1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blanc jaunâtre, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S5 » et le logo de
Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 850 » sur l’autre face (longueur du
comprimé : 19,2 mm, largeur du comprimé : 9,4 mm).
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés jaune brunâtre, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S5 » et le logo
de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 1000 » sur l’autre face (longueur du
comprimé : 21,1 mm, largeur du comprimé : 9,7 mm).
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blanc rosâtre, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S12 » et le logo de
Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 850 » sur l’autre face (longueur du
comprimé : 19,2 mm, largeur du comprimé : 9,4 mm).
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés violet brunâtre foncé, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S12 » et le
logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 1000 » sur l’autre face (longueur du
comprimé : 21,1 mm, largeur du comprimé : 9,7 mm).
3
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Synjardy est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète
de type 2, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, chez des patients
insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments antidiabétiques
chez les patients déjà traités par l’association d'empagliflozine et de metformine administrée
sous forme de comprimés séparés.
Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les
événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m
2
)
La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au patient
en fonction de son traitement actuel, de son efficacité et de sa tolérance avec une dose quotidienne
recommandée de 10 mg ou 25 mg d'empagliflozine, sans dépasser la dose quotidienne maximale
recommandée de metformine.
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine (soit seule ou en association avec
d'autres médicaments antidiabétiques)
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres
médicaments antidiabétiques, la dose initiale recommandée de Synjardy doit apporter 5 mg
d'empagliflozine deux fois par jour (dose quotidienne de 10 mg) et la metformine à la posologie déjà
prise par le patient. Chez les patients qui tolèrent une dose quotidienne totale de 10 mg
d'empagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose quotidienne totale peut
être augmentée à 25 mg d'empagliflozine.
Lorsque Synjardy est associé à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline, une réduction de la
posologie du sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Chez les patients traités par de l’empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés séparés
(substitution)
Les patients qui prenaient des comprimés séparés d'empagliflozine (dose quotidienne totale de 10 mg
ou 25 mg) et de metformine, doivent recevoir la même dose quotidienne d'empagliflozine et de
metformine que celle déjà prise ou la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine, en
passant sous Synjardy (pour les dosages disponibles, voir rubrique 2).
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en aperçoit ;
cependant, il ne doit pas prendre une dose double le même jour. Dans ce cas, le comprimé oublié ne
doit pas être pris.
4
Populations particulières
Insuffisants rénaux
L’efficacité glycémique de l’empagliflozine dépend de la fonction rénale. En cas d’utilisation pour la
réduction du risque cardiovasculaire, la dose journalière de 10 mg d’empagliflozine, en association au
traitement standard, devra être utilisée chez les patients présentant un DFGe inférieur à
60 mL/min/1,73 m
2
(voir Tableau 1). Sachant que l’efficacité de l’empagliflozine sur la réduction
glycémique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, voire
probablement absente en cas d’insuffisance rénale sévère, l’association à d’autres traitements anti-
hyperglycémiants devrait être envisagée en cas d’optimisation du contrôle glycémique.
Les recommandations pour l’ajustement des doses en fonction du DFGe ou de la ClCr sont détaillées
dans le Tableau 1.
Le DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque
de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par
exemple tous les 3 à 6 mois.
Si aucun dosage adéquat de Synjardy n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés
à la place de l’association fixe.
Pour les recommandations posologiques dans la population pédiatrique, voir la sous-rubrique relative
aux patients pédiatriques ci-dessous.
Tableau 1 : Posologie chez les patients adultes avec altération de la fonction rénale
a
DFGe
[mL/min/1,73 m
2
]
ou ClCr [ml/min]
Metformine Empagliflozine
≥ 60
La dose journalière maximale est de
3 000 mg
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
Commencer par 10 mg.
Chez les patients qui tolèrent 10 mg et
nécessitent un meilleur contrôle
glycémique, la dose peut être augmentée
à 25 mg.
45 à < 60
La dose journalière maximale est de
2 000 mg
La dose d’initiation ne peut dépasser
la moitié de la dose maximale.
Commencer par 10 mg.
b
Continuer avec 10 mg chez les patients
déjà sous empagliflozine.
30 à < 45
La dose journalière maximale est de
1 000 mg
La dose d’initiation ne peut dépasser
la moitié de la dose maximale.
Commencer par 10 mg.
b
Continuer avec 10 mg chez les patients
déjà sous empagliflozine.
b
<30
La metformine est contre-indiquée L’empagliflozine n’est pas recommandée.
a
Voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.
b
Patients présentant un diabète de type 2 et une pathologie cardiovasculaire avérée.
Insuffisants hépatiques
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients âgés
En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse
d’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie. La metformine étant éliminée par voie rénale et les
patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, Synjardy doit
être administré avec prudence chez ces patients. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir
une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques 4.3
5
et 4.4). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte
(voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
La posologie doit être adaptée au patient en fonction de son traitement actuel, de son efficacité et de sa
tolérance.
Si l’empagliflozine est ajoutée chez des patients recevant déjà de la metformine, la dose de
metformine doit rester la même. La dose initiale d’empagliflozine recommandée est de 5 mg deux fois
par jour (dose quotidienne totale de 10 mg). Chez les patients qui tolèrent l’empagliflozine à la dose de
5 mg deux fois par jour et qui nécessitent un meilleur contrôle glycémique, la dose peut être
augmentée à 12,5 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 25 mg).
Si Synjardy est utilisé en relais de l’empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés
distincts, le patient doit recevoir la même dose quotidienne d’empagliflozine et de metformine ou
recevoir la dose thérapeutique appropriée de metformine la plus proche.
La dose quotidienne maximale recommandée de Synjardy est de 25 mg d’empagliflozine et 2 000 mg
de metformine (voir les informations générales ci-dessus dans la rubrique 4.2).
Aucune donnée n’est disponible chez les enfants présentant un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² et chez les
enfants âgés de moins de 10 ans.
Mode d’administration
Synjardy doit être administré deux fois par jour au moment des repas pour diminuer les effets
indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. Les comprimés doivent être avalés entiers
avec de l’eau. Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire avec une répartition
adéquate de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur
régime hypocalorique.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique)
(voir rubrique 4.4).
Précoma diabétique.
Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection
sévère, choc (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (en particulier une maladie aiguë ou une
aggravation d'une maladie chronique), telle que : insuffisance cardiaque décompensée,
insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme (voir rubriques 4.2 et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Informations générales
L’empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’un diabète de type 1 (voir
« Acidocétose diabétique » à la rubrique 4.4).
Acidose lactique
L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’un état septique.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d’acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
6
professionnel de santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive
d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose
lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes
musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le
patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic
biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates
plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas pouvant engager le pronostic vital et
des cas d’issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2, y compris
l'empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie était atypique avec des
glycémies seulement modérément augmentées, inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl). On ignore si une
acidocétose diabétique est plus probable de survenir avec des doses plus élevées d'empagliflozine.
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels
que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer,
confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. L'acidocétose doit être immédiatement recherchée chez
les patients en cas de survenue de ces symptômes, indépendamment de la glycémie.
Si une acidocétose diabétique est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par
empagliflozine doit être immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par empagliflozine ne peut être repris
que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient.
Avant de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à
l’acidocétose doivent être pris en considération.
Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'acidocétose diabétique incluent les patients
avec un faible capital de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, des patients ayant un diabète de
type 2, avec un faible taux de peptide C, ayant un diabète auto-immun de l’adulte [LADA] ou des
antécédents de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise
alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline ont été réduites et
ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention
chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT-2
doivent être utilisés avec prudence.
La reprise d’un traitement par un inhibiteur du SGLT-2 chez des patients pour lesquels un antécédent
d’acidocétose diabétique est survenu en cours de traitement par inhibiteur du SGLT-2, n'est pas
recommandée à moins qu’un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.
Synjardy ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’un diabète de type 1. Les données issues
d’un programme d’essais cliniques mené chez des patients atteints d’un diabète de type 1 ont montré
que l’acidocétose diabétique survient plus souvent chez les patients traités par empagliflozine 10 mg et
7
25 mg en complément d’un traitement par insuline par rapport au placebo.
Administration d’un produit de contraste iodé
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen
d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction
rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Insuffisance rénale
En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse
d’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie. L’association empagliflozine/metformine est contre-
indiquée chez les patients avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m
2
et doit être temporairement
interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Surveillance de la fonction rénale
Une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit :
avant l’instauration du traitement par empagliflozine/metformine et à intervalles réguliers
pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir rubrique 4.2),
avant l’instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact
négatif sur la fonction rénale.
Fonction cardiaque
Les patients qui souffrent d'une insuffisance cardiaque sont plus à risque de présenter une hypoxie et
une insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque chronique stable,
Synjardy peut être utilisé moyennant un contrôle régulier des fonctions cardiaque et rénale. Pour les
patients souffrant d'une insuffisance cardiaque aiguë et instable, Synjardy est contre-indiqué en raison
de la metformine (voir rubrique 4.3).
Interventions chirurgicales
La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après
l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Risque d'hypovolémie
Du fait du mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2, la diurèse osmotique qui accompagne la
glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle (voir
rubrique 5.1). Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels
une baisse de la pression artérielle induite par l’empagliflozine peut représenter un risque, tels que les
patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée, les patients sous traitement antihypertenseur
avec des antécédents d'hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus.
Dans le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les maladies gastro-intestinales),
une surveillance attentive de la volémie (par ex. examen physique, mesures de la pression artérielle,
analyses biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients
recevant Synjardy. L’interruption temporaire du traitement par Synjardy doit être envisagée jusqu'à ce
que la perte hydrique soit corrigée.
Patients âgés
L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique,
8
qui peut affecter l’état hydrique du patient. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent avoir un risque
accru d’hypovolémie. Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs apports
hydriques dans le cas d’une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner
une hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC).
Infections urinaires
Depuis la mise sur le marché, des cas d’infection des voies urinaires avec des complications incluant
des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par empagliflozine (voir
rubrique 4.8). Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée chez les patients souffrant
d'une infection des voies urinaires avec des complications.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes
tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Synjardy doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Amputations des membres inférieurs
Une augmentation du nombre de cas d’amputation des membres inférieurs (principalement d’un orteil)
a été observée au cours d’études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On
ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de
sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds.
Atteinte hépatique
Des cas d’atteinte hépatique ont été rapportés avec l’empagliflozine au cours des essais cliniques. Il
n’a pas été établi de lien de causalité entre l’empagliflozine et l’atteinte hépatique.
Augmentation de l’hématocrite
Une augmentation de l’hématocrite a été observée au cours du traitement avec l’empagliflozine (voir
rubrique 4.8).
Maladie rénale chronique
Il existe des données concernant l’utilisation de l’empagliflozine pour le traitement du diabète chez
des patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m
2
) associée ou non à
une albuminurie. Les patients présentant une albuminurie pourraient tirer un plus grand bénéfice du
traitement par empagliflozine.
Bilan urinaire
En raison de son mécanisme d'action, les patients sous Synjardy auront un test de dépistage du glucose
urinaire positif.
9
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Il n’est pas recommandé d’utiliser le dosage du 1,5-AG pour la surveillance du contrôle glycémique,
car il ne constitue pas une mesure fiable pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients qui
prennent des inhibiteurs du SGLT-2. Il est recommandé d’utiliser d’autres méthodes pour surveiller le
contrôle glycémique.
Vitamine B12
La metformine peut réduire les taux de vitamine B12. Le risque d’un faible taux de vitamine B12
augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou la présence de facteurs de risque
pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (telle
qu’une anémie ou une neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une
surveillance régulière du taux de vitamine B12 peut s’avérer nécessaire chez les patients présentant
des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement par la metformine doit être poursuivi
tant qu’il est toléré et qu’il n’est pas contre-indiqué, et un traitement correctif approprié doit être
prescrit pour traiter la carence en vitamine B12 conformément aux recommandations cliniques en
vigueur.
Population pédiatrique
Dans l’essai DINAMO (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité global chez les enfants et les
adolescents était comparable au profil de sécurité connu observé chez les patients adultes, et aucune
différence pertinente n’a été mise en évidence entre le placebo et l’empagliflozine concernant les
évaluations de la croissance ou de maturation sexuelle au terme de 26 semaines de traitement.
Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n’a été identifié au cours des études
cliniques contrôlées d’une durée d’un an, mais aucune donnée à long terme n’est disponible sur ces
points particuliers. Par conséquent, un suivi attentif de l’effet de la metformine sur ces paramètres est
recommandé chez les enfants traités par metformine, en particulier avant la puberté.
Enfants âgés entre 10 et 12 ans
Seuls 15 patients âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées sur la
metformine menées auprès d’enfants et d’adolescents.
L’essai DINAMO a inclus 157 patients, dont 91 % recevaient un traitement de fond par metformine ;
25 d’entre eux étaient âgés de 10 à 12 ans.
Bien que l’efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants se soient révélées comparables à
celles observées chez les enfants plus âgés et les adolescents, une prudence particulière est
recommandée en cas de prescription à des enfants âgés de 10 à 12 ans.
4.5 Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou
de la metformine après l'administration concomitante de doses réitérées chez des sujets sains.
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée pour Synjardy. Les informations suivantes reflètent les
données disponibles pour chacune des substances actives.
Empagliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
L’empagliflozine peut majorer l’effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l’anse, et peut
augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues de l’insuline
L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent
10
augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de
sécrétagogue de l’insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont
utilisés en association avec l’empagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Effets des autres médicaments sur l’empagliflozine
Les données in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez
l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3,
UGT1A8, UGT1A9, et UGT2B7. L’empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3,
OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L’empagliflozine est un substrat de la
glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance
protein ou BCRP).
L’administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et
de l’OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique
d'empagliflozine (C
max
) et une augmentation de 53 % de l’aire sous la courbe des concentrations en
fonction du temps (ASC). Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L’effet de l’induction des UGT (par ex., l’induction par la rifampicine ou la phénytoïne) sur
l’empagliflozine n'a pas été étudié. Le traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes
UGT n’est pas recommandé en raison d'un risque potentiel de diminution de l'efficacité. Si
l’administration concomitante d’un inducteur de ces enzymes UGT est jugée nécessaire, il convient
d’effectuer un suivi du contrôle glycémique afin d’évaluer que la réponse à Synjardy est adéquate.
Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et
OATP1B1/1B3, a montré que la C
max
de l’empagliflozine augmente de 15 % et l’ASC de 59 % suite à
leur administration concomitante. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement
significatives.
L’inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l’administration concomitante de rifampicine a
entraîné une augmentation de 75 % de la C
max
et une augmentation de 35 % de l’ASC de
l’empagliflozine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L’exposition à l’empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil,
un inhibiteur de la P-gp, ce qui indique que l’inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement
significatif sur l’empagliflozine.
Les études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l’empagliflozine n'est pas influencée
par l’administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de
linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou
d'hydrochlorothiazide.
Effets de l’empagliflozine sur les autres médicaments
L’empagliflozine peut augmenter l’excrétion rénale du lithium et donc entraîner une diminution des
concentrations sanguines de lithium. Il convient d’augmenter la fréquence des dosages sériques du
lithium après l’instauration de l’empagliflozine et en cas de modification posologique. Le patient doit
être orienté vers le médecin à l’origine de la prescription de lithium pour la surveillance des
concentrations sériques de lithium.
D’après les études in vitro, l’empagliflozine n'inhibe pas, n’inactive pas et n'induit pas les isoformes
du CYP450. L’empagliflozine n'inhibe pas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ou UGT2B7.
Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 et
de l’UGT, entre l’empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées
comme peu probables.
11
L’empagliflozine n'inhibe pas la P-gp aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est
considéré comme peu probable que l’empagliflozine entraîne des interactions avec des substances
actives qui sont des substrats de la P-gp. L’administration concomitante d'empagliflozine et de
digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6 % de l’ASC et une augmentation
de 14 % de la C
max
de la digoxine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement
significatives.
L’empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro à des
concentrations plasmatiques cliniquement significatives et, pour cette raison, les interactions
médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l’empagliflozine n'a pas
d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la
pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de la
digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux.
Metformine
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Transporteurs de cations organiques (OCT)
La metformine est un substrat des transporteurs OCT1 et OCT2. L’administration concomitante de
metformine avec :
• des inhibiteurs des OCT1 (comme le vérapamil) peut réduire l’efficacité de la metformine.
• des inducteurs des OCT1 (comme la rifampicine) peut augmenter la résorption gastro-intestinale
et l’efficacité de la metformine.
• des inhibiteurs des OCT2 (comme la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime,
le vandétanib, l’isavuconazole) peut diminuer l’élimination rénale de la metformine et ainsi
induire une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine.
• des inhibiteurs des OCT1 et OCT2 (comme le crizotinib, l’olaparib) peut modifier l’efficacité et
l’élimination rénale de la metformine.
La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, lorsque ces
médicaments sont administrés concomitamment à la metformine car la concentration plasmatique de la
metformine peut augmenter. Si nécessaire, et puisque les inhibiteurs/inducteurs des OCT peuvent
entraîner une modification de l’efficacité de la metformine, un ajustement de la dose de metformine
peut être envisagé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Produits de contraste iodés
La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise
qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée
stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
12
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et après son arrêt.
Insuline et sécrétagogues de l’insuline
L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent
augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de
sécrétagogue de l’insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu’ils sont
utilisés en association avec la metformine (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation de ce médicament ou de l’empagliflozine chez la femme
enceinte. Les études chez l’animal montrent que l’empagliflozine traverse le placenta dans une très
faible proportion au cours de la phase tardive de la gestation, mais n’ont pas mis en évidence d'effets
nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l’embryon. Cependant, les études chez
l’animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal. Des données limitées
suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque
augmenté de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal avec une association
d'empagliflozine et de metformine ou avec la metformine seule ont montré un effet toxique sur les
fonctions de reproduction, uniquement à des doses plus élevées de metformine (voir rubrique 5.3).
Si une patiente envisage une grossesse ou est enceinte, il est recommandé de ne pas traiter le diabète
par ce médicament, mais d'utiliser l'insuline pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la
normale, afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à une glycémie anormale.
Allaitement
La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet n’a été mis en évidence chez les
nouveau-nés/nourrissons allaités par une femme traitée. Il n'y a pas de donnée disponible sur
l’excrétion de l’empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez l’animal
ont montré une excrétion de l'empagliflozine et de metformine dans le lait. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Aucune étude n’a été menée sur les effets de ce médicament ou de l'empagliflozine seule sur la fertilité
humaine. Les études effectuées chez l’animal avec l'empagliflozine et la metformine n’ont pas mis en
évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Synjardy a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients doivent être prévenus qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une
hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, particulièrement quand
Synjardy est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou l’insuline.
13
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été une
hypoglycémie associée à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline et des symptômes gastro-
intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit). Aucun effet
indésirable supplémentaire n'a été identifié dans les études cliniques portant sur l'empagliflozine
associée à la metformine par rapport aux effets indésirables des substances individuelles.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon
suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Tableau 2 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études contrôlées
versus placebo et issus des données après commercialisation
Classe de
système
d’organe
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare
Infections et
infestations
Candidose
vaginale,
vulvovaginite,
balanite et autres
infections
génitales
1, 2
Infection des
voies urinaires
(incluant des
pyélonéphrites et
des urosepsis)
1, 2
Fasciite
nécrosante du
périnée
(gangrène de
Fournier)
a
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Hypoglycémie
(lors de
l’association à
un sulfamide
hypoglycémiant
ou à l’insuline)
1
Soif
2
Diminution du
taux de
vitamine B12/car
ence en vitamine
B12
3, a
Acidocétose
diabétique
a
Acidose
lactique
3
Affections du
système nerveux
Troubles du goût
3
Affections
vasculaires
Hypovolémie
1, 2, d
Affections
gastro-
intestinales
Symptômes
gastro-
intestinaux
3, 4
Constipation
Affections
hépatobiliaires
Anomalies
des tests de
la fonction
hépatique
3
Hépatite
3
Affections de la
peau et du tissus
sous-cutané
Prurit
(généralisé)
2,3
Rash
Urticaire
Angio-œdème
Érythème
3
Affections du
rein et des voies
urinaires
Augmentation de
la miction
1, 2
Dysurie
2
Néphrite
tubulo-
interstitielle
14
Investigations Augmentation
des lipides
sériques
2, b
Augmentation de la
créatinine
sanguine/baisse du
débit de filtration
glomérulaire
1
Augmentation de
l’hématocrite
2, c
1
Voir les sous-sections ci-dessous pour des informations complémentaires
2
Effets indésirables identifiés avec l'empagliflozine en monothérapie
3
Effets indésirables identifiés avec la metformine en monothérapie
4
Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et
perte d'appétit surviennent le plus souvent en début de traitement et disparaissent spontanément dans
la plupart des cas.
a
Voir rubrique 4.4
b
Par rapport à l’inclusion, les augmentations moyennes en pourcentage de l’empagliflozine 10 mg et
25 mg contre placebo, ont été respectivement, pour le cholestérol total, de 5,0 % et de 5,2 % contre
3,7 %, pour le cholestérol HDL, de 4,6 % et de 2,7 % contre -0,5 %, pour le cholestérol LDL de
9,1 % et de 8,7 % contre 7,8 %, pour les triglycérides de 5,4 % et de 10,8 % contre 12,1 %.
c
Les variations moyennes de l’hématocrite par rapport à l’inclusion ont été de 3,6 % et de 4,0 %
respectivement pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg, comparativement à 0 % pour le placebo. Dans
l’étude EMPA-REG OUTCOME, les valeurs de l’hématocrite sont redevenues proches des valeurs
de départ après une période de suivi de 30 jours après l’arrêt du traitement.
d
Les données regroupées issues des essais menés avec l’empagliflozine chez des patients présentant
une insuffisance cardiaque (dont la moitié présentait également un diabète de type 2) indiquent une
fréquence plus élevée d’hypovolémie (« très fréquent » : 11,4 % pour l’empagliflozine, contre 9,7 %
pour le placebo).
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond associé selon les études et a été
similaire pour l’empagliflozine et le placebo en association avec la metformine, en association avec la
linagliptine et la metformine, pour l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des
patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la
metformine pris séparément, et en complément d’un traitement de référence. Une augmentation de la
fréquence a été observée quand l’empagliflozine a été associée à la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 % et placebo : 8,4 %)
ou a été associée à la metformine et l’insuline (empagliflozine 10 mg : 31,3 %, empagliflozine 25 mg :
36,2 % et placebo 34,7 %).
Hypoglycémie majeure (événement nécessitant une assistance)
La fréquence globale des patients ayant eu des événements hypoglycémiques majeurs a été faible
(< 1 %) et similaire pour l’empagliflozine et le placebo en association avec la metformine, et pour
l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement
comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine pris séparément, et en
complément d’un traitement de référence. Des événements hypoglycémiques majeurs sont survenus
chez 0,5 %, 0 % et 0,5 % des patients traités par, respectivement, empagliflozine 10 mg,
empagliflozine 25 mg et placebo en association avec la metformine et l'insuline. Aucun patient n'a
présenté d'événement hypoglycémique majeur lors de l'association avec la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant, et en association avec la linagliptine et la metformine.
Infection des voies urinaires
La fréquence globale des infections des voies urinaires a été plus élevée chez les patients traités par
metformine qui ont reçu de l'empagliflozine 10 mg (8,8 %) par rapport à ceux qui ont reçu
l'empagliflozine 25 mg (6,6 %) ou le placebo (7,8 %). Comme avec le placebo, des infections des
voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l’empagliflozine chez les patients avec des
15
antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes. L'intensité des infections des
voies urinaires (c’est-à-dire légères, modérées ou sévères) était similaire à celle observée avec le
placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine
10 mg que pour le placebo chez les femmes, mais pas pour l'empagliflozine 25 mg. La fréquence des
infections des voies urinaires était faible chez les hommes et similaire entre les différents groupes de
traitement.
Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales
Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées
plus fréquemment chez les patients traités par metformine recevant de l'empagliflozine 10 mg (4,0 %)
et de l'empagliflozine 25 mg (3,9 %) comparativement au placebo (1,3 %) et ont été rapportées plus
fréquemment pour l'empagliflozine que pour le placebo chez les femmes. La différence de fréquence
était moins prononcée chez les patients de sexe masculin. Les infections des voies génitales étaient
d'intensité légère à modérée ; aucune n’a été d'intensité sévère.
Augmentation des mictions
Comme on s'y attendait au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (évaluée par une
recherche des termes préférentiels incluant la pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus
fréquemment chez les patients traités par metformine et recevant de l'empagliflozine 10 mg (3,0 %) et
de l'empagliflozine 25 mg (2,9 %) comparativement au placebo (1,4 %) en association avec la
metformine. L’augmentation des mictions était principalement d'intensité légère à modérée. La
fréquence de la nycturie rapportée était comparable entre le placebo et l’empagliflozine (< 1 %).
Hypovolémie
La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de diminution de la
pression artérielle (ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation,
hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été faible chez les patients traités
par metformine recevant de l'empagliflozine : 0,6 % pour l'empagliflozine 10 mg, 0,3 % pour
l'empagliflozine 25 mg et 0,1 % pour le placebo. L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire
du glucose est associé à une diurèse osmotique qui peut affecter l’état d'hydratation des patients âgés
de 75 ans et plus. Chez les patients ≥ 75 ans, des événements d'hypovolémie ont été rapportés chez un
seul patient traité par empagliflozine 25 mg en association avec la metformine.
Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire
La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse
du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l’empagliflozine ou le
placebo en association avec la metformine (augmentation de la créatinine sanguine : empagliflozine
10 mg 0,5 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %, placebo 0,4 % ; baisse du débit de filtration glomérulaire :
empagliflozine 10 mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,2 %).
Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit de filtration glomérulaire
estimé chez les patients traités par empagliflozine ont été en général transitoires en cas de poursuite du
traitement ou réversibles après l’arrêt du traitement.
Régulièrement, dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, les patients traités par empagliflozine ont tout
d’abord présenté une chute du DFG estimé (moyenne : 3 ml/min/1,73 m
2
). Par la suite, le DFGe s’est
maintenu pendant la poursuite du traitement. Le DFGe moyen est revenu aux valeurs initiales après
l’arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques aiguës pourraient jouer
un rôle dans ces variations de la fonction rénale.
Population pédiatrique
L’étude DINAMO a inclus 157 enfants âgés de 10 ans et plus présentant un diabète de type 2. Parmi
eux, 52 patients ont reçu l’empagliflozine, 52 la linagliptine et 53 le placebo (voir rubrique 5.1).
Durant la phase contrôlée contre placebo, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été
16
l’hypoglycémie (données poolées pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg : 23,1 % ; placebo : 9,4 %).
Aucun de ces événements n’était sévère et n’a nécessité d’assistance.
Globalement, le profil de sécurité chez l’enfant était similaire à celui observé chez les adultes atteints
de diabète de type 2.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
Empagliflozine
Dans les études cliniques contrôlées, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg d'empagliflozine
(correspondant à 32 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez des volontaires sains et
des doses quotidiennes réitérées allant jusqu'à 100 mg d'empagliflozine (correspondant à 4 fois la dose
quotidienne maximale recommandée) chez des patients présentant un diabète de type 2 n'ont montré
aucune toxicité. L’empagliflozine a augmenté l’élimination du glucose dans les urines, entraînant ainsi
une augmentation du volume d'urine. L’augmentation observée du volume d'urine n'était pas
dépendante de la dose et n'est pas cliniquement significative. On ne dispose d’aucune donnée pour des
doses supérieures à 800 mg chez l’homme.
Metformine
Aucun cas d’hypoglycémie n'a été observé avec des doses de metformine allant jusqu'à 85 g, même si
des cas d’acidose lactique sont survenus dans ces circonstances. Un surdosage important de
metformine ou l’existence de facteurs de risque concomitants peut provoquer une acidose lactique.
L'acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Traitement
En cas de surdosage, un traitement approprié doit être mis en place en fonction de l’état clinique du
patient. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
L’élimination de l’empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations
d’antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD20
Mécanisme d’action
Synjardy associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires
permettant d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 :
l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le
chlorhydrate de metformine, un biguanide.
17
Empagliflozine
L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI
50
de 1,3 nmol) du
SGLT2. L’empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport
du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour
SGLT1, le principal transporteur responsable de l’absorption intestinale du glucose. SGLT2 est
fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très
faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat
glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 ou une
hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.
L’empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en
réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce
mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG).
L’inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à
l’élimination du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l’instauration du traitement par
empagliflozine augmente l’excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du
volume intravasculaire.
Chez les patients avec un diabète de type 2, l’élimination urinaire du glucose a augmenté
immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 heures
séparant deux prises du médicament. L’augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne
sous empagliflozine 25 mg, a été maintenue à la fin du traitement de 4 semaines. L’augmentation de la
glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients avec un diabète de
type 2.
L’empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de
l’empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques et des voies
d’action de l’insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des
marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l’indice HOMA-β (Homeostasis
Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à
une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec
l’empagliflozine est accompagnée d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et
durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec
l’empagliflozine peuvent contribuer à l’amélioration des résultats cardiovasculaires.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets hypoglycémiants en faisant baisser à la fois la
glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et donc ne provoque pas
d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par 3 mécanismes :
en réduisant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse,
dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui améliore la captation et
l’utilisation périphérique du glucose,
en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT) connus à ce jour.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL
cholestérol et de triglycérides.
18
Efficacité et sécurité cliniques
L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font
intégralement parties du traitement du diabète de type 2.
L’efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de
10 366 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 9 études cliniques en double
insu, d'une durée minimum de 24 semaines, contrôlées contre placebo ou contre comparateurs actifs ;
2 950 de ces patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3 701 ont reçu de l'empagliflozine 25 mg
en plus d'un traitement par la metformine. Parmi eux, 266 ou 264 de ces patients ont été traités avec,
respectivement, de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en complément de la metformine plus insuline.
Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine avec ou sans autres médicaments
antidiabétiques (pioglitazone, sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur de la DPP-4 ou insuline) a
entraîné des améliorations cliniquement significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du
poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L’administration d'empagliflozine
25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de
moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours (glycémique), comparé à
l’empagliflozine 10 mg et au placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, des réductions
numériquement plus faibles de l'HbA1c ont été observées lors du traitement par empagliflozine. Une
valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l’HbA1c. De
plus, l’association de l’empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire
chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.
Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone
L'empagliflozine en association avec la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou
la pioglitazone et la metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de
l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction
cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par
rapport au placebo.
Dans l’étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des
réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la
semaine 76.
19
Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placebo
En association à la metformine
a
Placebo
Empagliflozine
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 7,90 7,94 7,86
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,13 -0,70 -0,77
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,57* (-0,72 ; -0,42) -0,64* (-0,79 ; -0,48)
N 184 199 191
Patients (%) atteignant une
valeur d'HbA1c < 7 %, avec
une valeur initiale d'HbA1c
≥ 7 %
2
12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne) 79,73 81,59 82,21
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,45 -2,08 -2,46
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-1,63* (-2,17 ; -1,08) -2,01* (-2,56 ; -1,46)
N 207 217 213
PAS (mmHg)
2
Valeur initiale (moyenne) 128,6 129,6 130,0
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,4 -4,5 -5,2
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 95 %)
-4,1* (-6,2 ; -2,1) -4,8* (-6,9 ; -2,7)
En association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
a
Placebo
Empagliflozine
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 8,15 8,07 8,10
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,17 -0,82 -0,77
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,64* (-0,79 ; -0,49) -0,59* (-0,74 ; -0,44)
N 216 209 202
Patients (%) atteignant une
valeur d'HbA1c < 7 %, avec
une valeur initiale d'HbA1c
≥ 7 %
2
9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne) 76,23 77,08 77,50
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,39 -2,16 -2,39
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-1,76* (-2,25 ; -1,28) -1,99* (-2,48 ; -1,50)
N 225 225 216
PAS (mmHg)
2
Valeur initiale (moyenne) 128,8 128,7 129,3
20
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-1,4 -4,1 -3,5
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 95 %)
-2,7 (-4,6 ; -0,8) -2,1 (-4,0 ; -0,2)
En association à la pioglitazone + metformine
b
Placebo
Empagliflozine
10 mg 25 mg
N 124 125 127
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 8,15 8,07 8,10
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,11 -0,55 -0,70
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,45* (-0,69 ; -0,21) -0,60* (-0,83, -0,36)
N 118 116 123
Patients (%) atteignant une
valeur d'HbA1c < 7 %, avec
une valeur initiale d'HbA1c
≥ 7 %
2
8.5 22,4 28,5
N 124 125 127
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne) 79,45 79,44 80,98
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
0,40 -1,74 -1,59
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-2,14* (-2,93, -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21)
N 124 125 127
PAS (mmHg)
2, 3
Valeur initiale (moyenne) 125,5 126,3 126,3
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
0,8 -3,5 -3,3
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 95 %)
-4,2** (-6,94, -1,53) -4,1** (-6,76, -1,37)
a
Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le
recours à un traitement de secours (glycémique)
b
Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire avec metformine (FAS, LOCF)
1
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2
Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle
de confirmation
3
LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p < 0,01
Empagliflozine en association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement
Une étude d’une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l’efficacité et la
tolérance de l’empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l’empagliflozine
associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg,
12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement
significatives de l’HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun
(comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la
metformine).
21
Tableau 4 : Résultats de l’efficacité à 24 semaines comparant l’empagliflozine en association avec la
metformine aux médicaments pris individuellement
a
Empagliflozine 10 mg
b
Empagliflozine 25 mg
b
Metformine
+Met
1 000 mg
c
+Met
2 000 mg
c
Pas
de
Met
+Met
1 000
mg
c
+ Met
2 000 mg
c
Pas de
Met
1 000
mg
2 000
mg
N 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Valeur
initiale
(moyenne)
8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Changement
par rapport à
la valeur
initiale
1
-1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Comparaiso
n avec empa
(IC à 95 %)
1
-0,63*
(-0,86,
-0,40)
-0,72*
(-0,96,
-0,49)
-0,57*
(-0,81,
-0,34)
-0,72*
(-0,95,
-0,48)
Comparaiso
n avec met
(IC à 95 %)
1
-0,79*
(-1,03,
-0,56)
-0,33*
(-0,56,
-0,09)
-0,75*
(-0,98,
-0,51)
-0,33*
(-0,56,
-0,10)
Met = metformine ; empa = empagliflozine
1
Moyenne ajustée pour la valeur initiale
a
Les analyses ont été réalisées sur l’ensemble de la population d’analyse (FAS pour Full Analysis Set)
en utilisant une approche de cas observés
b
Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu’administré avec la metformine
c
Administrée en deux doses quotidiennes égales
*p ≤ 0,0062 pour l’HbA1c
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement
avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives
(p < 0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce
traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle
systolique et diastolique par rapport au placebo.
22
Tableau 5 : Résultats d’efficacité d’une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des
patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg
Traitement additionnel à la metformine et à la linagliptine 5 mg
Placebo
5
Empagliflozine
6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)
3
Valeur initiale (moyenne) 7,96 7,97 7,97
Changement par rapport à la
valeur initiale
1
0,14 -0,65 -0,56
Différence par rapport au
placebo (IC à 95 %)
-0,79* (-1,02, -0,55) -0,70* (-0,93, -0,46)
N 100 100 107
Patients (%) atteignant une
HbA1c < 7 % avec une
valeur initiale d’HbA1c
≥ 7 %
2
17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Poids corporel (kg)
3
Valeur initiale (moyenne) 82,3 88,4 84,4
Changement par rapport à la
valeur initiale
1
-0,3 -3,1 -2,5
Différence par rapport au
placebo (IC à 95 %)
-2,8* (-3,5, -2,1) -2,2* (-2,9, -1,5)
N 106 109 110
PA systolique (mmHg)
4
Valeur initiale (moyenne) 130,1 130,4 131,0
Changement par rapport à la
valeur initiale
1
-1,7 -3,0 -4,3
Différence par rapport au
placebo (IC à 95 %I)
-1,3 (-4,2, 1,7) -2,6 (-5,5, 0,4)
1
Moyenne ajustée pour la valeur initiale
2
Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour
les critères d’évaluation secondaires
3
Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l’HbA1c, la valeur initiale du DFG
estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec
les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids
4
Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l’HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que
la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par
interaction thérapeutique comme effets fixes
5
Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de
la metformine en traitement de fond
6
Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de
l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de
fond
* p < 0,0001
Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la
réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l’empagliflozine 10 mg ou
25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.
Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine 25 mg par rapport au
glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant
sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure
23
de l’HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun,
comparativement au glimépiride. L’administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une
réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et
diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques
statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l’empagliflozine,
24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001).
Tableau 6 : Résultats d’efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif,
comparant l’empagliflozine au glimépiride, en association à la metformine
a
Empagliflozine 25 mg Glimépiride
b
N 765 780
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 7,92 7,92
Variation par rapport à la valeur initiale
1
-0,66 -0,55
Différence par rapport au glimépiride
1
(IC
à 97,5 %)
-0,11* (-0,20 ; -0,01)
N 690 715
Patients (%) atteignant une valeur
d'HbA1c < 7 %, avec une valeur initiale
d'HbA1c ≥ 7 %
2
33,6 30,9
N 765 780
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne) 82,52 83,03
Variation par rapport à la valeur initiale
1
-3,12 1,34
Différence par rapport au glimépiride
1
(IC
à 97,5 %)
-4,46** (-4,87 ; -4,05)
N 765 780
PAS (mmHg)
3
Valeur initiale (moyenne) 133,4 133,5
Variation par rapport à la valeur initiale
1
-3,1 2,5
Différence par rapport au glimépiride
1
(IC
à 97,5 %)
-5,6** (-7,0 ; -4,2)
a
Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le
recours à un traitement de secours (glycémique)
b
Jusqu'à 4 mg de glimépiride
1
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2
Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle
de confirmation
3
LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p < 0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité
** Valeur p < 0,0001
Association à l’insuline
Empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour
L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association avec l’insuline administrée plusieurs fois
par jour avec un traitement concomitant par metformine ont été évaluées au cours d’une étude en
double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines
et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre
les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des
glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].
A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c
par rapport au placebo (Tableau 7).
A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative
de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction du poids
corporel.
24
Tableau 7: Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée
plusieurs fois par jour, avec un traitement concomitant par metformine, à 18 et
52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
Placebo
Empagliflozine
10 mg 25 mg
N 135 128 137
HbA1c (%) à la semaine
18
a
Valeur initiale (moyenne) 8,29 8,42 8,29
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,58 -0,99 -1,03
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,41* (-0,61, -0,21) -0,45* (-0,65 ; -0,25)
N 86 84 87
HbA1c (%) à la
semaine 52
b
Valeur initiale (moyenne) 8,26 8,43 8,38
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,86 -1,23 -1,31
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,37** (-0,67, -0,08) -0,45* (-0,74 ; -0,16)
N 84 84 87
Patients (%) atteignant
une valeur d'HbA1c
< 7 % à la semaine 52,
avec une valeur initiale
d'HbA1c ≥ 7 %
b, 2
27,4 41,7 48,3
N 86 83 86
Dose d'insuline (UI/jour)
à la semaine 52
b, 3
Valeur initiale (moyenne) 91,01 91,77 90,22
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
12,84 0,22 -2,25
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-12,61** (-21,43 ; -3,80) -15,09** (-23,79 ; -6,40)
N 86 84 87
Poids corporel (kg)
à la semaine 52
b
Valeur initiale (moyenne) 97,78 98,86 94,93
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
0,42
-2,47
-1,94
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75, -0,98)
a
Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (FAS, LOCF)
b
Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (« completer per
protocole » [PP], LOCF)
1
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2
non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle
de confirmation
3
Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l’objectif de traitement, à
savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale
< 140 mg/dl (7,8 mmol/l))
** Valeur p ≤ 0,0005
** Valeur p < 0,005
25
Empagliflozine en association à l’insuline basale
L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association à l’insuline basale avec co-
administration de metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus
placebo, d’une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été
maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une
glycémie à jeun < 110 mg/dl.
A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de
l’HbA1c. Une plus grande proportion de patients traités par empagliflozine et ayant une HbA1c
initiale ≥ 7,0 % ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo (Tableau 8).
A la semaine 78, la diminution de l’HbA1c et l'effet d'épargne insulinique de l'empagliflozine étaient
maintenus. De plus, l’empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel
et de la pression artérielle.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association avec l'insuline basale et la
metformine
a
, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
Placebo
Empagliflozine
10 mg
Empagliflozine
25 mg
N 96 107 99
HbA1c (%) à la semaine 18
Valeur initiale (moyenne) 8,02 8,21 8,35
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,09 -0,62 -0,72
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,54*(-0,77 ; -0,30) -0,63* (-0,88 ; -0,39)
N 89 105 94
HbA1c (%) à la semaine 78
Valeur initiale (moyenne) 8,03 8,24 8,29
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
-0,08 -0,42 -0,71
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-0,34** (-0,64 ; -0,05) -0,63* (-0,93 ; -0,33)
N 89 105 94
Dose d'insuline basale
(UI/jour) à la semaine 78
Valeur initiale (moyenne) 49,61 47,25 49,37
Variation par rapport à la
valeur initiale
1
4,14 -2,07 -0,28
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 97,5 %)
-6,21** (-11,81 ; -0,61) -4,42 (-10,18 ; 1,34)
a
Analyse de sous-groupes d'ensemble d'analyse intégral (FAS) chez des patients sous traitement
supplémentaire par metformine - Les « completer per protocol » utilisant la dernière observation
rapportée (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p ≤ 0,025
Empagliflozine et linagliptine en association avec la metformine
Lors d'une étude en double insu menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment
contrôlée, un traitement de 24 semaines avec les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine associé
à un traitement par metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de
l'HbA1c (modification de -1,08 % par rapport à la valeur initiale pour l'empagliflozine 10 mg plus
linagliptine 5 mg, -1,19 % pour l'empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg et -0,70 % pour la
linagliptine 5 mg). Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, les deux doses d'empagliflozine plus
linagliptine 5 mg ont permis des réductions statistiquement significatives de la glycémie à jeun et de la
pression artérielle. Les deux doses ont permis des réductions statistiquement significatives similaires
26
du poids corporel, exprimées en kg et en pourcentage. Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, une
plus grande proportion de patients ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % qui ont été traités par
empagliflozine plus linagliptine ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 %. Les réductions
cliniquement significatives d'HbA1c ont été maintenues pendant 52 semaines.
Empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour en association avec la
metformine
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine administrée deux fois par jour contre une fois par jour
(doses quotidienne de 10 mg et 25 mg) en association avec la metformine chez des patients dont la
glycémie est suffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie a été évaluée dans une étude
de 16 semaines en double insu contrôlée versus placebo. Tous les traitements par empagliflozine ont
entraîné des réductions significatives d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (moyenne de 7,8 %) au
bout de 16 semaines de traitement par rapport au placebo. Les traitements par empagliflozine
administrée deux fois par jour en association avec la metformine ont entraîné des réductions
comparables d'HbA1c versus un traitement comprenant une prise par jour. La différence entre les
traitements en termes de réduction d'HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 a été
de -0,02 % (IC à 95 % -0,16 ; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une
fois par jour, et de -0,11 % (IC à 95 % -0,26 ; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour
versus 25 mg une fois par jour.
Résultats cardiovasculaires
L’étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses
combinées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de
référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un
total de 7 020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342,
placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen
était de 63 ans, la valeur moyenne de l’HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À
l’inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l’insuline et
43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m
2
chez
environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m
2
chez 17,8 % des patients et
entre 30 et 45 ml/min/1,73 m
2
chez 7,7 % des patients.
À la 12
e
semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l’HbA1c par rapport à la valeur
initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02)
dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle
glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l’effet était
atténué à la 94
e
semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l’HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le
groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.
L’empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d’évaluation
composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals
ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L’effet thérapeutique a été entraîné par une baisse
significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et
accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable
pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la
survie (Tableau 9). L’effet de l’empagliflozine sur le critère d’évaluation composite principal
associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents
vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction
rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu’à un DFGe
de 30 mL/min/1,73 m
2
dans l’étude EMPA-REG OUTCOME.
L’efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n’a pas été établie de manière définitive
chez les patients qui prennent de l’empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez
les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l’étude EMPA-REG
OUTCOME.
27
Tableau 9 : Effet du traitement sur le critère d’évaluation composite principal, ses composants et la
mortalité
a
Placebo Empagliflozine
b
N 2 333 4 687
Délai de survenue du premier événement (décès de
cause CV, IM non fatal ou AVC non fatal) n (%)
282 (12,1) 490 (10,5)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95,02 %)
*
0,86 (0,74, 0,99)
Valeur de p pour la supériorité 0,0382
Décès de cause CV, n (%)
137 (5,9) 172 (3,7)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,62 (0,49, 0,77)
Valeur de p <0,0001
IM non fatal, n (%)
121 (5,2) 213 (4,5)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,87 (0,70, 1,09)
Valeur de p 0,2189
AVC non fatal, n (%)
60 (2,6) 150 (3,2)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 1,24 (0,92, 1,67)
Valeur de p 0,1638
Mortalité toutes causes, n (%)
194 (8,3) 269 (5,7)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,68 (0,57, 0,82)
Valeur de p <0,0001
Mortalité non CV, n (%)
57 (2,4) 97 (2,1)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,84 (0,60, 1,16)
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde
a
Ensemble traité, c’est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude.
b
Regroupement des doses d’empagliflozine 10 mg et 25 mg.
* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance
bilatéral à 95,02 % est appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la
significativité.
Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l’étude EMPA-REG OUTCOME
28
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, l’empagliflozine a réduit le risque d’insuffisance cardiaque
nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ;
HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).
Néphropathie
Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement
de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l’empagliflozine (12,7 %) par
rapport au placebo (18,8 %).
En outre, l’empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40,
2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ
une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).
Glycémie post-prandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine ou la metformine plus un
sulfamide hypoglycémiant a entraîné une amélioration cliniquement significative de la glycémie post-
prandiale à 2 heures (repas-test) à 24 semaines (en association avec la metformine : placebo :
+5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl ; en association
avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dl, empagliflozine
10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).
Patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥ 9 %
Dans une analyse prédéfinie de sujets avec une HbA1c initiale ≥ 9,0 %, le traitement par
empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la metformine a permis des réductions
statistiquement significatives de l'HbA1c à la semaine 24 (modification moyenne ajustée par rapport à
la valeur initiale de -1,49 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,40 % pour l'empagliflozine 10 mg
et -0,44 % pour le placebo).
Poids corporel
Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées contre placebo, le traitement par
empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entraîné une
réduction du poids corporel par rapport au placebo à la semaine 24 (-2,04 kg pour l'empagliflozine
10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,24 kg pour le placebo) qui était maintenue jusqu'à la
semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,16 kg
pour le placebo).
Pression artérielle
L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu,
contrôlée versus placebo d’une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et
une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments
antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration
statistiquement significative de l’HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne
sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 10). Le traitement
par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
29
Tableau 10 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée
versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle
non contrôlée
a
Placebo
Empagliflozine
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) à la semaine 12
1
Valeur initiale (moyenne) 7,90 7,87 7,92
Variation par rapport à la
valeur initiale
2
0,03 -0,59 -0,62
Différence par rapport au
placebo
1
(IC à 95 %)
2
-0,62* (-0,72 ; -0,52) -0,65* (-0,75 ; -0,55)
PAS (mmHg) sur 24
heures à la semaine
12
3
Valeur initiale (moyenne) 131,72 131,34 131,18
Variation par rapport à la
valeur initiale
4
0,48 -2,95 -3,68
Différence par rapport au
placebo
4
(IC à 95 %)
-3,44* (-4,78 ; -2,09) -4,16* (-5,50 ; -2,83)
PAD (mmHg) sur 24
heures à la semaine
12
3
Valeur initiale (moyenne) 75,16 75,13 74,64
Variation par rapport à la
valeur initiale
5
0,32 -1,04 -1,40
Différence par rapport au
placebo
5
(IC à 95 %)
-1,36** (-2,15 ; -
0,56)
-1,72* (-2,51 ; -0,93)
a
Full analysis set (FAS)
1
LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique)
2
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone
géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
3
LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) ou changement du traitement
de secours antihypertenseur
4
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur
initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
5
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur
initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p < 0,001
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par
empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entrainé une
réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine
25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle
diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au
placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d’un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe
metformine (29,8 événements pour 1 000 patient-années) par rapport au régime alimentaire seul
(43,3 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0023, et par rapport aux groupes combinés
traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie (40,1 événements pour
1 000 patient-années), p = 0,0034,
30
une réduction significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète : metformine :
7,5 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul : 12,7 événements pour
1 000 patient-années, p = 0,017,
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine :
13,5 événements pour 1 000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul :
20,6 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés
traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie 18,9 événements pour
1 000 patient-années (p = 0,021),
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine
11 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul 18 événements pour
1 000 patient-années, (p = 0,01).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Synjardy dans l’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
diabète de type 2, de la naissance à moins de 10 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
L’efficacité et la sécurité cliniques de l’empagliflozine (10 mg, avec possibilité d’une augmentation de
la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et
adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d’une étude contrôlée
contre placebo (DINAMO) de 26 semaines, prolongée d’une période de suivi de la sécurité s’étendant
jusqu’à 52 semaines. Les traitements de fond, en complément d’un régime diététique et d’une activité
physique, comprenaient la metformine (51 %), l’association de metformine et d’insuline (40,1 %),
l’insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %).
La variation moyenne ajustée du taux d’HbA1c à la semaine 26 entre l’empagliflozine (N = 52) et le
placebo (N = 53) était de -0,84 %, ce qui est cliniquement et statistiquement significatif (IC à 95 % -
1,50, -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, le traitement par l’empagliflozine par rapport au placebo a
entraîné une variation moyenne ajustée cliniquement significative de la glycémie à jeun de -
35,2 mg/dL (IC à 95 % -58,6, -11,7 [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)]). La variation était de -0,76 % (IC à
95 % -1,45 %, -0,08 %) pour l’HbA1c et de -38,28 mg/dL (IC à 95 % -60,47, -16,10) pour la glycémie
à jeun dans le sous-groupe ayant reçu la metformine (empagliflozine : N = 48 ; placebo : N = 47).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Synjardy
Les résultats des études de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés de
Synjardy contenant l'association fixe empagliflozine/chlorhydrate de metformine 5 mg/850 mg,
5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg et 12,5 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes
d'empagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés.
L'administration d’empagliflozine/metformine 12,5 mg/1000 mg en postprandial a entraîné une
diminution de 9 % de l'ASC et une diminution de 28 % de la C
max
pour l'empagliflozine, par rapport
aux conditions de jeûne. Pour la metformine, l'ASC a diminué de 12 % et la C
max
de 26 % par rapport
aux conditions de jeûne. L'effet observé des aliments sur l'empagliflozine et la metformine n'est pas
considéré cliniquement significatif. Cependant, comme il est recommandé de prendre la metformine
avec les repas, il est également proposé de prendre Synjardy avec des aliments.
Les informations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Synjardy.
Empagliflozine
Absorption
La pharmacocinétique de l’empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les
31
patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l’empagliflozine a été
rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un t
max
médian
de 1,5 heures après l’administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière
biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L’ASC
plasmatique moyenne à l’état d'équilibre et la C
max
étaient de 1 870 nmol.h/l et 259 nmol/l pour
l’empagliflozine 10 mg et de 4 740 nmol.h/l et 687 nmol/l pour l’empagliflozine 25 mg, une fois par
jour. L’exposition systémique à l’empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les
paramètres pharmacocinétiques de l’empagliflozine en dose unique et à l’état d'équilibre étaient
similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps. Aucune différence
cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l’empagliflozine entre les
volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
La pharmacocinétique de l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour et de l'empagliflozine
10 mg administrée une fois par jour ont été comparées chez des sujets sains. L'exposition globale
(ASC
ss
) à l'empagliflozine sur une période de 24 heures pour l'empagliflozine 5 mg administrée deux
fois par jour était semblable à celle de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour. Comme
attendu, l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour a entraîné une C
max
plus faible et des
concentrations plasmatiques minimales (C
min
) d'empagliflozine plus élevées par rapport à
l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour.
L’administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en
calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l’ASC a diminué d'environ 16 % et la C
max
d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L’effet observé des aliments sur la pharmacocinétique
de l’empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l’empagliflozine peut être administrée
avec ou sans aliments. Des résultats semblables ont été obtenus lorsque les comprimés de Synjardy
(empagliflozine/metformine) ont été administrés avec un repas à teneur élevée en lipides et en calories.
Distribution
D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l’état
d'équilibre a été estimé à 73,8 litres. Suite à l’administration orale d'une solution de
[
14
C]-empagliflozine à des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d'environ 37 %
et la liaison aux protéines plasmatiques de 86 %.
Biotransformation
Aucun métabolite majeur de l’empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain, tel que défini par
au moins 10 % du total des composés liés au médicament, et les métabolites les plus abondants étaient
trois glucuronides conjugués (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). Les études in vitro suggèrent que la voie
principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine
5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
Élimination
D'après l’analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de
l’empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les
variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l’empagliflozine étaient
respectivement de 39,1 % et 35,8 %. Avec une administration une fois par jour, les concentrations
plasmatiques d'empagliflozine à l’état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence
avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l’état d'équilibre pour l’ASC
plasmatique. Suite à l’administration orale d’une solution de [
14
C]-empagliflozine à des volontaires
sains, environ 96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou
l’urine (54 %). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le
médicament sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée
dans l’urine était le médicament sous forme inchangée.
32
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la
créatinine comprise entre 30 et 90 ml/min) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale
(IRT), l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par
rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales
d'empagliflozine étaient similaires chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée et une
insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les
concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les
sujets ayant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale
normale. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de
l’empagliflozine diminuait avec une baisse de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une
augmentation de l’exposition au médicament.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de
Child-Pugh, l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 23 %, 47 % et 75 % et la C
max
d'environ
4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.
Indice de masse corporelle
Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’indice de masse corporelle (IMC) n’a eu aucun
effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Dans cette analyse,
l’ASC était estimée de 5,82 %, 10,4 % et 17,3 % plus basse chez les sujets avec un IMC de 30, 35 et
45 kg/m
2
respectivement, par rapport aux sujets avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m
2
.
Sexe
Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe n’a eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine.
Origine ethnique
Dans l’analyse pharmacocinétique de population, l’ASC était estimée de 13,5 % plus élevée chez les
sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m
2
que chez les sujets non asiatiques avec un indice de masse
corporelle de 25 kg/m
2
.
Patients âgés
Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur
la pharmacocinétique de l’empagliflozine.
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique de phase 1 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de
l’empagliflozine (5 mg, 10 mg et 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de ≥ 10 à < 18 ans et
présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées
étaient cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes.
Une étude pédiatrique de phase III a évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (variation de
l’HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l’empagliflozine 10 mg (avec possibilité d’une
augmentation de la dose à 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant
un diabète de type 2. La relation exposition-réponse observée était globalement comparable chez les
adultes et chez les enfants et adolescents. Après administration orale d’empagliflozine, l’exposition
était comparable aux valeurs observées chez les patients adultes.
Les valeurs moyennes géométriques observées pour les concentrations résiduelles et les concentrations
à 1,5 heure post-administration à l’état d’équilibre étaient de 26,6 nmol/L et 308 nmol/L pour
l’empagliflozine 10 mg une fois par jour, et de 67,0 nmol/L et 525 nmol/L pour l’empagliflozine
25 mg une fois par jour.
33
Metformine
Absorption
Après administration d’une dose orale de metformine, le t
max
est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine est
d'environ 50 à 60 % chez des sujets sains. Après administration d’une dose orale, la fraction non
absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 à 30 %. Après administration orale, l'absorption de la
metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine
semble être non linéaire. Aux doses et aux posologies recommandées de metformine, les
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et sont
généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des études cliniques contrôlées, les
concentrations plasmatiques maximales de metformine (C
max
) n'ont pas dépassé 5 microgrammes/ml,
même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration
d'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine, il a été observé une diminution de 40 % de la
concentration plasmatique maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et une prolongation de
35 minutes du délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale. La pertinence clinique de
ces diminutions est inconnues.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les globules rouges.
Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît environ au même moment. Les globules
rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
La metformine est éliminée dans les urines sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié
chez l'homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique que la metformine est éliminée
par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d’une dose orale, la demi-vie
apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
Quand la fonction rénale est altérée, la clairance rénale diminue proportionnellement à celle de la
créatinine si bien que la demi-vie d'élimination est prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la
concentration plasmatique de metformine.
Populations particulières
Population pédiatrique
Étude de dose unique : après l’administration d’une dose unique de chlorhydrate de metformine
500 mg, les enfants ont présenté un profil pharmacocinétique similaire à celui observé chez les adultes
sains.
Étude de doses réitérées : Après l’administration de doses réitérées de 500 mg deux fois par jour
pendant 7 jours à des enfants, la concentration plasmatique maximale (C
max
) et l'exposition systémique
(ASC
0-t
) étaient inférieures d'environ 33 % et 40 %, respectivement, par rapport aux adultes
diabétiques ayant reçu des doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. La dose étant
adaptée individuellement en fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces
diminutions est limitée.
34
5.3 Données de sécurité préclinique
Empagliflozine et metformine
Des études de toxicité générale chez le rat d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées avec
l'empagliflozine associée à la metformine et n'ont pas révélé d'organes cibles supplémentaires par
rapport à l'empagliflozine ou à la metformine en monothérapie. Certaines réponses, telles que les effets
sur la physiologie rénale, l'équilibre électrolytique et l’état acido-basique, ont été augmentées par le
traitement associé. Cependant, seule une hypochlorémie a été considérée nocive, à des expositions
d'environ 9 et 3 fois l'exposition clinique (ASC) de la dose maximale recommandée d'empagliflozine
et de metformine, respectivement.
Une étude du développement embryo-foetal chez des rates gravides n'a pas indiqué d'effet tératogène
attribué à l'administration concomitante d'empagliflozine et de metformine à des expositions d'environ
14 fois l'exposition clinique (ASC) à l'empagliflozine pour la dose la plus élevée, et 4 fois l'exposition
clinique (ASC) à la metformine pour la dose de 2000 mg.
Empagliflozine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
génotoxicité, fertilité et développement embryonnaire précoce, n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
Dans les études de toxicité menées au long cours sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité
ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose clinique d'empagliflozine. La
majorité de la toxicité était cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l’excrétion urinaire de
glucose et aux déséquilibres électrolytiques, notamment la perte de poids et de graisse corporelle,
l’augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose
sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme
des protéines et une gluconéogenèse, des modifications urinaires telles que la polyurie et la glycosurie,
et des modifications microscopiques dont une minéralisation des reins et de certains tissus mous et
vasculaires. Les éléments microscopiques des effets d'une pharmacologie exagérée sur les reins,
observés chez certaines espèces, incluaient la dilatation tubulaire et la minéralisation tubulaire et
pelvienne à environ 4 fois l’exposition clinique associée à une dose de 25 mg d'empagliflozine sur la
base de l’ASC.
L’empagliflozine n'est pas génotoxique.
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, l’empagliflozine n'a pas augmenté l’incidence de tumeurs
chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, qui correspond à environ 72 fois
l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine sur la base de l’ASC. Chez les rats mâles, des
lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique,
liées au traitement, ont été observées à la dose maximale, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui
correspond à environ 26 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Des tumeurs à cellules
interstitielles ont été observées dans les testicules avec une incidence plus élevée chez les rats à la dose
de 300 mg/kg/jour et plus, mais pas à la dose de 100 mg/kg/jour, qui correspond à environ 18 fois
l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Ces deux tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne
sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.
L’empagliflozine n'a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose
maximale de 1000 mg/kg/jour, qui correspond à environ 62 fois l’exposition clinique maximale à
l'empagliflozine. L’empagliflozine a induit des tumeurs rénales chez des souris mâles jusqu'à la dose
de 1000 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 11 fois
l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Le mécanisme d’action de ces tumeurs est
dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et à une voie
métabolique non superposable à l’homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées non
pertinentes pour l’homme.
35
A des expositions suffisamment supérieures à l’exposition chez l’homme après administration de
doses thérapeutiques, l’empagliflozine n’a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou le
développement embryonnaire précoce. L’empagliflozine administrée pendant la période
d'organogenèse n’a pas été tératogène. A des doses toxiques pour la mère uniquement,
l’empagliflozine a également causé une incurvation des os des membres chez le rat et une
augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin.
Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la
progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l’exposition
clinique maximale à l'empagliflozine. Aucun effet de ce type n'a été observé à une exposition
systémique égale à l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. La pertinence de ce résultat chez
l’homme est incertaine.
Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21
ème
au 90
ème
jours postnatals dans une étude de toxicité
juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère,
non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant
approximativement à 11 fois la dose clinique maximale de 25 mg. Ces observations avaient disparu
après une période de 13 semaines sans médicament.
Metformine
Les données non cliniques sur la metformine issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de
reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. À la dose de 500 mg/kg/jour
administrée à des rats Wistar Hannover, correspondant à 7 fois la dose maximale recommandée chez
l'homme (DMRH) pour la metformine, une tératogénicité de la metformine a été observée,
principalement sous forme d'une augmentation du nombre des malformations squelettiques.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés et Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Amidon de maïs
Copovidone (valeur K nominale de 28)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol 400
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés et Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Amidon de maïs
Copovidone (valeur K nominale de 28)
36
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol 400
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes perforées en PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à l’unité.
Présentations de 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés pelliculés et sous
forme de conditionnements multiples contenant 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) et
200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/001
EU/1/15/1003/002
EU/1/15/1003/003
EU/1/15/1003/004
EU/1/15/1003/005
EU/1/15/1003/037
EU/1/15/1003/006
37
EU/1/15/1003/007
EU/1/15/1003/008
EU/1/15/1003/009
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/010
EU/1/15/1003/011
EU/1/15/1003/012
EU/1/15/1003/013
EU/1/15/1003/014
EU/1/15/1003/038
EU/1/15/1003/015
EU/1/15/1003/016
EU/1/15/1003/017
EU/1/15/1003/018
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/019
EU/1/15/1003/020
EU/1/15/1003/021
EU/1/15/1003/022
EU/1/15/1003/023
EU/1/15/1003/039
EU/1/15/1003/024
EU/1/15/1003/025
EU/1/15/1003/026
EU/1/15/1003/027
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/028
EU/1/15/1003/029
EU/1/15/1003/030
EU/1/15/1003/031
EU/1/15/1003/032
EU/1/15/1003/040
EU/1/15/1003/033
EU/1/15/1003/034
EU/1/15/1003/035
EU/1/15/1003/036
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 mai 2015
Date du dernier renouvellement : 01 avril 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.
38
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
39
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania – Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Grèce
Patheon France
40 boulevard de Champaret
Bourgoin Jallieu, 38300
France
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
40
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
41
A. ÉTIQUETAGE
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
43
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/001 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/002 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/003 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/004 56 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/005 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/037 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/006 100 x 1 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES (perforées)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés
empagliflozine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES
- Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 5 mg/850 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
46
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/007 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/008 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/009 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU –
5 mg/850 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
48
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/007 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/008 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/009 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
50
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/010 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/011 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/012 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/013 56 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/014 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/038 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/015 100 x 1 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES (perforées)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés
empagliflozine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES
- Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 5 mg/1000 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
53
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/016 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/017 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/018 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
54
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU –
5 mg/1000 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
55
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/016 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/017 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/018 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
56
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
57
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/019 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/020 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/021 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/022 56 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/023 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/039 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/024 100 x 1 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
58
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES (perforées)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés
empagliflozine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
59
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES
- Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 12,5 mg/850 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
60
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/025 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/026 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/027 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU –
12,5 mg/850 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
62
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/025 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/026 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/027 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
64
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/028 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/029 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/030 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/031 56 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/032 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/040 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/033 100 x 1 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
65
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES (perforées)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés
empagliflozine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
66
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES
- Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 12,5 mg/1000 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
67
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/034 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/035 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/036 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU –
12,5 mg/1000 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé
séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
69
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1003/034 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/035 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/15/1003/036 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
B. NOTICE
71
Notice : Information du patient
Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
empagliflozine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Synjardy et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Synjardy
3. Comment prendre Synjardy
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Synjardy
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Synjardy et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Synjardy
Synjardy contient deux substances actives : l’empagliflozine et la metformine. Chacune de ces
substances actives appartient à un groupe de médicament appelé « antidiabétiques oraux ». Ce sont des
médicaments que l’on prend par voie orale pour traiter le diabète de type 2.
Qu’est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie qui est liée à la fois à vos gènes et à votre mode de vie. Si vous
avez un diabète de type 2, votre pancréas ne fabrique pas assez d’insuline pour contrôler le taux de
glucose dans votre sang, et votre organisme n’est pas en mesure d’utiliser sa propre insuline de
manière efficace. Ceci engendre des taux élevés de glucose dans votre sang, qui peuvent entraîner des
maladies cardiaques, des maladies rénales, la cécité (être aveugle) et une mauvaise circulation du sang
dans les membres.
Comment Synjardy agit-il ?
L’empagliflozine appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs du cotransporteur sodium-
glucose de type 2 (SGLT2). Elle agit en bloquant la protéine SGLT2 dans vos reins de sorte que le
sucre présent dans votre sang (le glucose) est éliminé dans vos urines. La metformine agit de manière
différente pour réduire les taux de sucre dans le sang, principalement en bloquant la production de
glucose dans le foie.
En agissant de la sorte, Synjardy diminue la quantité de sucre présente dans votre sang. Ce
médicament permet aussi d’aider à prévenir les maladies du cœur.
Dans quels cas Synjardy est-il utilisé ?
Synjardy est utilisé en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique pour traiter
le diabète de type 2 chez les patients adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus dont le diabète
72
ne peut pas être contrôlé par l'ajout de metformine seule ou de metformine associée à d'autres
médicaments antidiabétiques.
Synjardy peut également être associé à d'autres médicaments destinés au traitement du diabète.
Il peut s'agir de médicaments à prendre par voie orale ou administrés par voie injectable, comme
l’insuline.
En outre, Synjardy peut être utilisé comme alternative à la prise d'empagliflozine et de
metformine sous forme de comprimés individuels. Afin d'éviter un surdosage, vous devez
arrêter de prendre les comprimés d'empagliflozine et de metformine séparément si vous prenez
ce médicament.
Il est important pour vous que vous poursuiviez votre régime alimentaire et l’exercice physique
comme vous l’a expliqué votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Synjardy
Ne prenez jamais Synjardy
si vous êtes allergique à l'empagliflozine, la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux très
élevé de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle ;
si vous avez des antécédents de pré-coma diabétique ;
si vous avez des problèmes rénaux graves. Votre médecin pourra limiter votre dose quotidienne
ou vous demander de prendre un médicament différent (voir rubrique 3, « Comment prendre
Synjardy ») ;
si vous avez une infection sévère telle qu'une infection affectant vos poumons, vos bronches ou
vos reins. Les infections sévères peuvent induire des problèmes rénaux qui peuvent vous
exposer au risque d'acidose lactique (voir « Avertissements et précautions ») ;
si votre organisme a perdu beaucoup d’eau (déshydratation), par ex. dû à une diarrhée prolongée
ou sévère, ou si vous avez vomi plusieurs fois de suite. La déshydratation peut induire des
problèmes rénaux, susceptibles de vous exposer à un risque d'acidose lactique (voir
« Avertissements et précautions ») ;
si vous êtes traité(e) pour une insuffisance cardiaque aiguë ou si vous avez eu récemment une
crise cardiaque, si vous avez des problèmes circulatoires sévères (tels qu'un « choc ») ou avez
des difficultés respiratoires. Cela peut induire un manque d'oxygène dans les tissus susceptible
de vous exposer à un risque d'acidose lactique (voir « Avertissements et précautions ») ;
si vous avez des problèmes hépatiques ;
si vous consommez de grandes quantités d'alcool que ce soit tous les jours ou seulement de
temps en temps (voir la rubrique « Synjardy avec de l'alcool »).
Avertissements et précautions
Risque d’acidose lactique
Synjardy peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou de
consommation d’alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
73
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Synjardy pendant une courte période si vous souffrez d’une affection
susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels que
des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez
moins de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Synjardy et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche
si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :
vomissements
maux d’estomac (douleurs abdominales)
crampes musculaires
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
difficultés à respirer
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament ou au
cours du traitement :
si vous avez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des douleurs
abdominales, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine à l’odeur sucrée, un goût sucré ou
métallique dans la bouche ou une odeur inhabituelle de votre urine ou transpiration. Contactez
immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche, et arrêtez de prendre ce médicament en
attendant de recevoir des instructions de votre médecin. Ces symptômes pourraient être des
signes d’une « acidocétose diabétique », un problème rare mais grave mettant parfois en jeu le
pronostic vital, qui peut apparaître au cours du diabète en raison d’une augmentation des taux de
« corps cétoniques » dans l’urine et le sang, et mis en évidence par des tests. Le risque de
survenue d’une acidocétose diabétique peut être augmenté dans les cas suivants : jeûne
prolongé, consommation excessive d’alcool, déshydratation, réduction soudaine de la dose
d’insuline ou besoin accru en insuline en raison d’une chirurgie majeure ou d’une maladie
grave.
si vous avez un « diabète de type 1 » – ce type de diabète se déclare généralement quand vous
êtes jeune et dans ce cas votre corps ne fabrique plus du tout d’insuline. Vous ne devez pas
prendre Synjardy si vous êtes atteint(e) de diabète de type 1.
si vous êtes exposé(e) à un risque de déshydratation, par exemple :
o si vous vomissez, avez la diarrhée ou de la fièvre, ou si vous êtes incapable de manger
ou de boire,
o si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques) ou
abaissent la pression artérielle,
o si vous avez 75 ans ou plus.
Les signes possibles sont décrits à la rubrique 4, dans la rubrique « Déshydratation ». Votre
médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre Synjardy jusqu’à votre rétablissement afin
d’éviter toute perte excessive de liquide. Renseignez-vous pour savoir comment éviter la
déshydratation.
si vous avez une infection grave des reins ou des voies urinaires avec de la fièvre. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Synjardy jusqu'à ce que vous soyez rétabli(e).
si vous devez subir un examen avec un produit de contraste (tel qu’une radiographie ou un
scanner). Vous trouvez plus d’informations ci-dessous, à la rubrique « Autres médicaments et
Synjardy ».
74
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu’une
douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation
générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou
mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou
« gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet
d’un traitement immédiat.
Opération chirurgicale
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Synjardy au moment de
l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Synjardy.
Fonction rénale
Pendant votre traitement par Synjardy, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée.
Soins des pieds
Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds
et de suivre tout autre conseil concernant les soins des pieds donné par votre professionnel de santé.
Glucose urinaire/Glycosurie
En raison du mécanisme d’action de ce médicament, la recherche de sucre dans vos urines donnera un
résultat positif tant que vous prenez ce médicament.
Enfants et adolescents
Synjardy peut être utilisé chez les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de
type 2.
En raison des données limitées, une prudence est recommandée en cas d’utilisation chez des enfants
âgés de 10 à 12 ans.
Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de 10 ans.
Autres médicaments et Synjardy
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Synjardy avant ou au moment de
l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Synjardy.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Synjardy. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques), Synjardy pouvant
augmenter le risque d’une perte trop importante de liquide. Votre médecin peut vous demander
d'arrêter de prendre Synjardy. Les signes possibles de perte trop importante de liquides
corporels sont énumérés dans la rubrique 4.
d'autres médicaments pour faire baisser votre glycémie tels que de l’insuline ou un « sulfamide
hypoglycémiant ». Votre médecin peut vouloir baisser la dose de ces autres médicaments pour
éviter que le taux de sucre dans votre sang ne descende trop bas (hypoglycémie).
les médicaments susceptibles de modifier la quantité de metformine dans votre sang, en
particulier si votre fonction rénale est réduite (comme le vérapamil, la rifampicine, la
cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l’isavuconazole, le
crizotinib, l’olaparib).
des bronchodilatateurs (bêta-2 agonistes) utilisés pour traiter l'asthme.
des corticoïdes (administrés par voie orale, sous forme d'injection ou inhalés), utilisés pour
traiter l'inflammation dans des maladies telles que l'asthme et l'arthrite.
75
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib).
certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
des médicaments contenant de l'alcool (voir la rubrique 2 « Synjardy avec de l'alcool »).
des produits de contraste iodés (médicaments utilisés pendant les radiographies, voir la
rubrique 2 « Avertissements et précautions »).
si vous prenez du lithium, car Synjardy peut diminuer la quantité de lithium dans votre sang.
Synjardy avec de l’alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Synjardy, car cela peut augmenter le
risque d’acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
N'utilisez pas Synjardy si vous êtes enceinte. Il n’a pas été établi si ce médicament pouvait être nocif
pour l'enfant à naître.
De petites quantités de metformine passent dans le lait maternel humain. Il n’a pas été établi si
l'empagliflozine passe dans le lait maternel humain. N'utilisez pas Synjardy si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Synjardy a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec l’insuline peut entraîner une diminution trop importante du taux de sucre dans votre sang
(hypoglycémie), ce qui peut entraîner des symptômes tels que tremblements, transpiration et troubles
de la vision, et peut altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne
conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous avez des étourdissements quand vous
prenez Synjardy.
3. Comment prendre Synjardy
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle dose prendre
La dose de Synjardy varie en fonction de votre état et des doses de médicaments antidiabétiques que
vous prenez actuellement. Votre médecin ajustera la dose selon vos besoins et vous indiquera
exactement quel dosage de médicament vous devez prendre.
La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour.
Votre médecin débutera normalement votre traitement par Synjardy en prescrivant le dosage de
comprimé apportant la même dose de metformine que celle que vous prenez déjà (850 mg ou 1000 mg
deux fois par jour) et la dose la plus faible d'empagliflozine (5 mg deux fois par jour). Si vous prenez
déjà les deux médicaments séparément, votre médecin débutera le traitement avec des comprimés de
Synjardy apportant la même quantité de substances actives que ces deux médicaments. Si votre
fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible ou décider
d’utiliser un autre médicament.
Prise du médicament
Avalez le comprimé entier avec de l’eau.
Prenez les comprimés au moment du repas afin de réduire le risque de maux d'estomac.
Prenez un comprimé deux fois par jour par voie orale.
76
Votre médecin peut vous prescrire Synjardy avec un autre médicament antidiabétique. Souvenez-vous
de prendre tous les médicaments selon les instructions de votre médecin afin d’obtenir les meilleurs
résultats pour votre santé. Votre médecin peut avoir besoin d'ajuster vos doses afin de contrôler votre
taux de sucre dans le sang.
Un régime alimentaire et l’exercice physique adéquats aident votre corps à mieux utiliser le sucre de
votre sang. Il est important de continuer le régime alimentaire et l’exercice physique recommandés par
votre médecin pendant que vous prenez Synjardy.
Si vous avez pris plus de Synjardy que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés de Synjardy que vous n'auriez dû, vous pourriez avoir une
acidose lactique. Les symptômes de l'acidose lactique ne sont pas spécifiques ; il peut s'agir d'une
sensation de malaise ou de nausées, de vomissements, de maux de ventre avec crampes musculaires,
d'une sensation générale de malaise accompagnée d'une fatigue intense et de difficultés à respirer.
D'autres symptômes sont une diminution de la température corporelle et des battements cardiaques. Si
cela vous arrive, vous pourriez avoir immédiatement besoin d'un traitement à l'hôpital car
l'acidose lactique peut entraîner un coma. Arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et
contactez un médecin ou rendez-vous en urgence à l'hôpital le plus proche (voir la rubrique 2).
Emmenez la boîte de médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Synjardy
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si vous ne vous en
apercevez qu'au moment de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et reprenez votre
rythme normal. Ne prenez pas de dose double de ce médicament.
Si vous arrêtez de prendre Synjardy
N’arrêtez pas de prendre Synjardy sans avoir consulté votre médecin au préalable, sauf si vous pensez
présenter une acidocétose diabétique, une acidose lactique ou un trouble potentiellement lié à une
déshydratation (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »). Le taux de sucre dans votre sang
pourrait augmenter si vous arrêtez de prendre Synjardy.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous ressentez l’un des effets
indésirables suivants :
Réaction allergique sévère, peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Les signes éventuels d’une réaction allergique sévère peuvent inclure :
un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge susceptible
d’entraîner des difficultés respiratoires ou de déglutition
Acidose lactique, très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)
Synjardy peut provoquer un effet indésirable très rare mais grave appelé acidose lactique (voir
rubrique 2). Si cela arrive, arrêtez de prendre Synjardy et contactez immédiatement un médecin
ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entraîner un coma.
Acidocétose diabétique, rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
Les signes de l'acidocétose diabétique sont (voir rubrique 2) :
taux augmentés de « corps cétoniques » dans l’urine ou le sang
77
perte de poids rapide
nausées ou vomissements
douleurs abdominales
soif excessive
respiration rapide et profonde
confusion
somnolence ou fatigue inhabituelle
une haleine à l’odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans la bouche ou une odeur
inhabituelle de votre urine ou transpiration.
Ces symptômes peuvent apparaître indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin
peut décider d'interrompre momentanément ou d'arrêter définitivement votre traitement par Synjardy.
Contactez votre médecin dès que possible si vous remarquez les effets indésirables suivants :
Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), très fréquent (peut affecter plus d’1 personne
sur 10)
Si vous prenez Synjardy avec un autre médicament qui peut provoquer une baisse de votre glycémie,
tel qu'un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline, vous avez un risque accru d'avoir un taux de
sucre dans le sang trop bas. Les signes d’hypoglycémie peuvent inclure :
tremblements, transpiration, sensation d’anxiété ou de confusion importante, accélération des
battements du cœur
faim excessive, mal de tête
Votre médecin vous indiquera comment traiter une hypoglycémie et ce qu'il faut faire si vous présentez
les signes ci-dessus. Si vous avez des symptômes d’hypoglycémie, prenez des comprimés de glucose,
mangez un en-cas à haute teneur en sucre ou buvez un jus de fruit. Mesurez votre glycémie si possible
et reposez-vous.
Infection des voies urinaires, fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Les signes d'infection des voies urinaires sont :
sensation de brûlure quand vous urinez
l’urine a un aspect trouble
douleurs dans la région pelvienne ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés)
Une envie pressante d'uriner ou un besoin plus fréquent d'uriner peuvent être dus au mécanisme
d’action de Synjardy, mais ils peuvent également être des signes d'infection urinaire. Si vous
remarquez une augmentation de ces symptômes, vous devez aussi contacter votre médecin.
Déshydratation, peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Les signes de déshydratation ne sont pas spécifiques mais peuvent inclure :
soif inhabituelle
étourdissement ou sensation vertigineuse en se levant
évanouissement ou perte de conscience
Autres effets indésirables au cours du traitement par Synjardy :
Très fréquent
mal au cœur (nausée), vomissements
diarrhée ou mal au ventre
perte d'appétit
Fréquent
infection génitale par des champignons (mycose)
uriner plus que d'habitude ou avoir besoin d'uriner plus souvent
démangeaisons
78
éruption cutanée ou rougeur de la peau, qui peut entraîner des démangeaisons, des papules, un
liquide suintant ou encore des cloques
modifications du goût des aliments
soif
les analyses sanguines peuvent mettre en évidence une augmentation du taux de cholestérol
sanguin (graisse dans le sang)
constipation
diminution du taux ou faible taux de vitamine B12 dans le sang (pouvant se manifester par une
fatigue extrême [épuisement], une glossite [langue rouge et douloureuse], des picotements et des
fourmillements [paresthésie], un jaunissement ou une pâleur de la peau). Votre médecin pourra
demander des analyses pour déterminer la cause de vos symptômes, car certains d’entre eux
peuvent également être dus à un diabète ou à d’autres problèmes de santé.
Peu fréquent
urticaire
effort ou douleur en urinant
les tests sanguins peuvent montrer une diminution de la fonction rénale (créatinine ou urée)
les analyses sanguines peuvent mettre en évidence une augmentation du nombre de globules
rouges dans le sang (hématocrite)
Rare
fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des
parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties génitales à l’anus
Très rare
résultats anormaux des examens de la fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite)
rougeur de la peau (érythème)
inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Synjardy
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
‘EXP’. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble avoir été
manipulé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
79
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Synjardy
Les substances actives sont l'empagliflozine et la metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 5 mg/850 mg (comprimé) contient 5 mg d'empagliflozine et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 5 mg/1000 mg (comprimé) contient 5 mg d'empagliflozine et
1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 12,5 mg/850 mg (comprimé) contient 12,5 mg
d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 12,5 mg/1000 mg (comprimé) contient 12,5 mg
d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Les autres composants sont :
– Noyau du comprimé : amidon de maïs, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de
magnésium.
– Pelliculage: hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc.
Synjardy 5 mg/850 mg et Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés contiennent également de l’oxyde
de fer jaune (E172). Synjardy 12,5 mg/850 mg et Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés
contiennent également de l’oxyde de fer noir (E172) et de l’oxyde de fer rouge (E172).
Comment se présente Synjardy et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Synjardy 5 mg/850 mg sont blanc jaunâtre, ovales et biconvexes. Ils
portent la mention gravée « S5 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée
« 850 » sur l’autre face. Le comprimé fait 19,2 mm de long et 9,4 mm de large.
Les comprimés pelliculés de Synjardy 5 mg/1000 mg sont jaune brunâtre, ovales et biconvexes. Ils
portent la mention gravée « S5 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée
« 1000 » sur l’autre face. Le comprimé fait 21,1 mm de long et 9,7 mm de large.
Les comprimés pelliculés de Synjardy 12,5 mg/850 mg sont blanc rosâtre, ovales et biconvexes. Ils
portent la mention gravée « S12 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention
gravée « 850 » sur l’autre face. Le comprimé fait 19,2 mm de long et 9,4 mm de large.
Les comprimés pelliculés de Synjardy 12,5 mg/1000 mg sont violet brunâtre foncé, ovales et
biconvexes. Ils portent la mention gravée « S12 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la
mention gravée « 1000 » sur l’autre face. Le comprimé fait 21,1 mm de long et 9,7 mm de large.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes perforées en PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à
l’unité. Les présentations sont de 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, et 100 x 1 comprimés
pelliculés et conditionnements multiples contenant 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) et
200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
80
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania – Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Grèce
Patheon France
40 boulevard de Champaret
Bourgoin Jallieu, 38300
France
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
81
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
клон България
Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel : +32 2 773 33 11
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tél.: +36 1 299 89 00
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Malte
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tél: +49 (0) 800 77 90 900
Lilly Deutschland GmbH
Tél: +49 (0) 6172 273 2222
Nederland
Boehringer Ingelheim B.V.
Tél: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tél: +372 612 8000
Norge
Boehringer Ingelheim Danmark
Norwegian branch
Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +43 1 80 105-7870
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tél: +34 93 404 51 00
Lilly S.A.
Tél: +34 91 663 50 00
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tél.: +48 22 699 0 699
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Lilly France
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 412 66 00
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tél: +385 1 2444 600
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucureşti
Tél: +40 21 302 28 00
82
Irlande
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tél: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tél: +353-(0) 1 661 4377
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tél: +386 1 586 40 00
Ísland
Vistor ehf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tél: +421 2 5810 1211
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tél: +39 02 5355 1
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tél: +39 055 42571
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tél.: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tél: +46 8 721 21 00
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tél: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353-(0) 1 661 4377
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.
