ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’aprémilast.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient 57 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’aprémilast.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient 114 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’aprémilast.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient 171 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé de 10 mg rose en forme de losange d’une longueur de 8 mm portant la mention

« APR » gravée sur une face et « 10 » sur l’autre face.

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé de 20 mg marron en forme de losange d’une longueur de 10 mm portant la

mention « APR » gravée sur une face et « 20 » sur l’autre face.

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé de 30 mg beige en forme de losange d’une longueur de 12 mm portant la mention

« APR » gravée sur une face et « 30 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rhumatisme psoriasique

Otezla, seul ou en association avec un traitement de fond antirhumatismal (DMARD), est indiqué dans

le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse

insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur (voir rubrique 5.1).

Psoriasis

Otezla est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique (PSO) modéré à sévère chez

les patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements

systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la photothérapie UVA + psoralène (PUVA

thérapie).

Psoriasis pédiatrique

Otezla est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques (PSO) modéré à sévère chez les enfants et

adolescents à partir de 6 ans et pesant au moins 20 kg, qui nécessitent un traitement systémique.

Maladie de Behçet

Otezla est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’ulcères buccaux associés à la

maladie de Behçet (MB) qui sont éligibles à un traitement systémique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Otezla doit être initié par des spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le

traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Behçet.

Posologie

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, de psoriasis ou de la maladie de Behçet

La dose recommandée d’aprémilast pour les patients adultes est de 30 mg prise par voie orale deux

fois par jour. Un schéma d’initiation du traitement doit être appliqué comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1. Schéma d’initiation du traitement pour les patients adultes

Jour 1

Jour 2

Jour 3

Jour 4

Jour 5

À partir du jour 6

Matin

Soir

Matin

Soir

Matin

Soir

Matin

Soir

Matin

Soir

10 mg

20 mg

30 mg

Patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère

La dose recommandée d’aprémilast chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus présentant un

psoriasis en plaques modéré à sévère dépend du poids corporel. La dose recommandée d’aprémilast

est de 20 mg pris par voie orale deux fois par jour pour les patients pédiatriques pesant de 20 kg à

moins de 50 kg, et de 30 mg pris par voie orale deux fois par jour pour les patients pédiatriques pesant

au moins 50 kg, après le schéma d’initiation du traitement présenté dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2. Schéma d’initiation du traitement pour les patients pédiatriques

Poids

corporel

Jour 1

Jour 2

Jour 3

Jour 4

Jour 5

À partir du

jour 6

Matin

Soir

Matin

Soir

Matin

Soir

Matin

Soir

Matin

Soir

20 kg à

moins

de 50 kg

10 mg

20 mg

50 kg

ou plus

10 mg

20 mg

30 mg

Toutes les indications (psoriasis chez l’adulte et l’enfant, rhumatisme psoriasique, maladie de Behçet)

Aucun nouveau schéma d’initiation n’est nécessaire après ce schéma initial.

La dose recommandée d’aprémilast deux fois par jour doit être prise à environ 12 heures d’intervalle

(matin et soir), sans conditions de prise alimentaire.

Si un patient oublie de prendre une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible. S’il est

presque l’heure de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise et la prochaine dose doit

être prise au moment habituel.

Au cours des études pivots, l’amélioration la plus importante a été observée au cours des 24 premières

semaines de traitement pour le RP et le PSO, et au cours des 12 premières semaines de traitement pour

la MB. En l’absence de signes de bénéfice thérapeutique après cette période, la poursuite du traitement

doit être reconsidérée. La réponse du patient au traitement doit être évaluée régulièrement.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour cette population de patients (voir rubriques 4.8

et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, de psoriasis ou de la maladie de Behçet

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance

rénale légère ou modérée. La dose d’aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les

patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min

estimée par l’équation de Cockroft-Gault). Pour le schéma d’initiation du traitement dans ce groupe, il

est recommandé de prendre la dose d’aprémilast en utilisant le schéma posologique du matin

seulement présenté dans le tableau 1 et d’omettre les doses du soir (voir rubrique 5.2).

Patients pédiatriques présentant un psoriasis modéré à sévère

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus

présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et

plus présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min estimée par

l’équation de Cockroft-Gault), une adaptation de la posologie est recommandée. La dose d’aprémilast

doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques pesant au moins 50 kg et à

20 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques pesant de 20 kg à moins de 50 kg. Pour le

schéma d’initiation du traitement dans ces groupes, il est recommandé de prendre la dose d’aprémilast

du matin uniquement, selon le schéma posologique présenté dans le tableau 2 ci-dessus pour la

catégorie de poids concernée, et d’omettre les doses du soir.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’aprémilast n’ont pas été établies chez les enfants présentant un psoriasis

en plaques modéré à sévère âgés de moins de 6 ans ou ayant un poids corporel inférieur à 20 kg, ni

dans les autres indications pédiatriques. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Otezla est administré par voir orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent

être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Diarrhée, nausées et vomissements

Des cas sévères de diarrhée, de nausées et de vomissements associés à l’utilisation d’aprémilast ont été

signalés après la commercialisation du médicament. La plupart des événements sont survenus dans les

premières semaines de traitement. Dans certains cas, les patients ont été hospitalisés. Les patients âgés

de 65 ans ou plus peuvent être à plus haut risque de complications. Si le patient présente une diarrhée,

des nausées ou des vomissements sévères, l’arrêt du traitement par aprémilast peut s’avérer nécessaire.

Affections psychiatriques

L'aprémilast est associé à une augmentation du risque d'affections psychiatriques telles que l’insomnie

et la dépression. Depuis la commercialisation, la survenue d’idées et de comportements suicidaires, y

compris de suicides, a été observée chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression

(voir rubrique 4.8). Les risques et bénéfices quant à l'instauration ou la poursuite du traitement par

l’aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes

psychiatriques, ou des antécédents d'affections psychiatriques, ou s’ils sont traités de façon

concomitante par des médicaments susceptibles de causer des événements psychiatriques. Les patients

et soignants doivent être avertis du fait qu'ils doivent informer le médecin en cas d'idées suicidaires ou

de tout changement de comportement ou d'humeur. Si les patients présentent de nouveaux symptômes

psychiatriques, ou que des symptômes existants s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou une

tentative de suicide sont identifiées, il est recommandé d'arrêter le traitement par l’aprémilast.

Insuffisance rénale sévère

La dose d’Otezla doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients adultes atteints

d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints d’insuffisance rénale sévère, la dose doit

être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques pesant au moins 50 kg et à

20 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques pesant de 20 kg à moins de 50 kg (voir

rubriques 4.2 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance pondérale

Le poids doit être contrôlé à intervalles réguliers chez les patients présentant une insuffisance

pondérale ainsi que chez les patients pédiatriques ayant un indice de masse corporelle proche de la

limite inférieure ou trop bas lors de l’initiation du traitement. En cas de perte de poids inexpliquée et

cliniquement significative, le patient doit être examiné par un praticien et l’arrêt du traitement doit être

envisagé.

Teneur en lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de

malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce

médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant de l’isoenzyme 3A4 du

cytochrome P450 (CYP3A4), diminue l’exposition systémique à l’aprémilast, ce qui peut entraîner

une perte d’efficacité de l’aprémilast. Par conséquent, l’association d’inducteurs puissants de

l’isoenzyme CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et

millepertuis) et d’aprémilast n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’aprémilast et

de doses répétées de rifampicine a entraîné une diminution d’environ 72 % et 43 % respectivement de

l’aire sous la courbe [concentration versus temps] (ASC) et de la concentration sérique maximale

max

). L’exposition à l’aprémilast est diminuée en cas d’administration concomitante d’inducteurs

puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine), ce qui peut entraîner une réponse clinique inférieure.

Dans les études cliniques, l’aprémilast a été administré en association avec un traitement topique

(incluant corticoïdes, shampooing au goudron et préparations d’acide salicylique pour le cuir chevelu)

et une photothérapie UVB.

Il n’a pas été observé d’interaction cliniquement significative entre le kétoconazole et l’aprémilast.

L’aprémilast peut être administré de façon concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel

que le kétoconazole.

Il n’a pas été observé d’interaction pharmacocinétique entre l’aprémilast et le méthotrexate chez les

patients atteints de rhumatisme psoriasique. L’aprémilast peut être administré en association avec le

méthotrexate.

Il n’a pas été observé d’interaction pharmacocinétique entre l’aprémilast et les contraceptifs oraux

contenant de l’éthinylestradiol et du norgestimate. L’aprémilast peut être administré de façon

concomitante avec des contraceptifs oraux.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Toute grossesse doit être exclue avant l’initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer

doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’aprémilast chez la femme enceinte.

L’aprémilast est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les effets de l’aprémilast sur

la gestation étaient des pertes embryo-fœtales chez la souris et le singe et une diminution du poids des

fœtus et un retard d’ossification chez la souris à des doses supérieures à la dose maximale

actuellement recommandée chez l’homme. Ces effets n’ont pas été observés chez les animaux à une

exposition représentant 1,3 fois l’exposition clinique (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L’aprémilast a été détecté dans le lait de souris allaitantes (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si

l’aprémilast ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour les

nourrissons allaités ne peut être exclu ; par conséquent, l’aprémilast ne doit pas être utilisé pendant

l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez la souris, il

n’a pas été observé d’effets délétères sur la fertilité à des niveaux d’exposition représentant 3 fois

l’exposition clinique chez les mâles et équivalents à l’exposition clinique chez les femelles. Pour les

données précliniques concernant la fertilité voir rubrique 5.3.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aprémilast n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser

des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’aprémilast chez les adultes atteints de RP

et de PSO sont des affections gastro-intestinales (GI), incluant diarrhée (15,7 %) et nausées (13,9 %).

Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des infections des voies

respiratoires supérieures (8,4 %), des céphalées (7,9 %) et des céphalées de tension (7,2 %) et sont

dans la majorité des cas d’intensité légère à modérée.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l’aprémilast chez les adultes atteints de la

MB sont la diarrhée (41,3 %), les nausées (19,2 %), les céphalées (14,4 %), l’infection des voies

respiratoires supérieures (11,5 %), les douleurs abdominales supérieures (8,7 %), les vomissements

(8,7 %) et les douleurs dorsales (7,7 %) et sont pour la plupart d’intensité légère à modérée.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont généralement survenus au cours des 2 premières

semaines de traitement et se sont généralement résorbés en 4 semaines.

Des réactions d’hypersensibilité sont observées peu fréquemment (voir rubrique 4.3).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients adultes traités par l’aprémilast sont présentés

ci-dessous par classe de systèmes d’organes (SOC) et fréquence. Au sein de chaque SOC et groupe de

fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables ont été déterminés à partir des données du programme de développement

clinique de l’aprémilast et des données acquises chez les patients adultes depuis la commercialisation.

Les fréquences des effets indésirables sont celles rapportées dans les groupes traités par l’aprémilast

dans les quatre études de phase III menées dans le rhumatisme psoriasique (n = 1 945) ou dans les

deux études de phase III menées dans le psoriasis (n = 1 184), et dans l’étude de phase III menée dans

la maladie de Behçet (n = 207). Le tableau 3 présente la fréquence la plus élevée observée dans chaque

regroupement de données).

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la

base des données disponibles).

Tableau 3. Synthèse des effets indésirables rapportés lors du traitement du rhumatisme

psoriasique (RP), du psoriasis (PSO) et de la maladie de Behçet (MB)

Classe de Systèmes

d’Organes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et

infestations

Très fréquent

Infection des voies respiratoires supérieures

Fréquent

Bronchite

Rhinopharyngite*

Affections du système

immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Fréquent

Appétit diminué*

Affections

psychiatriques

Fréquent

Insomnie

Dépression

Peu fréquent

Idées et comportements suicidaires

Affections du système

nerveux

Très fréquent

Céphalées*

, a

Fréquent

Migraine*

Céphalées de tension*

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Fréquent

Toux

Affections

gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée*

Nausées*

Fréquent

Vomissements*

Dyspepsie

Selles fréquentes

Douleur abdominale haute*

Reflux gastro-œsophagien

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Rash

Urticaire

Fréquence

indéterminée

Angiœdème

Affections

musculo-squelettiques

et systémiques

Fréquent

Dorsalgie*

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Fréquent

Fatigue

Investigations

Peu fréquent

Perte de poids

* Au moins un de ces effets indésirables a été rapporté comme grave.

Fréquence signalée comme étant fréquente dans le RP et le PSO.

Description de certains effets indésirables

Affections psychiatriques

Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, des cas peu fréquents d’idées et de

comportements suicidaires ont été rapportés ; des cas de suicide ont été signalés après la

commercialisation. Les patients et soignants doivent être avertis qu'ils doivent informer le médecin en

cas d’idées suicidaires (voir rubrique 4.4).

Perte de poids

Le poids des patients a été mesuré de façon systématique dans les études cliniques. La perte de poids

moyenne observée chez les patients adultes atteints de RP et de PSO traités par l’aprémilast pendant

une durée allant jusqu’à 52 semaines a été de 1,99 kg. Au total, 14,3 % des patients traités par

l’aprémilast ont présenté une perte de poids de 5 à 10 %, tandis qu’une perte de poids de plus de 10 %

a été rapportée chez 5,7 % des patients. La perte de poids n’a eu de répercussions cliniques

significatives chez aucun de ces patients. Au total chez 0,1 % des patients, le traitement par

l’aprémilast a été arrêté en raison de l’effet indésirable de perte de poids. La perte de poids moyenne

observée chez les patients adultes atteints de MB traités par l’aprémilast pendant 52 semaines était de

0,52 kg. Au total, 11,8 % des patients recevant l’aprémilast ont observé une perte de poids de 5 à

10 %, tandis que 3,8 % des patients recevant l’aprémilast ont observé une perte de poids supérieure à

10 %. Aucun de ces patients n’a eu de conséquences cliniques manifestes à la suite d’une perte de

poids. Aucun des patients n’a abandonné l’étude en raison d’un effet indésirable de la diminution du

poids.

Se reporter à la mise en garde supplémentaire à la rubrique 4.4 concernant les patients présentant une

insuffisance pondérale au début du traitement.

Populations particulières

Patients âgés

D’après les données acquises depuis la commercialisation, les sujets âgés de 65 ans et plus pourraient

avoir un risque plus élevé de complications de type diarrhée, nausées et vomissements sévères (voir

rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité de l’aprémilast n’a pas été évaluée chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de

psoriasis ou de la maladie de Behçet présentant une insuffisance hépatique.

Patients insuffisants rénaux

Dans les études cliniques menées dans le RP, le PSO ou la MB, le profil de sécurité observé chez les

patients présentant une insuffisance rénale légère était comparable à celui observé chez les patients

ayant une fonction rénale normale. La sécurité de l’aprémilast n’a pas été évaluée dans les études

cliniques chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de psoriasis ou de la maladie de Behçet

présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Patients pédiatriques

La sécurité de l’aprémilast a été évaluée lors d’un essai clinique de 52 semaines mené chez des

patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère (étude

SPROUT). Le profil de sécurité de l’aprémilast observé pendant cette étude était cohérent avec le

profil de sécurité établi précédemment chez des patients adultes présentant un psoriasis en plaques

modéré à sévère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’aprémilast a été étudié chez des volontaires sains ayant reçu une dose quotidienne totale maximale

de 100 mg (50 mg deux fois par jour) administrée pendant 4,5 jours sans signe de toxicités

dose-limitantes. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la survenue de signes et

symptômes d’effets indésirables et d’initier un traitement symptomatique approprié. En cas de

surdosage, un traitement symptomatique et d’appoint est recommandé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code

ATC : L04AA32

Mécanisme d’action

L’aprémilast est une petite molécule prise par voie orale, inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4),

qui agit au niveau intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et

anti-inflammatoires. La PDE4 est une phosphodiestérase spécifique de l’adénosine monophosphate

cyclique (AMPc) qui est la PDE prédominante dans les cellules inflammatoires. L’inhibition de la

PDE4 augmente les taux intracellulaires d’AMPc, ce qui à son tour diminue la réponse inflammatoire

en modulant l’expression du TNF-α, de l’IL-23, de l’IL-17 et d’autres cytokines inflammatoires.

L’AMP cyclique module également les taux de cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10. Ces

médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires ont été impliqués dans le rhumatisme

psoriasique et le psoriasis.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, l’aprémilast a

modulé significativement, mais n’a pas inhibé totalement, la libération d’IL-1α, d’IL-6, d’IL-8, de

MCP-1, de MIP-1β, de MMP-3 et de TNF-α dans le plasma. Après 40 semaines de traitement par

l’aprémilast, il a été observé une diminution des taux plasmatiques d’IL-17 et d’IL-23 et une

augmentation de l’IL-10. Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de psoriasis,

l’aprémilast a diminué l’acanthose des lésions cutanées, l’infiltration de cellules inflammatoires et

l’expression de gènes pro-inflammatoires, dont ceux codant pour la synthase de l’oxyde nitrique

inductible (iNOS), l’IL-12/IL-23p40, l’IL-17A, l’IL-22 et l’IL-8. Dans les études cliniques menées

auprès de patients atteints de la maladie de Behçet traités par l’aprémilast, on a constaté une

association positive significative entre la modification du TNF-alpha plasmatique et l’efficacité

clinique mesurée par le nombre d’ulcères buccaux.

L’aprémilast administré à des doses allant jusqu’à 50 mg deux fois par jour n’a pas entraîné

d’allongement de l’intervalle QT chez des volontaires sains.

Efficacité et sécurité cliniques

Rhumatisme psoriasique

La sécurité et l’efficacité de l’aprémilast ont été évaluées dans trois études multicentriques

randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo (études PALACE 1, PALACE 2 et

PALACE 3) menées selon la même méthodologie chez des patients adultes atteints de RP actif

(≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement de fond antérieur par

une petite molécule ou un agent biologique (DMARDs). Au total, 1 493 patients ont été randomisés et

ont reçu soit le placebo, l’aprémilast 20 mg ou l’aprémilast 30 mg par voie orale deux fois par jour.

Les patients inclus dans ces études avaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois. Une lésion

cutanée de psoriasis répondant aux critères (d’au moins 2 cm de diamètre) était également exigée dans

l’étude PALACE 3. L’aprémilast était administré en monothérapie (34,8 %) ou en association avec des

traitements de fond par petites molécules à doses stables (65,2 %). Les patients ont reçu l’aprémilast

en association avec un ou plusieurs des médicaments suivants : méthotrexate (MTX, ≤ 25 mg/semaine,

54,5 %), sulfasalazine (SSZ, ≤ 2 g/jour, 9,0 %) et léflunomide (LEF ; ≤ 20 mg/jour, 7,4 %).

L’administration concomitante de traitements de fond biologiques, dont les anti-TNF, n’était pas

autorisée. Des patients présentant chaque sous-type de RP, dont une polyarthrite symétrique (62,0 %),

une oligoarthrite asymétrique (26,9 %), une arthrite interphalangienne distale (IPD) (6,2 %), une

arthrite mutilante (2,7 %) et une spondylite prédominante (2,1 %) ont été inclus dans les trois études.

Des patients présentant une enthésopathie préexistante (63 %) ou une dactylite préexistante (42 %) ont

été inclus. Au total, 76,4 % des patients avaient reçu préalablement uniquement un traitement de fond

par petites molécules et 22,4 % par des agents biologiques, dont 7,8 % qui étaient en échec d’un

traitement de fond antérieur par un agent biologique. L’ancienneté médiane du RP était de 5 ans.

Conformément au plan de l’étude, les patients qui ne présentaient pas une amélioration d’au moins

20 % des nombres d’articulations douloureuses et gonflées à la semaine 16 étaient considérés comme

non-répondeurs. Les patients du groupe placebo qui étaient considérés comme non-répondeurs ont été

re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir en aveugle l’aprémilast 20 mg deux fois par jour ou

30 mg deux fois par jour. À la semaine 24, tous les patients qui étaient toujours sous placebo ont

permuté pour recevoir l’aprémilast 20 mg ou 30 mg deux fois par jour. Après 52 semaines de

traitement, les patients ont pu poursuivre l’aprémilast 20 mg ou 30 mg en ouvert dans le cadre de

l’extension à long terme des études PALACE 1, PALACE 2, et PALACE 3, pour une durée de

traitement totale de 5 ans au maximum (260 semaines).

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR (American

College of Rheumatology) 20 à la semaine 16.

Par rapport au placebo, le traitement par l’aprémilast a induit des améliorations significatives des

signes et symptômes du RP, évalués selon les critères de réponse ACR 20 à la semaine 16. Les

pourcentages de patients présentant des réponses ACR 20/50/70 (réponses dans les études PALACE 1,

PALACE 2 et PALACE 3 et les données combinées des trois études) à la semaine 16 pour l’aprémilast

30 mg deux fois par semaine sont présentés dans le tableau 4. Les réponses ACR 20/50/70 étaient

maintenues à la semaine 24.

Chez les patients randomisés initialement pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour, les taux

de réponses ACR 20/50/70 ont été maintenus jusqu’à la semaine 52 dans les études PALACE 1,

PALACE 2, PALACE 3 et combinées (figure 1).

Tableau 4. Pourcentages de patients présentant des réponses ACR à la semaine 16 dans les

études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études combinées

PALACE 1

PALACE 2

PALACE 3

ÉTUDES

COMBINÉES

Placebo

+/–

DMARD

N = 168

Aprémilast

30 mg deux

fois par

jour

+/–

DMARD

N = 168

Placebo

+/–

DMARD

N = 159

Aprémilast

30 mg deux

fois par

jour

+/–

DMARD

N = 162

Placebo

+/–

DMARD

N = 169

Aprémilast

30 mg deux

fois par

jour

+/–

DMARD

N = 167

Placebo

+/–

DMARD

N = 496

Aprémilast

30 mg deux

fois par

jour

+/–

DMARD

N = 497

ACR 20

Semaine 16

19,0 %

38,1 %**

18,9 %

32,1 %*

18,3 %

40,7 %**

18,8 %

37,0 %**

ACR 50

Semaine 16

6,0 %

16,1 %*

5,0 %

10,5 %

8,3 %

15,0 %

6,5 %

13,9 %**

ACR 70

Semaine 16

1,2 %

4,2 %

0,6 %

1,2 %

2,4 %

3,6 %

1,4 %

3,0 %

*p ≤ 0,01 pour l’aprémilast versus placebo.

**p ≤ 0,001 pour l’aprémilast versus placebo.

N : nombre de patients randomisés et traités.

Figure 1. Pourcentages de patients présentant des réponses ACR 20/50/70 jusqu’à la semaine 52

dans l’analyse combinée des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 (NRI*)

* NRI : imputation des non-répondeurs. Les patients sortis prématurément de l’étude avant le temps d’évaluation et ceux qui

n’avaient pas de données suffisantes pour une détermination définitive du statut de réponse au temps d’évaluation sont

comptabilisés comme non-répondeurs.

Chez les 497 patients randomisés initialement pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour,

375 (75 %) recevaient toujours ce traitement à la semaine 52. Chez ces patients, les taux de réponses

ACR 20/50/70 à la semaine 52 ont été respectivement de 57 %, 25 % et 11 %. Parmi les 497 patients

initialement randomisés pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75 %) patients ont

intégré les études d’extension à long terme et, parmi ces derniers, 221 patients (59 %) étaient toujours

sous traitement à la semaine 260. Les réponses ACR se sont maintenues tout au long des études

d'extension à long terme en ouvert pendant une durée maximale de 5 ans.

Les réponses observées dans le groupe traité par l’aprémilast ont été comparables chez les patients

recevant ou non des traitements de fond concomitants, dont le MTX. Le taux de réponse ACR 20 à la

semaine 16 a été plus élevé chez les patients traités par l’aprémilast qui avaient reçu antérieurement

des traitements de fond ou des biothérapies aprémilast que les patients recevant le placebo.

Des réponses ACR similaires ont été observées chez les patients atteints de différents sous-types de

RP, dont l’arthrite IPD. Le nombre de patients présentant les sous-types d’arthrite mutilante et de

spondylite prédominante était trop faible pour permettre une évaluation significative.

Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations du score de l’échelle

d’activité de la maladie DAS28 calculé en utilisant la valeur de la protéine C réactive (DAS28-CRP) et

du pourcentage de patients obtenant une réponse selon les critères d’évaluation de la réponse dans le

rhumatisme psoriasique (PsARC) modifiés ont été plus élevées dans le groupe aprémilast que dans le

groupe placebo à la semaine 16 (valeur p nominale ≤ 0,0004, valeur p ≤ 0,0017 respectivement). Ces

améliorations étaient maintenues à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le

traitement par l’aprémilast attribué par randomisation au début de l’étude, le score DAS28-CRP et la

réponse PsARC ont été maintenus jusqu’à la semaine 52.

Aux semaines 16 et 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l’activité périphérique du

rhumatisme psoriasique (par exemple nombre d’articulations gonflées, nombre d’articulations

douloureuses, dactilytes et enthésites) et des manifestations cutanées du psoriasis ont été observées

chez les patients traités par l’aprémilast. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par

Semaine d’étude

Taux de réponse

± ET (%)

Critère d’évaluation

n/m (%)

ACR 20

184/497 (37,0)

196/497 (39,4)

222/497 (44,7)

209/497 (42,1)

ACR 50

69/497 (13,9)

93/497 (18,7)

102/497 (20,5)

90/497 (18,1)

ACR 70

15/497 (3,0)

33/497 (6,6)

44/497 (8,9)

38/497 (7,6)

Critère d’évaluation

ACR 20

ACR 50

ACR 70

l’aprémilast attribué par randomisation au début de l’étude, ces améliorations ont été maintenues

jusqu’à la semaine 52.

Les réponses cliniques se sont maintenues pour ces mêmes paramètres activité périphérique et

manifestations cutanées du psoriasis dans les études d'extension en ouvert pendant une période de

traitement d’une durée maximale de 5 ans.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Par rapport au placebo, des améliorations statistiquement significatives de la fonction physique,

évaluées par la variation du score de l’indice d’activité fonctionnelle HAQ par rapport au score initial,

ont été observées à la semaine 16 chez les patients traités par l’aprémilast dans les études PALACE 1,

PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études combinées. L’amélioration des scores HAQ était

maintenue à la semaine 24.

Chez les patients randomisés initialement pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour, la

variation du score HAQ à la semaine 52 par rapport au score initial a été de –0,333 dans le groupe

aprémilast 30 mg deux fois par jour dans une analyse combinée de la phase en ouvert des études

PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3.

Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, il a été observé aux semaines 16 et 24 des

améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées par les variations par rapport

aux valeurs initiales du score du domaine Fonction physique (FP) du questionnaire de santé en

36 items version 2 (Short Form Health Survey - SF-36v2) et du score du questionnaire d’Evaluation

Fonctionnelle du Traitement des Maladies Chroniques-Fatigue (Chronic Illness Therapy –

Fatigue - FACIT-fatigue) chez les patients traités par l’aprémilast par rapport à ceux recevant le

placebo. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l’aprémilast, attribué par

randomisation initiale au début de l’étude, l’amélioration de la fonction physique et du score

FACIT-fatigue a été maintenue jusqu’à la semaine 52.

L’amélioration de la fonction physique, telle qu’évaluée par le score HAQ-DI, le domaine SF36v2PF

et le score FACIT-fatigue, s'est maintenue dans les études d’extension en ouvert pendant une période

de traitement d’une durée maximale de 5 ans.

Psoriasis chez l’adulte

La sécurité et l’efficacité de l’aprémilast ont été évaluées dans deux études multicentriques,

randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo (études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) menées

chez un total de 1 257 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec ≥ 10 % de

surface corporelle (SC) atteinte, qui avaient un score d’étendue et de sévérité du psoriasis (PASI -

Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12, un score d’évaluation globale par le médecin (sPGA - static

Physician Global Assessment) ≥ 3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la

photothérapie ou à un traitement systémique.

Ces études ont été menées selon la même méthodologie jusqu’à la semaine 32. Dans les deux études,

les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour

ou le placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée versus placebo) puis, pendant les semaines 16 à

32, tous les patients ont reçu l’aprémilast 30 mg deux fois par jour (phase d’entretien). Pendant la

phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32 à 52), les patients randomisés initialement au

traitement par l’aprémilast ayant obtenu une réduction du score PASI d’au moins 75 % (PASI 75)

(étude ESTEEM 1) ou d’au moins 50 % (PASI 50) (étude ESTEEM 2) ont été re-randomisés en

semaine 32 pour recevoir le placebo ou l’aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui avaient

été re-randomisés dans le groupe placebo et ayant perdu la réponse PASI 75 (ESTEEM 1) ou qui

avaient perdu l’amélioration de 50 % du score PASI à la semaine 32 par rapport au score initial

(ESTEEM 2) ont été retraités par l’aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui n’avaient pas

obtenu la réponse PASI spécifiée à la semaine 32 ou qui avaient été randomisés initialement pour

recevoir le placebo ont poursuivi le traitement par l’aprémilast jusqu’à la semaine 52. L’utilisation de

dermocorticoïdes d’activité faible sur le visage, les aisselles et l’aine, de shampooing au goudron et/ou

de préparations d’acide salicylique pour le cuir chevelu était autorisée pendant toutes les études. De

plus, à la semaine 32, les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse PASI 75 dans l’étude

ESTEEM 1 ou de réponse PASI 50 dans l’étude ESTEEM 2 pouvaient utiliser des traitements

topiques du psoriasis et/ou recevoir une photothérapie en plus du traitement par l’aprémilast 30 mg

deux fois par jour.

Après 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre l’aprémilast 30 mg en ouvert dans le

cadre de l’extension à long terme des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, pour une durée de traitement

totale de 5 ans au maximum (260 semaines).

Dans les deux études, le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une

réponse PASI 75 à la semaine 16. Le principal critère secondaire était le pourcentage de patients

obtenant un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à la semaine 16.

Le score PASI initial moyen était de 19,07 (médiane 16,80) et les pourcentages de patients ayant un

score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) lors de l’inclusion étaient respectivement de 70,0 % et 29,8 %,

avec une SC atteinte moyenne de 25,19 % (médiane 21,0 %) lors de l’inclusion. Environ 30 % des

patients avaient reçu antérieurement une photothérapie et 54 % un traitement systémique

conventionnel et/ou une biothérapie pour le traitement du psoriasis (en incluant les échecs de

traitement), 37 % des patients ayant reçu antérieurement un traitement systémique conventionnel et

30 % une biothérapie. Environ un tiers des patients n’avaient pas reçu préalablement de photothérapie,

de traitement systémique conventionnel ou de biothérapie. Dix-huit pour cent des patients avaient des

antécédents de rhumatisme psoriasique.

Les pourcentages de patients obtenant des réponses PASI 50, PASI 75 et PASI 90 et un score sPGA de

0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. Par rapport au placebo,

le traitement par l’aprémilast a conduit à une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré

à sévère, démontrée par le pourcentage de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 16.

L’amélioration clinique mesurée par le score sPGA et les réponses PASI 50 et PASI 90 a également

été observée à la semaine 16. De plus, l’aprémilast a apporté un bénéfice thérapeutique sur les

nombreuses manifestations du psoriasis dont le prurit, l’atteinte unguéale, l’atteinte du cuir chevelu et

les mesures de la qualité de vie.

Tableau 5. Réponse clinique à la semaine 16 dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2

(population FAS

LOCF

)

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Placebo

APR 30 mg deux fois

par jour*

Placebo

APR 30 mg deux fois

par jour*

282

562

137

274

PASI

75, n (%)

15 (5,3)

186 (33,1)

8 (5,8)

79 (28,8)

Score sPGA

Blanchi ou

Presque Blanchi, n (%)

11 (3,9)

122 (21,7)

6 (4,4)

56 (20,4)

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

330 (58,7)

27 (19,7)

152 (55,5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

55 (9,8)

2 (1,5)

24 (8,8)

Variation en pourcentage de

la SC atteinte

(%)

moyenne ± ET

–6,9

± 38,95

–47,8

± 38,48

–6,1

± 47,57

–48,4

± 40,78

Variation du score EVA

prurit (mm), moyenne ± ET

–7,3

± 27,08

–31,5

± 32,43

–12,2

± 30,94

–33,5

± 35,46

Variation du score DLQI

moyenne ± ET

-2,1

± 5,69

-6,6

± 6,66

-2,8

± 7,22

-6,7

± 6,95

Variation du score SF-36

MCS

, moyenne ± ET

–1,02

± 9,161

2,39

± 9,504

0,00

± 10,498

2,58

± 10,129

* p < 0,0001 pour l’aprémilast versus placebo, à l’exception de la réponse PASI-90 dans l’étude ESTEEM 2 et de la variation

du score SF-36 MCS pour lesquelles p = 0,0042 et p = 0,0078 respectivement.

FAS = Full Analysis Set.

LOCF = Last Observation Carried forward (dernière observation reportée).

PASI = score d’étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index).

sPGA = évaluation globale par le médecin (static Physician Global Assessment).

SC = surface corporelle.

EVA = échelle visuelle analogique ; 0 = absence de prurit, 100 = prurit très sévère.

DLQI = Questionnaire qualité de vie-dermatologie (Dermatology Life Quality Index) ; 0 = pas d’impact sur la qualité de

vie, 30 = impact très important sur la qualité de vie.

SF-36 MCS = score composite mental du questionnaire de santé en 36 items. ET : écart-type.

Le bénéfice clinique de l’aprémilast a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis en fonction

des caractéristiques démographiques et cliniques initiales (incluant l’ancienneté du psoriasis et les

antécédents de rhumatisme psoriasique). Le bénéfice clinique de l’aprémilast a également été

démontré quelles que soient l’utilisation antérieure de traitements du psoriasis et la réponse aux

traitements antérieurs. Des taux de réponse comparables ont été observés dans tous les sous-groupes

définis en fonction du poids.

Par rapport au placebo, la réponse à l’aprémilast a été rapide, avec des améliorations significativement

plus importantes à la semaine 2 des signes et symptômes du psoriasis, dont l’étendue et la sévérité du

psoriasis (PASI), la gêne ou douleur cutanée et le prurit. En général, les réponses PASI ont été

obtenues à la semaine 16 et maintenues jusqu’à la semaine 32.

Dans les deux études, l’amélioration en pourcentage moyenne du score PASI par rapport au score

initial est restée stable pendant la phase randomisée de sevrage du traitement chez les patients

re-randomisés au traitement par l’aprémilast à la semaine 32 (tableau 6).

Tableau 6. Persistance de l’effet chez les patients randomisés au traitement par l’APR 30 mg

deux fois par jour à la semaine 0 et re-randomisés pour recevoir l’APR 30 mg deux fois par jour

de la semaine 32 à la semaine 52

Temps

d’évaluation

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Patients ayant obtenu une

réponse PASI 75 à la semaine 32

Patients ayant obtenu une

réponse PASI 50 à la semaine 32

Variation en

pourcentage du

score PASI par

rapport au score

initial, moyenne

(%) ± ET

Semaine 16

–77,7 ± 20,30

–69,7 ± 24,23

Semaine 32

–88 ± 8,30

–76,7 ± 13,42

Semaine 52

–80,5 ± 12,60

–74,4 ± 18,91

Variation du score

DLQI par rapport

au score initial,

moyenne ± ET

Semaine 16

–8,3 ± 6,26

–7,8 ± 6,41

Semaine 32

–8,9 ± 6,68

–7,7 ± 5,92

Semaine 52

–7,8 ± 5,75

–7,5 ± 6,27

Pourcentage de

patients ayant un

score ScPGA

(échelle

d’évaluation

globale par le

médecin du

psoriasis du cuir

chevelu) de 0 ou 1,

n/N (%)

Semaine 16

40/48 (83,3)

21/37 (56,8)

Semaine 32

39/48 (81,3)

27/37 (73,0)

Semaine 52

35/48 (72,9)

20/37 (54,1)

Inclut les patients re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir l’APR 30 mg deux fois par jour ayant une valeur initiale et

une valeur après l’inclusion lors de la semaine d’étude évaluée.

N est basé sur les patients présentant un psoriasis du cuir chevelu modéré ou plus sévère qui ont été re-randomisés à la

semaine 32 pour recevoir l’APR 30 mg deux fois par jour. Les patients ayant des données manquantes étaient comptabilisés

comme non-répondeurs.

ET : écart-type.

Dans l’étude ESTEEM 1, environ 61 % des patients re-randomisés au traitement par l’aprémilast à la

semaine 32 présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Chez les patients ayant au moins une

réponse PASI 75 qui avaient été re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir le placebo pendant une

phase randomisée de sevrage du traitement, 11,7 % présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52.

Le délai médian de perte de la réponse PASI 75 chez les patients re-randomisés dans le groupe placebo

a été de 5,1 semaines.

Dans l’étude ESTEEM 2, environ 80,3 % des patients re-randomisés au traitement par l’aprémilast à la

semaine 32 présentaient une réponse PASI 50 à la semaine 52. Chez les patients ayant au moins une

réponse PASI 50 qui avaient été re-randomisés dans le groupe placebo à la semaine 32, 24,2 %

présentaient une réponse PASI 50 à la semaine 52. Le délai médian de perte de l’amélioration de 50 %

du score PASI à la semaine 32 a été de 12,4 semaines.

Après le sevrage randomisé du traitement à la semaine 32, environ 70 % des patients de l’étude

ESTEEM 1 et 65,6 % des patients de l’étude ESTEEM 2 ont obtenu à nouveau des réponses PASI 75

(ESTEEM 1) ou PASI 50 (ESTEEM 2) après la réinitiation du traitement par l’aprémilast. Du fait du

plan des études, la durée du retraitement était variable, de 2,6 à 22,1 semaines.

Dans l’étude ESTEEM 1, les patients randomisés initialement au traitement par l’aprémilast qui

n’avaient obtenu de réponse PASI 75 à la semaine 32 pouvaient utiliser des traitements topiques

concomitants et/ou recevoir une photothérapie UVB des semaines 32 à 52. Chez ces patients, 12 % ont

présenté une réponse PASI 75 à la semaine 52 avec l’aprémilast plus un traitement topique et/ou une

photothérapie.

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations (diminutions) significatives de l’atteinte

unguéale, mesurées par la variation en pourcentage de l’indice de gravité de l’atteinte psoriasique de

l’ongle (NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index) par rapport à la valeur initiale, ont été observées à la

semaine 16 chez les patients traités par l’aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo

(p < 0,0001 et p = 0,0052 respectivement). Des améliorations supplémentaires de l’atteinte unguéale

ont été observées à la semaine 32 chez les patients recevant un traitement continu par l’aprémilast.

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives du psoriasis du cuir

chevelu de sévérité au moins modérée (≥ 3), mesurées par le pourcentage de patients obtenant un score

de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sur l’échelle d’évaluation globale par le médecin du psoriasis du

cuir chevelu (ScPGA) à la semaine 16, ont été observées chez les patients traités par l’aprémilast par

rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,0001 pour les deux études). En général, les

améliorations ont été maintenues chez les patients re-randomisés pour recevoir l’aprémilast de la

semaine 32 à la semaine 52 (tableau 6).

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives de la qualité de vie

mesurée par le questionnaire qualité de vie-dermatologie (DLQI) et le score composite mental du

questionnaire de santé en 36 items (SF-36v2-MCS) ont été observées chez les patients traités par

l’aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 5). Les améliorations du score DLQI

ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 chez les patients qui avaient été re-randomisés au traitement

par l’aprémilast à la semaine 32 (tableau 6). En outre, dans l’étude ESTEEM 1, par rapport aux

patients recevant le placebo, les patients traités par l’aprémilast ont obtenu une amélioration

significative sur l’échelle d’évaluation des limitations des capacités au travail (Work Limitations

Questionnaire - WLQ-25).

Parmi les 832 patients initialement randomisés pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour,

443 (53 %) patients ont intégré les études d’extension en ouvert des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2

et, parmi ces derniers, 115 patients (26 %) étaient toujours sous traitement à la semaine 260. Chez les

patients qui sont restés sous aprémilast au cours de l’extension en ouvert des études ESTEEM 1 et

ESTEEM 2, les améliorations se sont généralement maintenues en termes de scores PASI, de surface

cutanée atteinte, de prurit, d’atteinte des ongles et de la qualité de vie, pendant une durée maximale de

5 ans.

La tolérance à long terme de l’aprémilast 30 mg deux fois par jour, chez les patients atteints de

rhumatisme psoriasique et de psoriasis, a été évaluée pendant une durée de traitement totale de 5 ans

au maximum. L’expérience acquise à long terme dans les études d’extension en ouvert menées avec

l’aprémilast était généralement comparable à celle des études d’une durée de 52 semaines.

Psoriasis pédiatrique

Une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (SPROUT) a été

menée chez 245 sujets pédiatriques âgés de 6 à 17 ans (compris) présentant un psoriasis en plaques

modéré à sévère qui nécessitaient une photothérapie ou à un traitement systémique. Les sujets recrutés

avaient un score sPGA de ≥ 3 (maladie modérée ou sévère), une SC atteinte de ≥ 10 % et un score

PASI de ≥ 12, avec un psoriasis qui n’était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique ou

n’était pas adapté à un tel traitement.

Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit l’aprémilast (n = 163) soit le

placebo (n = 82) pendant 16 semaines. Les sujets pesant de 20 kg à < 50 kg à l’inclusion ont reçu

l’aprémilast 20 mg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour, et les sujets pesant ≥ 50 kg à

l’inclusion ont reçu l’aprémilast 30 mg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour. À la

semaine 16, le groupe placebo a permuté pour recevoir l’aprémilast (à une dose dépendant du poids à

l’inclusion) et le groupe aprémilast a continué à recevoir le médicament (selon la posologie

initialement attribuée) jusqu’à la semaine 52. Les sujets étaient autorisés à utiliser des

dermocorticoïdes d’activité faible sur le visage, les aisselles et l’aine, ainsi que des crèmes hydratantes

non médicamenteuses pour les lésions corporelles uniquement.

Le critère d’évaluation principal était la proportion de sujets ayant atteint une réponse sPGA (définie

comme un score de « blanchi » [0] ou « presque blanchi » [1] avec une réduction d’au moins 2 points

par rapport à l’inclusion) à la semaine 16. Le critère secondaire clé était la proportion de sujets ayant

atteint une réponse PASI 75 (réduction d’au moins 75 % du score PASI par rapport à l’inclusion) à la

semaine 16. Les autres critères d’évaluation à la semaine 16 étaient les proportions de sujets ayant

atteint une réponse PASI 50 (réduction d’au moins 50 % du score PASI par rapport à l’inclusion), une

réponse PASI 90 (réduction d’au moins 90 % du score PASI par rapport à l’inclusion), et une réponse

selon le Questionnaire qualité de vie-dermatologie chez l’enfant (CDLQI, Children’s Dermatology

Life Quality Index) (score total au CDLQI de 0 ou 1), la variation en pourcentage de la SC atteinte par

rapport à l’inclusion, la variation du score PASI par rapport à l’inclusion, ainsi que la variation du

score total CDLQI par rapport à l’inclusion.

L’âge des sujets inclus allait de 6 à 17 ans, avec un âge médian de 13 ans ; 41,2 % des sujets étaient

âgés de 6 à 11 ans et 58,8 % des sujets étaient âgés de 12 à 17 ans. La SC atteinte moyenne à

l’inclusion était de 31,5 % (médiane 26,0 %), le score PASI moyen à l’inclusion était de 19,8

(médiane 17,2), et les proportions de sujets ayant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) à

l’inclusion étaient respectivement de 75,5 % et 24,5 %. Parmi les sujets inclus, 82,9 % n’avaient pas

reçu de traitement systémique conventionnel au préalable, 82,4 % n’avaient pas reçu de photothérapie

au préalable et 94,3 % étaient naïfs de traitements biologiques.

Les résultats d’efficacité à la semaine 16 sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7. Résultats d’efficacité à la semaine 16 chez les sujets pédiatriques présentant un

psoriasis en plaques modéré à sévère (population en ITT)

SPROUT

Critère d’évaluation

Placebo

Aprémilast

Nombre de sujets randomisés

N = 82

N = 163

Réponse sPGA

11,5 %

33,1 %

Réponse PASI 75

16,1 %

45,4 %

Réponse PASI 50

32,1 %

70,5 %

Réponse PASI 90

4,9 %

25,2 %

Variation moyenne de la SC atteinte par rapport à l’inclusion

-21,82 ± 5,104

-56,59 ± 3,558

Variation du score CDLQI par rapport à l’inclusion

c, d

-3,2 ± 0,45

-5,1 ± 0,31

SPROUT

Critère d’évaluation

Placebo

Aprémilast

Nombre de sujets ayant un score CDLQI ≥ 2 à l’inclusion

N = 76

N = 148

Réponse CDLQI

31,3 %

35,4 %

SC = surface corporelle ; CDLQI = Questionnaire qualité de vie-dermatologie chez l’enfant (Children’s Dermatology Life

Quality Index) ; ITT = intention de traiter ; PASI = Score d’étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity

Index ; sPGA) = Évaluation globale par le médecin (Static Physician Global Assessment) ;

Aprémilast 20 ou 30 mg deux fois par jour vs placebo à la semaine 16 ; valeur p < 0,0001 pour la réponse sPGA et

PASI 75, valeur p nominale < 0,01 pour tous les autres critères hormis la réponse CDLQI (valeur p nominale 0,5616)

Proportion de sujets ayant atteint la réponse

Moyenne des moindres carrés +/- erreur type

0 = meilleur score, 30 = pire score

La variation en pourcentage du score PASI total par rapport à l’inclusion chez les sujets traités par

l’aprémilast et le placebo pendant la phase contrôlée vs placebo est présentée à la figure 2.

Figure 2. Variation en pourcentage du score PASI total à la semaine 16 par rapport à l’inclusion

(population en ITT ; IM)

Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l’aprémilast, la réponse sPGA, la réponse

PASI 75 et les autres critères atteints à la semaine 16 se sont maintenus jusqu’à la semaine 52.

Maladie de Behçet

La sécurité et l’efficacité de l’aprémilast ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique,

randomisée et contrôlée versus placebo (RELIEF) chez des patients adultes atteints de la maladie de

Behçet (MB) active avec des ulcères buccaux. Les patients avaient déjà été traités avec au moins un

médicament non biologique pour la MB pour les ulcères buccaux et étaient éligibles à un traitement

systémique. Un traitement concomitant pour la MB n’était pas autorisé. La population étudiée

répondait aux critères du Groupe d’étude international (International Study Group, ISG) pour la MB,

avec des antécédents de lésions cutanées (98,6 %), d’ulcères génitaux (90,3 %), de manifestations

musculo-squelettiques (72,5 %), de manifestations oculaires (17,4 %), de manifestations du système

nerveux central (9,7 %), de manifestations GI (9,2 %), d’épididymite (2,4 %) et d’atteinte vasculaire

(1,4 %). Les patients atteints de MB sévère, définis comme ayant une atteinte active des principaux

organes (par exemple méningo-encéphalite ou anévrisme des artères pulmonaires), étaient exclus.

Au total, 207 patients atteints de la MB ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit

l’aprémilast 30 mg deux fois par jour (n = 104), soit un placebo (n = 103) pendant 12 semaines (phase

contrôlée vs placebo) et, de la semaine 12 à 64, tous les patients ont reçu l’aprémilast 30 mg deux fois

par jour (phase de traitement actif). L’âge des patients variait de 19 à 72 ans, avec un âge moyen de

Semaine

Variation moyenne en pourcentage +/

- ET(%)

Placebo

-12,71 (N = 82)

-20,13 (N = 82)

-24,24 (N = 82)

-30,27 (N = 82)

-37,49 (N = 82)

APR

-21,81 (N = 163)

-37,63 (N = 163)

-49,82 (N = 163)

-59,89 (N = 163)

-64,52 (N = 163)

Traitement

Placebo

APR

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

ITT = intention de traiter. MI = imputation multiple

GRH2605 v1

40 ans. La durée moyenne de la MB était de 6,84 ans. Tous les patients avaient des antécédents

d’ulcères buccaux récurrents avec au moins 2 ulcères buccaux lors de la sélection et de la

randomisation : le nombre moyen d’ulcères buccaux à l’initiation était respectivement de 4,2 et de 3,9

dans les groupes aprémilast et placebo.

Le critère d’évaluation principal était l’aire sous la courbe (ASC) pour le nombre d’ulcères buccaux de

l’initiation à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient d’autres mesures des

ulcères buccaux : échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur des ulcères buccaux, proportion de

patients qui n’ont pas d’ulcères buccaux (réponse complète), temps jusqu’au début de la résolution des

ulcères buccaux et proportion de patients ayant atteint la résolution des ulcères buccaux à la semaine 6

et qui n’ont pas d’ulcères buccaux à chaque visite pendant au moins 6 semaines supplémentaires

pendant la phase de traitement de 12 semaines contrôlée vs placebo. Les autres critères d’évaluation

comprenaient le score d’activité du syndrome de Behçet (BSAS), le formulaire d’activité actuelle de la

MB (BDCAF), y compris le score de l’indice d’activité actuelle de la MB (BDCAI), la perception de

l’activité de la maladie par le patient, la perception globale du clinicien de l’activité de la maladie et le

questionnaire sur la qualité de vie de la MB (QdV MB).

Mesure des ulcères buccaux

L’aprémilast 30 mg deux fois par jour a entraîné une amélioration significative des ulcères buccaux,

comme le démontre l’ASC pour le nombre d’ulcères buccaux de la référence à la semaine 12

(p < 0,0001), comparativement au placebo.

Des améliorations significatives dans d’autres mesures des ulcères buccaux ont été démontrées à la

semaine 12.

Tableau 8. Réponse clinique des ulcères buccaux à la semaine 12 dans l’étude RELIEF

(population ITT)

Critère d’évaluation

Placebo

N = 103

Aprémilast

30 mg 2x/j

N = 104

ASC

pour le nombre d’ulcères buccaux de l’initiation à la semaine 12

(IM)

Moyenne des

222,14

Moyenne des MC

129,54

Changement par rapport à l’initiation dans la douleur des ulcères

buccaux telle que mesurée par l’EVA

à la semaine 12 (MMRM)

Moyenne des

-18,7

Moyenne des MC

-42,7

Proportion de sujets ayant atteint la résolution des ulcères buccaux

(absence d’ulcère buccal) à la semaine 6, et qui restent sans ulcère

buccal à chaque visite pendant au moins 6 semaines supplémentaires au

cours de la phase de traitement de 12 semaines contrôlée par placebo

4,9 %

29,8 %

Temps médian (en semaines) avant la résolution des ulcères buccaux

pendant la phase de traitement contrôlée par placebo

8,1 semaines

2,1 semaines

Proportion de sujets présentant une réponse complète des ulcères

buccaux à la semaine 12 (INR)

22,3 %

52,9 %

Proportion de sujets présentant une réponse partielle des ulcères

buccaux

à la semaine 12 (INR)

47,6 %

76,0 %

ITT = intention de traiter ; MC = moindres carrés ; IM = imputation multiple ; MMRM = modèle à effets mixtes pour

mesures répétées (mixed-effects model for repeated measures) ; INR = imputation des non-répondeurs ; 2x/j = deux fois par

jour.

Valeur p < 0,0001 pour tous les aprémilast vs placebo.

ASC = aire sous la courbe.

EVA = échelle visuelle analogique ; 0 = aucune douleur, 100 = la pire douleur possible.

Réponse partielle des ulcères buccaux = nombre d’ulcères buccaux réduits de ≥ 50 % après l’initiation (analyse

exploratoire) ; valeur p nominale – < 0,0001.

Parmi les 104 patients initialement randomisés pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour,

75 patients (environ 72 %) ont continué à suivre ce traitement à la semaine 64. Une réduction

significative du nombre moyen d’ulcères buccaux et de la douleur liée aux ulcères buccaux a été

observée dans le groupe de traitement de l’aprémilast 30 mg deux fois par jour comparativement au

groupe de traitement du placebo à chaque visite, dès la semaine 1, jusqu’à la semaine 12 pour le

nombre d’ulcères buccaux (p ≤ 0,0015) et pour la douleur liée aux ulcères buccaux (p ≤ 0,0035). Chez

les patients qui ont été traités de façon continue avec l’aprémilast et qui sont restés dans l’étude, les

améliorations des ulcères buccaux et la réduction de la douleur des ulcères buccaux se sont maintenues

jusqu’à la semaine 64 (figures 3 et 4).

Parmi les patients initialement randomisés à l’aprémilast 30 mg deux fois par jour qui sont restés dans

l’étude, les proportions de patients ayant obtenu une réponse complète et une réponse partielle des

ulcères buccaux se sont maintenues jusqu’à la semaine 64 (53,3 % et 76,0 % respectivement).

Figure 3. Nombre moyen d’ulcères buccaux par point temporel jusqu’à la semaine 64

(population ITT ; DO)

ITT = en Intention de Traiter (intent-to-treat) ; DO = Données Observées.

APR 30 BID= aprémilast 30 mg deux fois par jour.

Remarque : placebo ou APR 30 BID indique le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients

du groupe de traitement placebo sont passés à l’APR 30 BID à la semaine 12.

Le point temporel du suivi a eu lieu 4 semaines après que les patients avaient terminé la semaine 64 ou 4 semaines après que

les patients avaient arrêté le traitement avant la semaine 64.

Semaines

Suivi

Placebo, n (moyenne)

103

(3,9)

(2,9)

(2,8)

(2,3)

(2,5)

(2,2)

(1,9)

(2,0)

(0,7)

(0,8)

(0,7)

(1,1)

(0,8)

(2,0)

APR 30 2x/j n

(moyenne)

104

101

(4,2)

(1,9)

(1,4)

(1,3)

(1,6)

(1,2)

(1,0)

(1,1)

(0,9)

(1,4)

(2,5)

Temps (semaines)

Nombre moyen d'ulcères buccaux

Suivi

Placebo

APR 30 BID

Figure 4. Changement moyen de la douleur des ulcères buccaux par rapport à la référence sur

une échelle visuelle analogique, par point temporel jusqu’à la semaine 64 (population ITT ; DO)

APR 30 BID = aprémilast 30 mg deux fois par jour ; ITT = en Intention de Traiter (intent to treat) ; DO = Données Observées

Remarque : placebo ou APR 30 BID indique le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients

du groupe de traitement placebo sont passés à l’APR 30 BID à la semaine 12.

Le point temporel du suivi a eu lieu 4 semaines après que les patients avaient terminé la semaine 64 ou 4 semaines après que

les patients avaient arrêté le traitement avant la semaine 64.

Améliorations de l’activité globale de la maladie de Behçet

Comparativement au placebo, l’aprémilast 30 mg deux fois par jour, a entraîné une réduction

significative de l’activité globale de la maladie, comme le démontre le changement moyen à la

semaine 12 par rapport à l’inititation dans le BSAS (p < 0,0001) et le BDCAF (BDCAI, perception de

l’activité de la maladie par le patient et perception globale du clinicien de l’activité de la maladie ;

valeurs p ≤ 0,0335 pour les trois composantes).

Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour et qui

sont restés dans l’étude, les améliorations (changement moyen par rapport à l’inititation) du BSAS et

du BDCAF se sont maintenues à la semaine 64.

Améliorations de la qualité de vie

L’aprémilast 30 mg deux fois par jour, comparativement au placebo, a entraîné une amélioration

significativement plus importante de la qualité de vie (QdV) à la semaine 12, comme le démontre le

questionnaire sur la QdV de la MB (p = 0,0003).

Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l’aprémilast 30 mg deux fois par jour qui sont

restés dans l’étude, l’amélioration de la QdV de la MB s’est maintenue à la semaine 64.

Patients pédiatriques

L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats des études

menées avec l’aprémilast dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique atteints de

la maladie de Behçet et du rhumastisme psoriasique (voir les informations sur l’utilisation dans la

population pédiatrique à la rubrique 4.2).

Temps (semaines)

Changement moyen de la douleur des

ulcères buccaux

Suivi

-10

-20

-30

-40

-50

Semaines

Suivi

Placebo, n (moyenne)

(-15,5)

(-17,0)

(-16,3)

(-14,9)

(-20,9)

(-24,3)

(-19,1)

(-44,8)

(-40,6)

(-39,8)

(-38,3)

(-41,0)

(-19,7)

APR 30 2x/j n

(moyenne)

(-26,1)

(-39,4)

(-40,7)

(-36,8)

(-41,0)

(-43,4)

(-42,5)

(-42,1)

(-41,9)

(-43,5)

(-42,4)

(-34,3)

(-19,3)

Placebo

APR 30 BID

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’aprémilast est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale absolue d’environ 73 %; la

concentration plasmatique maximale (C

max

) est atteinte en un temps (t

max

) médian d’environ

2,5 heures. La pharmacocinétique de l’aprémilast est linéaire, avec une augmentation

dose-proportionnelle de l’exposition systémique dans l’éventail de doses de 10 mg à 100 mg par jour.

L’accumulation est minimale lorsque l’aprémilast est administré une fois par jour; elle est d’environ

53 % chez les volontaires sains et de 68 % chez les patients atteints de psoriasis en cas

d’administration deux fois par jour. L’administration avec des aliments ne modifie pas la

biodisponibilité et l’aprémilast peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison de l’aprémilast aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 68 %. Le volume de

distribution apparent (Vd) moyen est de 87 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire.

Biotransformation

L’aprémilast est fortement métabolisé par les voies du CYP et par d’autres voies incluant oxydation,

hydrolyse et conjugaison, ce qui permet de penser qu’il est peu probable que l’inhibition d’une seule

voie d’élimination provoque une interaction médicamenteuse notable. Le métabolisme oxydatif de

l’aprémilast est induit principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et

du CYP2A6. Après administration orale, l’aprémilast est le principal composant en circulation.

L’aprémilast est fortement métabolisé, 3 % et 7 % seulement de la molécule mère étant éliminés sous

forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le principal métabolite inactif en

circulation est le glucuroconjugué de l’aprémilast O-déméthylé (M12). L’aprémilast étant un substrat

du CYP3A4, l’exposition à l’aprémilast est diminuée en cas d’administration concomitante avec la

rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4.

L’aprémilast n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par

conséquent, il est peu probable que l’aprémilast administré de façon concomitante avec des substrats

des isoenzymes CYP modifie l’exposition aux substances actives qui sont métabolisées par ces voies

ni leur clairance.

L’aprémilast est un substrat et un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (CI

> 50 µM) in vitro;

cependant, il n’est pas attendu d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives dues à la

P-gp.

In vitro, l’aprémilast n’a pas ou que peu d’effet inhibiteur (CI

> 10 µM) sur les transporteurs

d’anions organiques (OAT)1 et OAT3, sur le transporteur de cations organiques (OCT)2, sur les

protéines de transport des anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3 ou sur la protéine de résistance

du cancer du sein (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein) et n’est pas un substrat de ces

transporteurs. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes sont peu probables en cas

d’administration concomitante de l’aprémilast avec des médicaments qui sont des substrats ou des

inhibiteurs de ces transporteurs.

Élimination

La clairance plasmatique de l’aprémilast est en moyenne d’environ 10 L/h chez les volontaires sains,

avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 9 heures. Après administration orale d’aprémilast

radiomarqué, environ 58 % et 39 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et les fèces

respectivement, 3 % et 7 % environ de la dose radioactive étant récupérés sous forme d’aprémilast

inchangé dans les urines et les fèces respectivement.

Patients âgés

L’aprémilast a été étudié chez des volontaires sains jeunes et âgés. Chez les sujets âgés (65 à 85 ans),

l’ASC de l’aprémilast est plus élevée d’environ 13 % et la C

max

d’environ 6 % que chez les sujets

jeunes (18 à 55 ans). Les données pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 75 ans inclus

dans les études cliniques sont limitées. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les

patients âgés.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de l’aprémilast a été évaluée lors d’un essai clinique mené chez des sujets âgés

de 6 à 17 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère selon le schéma posologique

pédiatrique recommandé (voir rubrique 5.1). L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué

que l’exposition à l’état d’équilibre (ASC et C

max

) de l’aprémilast chez les patients pédiatriques

recevant le schéma posologique pédiatrique (20 mg ou 30 mg deux fois par jour, en fonction du poids

corporel) était similaire à l’exposition à l’état d’équilibre chez les patients adultes recevant la dose de

30 mg deux fois par jour.

Insuffisance rénale

La PK de l’aprémilast n’est pas significativement différente chez les patients adultes présentant une

insuffisance rénale légère ou modérée et chez les volontaires sains appariés (N = 8 dans chaque

groupe). Les résultats confirment qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients

présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Après administration d’une dose unique de 30 mg d’aprémilast chez 8 sujets adultes présentant une

insuffisance rénale sévère, l’ASC et la C

max

de l’aprémilast ont été augmentées d’environ 89 % et

42 % respectivement. La dose d’aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les

patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m

ou ClCr

< 30 mL/min).Chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints d’insuffisance rénale sévère,

la dose d’aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les enfants pesant au moins

50 kg et à 20 mg une fois par jour chez les enfants pesant de 20 kg à moins de 50 kg (voir

rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’aprémilast et de son principal métabolite M12 n’est pas modifiée en cas

d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les

patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de

toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas

été mis en évidence de potentiel d’irritation cutanée, d’immunotoxicité ou de phototoxicité.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

Dans une étude de fertilité chez la souris mâle, l’aprémilast administré par voie orale aux doses de 1,

10, 25 et 50 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur la fertilité ; la dose sans effet nocif observé (NOAEL)

sur la fertilité mâle était supérieure à 50 mg/kg/jour (3 fois l’exposition clinique).

Dans une étude de fertilité et de toxicité pour le développement embryo-fœtal combinée menée chez la

souris femelle avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, un allongement des cycles œstraux

et une augmentation de la durée d’accouplement ont été observés aux doses ≥ 20 mg/kg/jour ; malgré

cela, toutes les souris se sont accouplées et les taux de gestation n’ont pas été affectés. La dose sans

effet observé (NOEL) sur la fertilité femelle était de 10 mg/kg/jour (1,0 fois l’exposition clinique).

Développement embryo-fœtal

Dans une étude de fertilité et de toxicité sur le développement embryo-fœtal combinée menée chez la

souris femelle avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, des augmentations du poids absolu

et/ou relatif du cœur des mères ont été constatées aux doses de 20, 40 et 80 mg/kg/jour. Une

augmentation du nombre de résorptions précoces et une diminution du nombre d’os tarsaux ossifiés

ont été observées aux doses de 20, 40 et 80 mg/kg/jour. Une diminution du poids des fœtus et un

retard d’ossification de l’os supraoccipital du crâne ont été observés aux doses de 40 et 80 mg/kg/jour.

Chez la souris, la NOEL en termes de toxicité maternelle et sur le développement était de

10 mg/kg/jour (1,3 fois l’exposition clinique).

Dans une étude de toxicité pour le développement embryonnaire et fœtal chez le singe,

l’administration par voie orale de doses de 20, 50, 200 et 1 000 mg/kg/jour a induit une augmentation

dose-proportionnelle des pertes prénatales (avortements) aux doses ≥ 50 mg/kg/jour; il n’a pas été

observé d’effet lié au médicament étudié sur les pertes prénatales à la dose de 20 mg/kg/jour (1,4 fois

l’exposition clinique).

Développement pré- et postnatal

Dans une étude du développement pré- et postnatal, l’aprémilast a été administré par voie orale à des

souris gestantes aux doses de 10, 80 et 300 mg/kg/jour du 6e jour de gestation (JG) au 20e jour

d’allaitement. Des réductions du poids et de la prise de poids des mères et la mort d’un animal

associée à des difficultés de mise bas ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour. Des signes

physiques de toxicité maternelle associée à la mise bas ont également été observés chez deux souris

recevant chacune 80 et 300 mg/kg/jour. Une augmentation de la mortalité péri- et postnatale des petits

et une diminution du poids des petits pendant la première semaine d’allaitement ont été observées aux

doses ≥ 80 mg/kg/jour (≥ 4,0 fois l’exposition clinique). Il n’a pas été mis en évidence d’effets liés à

l’aprémilast sur la durée de la gestation, le nombre de souris gestantes à la fin de la période de

gestation, le nombre de souris ayant mis bas, ni d’effets sur le développement des petits après le

jour postnatal. Les effets sur le développement des petits observés pendant la première semaine de

la période postnatale étaient probablement liés à la toxicité de l’aprémilast pour les petits (diminution

du poids et de la viabilité) et/ou au manque de soins maternels (incidence plus élevée d’absence de lait

dans l’estomac des petits). Tous les effets sur le développement ont été observés pendant la première

semaine de la période postnatale ; il n’a pas été constaté d’effets liés à l’aprémilast pendant les autres

périodes avant et après le sevrage, y compris sur la maturation sexuelle, le comportement,

l’accouplement, la fertilité et les paramètres utérins. Chez la souris, la NOEL en termes de toxicité

maternelle et pour la génération F1 a été de 10 mg/kg/jour (soit 1,3 fois l’aire sous la courbe clinique).

Études de cancérogenèse

Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence de carcinogénicité liée

au traitement par l’aprémilast.

Études de génotoxicité

L’aprémilast n’est pas génotoxique. L’aprémilast n’a pas induit de mutations dans un test d’Ames ni

d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes de sang périphérique humain en culture en

présence ou absence d’activation métabolique. L’aprémilast n’a pas été clastogène dans le test in vivo

des micronoyaux chez la souris aux doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour.

Autres études

Il n’a pas été mis en évidence de potentiel d’irritation cutanée, d’immunotoxicité ou de phototoxicité.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Poly (alcool vinylique)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (3350)

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

Les comprimés de 20 mg contiennent également de l’oxyde de fer jaune (E172).

Les comprimés de 30 mg contiennent également de l’oxyde de fer jaune (E172) et de l’oxyde de fer

noir (E172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Otezla (étuis d’initiation du traitement)

Plaquettes en PVC/aluminium contenant 27 comprimés pelliculés (4 × 10 mg, 23 × 20 mg).

Plaquettes en PVC/aluminium contenant 27 comprimés pelliculés (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg).

Boîtes d’Otezla 20 mg

Plaquettes en PVC/aluminium contenant 14 comprimés pelliculés, conditionnées en boîte de

56 comprimés.

Boîtes d’Otezla 30 mg

Plaquettes en PVC/aluminium contenant 14 comprimés pelliculés chacune, conditionnées en boîtes de

56 comprimés et 168 comprimés (30 mg).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Otezla 10 mg, 20 mg, comprimés pelliculés (étui d’initiation)

EU/1/14/981/004

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg comprimés pelliculés (étui d’initiation)

EU/1/14/981/001

Otezla 20 mg, comprimés pelliculés

EU/1/14/981/005 – boîte de 56 comprimés

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/981/002 – boîte de 56 comprimés

EU/1/14/981/003 – boîte de 168 comprimés

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 janvier 2015

Date du dernier renouvellement : 23 août 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Pays-Bas

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

Belgique

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Étui portefeuille contenant les plaquettes d’initiation du traitement de 2 semaines

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

aprémilast

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg ou 20 mg d’aprémilast.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

Étui d’initiation du traitement

Chaque boîte de 27 comprimés pelliculés pour 2 semaines de traitement contient :

4 comprimés pelliculés de 10 mg

23 comprimés pelliculés de 20 mg

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Semaine 1

Semaine 2

Jour 1 - Jour 8

Jour 2 - Jour 9

Jour 3 - Jour 10

Jour 4 - Jour 11

Jour 5 - Jour 12

Jour 6 - Jour 13

Jour 7 - Jour 14

Soleil comme symbole pour la dose du matin

Lune comme symbole pour la dose du soir

Se reporter à l’étui portefeuille pour connaître la dose quotidienne

QR code à intégrer

www.otezla-eu-pil.com

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/981/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Otezla 10 mg

Otezla 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Étui portefeuille contenant les plaquettes d’initiation du traitement de 2 semaines

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

aprémilast

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg, 20 mg ou 30 mg d’aprémilast.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

Étui d’initiation du traitement

Chaque boîte de 27 comprimés pelliculés pour 2 semaines de traitement contient :

4 comprimés pelliculés de 10 mg

4 comprimés pelliculés de 20 mg

19 comprimés pelliculés de 30 mg

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

Semaine 1

Semaine 2

Jour 1 - Jour 8

Jour 2 - Jour 9

Jour 3 - Jour 10

Jour 4 - Jour 11

Jour 5 - Jour 12

Jour 6 - Jour 13

Jour 7 - Jour 14

Soleil comme symbole pour la dose du matin

Lune comme symbole pour la dose du soir

Se reporter à l’étui portefeuille pour connaître la dose quotidienne

QR code à intégrer

www.otezla-eu-pil.com

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/981/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Otezla 10 mg

Otezla 20 mg

Otezla 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

Plaquette (Mentions imprimées directement sur l’étui portefeuille contenant la plaquette vierge).

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 10 mg comprimés

Otezla 20 mg comprimés

aprémilast

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

Plaquette (Mentions imprimées directement sur l’étui portefeuille contenant la plaquette vierge).

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 10 mg comprimés

Otezla 20 mg comprimés

Otezla 30 mg comprimés

aprémilast

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

aprémilast

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’aprémilast.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

56 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

QR code à intégrer

www.otezla-eu-pil.com

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/981/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Otezla 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

aprémilast

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’aprémilast.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

56 comprimés pelliculés

168 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

QR code à intégrer

www.otezla-eu-pil.com

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/981/002 56 comprimés pelliculés

EU/1/14/981/003 168 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Otezla 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 20 mg comprimés

aprémilast

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 30 mg comprimés

aprémilast

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Otezla 10 mg comprimés pelliculés

Otezla 20 mg comprimés pelliculés

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

aprémilast

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce qu’Otezla et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Otezla

3. Comment prendre Otezla

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

5. Comment conserver Otezla

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Otezla et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Otezla

Otezla contient la substance active « aprémilast ». Celle-ci appartient à un groupe de médicaments

appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase 4, qui contribuent à diminuer l’inflammation.

Dans quels cas Otezla est-il utilisé

Otezla est indiqué dans le traitement des patients adultes qui présentent les affections suivantes :

• Rhumatisme psoriasique actif – si vous ne pouvez pas utiliser d’autres types de médicaments

appelés « traitements de fond antirhumatismaux » (DMARDs - « Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs ») ou si le traitement par l’un de ces médicaments n’a pas été efficace.

• Psoriasis en plaques chronique modéré à sévère – si vous ne pouvez pas utiliser l’un des

traitements suivants ou que l’un de ces traitements n’a pas été efficace :

- photothérapie – un traitement au cours duquel certaines zones de la peau sont exposées à

des rayons UV ;

- traitement systémique – un traitement qui affecte la totalité de l’organisme au lieu d’une

zone localisée seulement, par exemple la « ciclosporine », le « méthotrexate » ou le

« psoralène ».

• Maladie de Behçet (MB) – pour traiter les ulcères de la bouche qui sont un symptôme courant

chez les personnes atteintes de cette maladie.

Otezla est indiqué dans le traitement des enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus et pesant au moins

20 kg présentant la maladie suivante :

• Psoriasis en plaques modéré à sévère – si votre médecin estime qu’un traitement systémique

comme Otezla est adapté dans votre cas.

Qu’est-ce que le rhumatisme psoriasique

Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement

accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau.

Qu’est-ce que le psoriasis en plaques

Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau, qui peut provoquer l’apparition sur la peau de

plaques rouges, squameuses, épaisses, accompagnées de douleurs et de démangeaisons, et qui peut

également toucher le cuir chevelu et les ongles.

Qu’est-ce que la maladie de Behçet

La maladie de Behçet est un type rare de maladie inflammatoire qui touche de nombreuses parties du

corps. Le symptôme le plus courant est celui des ulcères dans la bouche.

Comment agit Otezla

En général, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis et la maladie de Behçet sont des affections à vie et

il n’existe pas actuellement de traitement curatif. Otezla agit en diminuant l’activité d’une enzyme

présente dans l’organisme appelée « phosphodiestérase 4 » qui est impliquée dans le processus

d’inflammation. En diminuant l’activité de cette enzyme, Otezla peut aider à contrôler l’inflammation

associée au rhumatisme psoriasique, au psoriasis et à la maladie de Behçet et donc réduire les signes et

symptômes de ces affections.

Chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique, le traitement par Otezla entraîne une amélioration

des articulations gonflées et douloureuses et peut améliorer votre condition physique générale.

Chez les adultes ainsi que chez les enfants et adolescents de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg

atteints de psoriasis, le traitement par Otezla entraîne une diminution des plaques cutanées et des

autres signes et symptômes de la maladie.

Chez les adultes atteints de la maladie de Behçet, le traitement avec Otezla réduit le nombre d’ulcères

buccaux et peut les arrêter complètement. Il peut également réduire la douleur associée.

Il a également été observé qu’Otezla améliore la qualité de vie des patients adultes et pédiatriques

atteints de psoriasis, des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique et des patients adultes

atteints de la maladie de Behçet. Cela signifie que les répercussions de cette maladie sur vos activités

quotidiennes, vos relations et d’autres éléments devraient être moins importantes qu’auparavant.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Otezla

Ne prenez jamais Otezla:

• si vous êtes allergique à l’aprémilast ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

• si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Otezla.

Dépression et pensées suicidaires

Avertissez votre médecin avant de commencer à prendre Otezla si vous avez une dépression qui

s’aggrave avec des pensées suicidaires.

Vous ou votre aidant devez également informer immédiatement votre médecin de tout changement de

comportement ou d’humeur, de tout sentiment de dépression et de toute pensée suicidaire que vous

pourriez avoir après avoir pris Otezla.

Problèmes rénaux sévères

Si vous avez des problèmes rénaux sévères, votre dose sera différente - voir rubrique 3.

Si vous êtes en insuffisance de poids

Parlez à votre médecin pendant que vous prenez Otezla si vous perdez du poids sans le vouloir.

Problèmes intestinaux

Si vous présentez une diarrhée, des nausées ou des vomissements sévères, parlez-en à votre médecin.

Enfants et adolescents

L’utilisation d’Otezla n’est pas recommandée chez les enfants atteints de psoriasis en plaques modéré

à sévère âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg, car il n’a pas été étudié dans ces catégories

d’âge et de poids.

L’utilisation d’Otezla n’est pas recommandée dans les autres indications chez les enfants et

adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette

catégorie d’âge.

Autres médicaments et Otezla

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de

plantes. La raison en est qu’Otezla peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent.

De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Otezla agit.

En particulier, informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Otezla si vous prenez l’un des

médicaments suivants:

• rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose;

• phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine, des médicaments utilisés dans le traitement des

crises convulsives et de l’épilepsie;

• millepertuis, un médicament à base de plante utilisé pour traiter l’anxiété et la dépression

légères.

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas Otezla si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Il existe peu de données concernant les effets d’Otezla chez la femme enceinte. Vous ne devez pas être

enceinte lorsque vous prenez ce médicament et vous devez utiliser une contraception efficace pendant

le traitement par Otezla.

On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel humain. Vous ne devez pas prendre Otezla

pendant l’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Otezla n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Otezla contient du lactose.

Otezla contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à

certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre Otezla

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

• Lorsque vous commencerez à prendre Otezla, vous recevrez un étui d’initiation du traitement,

qui contient suffisamment de comprimés pour un total de deux semaines de traitement.

• Les plaquettes de l’étui d’initiation du traitement sont étiquetées de façon claire afin de garantir

que vous prenez le bon comprimé au bon moment.

• Votre traitement débutera à une dose faible, qui sera augmentée progressivement pendant la

première semaine de traitement (phase d’initiation du traitement).

• L’étui d’initiation du traitement contient également suffisamment de comprimés pour une

semaine supplémentaire à la dose recommandée.

• Une fois la dose recommandée atteinte, les boîtes qui vous seront délivrées ne contiendront que

les comprimés à la dose qui vous a été prescrite.

• Vous ne devrez suivre l’étape d’initiation de traitement qu’une fois, même si vous recommencez

le traitement.

Adultes

• La dose recommandée d’Otezla chez les patients adultes est de 30 mg deux fois par jour lorsque

la phase d’initiation du traitement est terminée, comme indiqué dans le tableau ci-dessous, soit

une dose de 30 mg le matin et une dose de 30 mg le soir, à environ 12 heures d’intervalle, au

cours ou en dehors des repas. Cela représente une dose quotidienne totale de 60 mg.

Jour

Dose du matin

Dose du soir

Dose

quotidienne

totale

Jour 1

10 mg (comprimés roses)

Ne prenez pas de dose

10 mg

Jour 2

10 mg (comprimés roses)

20 mg

Jour 3

10 mg (comprimés roses)

20 mg (comprimés

marron)

30 mg

Jour 4

20 mg (comprimés marron)

20 mg (comprimés

marron)

40 mg

Jour 5

20 mg (comprimés marron)

30 mg (comprimés beiges)

50 mg

À partir du jour 6

30 mg (comprimés beiges)

60 mg

Enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus

• La dose d’Otezla dépendra du poids corporel.

Pour les patients pesant entre 20 kg et moins de 50 kg : la dose recommandée d’Otezla est de 20 mg

deux fois par jour lorsque la phase d’initiation du traitement est terminée, comme indiqué dans le

tableau ci-dessous, soit une dose de 20 mg le matin et une dose de 20 mg le soir, à environ 12 heures

d’intervalle, au cours ou en dehors des repas. Cela représente une dose quotidienne totale de 40 mg.

Pour les patients pesant au moins 50 kg : la dose recommandée d’Otezla est de 30 mg deux fois par

jour lorsque la phase d’initiation du traitement est terminée, comme indiqué dans le tableau ci-dessous

(la même dose que chez les adultes), soit une dose de 30 mg le matin et une dose de 30 mg le soir, à

environ 12 heures d’intervalle, au cours ou en dehors des repas. Cela représente une dose quotidienne

totale de 60 mg.

Poids de 50 kg ou plus

Jour

Dose du matin

Dose du soir

Dose quotidienne totale

Jour 1

10 mg (comprimés roses)

Ne prenez pas de dose

10 mg

Jour 2

10 mg (comprimés roses)

20 mg

Jour 3

10 mg (comprimés roses)

20 mg (comprimés

marron)

30 mg

Jour 4

20 mg (comprimés

marron)

20 mg (comprimés

marron)

40 mg

Jour 5

20 mg (comprimés

marron)

30 mg (comprimés

beiges)

50 mg

À partir du jour 6

30 mg (comprimés

beiges)

30 mg (comprimés

beiges)

60 mg

Patients ayant des problèmes de reins sévères

Si vous êtes un adulte et que vous avez des problèmes de reins sévères, la dose recommandée d’Otezla

est de 30 mg une fois par jour (dose du matin).

Chez les enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus ayant une insuffisance rénale sévère, la dose

d’Otezla recommandée est de 30 mg une fois par jour (dose du matin) pour les patients pesant au

moins 50 kg, et de 20 mg une fois par jour (dose du matin) pour les enfants pesant entre 20 kg et

moins de 50 kg.

Votre médecin vous expliquera comment augmenter votre dose lorsque vous commencerez à prendre

Otezla. Votre médecin pourra vous recommander de prendre uniquement la dose du matin indiquée

dans le tableau ci-dessus qui s’applique à vous (pour les adultes ou pour les enfants/adolescents) et de

ne pas prendre la dose du soir.

Poids compris entre 20 kg et moins de 50 kg

Jour

Dose du matin

Dose du soir

Dose quotidienne totale

Jour 1

10 mg (comprimés roses)

Ne prenez pas de dose

10 mg

Jour 2

10 mg (comprimés roses)

20 mg

Jour 3

10 mg (comprimés roses)

20 mg (comprimés

marron)

30 mg

Jour 4

20 mg (comprimés

marron)

20 mg (comprimés

marron)

40 mg

Jour 5

20 mg (comprimés

marron)

20 mg (comprimés

marron)

40 mg

À partir du jour 6

20 mg (comprimés

marron)

20 mg (comprimés

marron)

40 mg

Comment et à quel moment prendre Otezla

• Otezla est pris par voie orale.

• Les comprimés doivent être avalés entiers, de préférence avec de l’eau.

• Vous pouvez prendre les comprimés au cours ou en dehors des repas.

• Prenez Otezla à peu près à la même heure chaque jour, un comprimé le matin et un comprimé le

soir.

Si votre état ne s’est pas amélioré après six mois de traitement, adressez-vous à votre médecin.

Si vous avez pris plus d’Otezla que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus d’Otezla que vous n’auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous à l’hôpital

immédiatement. Prenez la boîte du médicament et cette notice avec vous.

Si vous oubliez de prendre Otezla

• Si vous avez oublié de prendre une dose d’Otezla, prenez-la dès que vous vous en rendez

compte. S’il est presque l’heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la

prochaine dose au moment habituel.

• Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Otezla

• Vous devez continuer à prendre Otezla tant que votre médecin ne vous a pas dit d’arrêter.

• N’arrêtez pas de prendre Otezla sans en parler d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets secondaires graves – dépression et pensées suicidaires

Informez immédiatement votre médecin de tout changement de comportement ou d’humeur, de tout

sentiment de dépression, de toute pensée suicidaire ou de tout comportement suicidaire (ce qui est peu

fréquent).

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

• diarrhée ;

• nausées ;

• céphalées;

• infections des voies respiratoires supérieures telles que rhume, nez qui coule, infection des

sinus.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

• toux ;

• douleurs dans le dos (dorsalgie) ;

• vomissements ;

• fatigue ;

• douleur à l’estomac ;

• perte d’appétit ;

• selles fréquentes ;

• difficultés pour dormir (insomnie) ;

• indigestion ou brûlures d’estomac ;

• inflammation et gonflement des bronches dans les poumons (bronchite) ;

• rhume (rhinopharyngite) ;

• dépression ;

• migraine ;

• céphalées de tension.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

• éruption cutanée ;

• urticaire ;

• perte de poids ;

• réaction allergique ;

• saignements dans l’intestin ou l’estomac ;

• idées ou comportements suicidaires.

Effets indésirables à fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles) :

• réaction allergique sévère (pouvant comprendre un gonflement du visage, des lèvres, de la

bouche, de la langue, ou de la gorge qui peut provoquer des difficultés pour respirer ou avaler).

Si vous êtes âgé de 65 ans ou plus, vous avez peut-être un risque plus élevé de complications de type

diarrhée, nausées et vomissements sévères. Si vos problèmes intestinaux deviennent sévères, parlez-en

à votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Otezla

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette, sur l’étui ou

sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

• À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

• N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage du médicament est

endommagé ou a été ouvert.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Otezla

La substance active est l’aprémilast.

• Otezla 10 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’aprémilast.

• Otezla 20 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’aprémilast.

• Otezla 30 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’aprémilast.

Les autres composants du noyau du comprimé sont : cellulose microcristalline, lactose monohydraté,

croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.

• Le pelliculage contient : poly (alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol (3350),

talc, oxyde de fer rouge (E172).

• Le comprimé pelliculé de 20 mg contient également de l’oxyde de fer jaune (E172).

• Le comprimé pelliculé de 30 mg contient également de l’oxyde de fer jaune (E172) et de

l’oxyde de fer noir (E172).

Comment se présente Otezla et contenu de l’emballage extérieur

Le comprimé pelliculé de 10 mg d’Otezla est un comprimé pelliculé rose en forme de losange portant

la mention « APR » gravée sur une face et « 10 » sur l’autre face.

Le comprimé pelliculé de 20 mg d’Otezla est un comprimé pelliculé marron en forme de losange

portant la mention « APR » gravée sur une face et « 20 » sur l’autre face.

Le comprimé pelliculé de 30 mg d’Otezla est un comprimé pelliculé beige en forme de losange portant

la mention « APR » gravée sur une face et « 30 » sur l’autre face.

Présentations pour l’initiation du traitement

Les étuis d’initiation du traitement sont des étuis pliables contenant :

• 27 comprimés pelliculés : 4 comprimés de 10 mg et 23 comprimés de 20 mg.

• 27 comprimés pelliculés : 4 comprimés de 10 mg, 4 comprimés de 20 mg et 19 comprimés de

30 mg

Présentations des comprimés d’Otezla 20 mg

• La boîte standard pour un mois de traitement contient 56 comprimés pelliculés de 20 mg.

Présentations des comprimés d’Otezla 30 mg

• La boîte standard pour un mois de traitement contient 56 comprimés pelliculés de 30 mg.

• La boîte standard pour trois mois de traitement contient 168 comprimés pelliculés de 30 mg.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Pays-Bas

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Pays-Bas

Fabricant

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

België/Belgique/Belgien

s.a. Amgen n.v.

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +370 5 219 7474

България

Амджен България ЕООД

Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg

s.a. Amgen

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Česká republika

Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Magyarország

Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige

Tlf: +45 39617500

Malta

Amgen S.r.l

Italy

Tél: +39 02 6241121

Deutschland

Amgen GmbH

Tel.: +49 89 1490960

Nederland

Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +372 586 09553

Norge

Amgen AB

Tlf: +47 23308000

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.

Τηλ: +30 210 3447000

Österreich

Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

España

Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 581 3000

France

Amgen S.A.S.

Tél : +33 (0)9 69 363 363

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda.

Tel: +351 21 4220606

Hrvatska

Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

România

Amgen România SRL

Tel: +4021 527 3000

Ireland

Amgen Ireland Limited

Tel: +353 1 8527400

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o.

Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Amgen Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 321 114 49

Italia

Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial

i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741 741

Sverige

Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle

Tel: +371 257 25888

United Kingdom (Northern Ireland)

Amgen Limited

Tel: +44 (0)1223 420305

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées et actualisées sur ce médicament sont disponibles en scannant avec un

smartphone le QR code figurant sur l’emballage extérieur. Les mêmes informations sont également

disponibles à l’adresse suivante: www.otezla-eu-pil.com.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.