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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 51,09 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja
(0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 102,17 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja
(0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 306,52 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja
(0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Chaque gélule à libération prolongée contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 510,9 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja
(0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule à libération prolongée.
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 0.5 mg » sur la coiffe jaune clair de la gélule et
« 647 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 1 mg » sur la coiffe blanche de la gélule et
« 677 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 3 mg » sur la coiffe orange de la gélule et
« 637 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
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Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 5 mg » sur la coiffe gris-rouge de la gélule et
« 687 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments
immunosuppresseurs chez les patients adultes.
4.2 Posologie et mode d’administration
Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf
nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des
équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs
et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce
médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Des formulations orales différentes contenant du tacrolimus ne doivent pas être substituées sans
supervision clinique. La substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision
entre des formulations orales différentes contenant du tacrolimus avec des caractéristiques de
libération différentes est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de
l’incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou sur-immunosuppression, en
raison de différences cliniquement significatives en terme d’exposition systémique au tacrolimus. Les
patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma
posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être
modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).
À la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse
doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d’assurer le maintien de l’exposition
systémique au tacrolimus.
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif.
Advagraf est administré en règle générale en association avec d’autres immunosuppresseurs en période
postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La
posologie d’Advagraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de
tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous
« Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une
modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo, l’ASC
0-24
du tacrolimus pour Advagraf le
1
er
jour était, respectivement de 30% et de 50% inférieure à celle obtenue pour la gélule à libération
immédiate (Prograf) à des doses équivalentes. Le 4
ème
jour, l’exposition systémique mesurée grâce aux
concentrations résiduelles est similaire chez les patients transplantés rénaux et chez les patients
transplantés hépatiques avec les deux formulations. Une surveillance fréquente et attentive des
concentrations résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des deux premières semaines qui
suivent la transplantation avec Advagraf afin de s’assurer d’une exposition adéquate au médicament
dans la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas
d’ajustement de posologie, l’état d’équilibre d’Advagraf peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune
limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
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Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Advagraf débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement
doit débuter au plus tard 24 heures après la transplantation.
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible
dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi
Advagraf en monothérapie. Les changements de l’état du patient après la transplantation peuvent
modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Advagraf débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement
doit débuter 12 à 18 heures environ après la transplantation.
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible
dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi
Advagraf en monothérapie. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la
pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Substitution par Advagraf des patients sous Prograf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie
de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de
1:1 (mg : mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf gélules (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par
jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg), l’exposition systémique au
tacrolimus (ASC
0-24
) pour Advagraf était environ 10 % inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre
les concentrations résiduelles de tacrolimus (C
24
) et l’exposition systémique (ASC
0-24
) pour Advagraf
est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les
concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours des
deux semaines qui suivent la substitution. Après la substitution, les concentrations résiduelles de
tacrolimus doivent être surveillées et si nécessaire des ajustements de la posologie doivent être réalisés
afin de maintenir une exposition systémique similaire. Des ajustements de la posologie doivent être
réalisés afin de s’assurer qu’une exposition systémique similaire est maintenue.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine
par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de
ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par Advagraf doit être instauré en
tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient.
L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En
pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La
surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la
clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet du greffon allogénique
L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de
corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées
pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets
indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’Advagraf.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit
débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en
transplantation rénale et hépatique.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être
administrée une fois par jour, le matin.
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Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons
Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique
ou intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en
transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en
transplantation intestinale.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la
tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus
sur sang total.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles
pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations
décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être
évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique
clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le
rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C
24
) et l’exposition systémique (ASC
0-24
) est
similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-
transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après
l’administration de la dernière dose d’Advagraf, et juste avant la dose suivante. Une surveillance
fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la
transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement
d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées
suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toutes adaptations de la posologie, après des
modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances
susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La
périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible
clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie d’Advagraf, l’état d’équilibre visé peut
n’apparaître qu’après plusieurs jours.
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de
tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée
efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des
concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur
sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-
20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au
cours du traitement d’entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-
15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières de patients
Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites
recommandées.
Insuffisance rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique
5.2), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel
néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale
(notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la
surveillance du débit urinaire).
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Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de
tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des
doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Population plus âgée
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les
populations plus âgées.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Advagraf chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été
établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut
être donnée.
Mode d’administration
Advagraf est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé
d’administrer la dose orale quotidienne d’Advagraf une fois par jour, le matin. Advagraf, gélule à
libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette. Il convient
d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un
liquide (de l’eau de préférence). En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant
ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2). Une dose
oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas
être prise le matin suivant.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post-
transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le
Résumé des caractéristiques du produit de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à la dose
d’environ 1/5
ème
de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à d’autres macrolides.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence
de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du
tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon
ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une
surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant
du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma
posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Advagraf n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de
sécurité et/ou d’efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les
patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération
prolongée Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les données cliniques ne sont pas encore
disponibles pour Advagraf.
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Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être
effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun,
électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques,
hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives
de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d’interaction
Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus
qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation, en raison d’interactions médicamenteuses
potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir
rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations
sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une
néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat,
kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou
josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations
sanguines du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de
l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la
posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La
fonction rénale, l'ECG avec l’intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être
étroitement surveillés.
L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une
réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement
(voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Inducteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines
de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne,
carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les
concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers
jours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin
d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au
tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du tacrolimus et de
médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut
survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l’état clinique du patient doivent être étroitement
surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Préparations de phytothérapie
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres
préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise d’Advagraf en raison du risque
d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une
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diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du
tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Autres interactions
L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être
prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la
ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique
4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques
peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une
vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants
atténués doit être évitée.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la
transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une
insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être
étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de
néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments
associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de
médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible
d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration
résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en
cas de néphrotoxicité.
Affections gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La
perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le
pronostic vital ou être responsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considéré dès
l’apparition de signes ou symptômes suspectés.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de
diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces
épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été
observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourraient être aussi observées
avec Advagraf. La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations
sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximums recommandés. Les
autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une
cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou
hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut
risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que
l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à
3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’anomalies, une diminution de la posologie d’Advagraf ou un
changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger
l’intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence s’impose chez les
patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris les patients
ayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT, d’insuffisance
cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. La prudence s’impose
9
également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long
congénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements
concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou
augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des
patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). L’utilisation d’immunosuppresseurs en association,
tels qu’un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple : basiliximab,
daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV. Il
a été rapporté que les patients séronégatifs à l’antigène de la capside virale (VCA) de l’EBV ont un
risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc
être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement par Advagraf. Une surveillance étroite
avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister
pendant plusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est
inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de
lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de
vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru de développer des
infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires)
telles que : une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru
d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C,
ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge
immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, incluant le rejet du
greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les
patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes
neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques
appropriées.
Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie
Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes
d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen
radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre
immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après
que des mesures adéquates aient été prises.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des
patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d’une résolution après le passage à un autre
traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l’acuité
visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel,
et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si
besoin.
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Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique (SHU) et
purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT))
Le diagnostic de MAT, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome
hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une insuffisance rénale ou une issue fatale, doit
être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, une fatigue, des
manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Si une MAT est
diagnostiquée, un traitement rapide s’impose et l’arrêt du tacrolimus doit être envisagé à la discrétion
du médecin traitant.
L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les
mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de
microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura
thrombotique thrombocytopénique).
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une
maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique
élevé (par exemple retransplantation, présence d’anticorps anti HLA, PRA).
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
Comme Advagraf gélules contient du lactose, les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules d’Advagraf contient de la lécithine de soja.
Chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibilité
doivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation d’Advagraf. Ce médicament contient moins
de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un
métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé.
L’utilisation concomitante de médicaments ou de remèdes à base de plantes connus comme étant des
inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc
augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l'interruption de tels produits ou de
remèdes à base de plantes peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les
concentrations sanguines du tacrolimus.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines de
tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de
l'augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolisme gastro-
intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus sous
la supervision d'un spécialiste en transplantation et de surveiller également le fonctionnement du
greffon, l'allongement de l’intervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables
tels qu’une neurotoxicité, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le
métabolisme par le CYP3A4 et d’ajuster la posologie ou d’interrompre la prise du tacrolimus, si
11
nécessaire, de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l'utilisation concomitante du
tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l'exposition au
tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.
Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les
exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par
conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risques
potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent
être consultées dans l'information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.
Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
Pamplemousse ou jus de
pamplemousse
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
Éviter le pamplemousse ou le
jus de pamplemousse
Ciclosporine
Peut augmenter les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans le
sang total. En outre, des effets
néphrotoxiques
synergiques/additifs peuvent se
produire.
L’administration concomitante
de ciclosporine et de
tacrolimus doit être évitée
[voir rubrique 4.4].
Médicaments connus pour
avoir des effets
néphrotoxiques ou
neurotoxiques :
aminosides, inhibiteurs de la
gyrase, vancomycine,
sulfaméthoxazole +
triméthoprime, AINS,
ganciclovir, aciclovir,
amphotéricine B, ibuprofène,
cidofovir, foscarnet
Peuvent augmenter les effets
néphrotoxiques ou neurotoxiques
du tacrolimus.
L’utilisation concomitante de
tacrolimus et de médicaments
connus pour avoir des effets
néphrotoxiques doit être
évitée. S’il n’est pas possible
d’éviter une administration
concomitante, surveiller la
fonction rénale et d’autres
effets indésirables et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire.
Inhibiteurs puissants du
CYP3A4 :
agents antifongiques (p. ex.,
kétoconazole, itraconazole,
posaconazole, voriconazole),
antibiotiques macrolides
(p. ex., télithromycine,
troléandomycine,
clarithromycine, josamycine),
inhibiteurs de la protéase du
VIH (p. ex., ritonavir,
nelfinavir, saquinavir),
inhibiteurs de la protéase du
VHC (p. ex., télaprévir,
bocéprévir, et association
d'ombitasvir et de
paritaprévir avec le ritonavir,
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
néphrotoxicité, neurotoxicité,
allongement de l'intervalle QT), ce
qui nécessite une surveillance
étroite [voir rubrique 4.4]
Des cas d'augmentations rapides et
fortes des concentrations de
tacrolimus peuvent se produire, dès
1 à 3 jours après l'administration
concomitante, malgré une
réduction immédiate de la
posologie du tacrolimus.
Globalement, l'exposition au
Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante. Si
l'administration concomitante
d'un inhibiteur puissant du
CYP3A4 ne peut être évitée,
envisager de ne pas
administrer le tacrolimus le
jour de l’instauration du
traitement par l’inhibiteur
puissant du CYP3A4.
Reprendre le tacrolimus le
lendemain à une posologie
réduite, en fonction des
concentrations sanguines de
tacrolimus. La posologie et/ou
la fréquence d'administration
du tacrolimus doivent être
12
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
utilisés avec ou sans
dasabuvir), néfazodone,
potentialisateur
pharmacocinétique cobicistat,
et inhibiteurs de kinases
idélalisib, céritinib.
De fortes interactions ont
également été observées avec
l’érythromycine, un
antibiotique macrolide
tacrolimus peut augmenter plus de
5 fois. En cas d'association avec le
ritonavir, l’exposition au
tacrolimus peut augmenter plus de
50 fois. Pratiquement tous les
patients peuvent nécessiter une
réduction de la posologie de
tacrolimus, voire une interruption
provisoire.
L'effet sur les concentrations
sanguines de tacrolimus peut
perdurer quelques jours après la fin
de l'administration concomitante.
modifiées au cas par cas et
ajustées si nécessaire en
fonction des concentrations
résiduelles de tacrolimus, qui
doivent être évaluées à
l'instauration du traitement,
surveillées régulièrement (dès
les premiers jours) et ré-
évaluées pendant toute la
durée du traitement par
l’inhibiteur du CYP3A4 et
après la fin de celui-ci. Après
la fin du traitement, la
posologie et la fréquence
d'administration adéquates du
tacrolimus doivent être
établies en fonction des
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang.
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Inhibiteurs modérés ou
faibles du CYP3A4 :
agents antifongiques (p. ex.,
fluconazole, isavuconazole,
clotrimazole, miconazole),
antibiotiques macrolides
(p. ex., azithromycine),
inhibiteurs calciques (p. ex.,
nifédipine, nicardipine,
diltiazem, vérapamil),
amiodarone, danazol,
éthinylestradiol, lansoprazole,
oméprazole, antiviraux
ciblant le VHC
elbasvir/grazoprévir et
glécaprévir/pibrentasvir,
antiviral ciblant le CMV
létermovir, et inhibiteurs de
la tyrosine kinase nilotinib,
crizotinib, imatinib et
remèdes à base de plantes
(chinoises) contenant des
extraits de Schisandra
sphenanthera
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
La concentration de tacrolimus
peut augmenter rapidement.
Surveiller fréquemment les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total,
dès les premiers jours qui
suivent l'administration
concomitante. Réduire la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Il a été montré in vitro que les
substances suivantes sont des
inhibiteurs potentiels du
métabolisme du tacrolimus :
bromocriptine, cortisone,
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et réduire la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
13
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
dapsone, ergotamine,
gestodène, lidocaïne,
méphénytoïne, midazolam,
nilvadipine, noréthistérone,
quinidine, tamoxifène
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Inducteurs puissants du
CYP3A4 :
rifampicine, phénytoïne,
carbamazépine, apalutamide,
enzalutamide, mitotane, ou
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Peuvent diminuer les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque de rejet [voir
rubrique 4.4].
L'effet maximal sur les
concentrations sanguines de
tacrolimus peut être atteint 1 à
2 semaines après l'administration
concomitante. L'effet peut perdurer
1 à 2 semaines après la fin du
traitement.
Il est recommandé d’éviter
l’utilisation concomitante. Si
l'administration concomitante
ne peut être évitée, les patients
peuvent nécessiter une
augmentation de la posologie
du tacrolimus. Les
modifications de la posologie
du tacrolimus doivent être
individualisées et ajustées si
nécessaire en fonction des
concentrations de tacrolimus
résiduelles, qui doivent être
évaluées à l'instauration du
traitement, surveillées
régulièrement pendant toute la
durée du traitement (dès les
premiers jours) et ré-évaluées
pendant et après la fin du
traitement par inducteur du
CYP3A4. Après utilisation de
l’inducteur du CYP3A4, il se
peut que la posologie du
tacrolimus doive être ajustée
progressivement. Surveiller
étroitement le fonctionnement
du greffon.
Inducteurs modérés du
CYP3A4 :
métamizole, phénobarbital,
isoniazide, rifabutine,
éfavirenz, étravirine,
névirapine ; inducteurs
faibles du CYP3A4 :
flucloxacilline
Peuvent diminuer les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque de rejet [voir
rubrique 4.4].
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et augmenter la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Caspofungine
Peut diminuer les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans le
sang total et augmenter le risque de
rejet. Le mécanisme d’interaction
n'a pas été confirmé.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et augmenter la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Cannabidiol (inhibiteur de la
P-gp)
Des cas d’augmentation des taux
sanguins de tacrolimus ont été
rapportés lors de l’utilisation
concomitante de tacrolimus et de
cannabidiol. Cela peut être dû à
L’administration concomitante
de tacrolimus et de
cannabidiol doit être faite avec
prudence, en surveillant
étroitement les effets
14
Nom ou classe du
médicament/de la substance
Effet de l’interaction
médicamenteuse
Recommandations concernant
l'administration concomitante
l’inhibition de la glycoprotéine P
intestinale, entraînant une
biodisponibilité accrue du
tacrolimus.
indésirables. Surveillez les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
ajustez la dose de tacrolimus si
nécessaire [voir rubriques 4.2
et 4.4].
Médicaments connus pour
avoir une forte affinité pour
les protéines plasmatiques,
par exemple : AINS,
anticoagulants oraux,
antidiabétiques oraux
Le tacrolimus est fortement lié aux
protéines plasmatiques. Des
interactions possibles avec d’autres
substances actives connues pour
avoir une forte affinité pour les
protéines plasmatiques doivent être
prises en considération.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Agents procinétiques :
métoclopramide, cimétidine
et hydroxyde de magnésium -
aluminium
Peuvent augmenter les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT).
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et réduire la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG,
ainsi que d’autres effets
indésirables.
Doses d'entretien de
corticoïdes
Peuvent diminuer les
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque de rejet [voir
rubrique 4.4].
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et augmenter la
posologie du tacrolimus si
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Doses élevées de
prednisolone ou de
méthylprednisolone
Peuvent avoir un impact sur les
concentrations sanguines de
tacrolimus (augmentation ou
diminution) lorsqu’elles sont
administrées pour le traitement du
rejet aigu.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire.
Traitement par antiviraux à
action directe (AAD)
Peut avoir un impact sur la
pharmacocinétique du tacrolimus
du fait des modifications de la
fonction hépatique lors d'un
traitement par AAD, liées à la
clairance du virus de l'hépatite. La
concentration sanguine de
tacrolimus peut diminuer.
Toutefois, le potentiel d'inhibition
du CYP3A4 de certains AAD peut
contrecarrer cet effet ou conduire à
une augmentation des
concentrations sanguines de
tacrolimus.
Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans
le sang total et ajuster la
posologie du tacrolimus si
nécessaire pour garantir une
efficacité et une sécurité
continues.
15
L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les
mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de
microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura
thrombotique thrombocytopénique) (voir rubrique 4.4).
Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à une hyperkaliémie, ou pouvant augmenter une
hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par
exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient
d’être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d’autres agents qui augmentent le potassium
sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le
triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l’amiloride. Une
surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de
tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces
derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec le tacrolimus.
En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons,
l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient
d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la
ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une
augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode
contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les
données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas
d’association avec le tacrolimus.
Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et
prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.
Acide mycophénolique. S’il y a une association de traitements, la prudence s’impose lors du
remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l’acide
mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des
changements de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle
entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et
l’efficacité de l’acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique
peut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une
vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants
atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez la femme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Il existe un
risque d’hyperkaliémie chez le nouveau-né (p. ex. incidence chez le nouveau-né de 7,2 %, c.-à-d. 8 sur
111), qui a tendance à se normaliser spontanément. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme
enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour
le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter
des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins).
Résultats d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation [EUPAS37025]
Une étude de sécurité post-autorisation a analysé 2 905 grossesses du registre « Transplant Pregnancy
Registry International » (TPRI), évaluant l’issue chez des femmes traitées par tacrolimus
16
(383 rapportées prospectivement, dont 247 patientes transplantées rénales et 136 patientes
transplantées hépatiques) et chez celles sous d’autres immunosuppresseurs. Sur la base des données
limitées (289 grossesses rapportées prospectivement avec une exposition au tacrolimus pendant le
premier trimestre), les résultats de l’étude n’ont pas indiqué de risque accru de malformations
majeures. Une prévalence accrue d’avortement spontané a été observée chez les femmes traitées par
tacrolimus en comparaison avec celles traitées par d’autres immunosuppresseurs. Chez les patientes
transplantées rénales, la prévalence de pré-éclampsie était également accrue chez les femmes traitées
par tacrolimus. Toutefois, dans l’ensemble, les preuves étaient insuffisantes pour tirer des conclusions
concernant le risque de ces issues. Parmi les patientes transplantées rénales et transplantées hépatiques
exposées au tacrolimus, 45 % à 55 % des naissances viables étaient prématurées, 75 % à 85 % ayant
un poids de naissance normal pour l’âge gestationnel. Des résultats similaires ont été observés pour
d’autres immunosuppresseurs, bien qu’il soit difficile de tirer des conclusions en raison des données
limitées.
Chez le rat et le lapin, le tacrolimus a provoqué une toxicité embryofoetale à des doses qui ont
démontré une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets
nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le
traitement par Advagraf.
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de
la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si
le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.
Les effets du tacrolimus (Advagraf) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir
en raison de la pathologie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres
médicaments.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont
tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie,
infections, hypertension et insomnies.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent
fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires).
L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou
localisées peuvent se développer.
Des cas d’infection à CMV, de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des
immunosuppresseurs, dont Advagraf.
17
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des
tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes
lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le
traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose
Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps
de saignement, microangiopathie thrombotique
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique,
neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus
(voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge
hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie,
diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques
Très fréquents : insomnies
Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles
mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, tremblements
Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies
périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l’écriture
Peu fréquents : encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires
cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie,
amnésie
Rare : hypertonie
Très rare : myasthénie
Fréquence indéterminée : Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Affections oculaires
Fréquents : troubles oculaires, vision trouble, photophobie
Peu fréquent : cataracte
Rare : cécité
Fréquence indéterminée : neuropathie optique
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents : acouphènes
Peu fréquent : hypoacousie
Rare : surdité neurosensorielle
Très rares : troubles de l’audition
18
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquents : insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies
supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations
Rares : épanchements péricardiques
Très rares : torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension
Fréquents : accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs,
hémorragies, maladie vasculaire périphérique
Peu fréquents : thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux,
pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhées, nausées
Fréquents : signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales
et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales,
ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération,
constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et
ballonnements, selles molles
Peu fréquents : pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien,
altération de la vidange gastrique
Rares : pseudokyste pancréatique, subiléus
Affections hépatobiliaires
Fréquents : troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et
ictère
Rares : maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l’artère hépatique
Très rare : insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation
Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquents : troubles articulaires
Rare diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose
tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux
Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
19
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la
température corporelle
Peu fréquents : état pseudo-grippal, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son
état normal, défaillance multiviscérale, sensation d’oppression thoracique,
intolérance au chaud et au froid
Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif
Très rare : augmentation du tissu adipeux.
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la
fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase
sanguine
Très rares : anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à
l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence
de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du
tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l’organe transplanté associés ont été
rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Description des effets indésirables sélectionnés
Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant
que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste
typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs
et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une
réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une
immunosuppression alternative.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été
rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées,
nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et
hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions
vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux
érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez
certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou
l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie
orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent
être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
20
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC :
L04AD02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine
cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique
et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une
inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la
transcription d’une partie des gènes des cytokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in
vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement
responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la
prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les
interleukines-2 et -3 et l’interféron- γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.
Résultats des essais cliniques réalisés avec Advagraf, tacrolimus une fois par jour
Transplantation hépatique
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été
comparées chez 471 receveurs d’une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus
confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 %
dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe Prograf (n = 234). La différence entre
les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %, 12,3 %]).
Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pour Advagraf et de 90,8 % pour Prograf ; dans
le bras Advagraf, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf,
24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour
Advagraf et de 85,6 % pour Prograf.
Transplantation rénale
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec le mycophénolate
mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’une transplantation rénale
de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la
transplantation était de 18,6 % dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe Prograf
(n = 336). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,8 % (intervalle de
confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9 % pour
Advagraf et de 97,5 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 10 patients sont décédés (3 femmes,
7 hommes) et dans le bras Prograf, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du
greffon à 12 mois était de 91,5 % pour Advagraf et de 92,8 % pour Prograf.
L’efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d’Advagraf, tous 3 en association avec un
traitement d’induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs
d’une transplantation rénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (défini comme le
décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de
14,0 % dans le groupe Advagraf (n = 214), de 15,1 % dans le groupe Prograf (n = 212) et de 17,0 %
dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (Advagraf –
ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 % [-9,9 %, 4,0 %]) pour Advagraf versus ciclosporine et –
1,9 % (Prograf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 % [- 8,9 %, 5,2 %]) pour Prograf versus
ciclosporine. Les taux de survie patient à 12 mois ont été de 98,6 % pour Advagraf, de 95,7 % pour
Prograf et de 97,6 % pour la ciclosporine ; dans le bras Advagraf, 3 patients sont décédés (3 hommes),
dans le bras Prograf, 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras ciclosporine,
21
6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour
Advagraf, de 92,9 % pour Prograf et de 95,7 % pour la ciclosporine.
Efficacité clinique et tolérance de Prograf gélules deux fois par jour en transplantation d’organes de
novo
Dans des études prospectives, Prograf par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez
près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients
transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de tolérance du Prograf par voie orale dans ces
études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le Prograf était
utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les
résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Transplantation pulmonaire
L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisant Prograf par voie orale a porté sur
110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus
a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie
orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l’incidence
des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux
recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l’incidence des rejets chroniques
(syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a
été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine.
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités
par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une
dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour
avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles
comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe
tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les
épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus
que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une
bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients
sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus
convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus
24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion
intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles
cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe
tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients
ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 %
versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été
numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles,
l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le
tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique utilisant du Prograf par voie orale a inclus 205 receveurs d’une double
transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe
ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec
ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises
entre 8 et 15 ng/ml au 5
ème
jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6
ème
mois. La survie à un an du pancréas
a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine
(p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez
34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par
tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
22
Transplantation intestinale
L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale de Prograf en
immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie
actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant
une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an,
de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de
tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure
de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les
techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV,
l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du
récepteur de l’interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations
résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l’irradiation du greffon dans
l’allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
gastro-intestinal.
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Advagraf est une forme à libération
prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une concentration
maximale sanguine (C
max
) atteinte en moyenne en environ 2 heures (t
max
).
L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la
formulation Prograf) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez
les patients adultes). La biodisponibilité orale d’Advagraf est réduite lorsqu’il est administré après un
repas. La vitesse et le taux d’absorption d’Advagraf sont diminués en présence d’aliments.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut
débuter par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état
d’équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet
donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un
modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un
rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le
tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine
sérique et à la α-1-glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution
déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur
correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4
(CYP3A4) et le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5), et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites
ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du
tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle.
Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par
conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de
2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients
adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et
3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de
protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du
23
métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de
clairance observés après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le
sang total est d’environ 43 heures.
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au
14
C, la plupart de la radioactivité
est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 %
du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le
tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées
chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le
système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après
administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la
dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces
animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui
est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec Advagraf en transplantation
clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses
maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été
altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids
de naissance de la progéniture.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de
la motilité des spermatozoïdes.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Composition de la gélule :
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnesium.
Enveloppe de la gélule :
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Laurylsulfate de sodium
Gélatine.
Encre d’impression (Opacode S-1-15083) :
Gomme laque
Lécithine (de soja)
Siméticone
Oxyde de fer rouge (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
6.2 Incompatibilités
Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et
autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’Advagraf
ne doivent pas contenir de PVC.
24
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette transparente en PVC/PVDC et aluminium ou plaquette perforée unidose en PVC/PVDC
suremballée dans un sachet en aluminium avec un dessicant, contenant 10 gélules par plaquette.
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes ou 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1
gélules à libération prolongée en plaquettes perforées unidose.
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Présentations : 30, 50, 60 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes ou 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1
et 100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes perforées unidose.
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes ou 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1
gélules à libération prolongée en plaquettes perforées unidose.
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes ou 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1
gélules à libération prolongée en plaquettes perforées unidose.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Le tacrolimus ayant des effets immunosuppresseurs, l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou
les muqueuses par les formulations injectables, la poudre ou les granulés contenus dans les
médicaments à base de tacrolimus doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se
produit, laver la peau et rincer l'œil ou les yeux atteint(s).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
EU/1/07/387/001
EU/1/07/387/002
EU/1/07/387/009
EU/1/07/387/014
EU/1/07/387/015
25
EU/1/07/387/016
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
EU/1/07/387/003
EU/1/07/387/004
EU/1/07/387/005
EU/1/07/387/006
EU/1/07/387/017
EU/1/07/387/018
EU/1/07/387/019
EU/1/07/387/020
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
EU/1/07/387/011
EU/1/07/387/012
EU/1/07/387/013
EU/1/07/387/021
EU/1/07/387/022
EU/1/07/387/023
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
EU/1/07/387/007
EU/1/07/387/008
EU/1/07/387/010
EU/1/07/387/024
EU/1/07/387/025
EU/1/07/387/026
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 avril 2007
Date du dernier renouvellement : 13 avril 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
26
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÈRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÈ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry, V93FC86
Irlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée
sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ÉTIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose et des traces de lécithine de soja. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
31
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/001 30 gélules
EU/1/07/387/002 50 gélules
EU/1/07/387/009 100 gélules
EU/1/07/387/014 30 x 1 gélules
EU/1/07/387/015 50 x 1 gélules
EU/1/07/387/016 100 x 1 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Advagraf 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
32
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
Une fois par jour.
34
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SACHETS DES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES
SACHET EN ALUMINIUM Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée (Sachet en
aluminium 30, 50, 100)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
Voie orale.
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
6. AUTRES
Astellas Pharma Europe B.V.
Une fois par jour.
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose et des traces de lécithine de soja. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
60 gélules à libération prolongée
60 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
36
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/003 30 gélules
EU/1/07/387/004 50 gélules
EU/1/07/387/005 60 gélules
EU/1/07/387/006 100 gélules
EU/1/07/387/017 30 x 1 gélules
EU/1/07/387/018 50 x 1 gélules
EU/1/07/387/019 60 x 1 gélules
EU/1/07/387/020 100 x 1 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Advagraf 1 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
37
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
Une fois par jour.
39
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SACHETS DES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES
SACHET EN ALUMINIUM Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée (Sachet en aluminium
30, 50, 60, 100)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
Voie orale.
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
60 gélules à libération prolongée
60 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
6. AUTRES
Astellas Pharma Europe B.V.
Une fois par jour.
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose et des traces de lécithine de soja. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
41
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/011 30 gélules
EU/1/07/387/012 50 gélules
EU/1/07/387/013 100 gélules
EU/1/07/387/021 30 x 1 gélules
EU/1/07/387/022 50 x 1 gélules
EU/1/07/387/023 100 x 1 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Advagraf 3 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
42
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
43
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
Une fois par jour.
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SACHETS DES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES
SACHET EN ALUMINIUM Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée (Sachet en aluminium
30, 50, 100)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
Voie orale.
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
6. AUTRES
Astellas Pharma Europe B.V.
Une fois par jour.
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose et des traces de lécithine de soja. Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Une fois par jour.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
46
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/007 30 gélules
EU/1/07/387/008 50 gélules
EU/1/07/387/010 100 gélules
EU/1/07/387/024 30 x 1 gélules
EU/1/07/387/025 50 x 1 gélules
EU/1/07/387/026 100 x 1 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Advagraf 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
47
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
48
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
Une fois par jour.
49
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SACHETS DES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES
SACHET EN ALUMINIUM Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée (Sachet en aluminium
30, 50, 100)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
Voie orale.
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Utiliser toutes les gélules dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium et avant la
date de péremption.
4. NUMÉRO DU LOT
Lot :
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 gélules à libération prolongée
30 x 1 gélules à libération prolongée
50 gélules à libération prolongée
50 x 1 gélules à libération prolongée
100 gélules à libération prolongée
100 x 1 gélules à libération prolongée
6. AUTRES
Astellas Pharma Europe B.V.
Une fois par jour.
50
B. NOTICE
51
Notice : Information du patient
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
Tacrolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est ce qu’Advagraf et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Advagraf
3. Comment prendre Advagraf
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Advagraf
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Advagraf et dans quels cas est-il utilisé
Advagraf contient la substance active tacrolimus. C’est un immunosuppresseur. Après votre
transplantation d’organe (foie, rein), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe.
Advagraf est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, en permettant à votre
corps d’accepter l’organe transplanté.
Vous pouvez également recevoir Advagraf pour traiter le rejet de votre foie, rein, cœur ou autre organe
transplanté lorsque le traitement que vous preniez précédemment n’a pas pu contrôler cette réponse
immunitaire après votre transplantation.
Advagraf est utilisé chez l’adulte.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Advagraf
Ne prenez jamais Advagraf
- si vous êtes allergique (hypersensible) au tacrolimus ou à l’un des autres composants contenus
dans Advagraf (voir rubrique 6).
- si vous êtes allergique au sirolimus ou à tout autre antibiotique macrolide (par exemple
érythromycine, clarithromycine, josamycine).
Avertissements et précautions
Prograf et Advagraf contiennent tous deux la substance active, tacrolimus. Cependant, Advagraf est
pris une fois par jour, alors que Prograf est pris deux fois par jour. En effet Advagraf gélules permet
une libération prolongée (libération plus lente sur une plus longue période) du tacrolimus. Advagraf et
Prograf ne sont pas interchangeables.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Advagraf :
52
- si vous prenez l’un des médicaments mentionnés dans la rubrique « Autres médicaments et
Advagraf »
- si vous avez ou avez eu des problèmes de foie
- si vous avez des diarrhées depuis plus d’un jour
- si vous ressentez de fortes douleurs abdominales associées ou non à d'autres symptômes, tels
que frissons, fièvre, nausées ou vomissements
- si vous présentez une altération de l’activité électrique de votre cœur appelée « allongement de
l'intervalle QT »
- si vous avez ou avez eu des lésions des plus petits vaisseaux sanguins connues sous le nom de
microangiopathie thrombotique/purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome
hémolytique et urémique. Prévenez votre médecin si vous avez de la fièvre, des ecchymoses
sous la peau (qui peuvent apparaître sous forme de points rouges), une fatigue inexpliquée,
une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux, une diminution du débit urinaire, une
perte de la vision et des convulsions (voir rubrique 4). Lorsque le tacrolimus est pris en même
temps que le sirolimus ou l’évérolimus, le risque de développer ces symptômes peut
augmenter.
Veuillez éviter de prendre des remèdes à base de plantes, par exemple le millepertuis (Hypericum
perforatum) ou tout autre produit à base de plantes, car ils peuvent affecter l'efficacité et la posologie
d'Advagraf que vous devez recevoir. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de
prendre tout produit ou remède à base de plantes.
Votre médecin peut avoir besoin d’adapter votre posologie d’Advagraf.
Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut
avoir besoin de pratiquer des analyses de sang, d’urine, des examens cardiaques, des bilans visuels afin
de déterminer la posologie appropriée d’Advagraf.
Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous prenez
Advagraf. Ceci est dû au fait que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer
cutané. Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de
protection.
Précaution de manipulation :
Le contact direct avec une partie de votre corps comme la peau ou les yeux, ou l'inhalation de
solutions injectables, de poudre ou de granulés contenus dans les médicaments à base de tacrolimus
doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se produit, laver la peau et les yeux.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Advagraf n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18
ans.
Autres médicaments et Advagraf
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance ou un produit de phytothérapie (à base de plantes), parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
Il n’est pas recommandé de prendre Advagraf avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé
dans la prévention du rejet d’organes transplantés).
Si vous devez consulter un médecin autre que votre spécialiste en transplantation, indiquez au
médecin que vous prenez du tacrolimus. Votre médecin aura peut-être besoin de consulter votre
spécialiste en transplantation si vous devez utiliser un autre médicament qui pourrait augmenter
ou diminuer votre concentration sanguine de tacrolimus.
53
Les concentrations sanguines d’Advagraf peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous
prenez et Advagraf peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut
nécessiter une interruption de prise, une augmentation ou une diminution de la posologie d’Advagraf.
Chez certains patients, les concentrations sanguines de tacrolimus ont augmenté lors de la prise
d'autres médicaments. Ces augmentations pourraient conduire à des effets indésirables graves, tels que
des troubles rénaux, du système nerveux et du rythme cardiaque (voir rubrique 4).
Un effet sur les concentrations sanguines d'Advagraf peut survenir très rapidement après le début de
l'utilisation d'un autre médicament, par conséquent il peut être nécessaire de surveiller fréquemment et
en continu votre concentration sanguine d'Advagraf dans les premiers jours qui suivent le début de la
prise d'un autre médicament, puis fréquemment pendant la poursuite du traitement par cet autre
médicament. Certains autres médicaments peuvent provoquer une diminution des concentrations
sanguines de tacrolimus, ce qui peut augmenter le risque de rejet de l'organe transplanté. Vous devez
notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris des médicaments
ci-dessous :
- médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides,
utilisés pour traiter des infections, par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole,
posaconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole, miconazole, caspofungine,
télithromycine, érythromycine, clarithromycine, josamycine, azithromycine, rifampicine,
rifabutine, isoniazide et flucloxacilline
- le letermovir, utilisé pour prévenir les maladies causées par le CMV (cytomégalovirus humain)
- des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le
médicament « booster » cobicistat, et les comprimés combinés, ou les inhibiteurs non-
nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (éfavirenz, étravirine, névirapine) utilisés pour
traiter les infections à VIH
- des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, l’association
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, elbasvir/grazoprévir, et
glécaprévir/pibrentasvir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C
- le nilotinib et l’imatinib, l’idélalisib, le céritinib, le crizotinib, l’apalutamide, l’enzalutamide, ou
le mitotane (utilisés pour traiter certains cancers)
- l’acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de
greffe
- les médicaments utilisés pour traiter les ulcères d’estomac et les reflux acides (par exemple
oméprazole, lansoprazole ou cimétidine)
- les antiémétiques utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple
métoclopramide)
- le cisapride ou l’anti-acide hydroxyde de magnésium - aluminium, utilisés pour traiter les
brûlures d’estomac
- la pilule contraceptive ou d’autres traitements hormonaux avec de l’éthinyloestradiol, des
traitements hormonaux avec du danazol
- les médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou les troubles cardiaques (par
exemple nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil)
- les anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler l’arythmie (battements irréguliers du
cœur)
- les médicaments appelés « statines » utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de
triglycérides
- la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie
- le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la fièvre
- les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone, appartenant à la classe des corticoïdes
utilisés pour traiter les inflammations ou pour affaiblir le système immunitaire (par exemple
dans le rejet du greffon)
- la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression
- des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des
extraits de Schisandra sphenanthera
- le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
54
Prévenez votre médecin si vous recevez un traitement pour l’hépatite C. Le traitement médicamenteux
de l'hépatite C peut modifier votre fonction hépatique et affecter vos concentrations sanguines de
tacrolimus. Les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent chuter ou augmenter selon les
médicaments prescrits pour l’hépatite C. Votre médecin peut devoir surveiller étroitement vos
concentrations sanguines de tacrolimus et procéder aux ajustements nécessaires de la posologie
d’Advagraf une fois le traitement de l'hépatite C démarré.
Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l’ibuprofène (utilisé pour
traiter la fièvre, l’inflammation et la douleur), des antibiotiques (cotrimoxazole, vancomycine, ou
aminosides comme la gentamicine), de l’amphotéricine B (utilisée pour traiter des infections
fongiques) ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple aciclovir,
ganciclovir, cidofovir, foscarnet). Ils peuvent aggraver des problèmes rénaux ou du système nerveux
lorsqu’ils sont pris avec Advagraf.
Prévenez votre médecin si vous prenez du sirolimus ou de l’évérolimus. Lorsque le tacrolimus est pris
en même temps que le sirolimus ou l’évérolimus, le risque de développer une microangiopathie
thrombotique, un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique
peut augmenter (voir rubrique 4).
Votre médecin doit également savoir si, vous prenez des suppléments de potassium ou certains
diurétiques utilisés dans l’insuffisance cardiaque, l’hypertension et les maladies rénales (par exemple
amiloride, triamtérène ou spironolactone), ou les antibiotiques triméthoprime ou cotrimoxazole qui
peuvent augmenter le taux de potassium dans votre sang, des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS, par exemple l’ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre, la douleur et l’inflammation, des
anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour le diabète, pendant votre
traitement avec Advagraf.
Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.
Advagraf avec des aliments et boissons
Évitez de consommer des pamplemousses (ainsi que le jus de pamplemousse) pendant le traitement
avec Advagraf, sa concentration dans le sang pouvant en être affectée.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin avant d’utiliser Advagraf. Une étude a évalué l’issue de grossesses chez des
femmes traitées par tacrolimus et des femmes traitées par d’autres immunosuppresseurs. Bien que les
preuves dans cette étude soient insuffisantes pour tirer des conclusions, des taux plus élevés de fausses
couches ont été rapportés parmi les patientes ayant reçu une transplantation du rein ou du foie traitées
par tacrolimus, ainsi que des taux plus élevés d'hypertension persistante associée à une perte de
protéines dans les urines se développant pendant la grossesse ou la période post-partum (une
pathologie appelée pré-éclampsie) parmi les patientes ayant reçu une transplantation du rein. Aucune
augmentation du risque de malformation congénitale majeure associée à l’utilisation d’Advagraf n’a
été observée.
Advagraf passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous utilisez
Advagraf.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines si vous avez des vertiges ou si
vous vous sentez somnolent(e), ou si vous avez des difficultés à bien voir après avoir pris Advagraf.
Ces effets sont plus fréquents si vous buvez également de l’alcool.
Advagraf contient du lactose, du sodium et de la lécithine (soja)
Advagraf contient du lactose (le sucre du lait). Si vous avez été informé par votre médecin que vous
êtes intolérant à certains sucres, veuillez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
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Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
L’encre d’impression utilisée sur les gélules d’Advagraf contient de la lécithine de soja. Si vous êtes
allergique à l’arachide ou au soja, parlez-en à votre médecin afin qu’il décide si vous pouvez utiliser ce
médicament.
3. Comment prendre Advagraf
Veillez à toujours prendre Advagraf en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ce médicament doit vous être prescrit
uniquement par un médecin ayant l’expérience du traitement des patients transplantés.
Assurez-vous d’obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre
ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de changer pour un autre médicament
à base de tacrolimus. Ce médicament doit être pris une fois par jour. Si l’aspect de ce médicament
n’est pas le même que d’habitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que
possible à votre médecin ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon
médicament.
La dose d’attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin
et calculée en fonction de votre poids corporel. Les premières doses journalières immédiatement après
la transplantation sont généralement de :
0,10 - 0,30 mg par kg de poids corporel par jour
en fonction de l’organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.
Votre posologie dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous
prenez.
Suite à l’initiation de votre traitement avec Advagraf, des analyses de sang seront effectuées
fréquemment par votre médecin afin de définir la dose correcte. Ensuite, votre médecin demandera des
analyses de sang régulières pour déterminer la dose correcte et adapter la posologie périodiquement.
En général, votre médecin diminuera la dose d’Advagraf lorsque votre état sera stabilisé. Il vous
expliquera avec précision combien de gélules vous devez prendre.
Vous devrez prendre Advagraf tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d’une
immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact
régulier avec votre médecin.
Advagraf doit être pris par voie orale une fois par jour le matin. Prenez Advagraf l’estomac vide ou 2 à
3 heures après un repas. Attendez au moins 1 heure avant le prochain repas. Prendre les gélules
immédiatement après les avoir sorties de la plaquette. Les gélules doivent être avalées entières avec
un verre d’eau. Ne pas avaler le dessicant contenu dans le suremballage en aluminium.
Si vous avez pris plus d’Advagraf que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop d’Advagraf, contactez votre médecin ou le service d’urgences
de l’hôpital le plus proche, immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Advagraf
Si vous avez oublié de prendre vos gélules d’Advagraf le matin, prenez-les le plus tôt possible le
même jour. Ne prenez pas de dose double le matin suivant.
Si vous arrêtez de prendre Advagraf
L’arrêt du traitement par Advagraf peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté.
N’arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.
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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, Advagraf peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Advagraf diminue les mécanismes de défense de votre organisme (système immunitaire) qui ne seront
pas aussi efficaces pour combattre les infections. Ainsi, vous êtes susceptible de développer davantage
d’infections pendant que vous prenez Advagraf.
Certaines infections peuvent être graves ou mortelles et peuvent inclure des infections causées par des
bactéries, des virus, des champignons, des parasites ou d’autres infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d’infection, notamment :
- Fièvre, toux, maux de gorge, sensation de faiblesse ou de malaise général.
- Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision - ces
symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale très rare et grave, qui peut être mortelle
(leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Des effets sévères peuvent apparaître, y compris des réactions allergiques et anaphylactiques. Des
tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le traitement par Advagraf.
Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous avez ou si vous pensez avoir un des
effets indésirables suivants :
Effets indésirables sévères fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :
- une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non d’autres
symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.
- un fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.
- une vision trouble.
Effets indésirables sévères peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :
- une microangiopathie thrombotique (lésions des plus petits vaisseaux sanguins) y compris
un syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou
faible production d’urine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la
peau ou des yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes d’infection.
Effets indésirables sévères rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :
- un Purpura Thrombotique Thrombocytopénique: une maladie impliquant des lésions des
plus petits vaisseaux sanguins et caractérisée par de la fièvre et des bleus sous la peau,
pouvant apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans fatigue extrême
inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des
symptômes d'insuffisance rénale aiguë (pas ou faible production d’urine), une perte de la
vision et des convulsions.
- un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou
des muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps.
- une cécité.
Effets indésirables sévères très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :
- un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement
de la face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les
organes génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui
se diffuse, desquamation de la peau.
- des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être
accompagnée de symptômes tels qu’une douleur dans la poitrine (angine), évanouissement,
vertige ou nausées, palpitations (sentir les battements de cœur) et difficulté à respirer.
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Effets indésirables sévères – fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée
prolongée, fièvre et gorge irritée.
- des tumeurs bénignes et malignes résultant d’une immunodépression ont été rapportées.
- des cas d’érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules
rouges), d’anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur
dégradation anormale accompagnée de fatigue) et de neutropénie fébrile (diminution du type
de globules blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés.
On ne connait pas exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires. Vous
pouvez ne pas avoir de symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir :
fatigue, apathie, pâleur anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête,
douleur dans la poitrine et froideur dans les mains et les pieds.
- des cas d’agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs
accompagnée d’ulcères dans la bouche, de fièvre et d’infection(s)). Vous pouvez ne pas
avoir de symptôme ou vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge
irritée.
- des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption
cutanée soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de
la face, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou
à respirer) et vous pouvez ressentir que vous allez vous évanouir.
- un syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) : maux de tête, confusion,
modifications de l'humeur, convulsions et troubles de la vision. Ils pourraient être les signes
d'un trouble appelé Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible, qui a été rapporté
chez certains patients traités par tacrolimus.
- une neuropathie optique (anomalie du nerf optique) : problèmes au niveau de votre vision
tels qu’une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les
détails ou restriction de votre champ de vision.
Les effets indésirables listés ci-dessous peuvent également apparaître sous Advagraf et pourraient être
sévères :
Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) :
- Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium
dans le sang
- Insomnies
- Tremblements, maux de tête
- Hypertension
- Anomalies des tests de la fonction hépatique
- Diarrhées, nausées
- Troubles rénaux
Effets indésirables fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :
- Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs),
augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (vues
dans les analyses sanguines)
- Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium,
surcharge hydrique, augmentation du taux d’acide urique ou des lipides dans le sang,
diminution de l’appétit, augmentation de l’acidité dans le sang, autres modifications des sels
minéraux dans le sang (vues dans les analyses sanguines)
- Signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l’humeur,
cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
- Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois
douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système
nerveux
- Augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires
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- Bourdonnements dans les oreilles
- Diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence
cardiaque
- Saignements, obstruction partielle ou complète des vaisseaux sanguins, hypotension
- Essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des
poumons, inflammation du pharynx, toux, état pseudo-grippal
- Inflammations ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignement
dans l’estomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans
l’abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences
(« gaz »), ballonnements, selles molles, troubles gastriques
- Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques, atteinte
du tissu hépatique et inflammation du foie
- Démangeaisons, éruptions, perte de cheveux, acné, transpiration excessive
- Douleurs dans les articulations, les membres, le dos et les pieds, spasmes musculaires
- Insuffisance du fonctionnement des reins, diminution de la production d’urine, gêne ou douleur
à la miction
- Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation
de l’enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la
température
Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :
- Anomalies de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines
(vues dans les analyses sanguines)
- Déshydratation
- Diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphates
dans le sang
- Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux,
troubles de l’élocution et du langage, problèmes de mémoire
- Opacité du cristallin
- Troubles de l’audition
- Battements irréguliers du cœur, arrêt cardiaque, diminution du fonctionnement de votre cœur,
affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du cœur, accélération du rythme
cardiaque, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque
- Caillot sanguin dans une veine d’un membre, choc
- Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme
- Occlusion intestinale, augmentation du taux de l’enzyme amylase dans le sang, reflux du
contenu de l’estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée
- Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil
- Troubles articulaires
- Impossibilité d’uriner, règles douloureuses et pertes menstruelles anormales
- Défaillance multiple d’organes, maladie d’allure grippale, augmentation de la sensibilité à la
chaleur et au froid, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation d’énervement, impression
de ne pas être dans son état normal, augmentation de l’enzyme lactate déshydrogénase dans le
sang, perte de poids
Effets indésirables rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :
- Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins
- Augmentation de la raideur musculaire
- Surdité
- Accumulation de liquide autour du cœur
- Difficultés respiratoires aiguës
- Formation d’un kyste dans le pancréas
- Troubles de la circulation sanguine dans le foie
- Développement excessif du système pileux
- Soif, chutes, sensation d’oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère
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Effets indésirables très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :
- Faiblesse musculaire
- Anomalies de l’imagerie cardiaque
- Insuffisance hépatique
- Miction douloureuse avec du sang dans les urines
- Augmentation du tissu adipeux
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Advagraf
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas Advagraf après la date de péremption indiquée sur la boîte après {EXP}. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Utilisez toutes les gélules à libération prolongée
dans l’année qui suit l’ouverture du suremballage en aluminium.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Advagraf
- La substance active est le tacrolimus.
Chaque gélule d’Advagraf 0,5 mg contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Chaque gélule d’Advagraf 1 mg contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Chaque gélule d’Advagraf 3 mg contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Chaque gélule d’Advagraf 5 mg contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
- Les autres composants sont :
Composition de la gélule : hypromellose, éthylcellulose, lactose, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer
rouge (E 172), laurylsulfate de sodium, gélatine.
Encre d’impression : gomme laque, lécithine (de soja), siméticone, oxyde de fer rouge (E 172),
hydroxypropylcellulose.
Comment se présente Advagraf et contenu de l’emballage extérieur
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions
rouges « 0.5 mg » sur la coiffe jaune clair de la gélule et « 647 » sur le corps orange de la gélule,
contenant une poudre blanche.
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes de 10 gélules ou sous
plaquettes perforées unidose de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un
dessicant. Des présentations de 30, 50 et 100 gélules à libération prolongée sont disponibles sous
plaquettes et des présentations de 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée sont
disponibles sous plaquettes perforées unidose.
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Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions
rouges « 1 mg » sur la coiffe blanche de la gélule et « 677 » sur le corps orange de la gélule,
contenant une poudre blanche.
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes de 10 gélules ou sous
plaquettes perforées unidose de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un
dessicant. Des présentations de 30, 50, 60 et 100 gélules à libération prolongée sont disponibles sous
plaquettes et des présentations de 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée sont
disponibles sous plaquettes perforées unidose.
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions
rouges « 3 mg » sur la coiffe orange de la gélule et « 637 » sur le corps orange de la gélule,
contenant une poudre blanche.
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes de 10 gélules ou sous
plaquettes perforées unidose de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un
dessicant. Des présentations de 30, 50 et 100 gélules à libération prolongée sont disponibles sous
plaquettes et des présentations de 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée sont
disponibles sous plaquettes perforées unidose.
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions
rouges « 5 mg » sur la coiffe gris-rouge de la gélule et « 687 » sur le corps orange de la gélule,
contenant une poudre blanche.
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes de 10 gélules ou sous
plaquettes perforées unidose de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un
dessicant. Des présentations de 30, 50 et 100 gélules à libération prolongée sont disponibles sous
plaquettes et des présentations de 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée sont
disponibles sous plaquettes perforées unidose.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
Fabricant :
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin, County Kerry, V93FC86
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Lietuva
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +370 37 408 681
България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: + 359 2 862 53 72
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
61
Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401 500
Magyarország
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Tel.: + 36 1 577 8200
Danmark
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Tlf.: + 45 43 430355
Malta
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Deutschland
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Tel: + 49 (0)89 454401
Nederland
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Eesti
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +372 6 056 014
Norge
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Ελλάδα
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Österreich
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España
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Polska
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Tel.: + 48 (0) 225451 111
France
Astellas Pharma S.A.S.
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Portugal
Astellas Farma, Lda.
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Hrvatska
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România
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Ireland
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Tel: +386 (0) 14011 400
Ísland
Vistor hf
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444 2157
Italia
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Κύπρος
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Sverige
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Tel: + 46 (0)40-650 15 00
Latvija
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Tel: + 371 67 619365
United Kingdom (Northern Ireland)
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Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018
International number: +353 (0)1 4671555
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.
