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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MULTAQ 400 mg comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 400 mg de dronédarone (sous forme de chlorhydrate).
Excipient à effet notoire :
41,65 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc, oblong, avec une double vague sur l’une des faces et le numéro « 4142 » gravé sur
l’autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
MULTAQ est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les
patients adultes cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique ou
persistante. En raison de son profil de tolérance (voir rubriques 4.3 et 4.4), MULTAQ ne doit être
prescrit qu’après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.
MULTAQ ne doit pas être administré aux patients ayant une dysfonction systolique du ventricule
gauche, ou aux patients avec un antécédent ou présentant un épisode d’insuffisance cardiaque.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par MULTAQ ne doit être initié et surveillé que sous le contrôle d’un spécialiste (voir
rubrique 4.4). Le traitement par dronédarone peut être initié en ambulatoire.
Le traitement par antiarythmique de classe I ou III (tels que la flécaïnide, la propafénone, la
quinidine, le disopyramide, le dofétilide, le sotalol, l’amiodarone) doit être arrêté avant l’initiation
dedronédarone.
Il existe des données limitées sur le délai optimal pour le relais de l’amiodarone par dronédarone. Il
doit être pris en compte que l’amiodarone conserve une longue durée d’action après son arrêt, en
raison de sa demi-vie longue. Le relais de l’amiodarone par MULTAQ ne doit être réalisé que sous le
contrôle d’un spécialiste (voir rubriques 4.3 et 5.1).
Posologie
La posologie recommandée est de 400 mg deux fois par jour chez l’adulte au moment des repas :
• un comprimé le matin
• un comprimé le soir.
Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris lors d’un traitement par dronédarone (voir rubrique
4.5).
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En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante sera prise à l’heure habituelle et ne devra pas être
doublée.
Populations spécifiques
Sujets âgés :
L’efficacité et la tolérance ont été similaires entre les patients âgés ne souffrant pas d’autres
pathologies cardiovasculaires et les patients plus jeunes. Chez les patients de 75 ans ou plus,
souffrant de comorbidités, les signes cliniques d’insuffisance cardiaque et l’ECG doivent être
surveillés à intervalles réguliers. (voir rubriques 4.3, 4.4, et 5.1). Bien que l’exposition plasmatique
chez les femmes âgées ait été augmentée dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des
sujets sains, un ajustement posologique n’est pas considéré nécessaire (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique :
En l’absence de données, dronédarone est contre-indiqué chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4). Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique
5.2).
Insuffisance rénale :
Dronédarone est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine (ClC
r
) <30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les autres patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique :
La tolérance et l’efficacité de MULTAQ chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration :
Voie orale.
Il est recommandé d’avaler le comprimé en entier avec un verre d’eau pendant le repas. Le comprimé
ne doit pas être coupé en deux.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degrés, bloc de branche complet, bloc distal,
dysfonction sinusale, troubles de la conduction auriculaire, ou maladie du sinus (à l’exception
des patients appareillés avec un stimulateur cardiaque en activité)
• Bradycardie <50 battements par minute (bpm)
• FA permanente d’une durée ≥ 6 mois (ou inconnue), et tentatives pour restaurer un rythme
sinusal ne sont plus envisagées par le praticien
• Patients présentant des conditions hémodynamiques instables
• Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque, ou présence d’une dysfonction
systolique du ventricule gauche
• Patients ayant présenté une toxicité hépatique ou pulmonaire liée à une utilisation antérieure
d’amiodarone
• Utilisation simultanée avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que
le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la télithromycine, la
clarithromycine, la néfazodone, le ritonavir (voir rubrique 4.5)
• Médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le
bépridil, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine et certains macrolides oraux (tels que
l’érythromycine), les antiarythmiques de classe I et III (voir rubrique 4.5)
• Intervalle QTc Bazett ≥500 millisecondes
• Insuffisance hépatique sévère
• Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min)
• Traitement concomitant avec le dabigatran
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaque, hépatique et pulmonaire doit être
effectuée au cours du traitement par dronédarone (voir ci-dessous). En cas de récidive de fibrillation
auriculaire, l’arrêt de la dronédarone doit être envisagé.
Le traitement par dronédarone devra être interrompu si un patient développe une des situations
pouvant conduire à une contre-indication, telle que mentionnée dans la rubrique 4.3. Une
surveillance est nécessaire en cas de co-administration avec des médicaments tels que la digoxine et
les anticoagulants.
Patients évoluant vers une fibrillation auriculaire permanente au cours du traitement :
Une étude clinique ayant inclus des patients en fibrillation auriculaire permanente (durée ≥ 6 mois ou
inconnue) et présentant des facteurs de risque cardiovasculaires a été prématurément interrompue en
raison d’une augmentation significative des décès d’origine cardiovasculaire, d’accidents vasculaires
cérébraux et d’insuffisance cardiaque, dans le groupe recevant de la dronédarone (voir rubrique 5.1).
Il est recommandé de réaliser des ECG périodiquement, au moins tous les 6 mois. En cas d’évolution
vers une fibrillation auriculaire permanente, l’arrêt de la dronédarone doit être envisagé.
Patients ayant une insuffisance cardiaque ou un antécédent d’insuffisance cardiaque, ou présentant
une dysfonction systolique du ventricule gauche :
Dronédarone est contre-indiqué chez les patients présentant des conditions hémodynamiques
instables, ou souffrant d’insuffisance cardiaque, ou ayant un antécédent d’insuffisance cardiaque, ou
présentant une dysfonction systolique du ventricule gauche (voir rubrique 4.3).
Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout symptôme d’insuffisance
cardiaque. Des cas spontanés d’insuffisance cardiaque récente ou s’aggravant pendant le traitement
avec dronédarone ont été rapportés. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un
médecin en cas d’apparition de symptomes d’insuffisance cardiaque tels qu’une prise de poids, des
œdèmes, ou une dyspnée croissante. En cas d’apparition d’insuffisance cardiaque, le traitement par
dronédarone doit être interrompu.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition d’une dysfonction
systolique du ventricule gauche. Si une dysfonction systolique du ventricule gauche est détectée, le
traitement par dronédarone doit être interrompu.
Patients présentant une coronaropathie :
Chez les patients présentant une coronaropathie, il conviendra de surveiller régulièrement les signes
cliniques d’insuffisance cardiaque et l’ECG afin de détecter précocement les premiers signes
d’insuffisance cardiaque. D’après les recommandations de l’ESC (Société Européènne de
Cardiologie) et de l’ACC/AHA/HRS (American College of Cardiology/American Heart
Association/Heart Rhythm Society), la dronédarone a une recommandation de classe IA chez les
patients atteints de FA paroxystique/persistante et de coronaropathie.
Sujets âgés :
Chez les patients âgés ≥ 75 ans et souffrant de multiples comorbidités, les signes cliniques
d’insuffisance cardiaque et l’ECG doivent être surveillés à intervalles réguliers. (Voir rubriques 4.2
et 5.1).
Grossesse et femmes en âge de procréer
La dronédarone n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des
méthodes de contraception efficaces pendant toute la durée du traitement par dronédarone et pendant
les 7 jours qui suivent la PRISE de la dernière dose. Avant d’initier la dronédarone, le prescripteur
doit s’assurer que les femmes en âge de procréer ne sont pas enceintes (voir rubrique 4.6).
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Insuffisance hépatique
Des atteintes hépatocellulaires incluant des insuffisances hépatiques aiguës mettant en jeu le
pronostic vital ont été rapportées chez des patients traités par dronédarone au cours du suivi après sa
commercialisation. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du
traitement par la dronédarone, après une semaine et après un mois après l’initiation du traitement,
puis renouvelés tous les mois pendant 6 mois, puis à 9 mois et à 12 mois, puis régulièrement par la
suite. Si les ALAT (alanine aminotransférases) sont ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale
(LSN), les taux doivent être contrôlés dans les 48 à 72 heures. Si ces taux sont confirmés comme
étant ≥ 3 x LSN après contrôle, le traitement par la dronédarone doit être interrompu. Un suivi
clinique rapproché des patients et des explorations appropriées doivent être poursuivis jusqu’à
normalisation des ALAT.
Les patients doivent signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d’atteinte hépatique
potentielle (tel que survenue d’une douleur abdominale prolongée, anorexie, nausées, vomissements,
fièvre, malaise, fatigue, ictère, urines foncées ou démangeaisons).
Conduite à tenir en cas d’augmentation de la créatinine plasmatique
Une augmentation de la créatinine plasmatique (en moyenne de 10 μmol/l) a été observée chez les
sujets sains et les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Chez la majorité des
patients, cette augmentation apparaît précocément après le début du traitement et atteint un plateau
après 7 jours. Il est recommandé de mesurer les valeurs de créatinine plasmatique avant l’initiation et
7 jours après l’initiation de la dronédarone. En cas d’augmentation de la créatininémie, la créatinine
plasmatique doit être à nouveau contrôlée 7 jours plus tard. Si aucune nouvelle augmentation de la
créatinine plasmatique n’est observée, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle valeur de
référence, sachant que cette augmentation peut être observée sous dronédarone. En revanche, si la
créatinine plasmatique a continué d’augmenter, l’arrêt du traitement et des examens complémentaires
doivent être envisagés.
Une augmentation de la créatininémie ne doit pas nécessairement entraîner l’arrêt d’un traitement par
un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou un inhibiteur des récepteurs à l’angiotensine II
(ARA II).
Selon les données de suivi après commercialisation, des augmentations plus importantes de la
créatinine plasmatique ont été observées, après l’initiation de la dronédarone. Des cas
d’augmentation de l’urée sanguine ont également été rapportés, possiblement dus à une
hypoperfusion secondaire au développement d’une insuffisance cardiaque (azotémie pré-rénale).
Dans ce cas, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Il est recommandé de
surveiller la fonction rénale régulièrement et d’envisager de plus amples investigations si besoin.
Perturbations électrolytiques
Comme les médicaments antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients
en hypokaliémie, tout déficit potassique ou magnésique doit être corrigé avant l’initiation et pendant
le traitement par la dronédarone.
Allongement de l’intervalle QT
L’activité pharmacologique de la dronédarone peut entraîner un allongement modéré de l’intervalle
QTc Bazett (environ 10 msec), liée à une prolongation de la repolarisation. Ces modifications sont
liées à l’effet thérapeutique de la dronédarone et non le reflet d’une toxicité. Un suivi, comprenant un
ECG (électrocardiogramme), est recommandé pendant le traitement. Si l’intervalle QTc Bazett est
≥500 millisecondes, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubrique 4.3).
Sur la base de l’expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène et a
démontré une diminution de la mortalité d’origine arythmique dans l’étude ATHENA (voir
rubrique 5.1).
Néanmoins, des effets arythmogènes peuvent apparaître dans des situations particulières telles
qu’une administration simultanée de médicaments favorisant une arythmie et/ou des perturbations
électrolytiques (voir rubriques 4.4 et 4.5).
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Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux
Des cas d’affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses
pulmonaires ont été rapportés après commercialisation. L’apparition d’une dyspnée ou d’une toux
non productive pourrait être liée à une atteinte pulmonaire, ainsi une surveillance clinique étroite des
patients doit être réalisée. Le traitement doit être arrêté si l’atteinte pulmonaire est confirmée.
Interactions (voir rubrique 4.5)
Digoxine
L’administration concomitante de la dronédarone chez les patients recevant de la digoxine entraîne
une augmentation de la digoxinémie plasmatique et accroît ainsi les signes et symptômes liés à une
toxicité de la digoxine. Un suivi clinique, électrocardiographique, et biologique est recommandé et la
dose de digoxine doit être réduite de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la
conduction auriculo-ventriculaire est également possible.
Bêta-bloquants et antagonistes calciques
L’administration concomitante de bêta-bloquants ou d’antagonistes calciques ayant un effet
ralentisseur sur le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec prudence.
Ces médicaments doivent être initiés à faible dose et la titration doit être réalisée uniquement après
contrôle ECG. Chez les patients recevant déjà un antagoniste calcique ou un bêta-bloquant au
moment de l’initiation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé, et leur dose doit être ajustée si
nécessaire.
Anti-vitamines K
Les patients doivent être correctement anticoagulés selon les recommandations cliniques de prise en
charge de la FA. L’INR (International Normalized Ratio) doit être étroitement surveillé après
l’initiation de la dronédarone chez les patients sous AVK, conformément à leur RCP (Résumé des
Caractéristiques Produit).
Inducteurs puissants du CYP3A4
Les médicaments puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, le phénobarbital, la
carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis sont déconseillés.
Statines
Les statines doivent être utilisées avec précaution. Une posologie initiale et d’entretien plus faible
doit être considérée avec une surveillance de l’apparition de signes cliniques de toxicité musculaire.
Jus de pamplemousse
Les patients traités par la dronédarone doivent être prévenus que la prise de jus de pamplemousse
doit être évitée.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en
lactase.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP3A4 (voir rubrique 5.2). En conséquence,
les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent potentiellement agir sur la dronédarone. La
dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur faible du CYP2D6 et un inhibiteur
puissant de la glycoprotéine P (P-gp). La dronédarone peut donc potentiellement interagir sur les
médicaments substrats des glycoprotéines P, du CYP3A4 ou du CYP2D6. La dronédarone et/ou ses
métabolites peuvent également inhiber in vitro les familles de protéines de transport d’anions
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organiques (OAT), de polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) et de transporteurs de
cations organiques (OCT).
La dronédarone n’est pas un inhibiteur potentiellement significatif des CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2C8 and CYP2B6.
Une interaction pharmacodynamique potentielle peut aussi être observée avec les bêtabloquants, les
inhibiteurs calciques et les digitaliques.
Médicaments induisant des torsades de pointes
Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le
bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux (tels que l’érythromycine), la
terfénadine et les antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués en raison du risque
arythmogène potentiel (voir rubrique 4.3).
Chez les patients déjà traités par bêta-bloquants au moment de l’initiation du traitement par
dronédarone, un ECG devra être effectué et la dose de bêta-bloquant devra être ajustée si nécessaire
(voir rubrique 4.4).
Un contrôle de l’ECG et une surveillance clinique et biologique sont recommandés. La dose de
digoxine devrait être diminuée de moitié (voir rubrique 4.4).
Effets d’autres médicaments sur dronédarone
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration de doses répétées de 200 mg par jour de kétoconazole a entrainé une exposition à la
dronédarone augmentée de 17 fois. En conséquence, l’utilisation concomitante du kétoconazole,
ainsi que d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l’itraconazole, le voriconazole, le
posaconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la néfazodone, est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4
Erythromycine
L’érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, par conséquent, est
contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Des doses répétées d’érythromycine (500 mg trois fois par jour
pendant 10 jours) ont entrainé une augmentation de 3,8 fois l’exposition à la dronédarone.
Inhibiteurs calciques
Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés
du CYP3A4. De plus, en raison de leurs propriétés bradycardisantes, le vérapamil et le diltiazem
peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique.
Des doses répétées de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour)
et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) ont entrainé une augmentation de l’exposition à la
dronédarone respectivement de 1,7 ; 1,4 et 1,2 fois. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a
également augmenté l’exposition aux inhibiteurs calciques (1,4 fois pour le vérapamil et 1,5 fois
pour la nisoldipine). Dans les études cliniques, 13% des patients ont reçu des inhibiteurs calciques en
association avec la dronédarone. Il n’y a pas eu d’augmentation du risque d’hypotension, de
bradycardie et d’insuffisance cardiaque.
En général, en raison du risque d’interaction pharmacocinétique et d’une possible interaction
pharmacodynamique, les inhibiteurs calciques avec effets dépresseurs sur le nœud sinusal et le nœud
auriculo-ventriculaire tels que le vérapamil et le diltiazem, doivent être utilisés avec prudence en cas
d’association avec la dronédarone. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute
augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l’ECG. Chez les patients déjà sous
inhibiteurs calciques au moment de l’introduction de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la
posologie de l’inhibiteur calcique doit être adaptée, si besoin (voir rubrique 4.4).
Autres inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4
D’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d’augmenter l’exposition à la
dronédarone.
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Inducteurs du CYP3A4
La rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue l’exposition à la dronédarone de 80% sans
modifications majeures sur son métabolite actif. En conséquence, la co-administration de la
rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 tels que le phénobarbital, la carbamazépine,
la phénytoïne ou le millepertuis, est déconseillée car ils diminuent l’exposition à la dronédarone.
Inhibiteurs de la MAO
Dans une étude in vitro la MAO a été impliquée dans le métabolisme du métabolite actif de la
dronédarone. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Effets de dronédarone sur d’autres médicaments
Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4
Dabigatran
Lors de l’administration de 150 mg de dabigatran etexilate en une prise par jour, en association à
400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24 heures et la Cmax du dabigatran sont
augmentées de 100% et 70%, respectivement. Aucune donnée clinique relative à l’association de ces
2 médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n’est disponible. Cette
association est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Statines
La dronédarone peut augmenter l’exposition aux statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de
la P-gp.
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté respectivement par 4 et 2 fois l’exposition à
la simvastatine et à la simvastatine acide. On peut s’attendre à ce que la dronédarone augmente
également l’exposition à la lovastatine et l’atorvastatine dans la même proportion que la
simvastatine. Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et l’atorvastatine (ayant
entrainé une augmentation moyenne de 1,7 fois l’exposition de l’atorvastatine). Il a été observé une
faible interaction entre la dronédarone et les statines transportées par l’OATP, telles que la
rosuvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,4 fois l’exposition de la rosuvastatine).
Dans les essais cliniques, il n’y a pas de signal suggérant un problème de tolérance lors de la co-
administration de la dronédarone avec des statines métabolisées par le CYP3A4.Cependant des cas
spontanés de rhabdomyolyse ont été rapportés en association avec une statine (en particulier
simvastatine) et de ce fait l’administration concomittante avec les statines doit être réalisée avec
précaution. Une posologie initiale et d’entretien plus faible doit être considérée en fonction du
résumé des caractéristiques du produit en vigueur des statines avec une surveillance pour détecter
l’apparition éventuelle de signes cliniques de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs calciques
L’interaction de la dronédarone avec les inhibiteurs calciques est décrite ci-dessus (voir rubrique
4.4).
Immunosuppresseurs
La dronédarone pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs
(tacrolimus, sirolimus, évérolimus et ciclosporine). La surveillance de leurs concentrations
plasmatiques et un ajustement approprié de leur posologie est recommandée en cas de co-
administration avec la dronédarone.
Contraceptifs oraux
Aucune diminution de l’éthinylestradiol et de lévonorgestrel n’a été observée chez les sujets sains
recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) et sous contraceptif oral.
Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYYP2D6
Bêtabloquants
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Le sotalol doit être arrêté avant l’initiation de dronédarone (voir rubriques 4.2 et 4.3). La
dronédarone peut augmenter l’exposition aux bêtabloquants métabolisés par le CYP2D6. De plus, les
bêtabloquants peuvent interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. La
dronédarone à la posologie de 800 mg par jour a augmenté l’exposition du métoprolol de 1,6 fois et
celle du propranolol de 1,3 fois (soit un niveau bien inférieur que la différence de 6 fois observée
entre les patients métaboliseurs lents et rapides du CYP2D6). Dans les études cliniques, il a été
observé une fréquence des bradycardies plus élevée lors de la co-administration de la dronédarone
avec des bêtabloquants.
En raison de l’interaction pharmacocinétique et d’une possible interaction pharmacodynamique, les
bêtabloquants doivent être utilisés avec précaution lors de la co-administration avec la dronédarone.
Ces médicaments doivent être instaurés à faible dose et une augmentation posologique doit être
réalisée seulement après une évaluation de l’ECG. Chez les patients déjà sous bêtabloquants au
moment de l’initation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de bêtabloquant
doit être ajustée si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Antidépresseurs
La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP2D6 chez l’homme, une interaction limitée sur les
antidépresseurs métabolisés par le CYP2D6 est attendue.
Interaction avec les substrats de la P-gp
Digoxine
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition à la digoxine de 2,5 fois par
inhibition du transporteur gp-P. De plus, les digitaliques peuvent potentiellement interagir avec la
dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la
conduction auriculo-ventriculaire est possible. Dans les études cliniques, une élévation des taux de
digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux, indiquant une toxicité des digitaliques ont été
observés lors de la co-administration de la dronédarone avec les digitaliques.
La dose de digoxine doit être diminuée d’environ 50%, la digoxinémie doit être étroitement
surveillée, un suivi clinique et électrocardiographique est recommandé.
Interaction avec les substrats du CYP 3A4 et de la P-gp
Rivaroxaban
La dronédarone est susceptible d'augmenter l'exposition au rivaroxaban (un substrat du CYP3A4 et
de la P-gp) et, par conséquent, une utilisation simultanée peut augmenter le risque de saignements.
La co-administration de rivaroxaban et de dronédarone n'est pas recommandée.
Apixaban
La dronédarone peut augmenter l'exposition à l'apixaban (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp).
Cependant, en cas de co-administration avec des agents qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 et de la P-gp, tels que la dronédarone, un ajustement posologique de l’apixaban n’est pas
nécessaire.
Edoxaban
Dans les études in vivo, l'exposition à l'édoxaban (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp) a augmenté
lorsqu'il a été co-administrée avec de la dronédarone. La dose d'édoxaban doit être réduite
conformément aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit de l'édoxaban.
Interaction avec la warfarine et losartan (substrats du CYP2C9)
Warfarine et autres antivitamines K
La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement
sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07.
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Cependant, des élévations cliniquement significatives de l’INR (≥5) ont été généralement rapportées
au cours de la première semaine de traitement par la dronédarone chez des patients recevant un
traitement anticoagulant. En conséquence, l’INR doit être étroitement surveillé après l’initiation de la
dronédarone chez les patients recevant un traitement par antivitamines K conformément à leur RCP
(Résumé des Caractéristiques Produit).
Losartan et autres inhibiteurs des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII)
Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et le losartan et une interaction entre la
dronédarone et les autres ARAII n’est pas attendue.
Interaction avec la théophylline (substrat du CYP1A2)
La dronédarone 400 mg deux fois par jour n’augmente pas la concentration à l’équilibre de la
théophylline.
Interaction avec la metformine (substrat de l’OCT1 et de l’OCT2)
Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et la metformine, substrat de l’OCT1 et de
l’OCT2.
Interaction avec l’oméprazole (substrat du CYP2C19)
La dronédarone n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique de l’oméprazole, substrat du CYP2C19.
Interaction avec le clopidogrel
La dronédarone n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite actif.
Autre information
Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament augmentant le pH gastrique sans aucun
effet sur le cytochrome P450, n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la
dronédarone.
Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4)
Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augmenté de 3 fois
l’exposition à la dronédarone. En conséquence, les patients traités par la dronédarone devront être
informés d’éviter de prendre des boissons à base de jus de pamplemousse (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
MULTAQ n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception efficace. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées
sur l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces
pendant toute la durée du traitement par MULTAQ et pendant les 7 jours qui suivent la PRISE de la
dernière dose.
Avant d’initier un traitement par MULTAQ, le prescripteur doit s’assurer que les femmes en âge de
procréer ne sont pas enceintes.
Allaitement
On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de
la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne
peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec MULTAQ en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme. Les femmes doivent être avisées de ne pas allaiter pendant
toute la durée du traitement par MULTAQ et pendant les 7 jours (environ 5 demi-vies) qui suivent la
PRISE de la dernière dose.
11
Internal
Fertilité
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’altération de la fertilité avec dronédarone.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
MULTAQ n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut
être affectée par des effets indésirables tels que la fatigue.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L’évaluation des facteurs intrinsèques tels que le sexe ou l’âge sur l’incidence des événements
indésirables tout traitement confondu a montré une interaction avec le sexe (féminin) sur l’incidence
des événements indésirables graves ou non.
Dans les études cliniques, les arrêts prématurés dus à un événement indésirable sont apparus chez
11,8% des patients traités par la dronédarone et chez 7,7% du groupe placebo. Les principales causes
d’arrêt du traitement avec dronédarone ont été les troubles gastro-intestinaux (3,2% des patients
versus 1,8% dans le groupe placebo).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour
dans les 5 études ont été les diarrhées (9%), les nausées (5%) et les vomissements (2%), fatigue et
asthénie (7%).
Tableau des effets indésirables
Le profil de sécurité de la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients avec une
fibrillation auriculaire (FA) ou un flutter atrial (FLA) repose sur 5 études contrôlées versus placebo,
totalisant 6285 patients randomisés (3282 patients ont reçu la dronédarone 400 mg deux fois par jour,
et 2875 ont reçu le placebo). La durée moyenne d’exposition au cours de ces études a été de 13 mois.
Dans l’étude ATHENA, le suivi maximum a été de 30 mois. Des effets indésirables ont également
été identifiés après la mise sur le marché du produit.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes. Les fréquences sont définies
en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent
(≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ou de fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables
Système
classe- organe
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à <1/100)
Rare
(≥1/10 000 à <1/1
000)
Affections du
système immunitaire
Réactions
anaphylactiques
incluant
angioedème
Affections du
système nerveux
Dysgueusie
Agueusie
Affections
cardiaques
Insuffisance cardiaque
congestive (voir ci-
dessous)
Bradycardie
(voir rubriques
4.3 et 4.4)
12
Internal
Système
classe- organe
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à <1/100)
Rare
(≥1/10 000 à <1/1
000)
Affections
vasculaires
Vascularites
incluant les
vascularites
leucocytoclasique
s
Affections
respiratoires,
thoraciques, et
médiastinales
Affections
pulmonaires
interstitielles
incluant des
pneumopathies et
des fibroses
pulmonaires (voir
ci-dessous)
Affections gastro-
intestinales
Diarrhées
Vomissements
Nausées
Douleurs
abdominales
Dyspepsie
Affections
hépatobiliaires
Anomalies des
tests de la
fonction
hépatique
Atteinte
hépatocellulaire,
incluant
insuffisance
hépatique aiguë
mettant en jeu le
pronostic vital
(voir rubrique 4.4)
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Rash (incluant
rash généralisé,
maculaire,
maculo-
papulaire) Prurit
Erythèmes (incluant
érythème et rash
érythémateux)
Eczéma Réaction de
photosensibilité
Dermatite allergique
Dermatite
Troubles généraux
et anomalies liées à
l’administration
Fatigue
Asthénie
Investigations
Augmentation de la
créatinémie*
Allongement du QTc
Bazett
#
* ≥10% 5 jours après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4)
#
>450 msec chez l’homme, >470 msec chez la femme (voir rubrique 4.4)
Description de certains effets indésirables
Insuffisance cardiaque congestive
Dans les 5 études contrôlées vs placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux
comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2 % vs 10,9 %).
Ce taux doit être considéré dans le contexte d’une incidence sous-jacente élevée d’insuffisance
cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été également
rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée) (voir rubrique 4.4).
Affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses pulmonaires
Dans les 5 études contrôlées vs placebo, des évènements pulmonaires ont été rapportés chez 0,6%
des patients dans le groupe dronédarone versus 0,8% des patients dans le groupe placebo. Des cas
d’affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses pulmonaires ont
13
Internal
été rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée). Un certain nombre de ces patients a
été exposé préalablement à l’amiodarone (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, le rythme cardiaque et la pression artérielle du patient devront être surveillés.
Un traitement symptomatique devra être instauré.
On ne sait pas si l’élimination de la dronédarone et/ou de ses métabolites peut être obtenue par
dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
Il n’existe pas d’antidote spécifique disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique
devra être instauré en vue de traiter les symptômes.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiarythmiques de classe III, code ATC : C01BD07.
Mécanisme d’action
Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit le rythme sinusal
normal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la survenue de tachycardie et de fibrillation
ventriculaire dans plusieurs modèles animaux. Ces effets découlent certainement de ses propriétés
électrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone est un
inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK (Ach), IKur, IKr, IKs) et
prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (Classe III). Elle inhibe
aussi les courants sodiques (Classe Ib) et les courants calciques (Classe IV). C’est un antagoniste
adrénergique non-compétitif (Classe II).
Propriétés pharmacodynamiques
Dans des modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Elle prolonge la longueur
du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT; sans effet marqué ou avec une augmentation
faible de l’intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les
périodes réfractaires effectives (PRE) de l’oreillette et du noeud auriculo-ventriculaire. Les PRE
ventriculaires sont légèrement prolongées avec un degré minimal de relation inverse à la fréquence.
La dronédarone diminue la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans
modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et réduit la consommation d'oxygène
myocardique.
La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices au niveau des artères coronaires (liées à l'activation
de la voie oxyde nitrique) et des artères périphériques.
La dronédarone montre des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la
stimulation adrénergique. Sur la pression artérielle, elle réduit la réponse alpha-adrénergique à
l'adrénaline et les réponses β1 et β2 à l'isoprénaline.
Efficacité et sécurité clinique
14
Internal
Réduction du risque d’hospitalisations liées à la FA
L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d’hospitalisations liées à la FA a été
démontrée chez des patients présentant une FA ou ayant un antécédent de FA et des facteurs de
risque supplémentaires dans l’étude internationale ATHENA, multicentrique, randomisée, contrôlée,
versus placebo en double aveugle.
Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant âge, hypertension, diabète,
antécédent d’accident vasculaire cérébral, diamètre de l’oreillette gauche ≥50 millimètres ou FEVG
<0,40) associé à un épisode de FA/FLA avec retour en rythme sinusal, documenté dans les 6 derniers
mois. Les patients ayant reçu de l'amiodarone dans les 4 semaines précédant la randomisation n'ont
pas été inclus. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après cardioversion
spontanée ou suivant n'importe quelle procédure.
Quatre mille six cent vingt-huit (4 628) patients ont été randomisés et traités pour un maximum de
30 mois (suivi médian : 22 mois) avec soit de la dronédarone 400 mg deux fois par jour (2 301
patients) soit un placebo (2 327 patients), en plus d’un traitement standard incluant les bêtabloquants
(71%), IEC ou ARAII (69%), digitaliques (14%), inhibiteurs calciques (14%), statines (39%),
anticoagulants oraux (60%), antiagrégants plaquettaires au long cours (6%) et/ou diurétiques (54%).
Le critère primaire d'évaluation de l'étude était le délai avant une première hospitalisation pour des
raisons cardiovasculaires ou un décès toute cause.
L’âge des patients était compris entre 23 et 97 ans et 42% d’entre eux avaient plus de 75 ans.
Quarante-sept pour cent (47%) des patients étaient de sexe féminin et une majorité était caucasienne
(89%).
La majorité présentait une hypertension (86 %) et une cardiopathie structurelle (60%) (incluant les
cardiopathies ischémiques : 30%; l’insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 30%;
FEVG <45% : 12%).
Vingt-cinq pour cent (25%) étaient en FA à l’inclusion.
La dronédarone a réduit l'incidence de survenue d’une hospitalisation cardiovasculaire ou d’un décès
toute cause de 24.2% (p<0,0001) comparée au placebo.
La réduction des hospitalisations cardiovasculaires ou des décès toute cause était cohérente dans tous
les sous-groupes, quels que soient les caractéristiques ou les traitements à l’inclusion (IEC ou
ARAII, bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques) (voir la figure 1).
Figure 1 –Risque relatif de première hospitalisation cardiovasculaire ou de décès de toute cause
(dronédarone 400 mg deux fois par jour versus placebo)
15
Internal
a Déterminé par un modèle de régression de Cox.
b Valeur de p pour l’interaction entre les caractéristiques à l’inclusion et le traitement selon un
modèle de régression de Cox.
c Inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fréquence cardiaque comprenant le diltiazem,
le vérapamil et le bépridil
16
Internal
Des résultats équivalents ont été obtenus sur l'incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec
une réduction du risque de 25,5% (p<0,0001).
Durant l'étude, le nombre de décès toute cause était comparable entre les groupes dronédarone
(116/2 301) et placebo (139/2 327).
Maintien du rythme sinusal
Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1 237 patients ambulatoires présentant un antécédent de FA ou
FLA ont été randomisés et traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n=828) ou placebo
(n=409) en plus d’un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IEC ou
ARAII, antiagrégants plaquettaires au long cours, diurétiques, statines, digitaliques et inhibiteurs
calciques). Les patients avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG dans les 3
derniers mois, étaient en rythme sinusal pendant au moins une heure et ont été suivis pendant 12
mois. Chez des patients qui prenaient de l’amiodarone, un ECG devait être réalisé 4 heures après la
première administration pour vérifier la bonne tolérance. Les autres traitements antiarythmiques
devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies plasmatiques avant la première administration.
L’âge des patients était compris entre 20 et 88 ans, la majorité était caucasienne (97%), de sexe
masculin (69%). Les co-morbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (56,8%) et les
cardiopathies structurelles (41,5%) incluant les cardiopathies ischémiques (21,8%).
Dans l’analyse poolée des données d'EURIDIS et ADONIS comme dans les études prises
individuellement, la dronédarone a systématiquement retardé le délai avant la première récidive de
FA/FLA (critère primaire d'évaluation). Par rapport au placebo, la dronédarone a réduit de 25 %
(p=0,00007) le risque de première récidive de FA/FLA pendant la durée de l’étude qui était de
12 mois. Le délai médian entre la randomisation et la première récidive de FA/FLA dans le groupe
dronédarone a été de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que dans le groupe placebo (53 jours).
L'étude DIONYSOS a comparé l'efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par
jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour ensuite) pendant au
moins 6 mois. Un total de 504 patients avec une FA documentée a été randomisé, 249 ont reçu de la
dronédarone et 255 de l’amiodarone. Les patients inclus étaient âgés de 28 à 90 ans. 49% des patients
avaient plus de 65 ans. L'incidence du critère primaire d'évaluation d’efficacité défini comme la
première récidive de FA ou l'arrêt prématuré du traitement à l’étude pour intolérance ou manque
d'efficacité à 12 mois était de 75% dans le groupe dronédarone et de 59% dans le groupe amiodarone
(hazard ratio=1,59, log-rank p <0,0001). La fréquence des récidives de FA était respectivement
63,5% versus 42%. Les récidives de FA (incluant l’absence de cardioversion) étaient plus fréquentes
dans le groupe dronédarone, tandis que les arrêts prématurés du traitement à l’étude pour intolérance
étaient plus fréquents dans le groupe amiodarone. L'incidence du critère principal d'évaluation de la
tolérance défini comme la survenue d’évènements spécifiques thyroïdiens, hépatiques, pulmonaires,
neurologiques, cutanés, oculaires ou gastrointestinaux ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude
après n'importe quel évènement indésirable a été réduite de 20% dans le groupe dronédarone par
rapport au groupe amiodarone (p=0,129). Cette réduction est principalement liée à la survenue d’un
nombre significativement inférieur d’évènements thyroïdiens et neurologiques, une tendance à moins
d’évènements cutanés ou oculaires et moins d’arrêts prématurés du traitement à l'étude, par rapport
au groupe amiodarone.
Dans le groupe dronédarone, il a été observé plus d’évènements indésirables gastrointestinaux,
majoritairement des diarrhées (12,9% versus 5,1%).
Patients avec symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'efforts minimes durant le
dernier mois, ou ayant été hospitalisés pour insuffisance cardiaque pendant le mois précédent
L'étude ANDROMEDA a inclus 627 patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche,
hospitalisés pour découverte ou aggravation d’une insuffisance cardiaque et qui avaient présenté au
moins un épisode d'essoufflement au repos ou lors d'efforts minimes (classe III NYHA ou classe IV
NYHA) ou une dyspnée nocturne paroxystique dans le mois précédent l’inclusion. Les patients
inclus étaient âgés de 27 à 96 ans. 68% des patients avaient plus de 65 ans.
L'étude a été arrêtée prématurément en raison de l’observation d'un déséquilibre du nombre de décès
dans le groupe dronédarone [n=25 versus 12 (placebo), p=0,027] (voir rubriques 4.3 et 4.4).
17
Internal
Patients en fibrillation auriculaire permanente
L'étude PALLAS est une étude randomisée, contrôlée versus placebo qui avait pour objectif
d’évaluer le bénéfice clinique de la dronédarone à la dose de 400 mg, deux fois par jour, en plus d'un
traitement conventionnel, chez des patients en FA permanente et présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire additionnels (patients avec une insuffisance cardiaque congestive ~69%, une
coronaropathie ~41%, un antécédent d’AVC ou d’AIT ~27%, une FEVG ≤40% ~20,7% et patients
âgés ≥75 ans hypertendus et diabétiques ~18%).
L’étude a été prématurément interrompue après randomisation de 3 149 patients (placebo=1 577 ;
dronédarone=1 572) en raison d’une augmentation significative de la survenue d’insuffisance
cardiaque [placebo = 33 ; dronédarone = 80 ; HR = 2.49 (1,66 – 3,74)] ; d’AVC [placebo = 8 ;
dronédarone = 17 ; HR = 2.14 (0,92 – 4,96)] ; et de décès d’origine cardiovasculaire [placebo = 6 ;
dronédarone = 15 ; HR = 2.53 (0,98 – 6,53)] (voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, en présence de nourriture, la dronédarone est bien absorbée (au
moins 70%). Cependant, en raison d’un premier passage métabolique présystémique, la
biodisponibilité absolue de la dronédarone (prise avec l’alimentation) est de 15%. Une prise de
nourriture concomitante augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois en moyenne.
Après admistration orale en présence de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de la
dronédarone et de son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3
à 6 heures. Après administration répétée de 400 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en
4 à 8 jours de traitement et le facteur d’accumulation de la dronédarone varie de 2,6 à 4,5. La
concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibre de la dronédarone se situe entre 84 et
147 ng/ml et l'exposition au métabolite principal N-débutylé est semblable à celle du produit parent.
Les paramètres pharmacocinétiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé s’écartent
modérément de la dose proportionalité : une augmentation de 2 fois la dose correspond
approximativement à une augmentation de 2,5 et 3,0 fois pour la Cmax et l’AUC, respectivement.
Distribution
La liaison in vitro aux protéines plasmatiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé est
respectivement de 99,7% et 98,5% et n'est pas saturable. Les deux produits se lient principalement à
l'albumine. Après administration intraveineuse le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est
compris entre 1 200 et 1 400 l.
Biotransformation
La dronédarone est fortement métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (voir rubrique 4.5). La
voie métabolique principale inclut une N-débutylation formant le principal métabolite actif circulant
suivi d’une oxydation et d’une désamination oxydative, formant le métabolite inactif, l’acide
propanoïque, suivie d’une oxydation et enfin d’une oxydation directe. Les Monoamines Oxydases
participent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone (voir rubrique 4.5).
Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais 3 à 10 fois moins puissante
que celle de la dronédarone. Ce métabolite contribue à l'activité pharmacologique de la dronédarone
chez l'homme.
Elimination
Après administration orale, environ 6% de la dose marquée est excrétée dans l'urine principalement
sous forme de métabolites (aucun produit inchangé n’est excrété dans l'urine) et 84% sont excrétés
dans les fécès principalement sous forme de métabolites. Après administration intra-veineuse, la
clairance plasmatique de la dronédarone est comprise entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d'élimination
finale de la dronédarone est d’environ 25-30 heures et celle de son métabolite N-débutylé d’environ
20-25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du
plasma au cours des 2 semaines suivant l’arrêt du traitement à 400 mg deux fois par jour.
18
Internal
Populations spécifiques
La pharmacocinétique de la dronédarone chez des patients ayant une fibrillation auriculaire est
cohérente avec celle des sujets sains. Le sexe, l'âge et le poids sont des facteurs qui influencent la
pharmacocinétique de la dronédarone. Chacun de ces facteurs a une influence limitée sur la
dronédarone.
Sexe
Chez la femme, l’exposition à la dronédarone et à son métabolite N-débutylé est en moyenne 1,3 à
1,9 fois plus élevée que chez l’homme.
Sujets âgés
Sur l’ensemble des sujets inclus dans les études cliniques de la dronédarone, 73% avaient 65 ans et
plus, et 34% avaient 75 ans et plus. Chez des patients âgés de 65 ans et plus, l’exposition à la
dronédarone était plus élevée de 23% par rapport à celle des patients de moins de 65 ans.
Insuffisance hépatique
Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l’exposition à la dronédarone libre
est multipliée par deux. L’exposition moyenne au métabolite actif N-débutylé est diminuée de 47%
(voir rubrique 4.2).
L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été
évalué (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué par une
étude spécifique. On ne s'attend pas à ce qu’une insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de
la dronédarone du fait qu’il n’y a pas d’excrétion urinaire de produit inchangé et que seulement
environ 6% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le test du micronoyau in vivo chez la souris et quatre tests in vitro ont montré l’absence d’effet
génotoxique de la dronédarone.
Dans des études de cancérogénèse par voie orale pendant 2 ans, la plus forte dose de dronédarone
administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris.
On a observé une incidence accrue de tumeurs de la glande mammaire chez la souris femelle, des
sarcomes histiocytaires chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions mésentériques
chez le rat, toutes à la dose la plus forte uniquement (correspondant à une exposition 5 à 10 fois
supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine). Les hémangiomes ne sont pas des lésions
précancéreuses et n’évoluent pas en angiosarcomes malins que ce soit chez l’animal ou chez
l'homme.
Aucune de ces observations n’est considérée pertinente pour l’homme.
Dans les études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de
macrophages spumeux) a été observée dans des ganglions mésentériques principalement chez le rat.
Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l’homme.
A des doses élevées chez le rat, la dronédarone a induit des effets marqués sur le développement
embryofoetal comme une augmentation des pertes post-implantatoires, une réduction des poids
foetaux et placentaires ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau des comprimés :
19
Internal
Hypromellose (E464)
Amidon de maïs
Crospovidone (E1202)
Poloxamère 407
Lactose monohydraté
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E572)
Enrobage / polissage des comprimés :
Hypromellose (E464)
Macrogol 6000
Dioxyde de titane (E171)
Cire de carnauba (E903)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
• Plaquettes opaques en PVC/Aluminium de 20, 50 et 60 comprimés pelliculés.
• Plaquettes opaques en PVC/Aluminium pré-découpées pour délivrance à l’unité de100x1
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/591/001 - boîtes de 20 comprimés pelliculés
EU/1/09/591/002 - boîtes de 50 comprimés pelliculés
EU/1/09/591/003 - boîtes de 60 comprimés pelliculés
EU/1/09/591/004 - boîtes de 100x1 comprimés pelliculés
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
20
Internal
Date de première autorisation : 26 Novembre 2009
Date de dernier renouvellement : 19 September 2019
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
Européenne des Médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu.
21
Internal
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
L’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MEDICAMENT
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Internal
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès et Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
France
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50
Industriepark Höchst,
D-65926 Frankfurt
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET L’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2)
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports Périodiques Actualisés de Pharmacovigilance
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance de ce
produit sont définies en accord avec la liste de Référence Européenne (EURD liste) issue de l’article
107c(7) de la Directive 2001/83/EC et de toutes les mises à jour ultérieures publiées sur le site web de
l’EMA.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
• Plan de Gestion de Risque (PGR)
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit conduire les études et les activités
complémentaires de pharmacovigilance décrites dans le PGR accepté, présenté dans le Module 1.8.2 de la
demande d’Autorisation de Mise sur le Marché et dans toute mise à jour acceptée ultérieure du PGR.
Une version actualisée du PGR devra être soumise :
• A la demande de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA).
• Chaque fois que le système de gestion de risque est modifié, ce d’autant plus à la suite de
nouvelles informations reçues pouvant conduire à des changements significatifs du profil
Bénéfice/Risque ou à la suite d’une étape importante (de pharmacovigilance ou de minimisation
du risque).
• Mesures additionnelles de réduction du risque
23
Internal
Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que les professionnels de santé qui prescrivent et délivrent
MULTAQ ont à leur disposition ou ont accès à la version la plus récente du RCP et du Guide de
Prescription MULTAQ.
Le contenu et le format du Guide de Prescription MULTAQ, ainsi que le plan de communication et de
diffusion devront être approuvés par l’Autorité Nationale Compétente de chaque état membre
préalablement à sa diffusion.
Les risques suivants :
• Insuffisance cardiaque (y compris chez les patients présentant un état hémodynamique instable
ayant un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’une dysfonction systolique du ventricule
gauche, et d’une azotémie pré-rénale, soit une de ces pathologies en cours)
• Utilisation dans le traitement de la fibrillation auriculaire permanente définie par une FA d’une
durée ≥ 6 mois (ou d’une durée inconnue) et dans les tentatives pour restaurer un rythme sinusal
ne sont plus envisagées par le praticien.
• Pneumopathie interstitielle
• Hépatotoxicité
sont concernés par ces mesures additionnelles de réduction du risque.
Le matériel éducatif est un Guide de Prescription pour :
• Dépister les patients avant l’initiation du traitement
− Contre-indication de la fibrillation auriculaire permanente
− Contre-indication d’un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’une insuffisance cardiaque en
cours ou dysfonction systolique du ventricule gauche (DSVG)
− Prévention des interactions médicamenteuses
− La sécurité d’utilisation vis-à-vis du foie, des poumons et des reins
• Surveiller et suivre les patients pendant le traitement et arrêter la dronédarone si nécessaire
− ECG
− Symptômes cardiaques cliniques
− Interactions médicamenteuses
− Tests de la fonction hépatique, pulmonaire, de la coagulation et de la fonction rénale.
• Conseiller le patient sur l’utilisation du médicament
− Eduquer le patient sur les symptômes
− Encourager le signalement à la pharmacovigilance
Le Guide de Prescription doit lister l’ensemble des informations permettant au médecin d’évaluer si
son patient est - et continue à être - éligible à un traitement par MULTAQ
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Internal
ANNEXE III ETIQUETAGE
ET NOTICE
25
Internal
A. ETIQUETAGE
26
Internal
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MULTAQ 400 mg comprimés pelliculés dronédarone
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : dronédarone 400 mg (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100x1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
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Internal
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
France
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/591/001 20 comprimés pelliculés
EU/1/09/591/002 50 comprimés pelliculés
EU/1/09/591/003 60 comprimés pelliculés
EU/1/09/591/004 100x1 comprimés pelliculés
13. NUMERO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
MULTAQ 400 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN :
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Internal
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MULTAQ 400 mg comprimés
dronédarone
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Winthrop Industrie
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot :
5. AUTRES
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Internal
B. NOTICE