ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 75 mg comprimés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 75 mg d’irbésartan.

Excipient à effet notoire

: 15,37 mg de lactose monohydrate par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’ une des faces et le numéro 2771

gravé sur l’ autre face.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l’ adulte dans le traitement de l’ hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l’ atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus

diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir

rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule

prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet

généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.

Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez

les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut

être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,

4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que

l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg

d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour

le traitement de l’atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est

basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d’autres

antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de

départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

sévère.

Personne âgée

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de

75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données

disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne

peut être faite.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les

patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]

< 60 ml/min/1,73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir

chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement

diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies

doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.

Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance

rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle

rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-

angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène

similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une

altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est

recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients

ayant eu une transplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une

étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur

les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En

particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir

rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association

d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II

(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la

fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du

SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et

5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se

faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être

associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.

Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie

doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire

lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-

aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en

présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,

et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à

risque est recommandé (voir rubrique 4.5).

Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les

autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose

aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent

généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du

système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon

prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients

présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris

une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir

rubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression

artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire

ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes

de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par

rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas

dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Aprovel ne doivent pas

être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme

essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui

envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si

nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais

les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à

ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Excipients :

Aprovel 75 mg comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un

déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Aprovel 75 mg comprimés contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de

sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les

effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres

antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des

diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer

une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir

rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le

double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante

d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou

d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,

l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en

comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : en vertu de l’expérience

acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration

concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en

potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter

les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et

donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très

rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir

rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est

recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés

simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la

cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires

non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante

des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut

accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale

aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une

fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en

particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une

surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,

puis périodiquement.

Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté

que l'irbésartan augmentait la C

max

et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3

fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude

aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments

étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique

tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la

pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée

d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre

mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et

pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la

warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que

la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique

de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux

IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études

épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,

cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement

avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement

antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII

doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour

entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification

des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

(voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,

Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de

sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des

prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan

et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

Fertilité

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux doses

entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte

l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou

l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent

survenir lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence

globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par

irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux

événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients

traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements

indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du

sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale

normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%

(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans

lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie

patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des

patients et en excès par rapport au placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très

fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à

< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont

présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces

effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,

réaction anaphylactique, choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique*

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée : acouphène

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique*

Peu fréquent : bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée/vomissement

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac

Fréquence indéterminée : dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur musculo-squelettique*

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des

taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale

chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : douleur thoracique

Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par

irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques

ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie

(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du

groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et

une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des

patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.

Fréquent : des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées

fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces

augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement

identifiables.

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée

traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement

significative a été observée.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les

effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :

céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de

26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des

augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant

le produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de santé

déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour

pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une

hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information

spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être

placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des

mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon

activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II,

code ATC C09C A04.

Mécanisme d’action :

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT

), actif par

voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT

indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif

des récepteurs de l’angiotensine-II (AT

) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et

des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie

n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartan

n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade

également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas une activation

métabolique pour être actif.

Efficacité clinique :

Hypertension

L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence

cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau

aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise

quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne

de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à

celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l’administration du

produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la

pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses

recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression

artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la

même dose répartie en 2 prises par jour.

L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant

observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se

maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son

état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les

patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose

d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus

importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de

7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).

L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments

agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse

notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association

avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse

antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg

(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents

hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une

période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale

du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),

était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune

différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la

pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg

(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux

semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les

patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de

2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous

irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la

progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une

protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant

Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la

progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients

hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatininémie comprise

entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de

75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg

d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à

4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un

objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle

systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du

groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes

irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal

combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute

cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal

comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de

20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine

(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la

mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une

réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.

L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de

la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.

Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et

26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de

confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements

cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population

totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée

chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été

observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une

augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux

a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de

traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été

réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la

femme n’a été identifiée.

L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes

Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée

chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,

contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie

(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et

< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la

progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA)

> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel

prédéfini était ≤ 135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme

de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type

dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors

qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de

patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans

les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose

une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du

taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de

traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le

troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie

normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe

placebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et

contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et

atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique

significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou

d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la

similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement

standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en

raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le

groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le

groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue

donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon

significative la biodisponibilité de l’irbésartan.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules

sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, 80 à 85% de la radioactivité

plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le

foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide

d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l’irbésartan est oxydé

principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet

négligeable.

Linéarité/non linéarité

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette

de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on

observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.

Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La

clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie

d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une

accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée

d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus

élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence

concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire

chez la femme. Les valeurs des AUC et C

max

de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets

âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas

significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.

Elimination

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés

dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est

excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration

de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne

maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une

comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf

enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C

max

, l’AUC et les taux de clairance étaient

comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une

accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une

prise par jour.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les

insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par

hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les

patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des

patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies

cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan

(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la

lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),

des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence

de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)

furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme

secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De

plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à

doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses ≥ 10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de

l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux

doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne

parait pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de

reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine

toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet

significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les

études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et

chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires

(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous

cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,

des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques

importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le

lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale hydratée

Amidon de maïs prégélatinisé

Poloxamère 188.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à

l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

France

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/001-003

EU/1/97/046/010

EU/1/97/046/013

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 27 Août 1997

Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 150 mg comprimés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan.

Excipient à effet notoire

: 30,75 mg de lactose monohydrate par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2772

gravé sur l’autre face.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus

diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir

rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1)