)
- saignement aigu au niveau des poumons (hémorragie pulmonaire) pouvant entraîner une toux
avec des crachats de sang ; des cas d’issue fatale ont été observés (effet indésirable peu
fréquent, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100)
Si ces effets se produisent, contactez immédiatement votre médecin car vous pourriez avoir besoin
d’un traitement médical en urgence.
Liste générale des effets indésirables éventuels :
Très fréquent : pouvant concerner plus de 1 personne sur 10
- maux de tête
- étourdissements
- indigestion (dyspepsie)
- gonflement des membres (œdème périphérique)
- diarrhée
- nausées ou vomissements
Fréquent : pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10
- inflammation de l’estomac (gastrite)
- inflammation du système digestif (gastroentérite)
- diminution du nombre de globules rouges (anémie) se manifestant par une pâleur de la peau, une
faiblesse ou un essoufflement
- sensation de battements de cœur irréguliers, forts ou rapides (palpitations)
- pression artérielle basse (hypotension)
- saignement de nez (épistaxis)
- difficulté à respirer par le nez (congestion nasale)
- douleur dans l’estomac, l’intestin ou l’abdomen (douleur gastrointestinale ou abdominale)
- brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien)
- difficulté à avaler (dysphagie)
- constipation
- ballonnements (distension abdominale)
Effets indésirables chez les enfants
En règle générale, les effets indésirables observés chez les enfants âgés de 6 à 17 ans traités par
Adempas étaient similaires à ceux observés chez les adultes. Les effets indésirables les plus fréquents
chez les enfants étaient :
- pression sanguine basse (hypotension) (pouvant concerner plus de 1 enfant sur 10)
- maux de tête (pouvant concerner jusqu’à 1 enfant sur 10)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration :
5. Comment conserver Adempas
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Adempas
- La substance active est le riociguat.
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg de riociguat.
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de riociguat.
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 1,5 mg de riociguat.
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de riociguat.
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de riociguat
- Les autres composants sont :
Comprimé : cellulose microcristalline, crospovidone (type B), hypromellose 5 cP, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium (voir la fin de la rubrique 2
pour plus d’informations sur le lactose).
Pelliculage : hydroxypropylcellulose, hypromellose 3 cP, propylène glycol (E 1520) et dioxyde
de titane (E 171).
Les comprimés d’Adempas 1 mg et 1,5 mg contiennent également : oxyde de fer jaune (E 172).
Les comprimés d’Adempas 2 mg et 2,5 mg contiennent également : oxyde de fer jaune (E 172)
et oxyde de fer rouge (E 172).
Comment se présente Adempas et contenu de l’emballage extérieur
Adempas est un comprimé pelliculé :
Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés
- Comprimé de 0,5 mg : comprimés blancs, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec une
impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 0.5 » et de la lettre « R » sur l’autre
face.
Adempas 1 mg comprimés pelliculés
- Comprimé de 1 mg : comprimés jaune pâle, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec une
impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 1 » et de la lettre « R » sur l’autre face.
Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés
- Comprimé de 1,5 mg : comprimés jaune orangé, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec
une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 1.5 » et de la lettre « R » sur
l’autre face.
Adempas 2 mg comprimés pelliculés
- Comprimé de 2 mg : comprimés orange pâle, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec une
impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 2 » et de la lettre « R » sur l’autre face.
Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés
- Comprimé de 2,5 mg : comprimés rouge orangé, ronds, biconvexes, de 6 mm de diamètre, avec
une impression de la croix Bayer sur une face, et du chiffre « 2.5 » et de la lettre « R » sur
l’autre face.
44
Le médicament est disponible en boîtes de :
- 42 comprimés : deux plaquettes-calendrier transparentes de 21 comprimés chacune.
- 84 comprimés : quatre plaquettes-calendrier transparentes de 21 comprimés chacune.
- 90 comprimés : cinq plaquettes transparentes de 18 comprimés chacune.
- 294 comprimés : quatorze plaquettes-calendrier transparentes de 21 comprimés chacune.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België / Belgique / Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel: + 370 5 2780247
msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Teл.: + 359 2 819 37 37
info-msdbg@merck.com
Luxembourg / Luxemburg
MSD Belgium
Tel/Tél: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 888-5300
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
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Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
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45
España
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Polska
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România
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Limited
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Slovenija
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Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
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