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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique.
Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent
est considéré comme exempt de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du
membre inférieur de l’adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du
genou.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients
adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier
ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer (voir rubrique 5.1).
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez l’adulte considéré comme étant à haut
risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que :
insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire
aiguës.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres
inférieurs de l’adulte, sans thrombose veineuse profonde associée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale
La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-
opératoire par injection sous-cutanée.
La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après
vérification de l'absence de saignement actif.
Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement
jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients
bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thrombo-
embolique veineux persiste au-delà du 9
ème
jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie
prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaire (voir
rubrique 5.1).
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Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du
risque individuel
La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection
sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en
milieu médical (voir rubrique 5.1).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
La dose recommandée de fondaparinux est de 2.5 mg une fois par jour, administrés par injection sous-
cutanée.
Les patients susceptibles de recevoir un traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une
thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,
longue d’au moins 5 cm, confirmée par un examen échographique ou d’autres méthodes objectives.
Le traitement doit être instauré le plus rapidement possible après le diagnostic, après exclusion d’une
Thrombose Veineuse Profonde (TVP) concomitante ou d’une thrombose veineuse superficielle à 3 cm
ou moins de la jonction saphéno-fémorale.
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients
présentant un risque élevé de complications thrombo-emboliques (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les patients pourront s’auto-administrer le produit s’ils le souhaitent et sont capables de le faire.
Les médecins fourniront des instructions claires pour l’auto-injection.
Patients subissant une chirurgie ou toute autre intervention invasive
Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle et qui doivent subir une
intervention chirurgicale ou un autre geste chirurgical invasif, le fondaparinux ne doit pas être
administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures précédant l’intervention.
Le traitement par fondaparinux ne peut être repris qu’au moins 6 heures après l’intervention à
condition que l’hémostase soit effective.
Populations particulières
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie, l’heure d’administration de la première injection de
fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids
inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20
et 50 ml/min.
La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de
l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement
actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Prévention des ETV (événements thrombo-emboliques) - Chez les patients dont la clairance de
la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez
les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de
fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune
réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine > 50 ml/min).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez
les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La
posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la
créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune diminution de
la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine > 50 ml/min). L’efficacité et la sécurité d’emploi d’une posologie de
1,5 mg n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Prévention des ETV - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
chez les patients atteints
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d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients
n’ayant pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas
été étudiées, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,
étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.
Faible poids corporel
Prévention des ETV - Les patients d’un poids inférieur à 50 kg ont un risque accru de
saignement. L’élimination du fondaparinux diminuant avec le poids, le fondaparinux doit être
utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4.).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients d’un poids inférieur à
50 kg, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux nayant pas été étudiées, le
fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.
Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale,
alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de
l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer
l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur
d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée
de l'injection.
Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- saignement évolutif cliniquement significatif
- endocardite bactérienne aiguë
- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
Hémorragie
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment
troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire
< 50 000/mm
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), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans
les populations particulières mentionnées ci-dessous.
Pour la prévention des ETV - Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne
doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent
:
désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes
ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine
K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres
médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,
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ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne
peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec
précaution chez les patients prenant en association d’autres médicaments augmentant le risque
hémorragique.
Patients atteints de thrombose veineuse superficielle
Avant d’instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d’une thrombose veineuse superficielle
située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de
compression ou d’autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP
associée.
Aucune donnée n’est disponible concernant lutilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients
présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose
veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et
5.1).
La tolérance et l’efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n’ont pas été étudiées dans les
groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après
sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intraveineuse, patients ayant un
antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un
antécédent de maladie thrombo-embolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer
en cours d’évolution (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou
périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors
de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une
ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-
opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres
médicaments agissant sur l'hémostase.
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale
apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de
l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).
Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Sujets de faible poids
Prévention des ETV - Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de
saignement. L’élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces
patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible
sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez
les patients d’un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces
patients (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Prévention des ETV - L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale. Les patients
dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique
accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo-emboliques veineux et seront traités avec
précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine
inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.
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Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez
les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La
posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la
créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). Lefficacité et la
sécurité d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas été étudiées.
Insuffisance hépatique sévère
Prévention des ETV - Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire.
Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un
risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir
rubrique 4.2).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible
sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez
les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n’est pas recommandé
chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine
Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH
(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine).
L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été
étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au
facteur 4 plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une
Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. Toutefois
,de rares déclarations spontanées
de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre
le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n'a pas été établi.
Allergie au latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel
susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique
augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les
AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du
fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée
que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la
warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou
piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
Relais par un autre médicament anticoagulant
Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle
générale, administrée 24 heures après la dernière injection du fondaparinux.
Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi
jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une
exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du
fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte
à moins d’une nécessité absolue.
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Allaitement
Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un
éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant
le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.
Fécondité
Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des
complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements
intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d’anémie.
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie
(voir rubrique 4.4.).
La tolérance du fondaparinux 2,5 mg a été évaluée chez 3595 patients en chirurgie orthopédique
majeure du membre inférieur traités pour une durée maximum de 9 jours, chez 327 patients en
chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après une période initiale d’une semaine,
chez 1407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours, et chez 425
patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à 14 jours.
Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au
fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de
survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à< 1/100 ; rare :
1/10.000 à < 1/1.000 ; très rare : < 1/10.000) et de sévérité ; ces effets indésirables doivent être
interprétés au regard du contexte chirurgical et médical.
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Classe-organe
MedDRA
Effets indésirables chez des
patients bénéficiant d’une
chirurgie orthopédique majeure
des membres inférieurs ou
chirurgie abdominale
Effets indésirables chez des
patients en milieu médical
Infections et infestations
Rare : infection de la cicatrice
chirurgicale
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent : hémorragie post-
opératoire, anémie
Peu fréquent : saignement
(épitaxis, saignement gastro-
intestinal, hémoptysie, hématurie,
hématome)
thrombopénie, purpura,
thrombocytémie, anomalie
plaquettaire, trouble de la
coagulation
Fréquent : saignement
(hématome, hématurie,
hémoptysie, saignement gingival)
Peu fréquent : anémie
Affections du système
immunitaire
Rare : réaction allergique (incluant
de très rares cas d’angioedème, de
réaction
anaphylactoïde/anaphylactique)
Rare : réaction allergique
(incluant de très rares cas
d’angioedème, de réaction
anaphylactoïde/anaphylactique)
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Rare : hypokaliémie
Affections du système
nerveux
Rare : anxiété, somnolence,
vertige, étourdissement, céphalées,
confusion
Affections vasculaires
Rare : hypotension
Affections respiratoires
thoraciques et
médiastinales
Rare : dyspnée, toux
Peu fréquent : dyspnée
Affections gastro-
intestinales
Peu fréquent : nausées,
vomissements,
Rare : douleur abdominale,
dyspepsie, gastrite, constipation,
diarrhées
Affections hépato-
biliaires
Peu fréquent : augmentation des
enzymes hépatiques, anomalie de
la fonction hépatique
Rare : hyperbilirubinémie
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Peu fréquent : rash, prurit
Peu fréquent : rash, prurit
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Peu fréquent : œdème, œdème
périphérique, fièvre, suintement de
la cicatrice,
Rare : douleur thoracique, fatigue,
douleur dans les jambes, oedème
génital, bouffées de chaleur et
rougeurs, syncope
Peu fréquent : douleur thoracique
De rares cas de saignements intracraniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux ont été rapportés dans le
cadre du développement clinique ou de la surveillance post-commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir
9
Annexe V.
4.9 Surdosage
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une
augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la
recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase
chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.
Code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité
antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par
l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ
300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la
cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement
du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les
plaquettes.
A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le
temps de céphaline activé (TCA), l'« activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou
le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de
saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA
ont été enregistrées.
Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une
thrombopénie induite par l’héparine.
Etudes cliniques
Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux
en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur
Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du
fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire :
thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en
chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche
ou chirurgie majeure du genou.
Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de
hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou :
1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était
comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à
l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.
Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose
recommandée réduit significativement (de 54 % [IC 95 %: 44 % - 63 %]) l'incidence des événements
thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparine dans les 11 jours suivant
l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention. La majorité des événements du critère de
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jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement
constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite.
L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre
les groupes.
Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un
saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose
recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.
Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des
événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg
une fois par jour pendant 7±1 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période,
656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo
pendant 21±2 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des
événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients
(1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés
(70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le
fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thrombo-emboliques
veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP
fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire,
ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe
placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez
les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients
soumis à une chirurgie abdominale pour cancer
Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le
fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection pré-
opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de
chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour
cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre
que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.
Dans cette étude l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus
6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %].
Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non
significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine
distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement :
6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans
l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence
des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.
Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez
2,4 % dans le groupe daltéparine.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque
d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg
une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de
pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au
moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la
classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire
aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thrombo-emboliques
veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La
majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le
fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées
11
[respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés
chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.
Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aig
symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) associée.
Une étude clinique randomisée, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3 002 patients présentant une
thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,
longue d’au moins 5 cm, confirmée par une échographie de compression. Les patients n’étaient pas
inclus s’ils présentaient une TVP associée ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou
moins de la jonction saphéno-fémorale.
Les patients étaient été exclus s’ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), un faible poids (<50 kg), un cancer en cours
d’évolution, une EP (embolie pulmonaire) symptomatique, un antécédent récent de TVP/EP (<6 mois)
ou de thrombose veineuse superficielle (<90 jours) ou de thrombose veineuse superficielle associée à
une sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intra-veineuse, ou s’ils présentaient
un risque hémorragique élevé.
Les patients randomisés ont reçu soit 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour soit un placebo pendant
45 jours en plus de bas de contention, d’analgésiques et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) à action locale.
Les patients ont été suivis jusqu’au jour 77.
64 % de la population étaient des femmes, d’un âge médian de 58 ans,
4,4 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <50 ml/min.
Le critère principal d’évaluation, un critère composite associant EP symptomatique, TVP
symptomatique, extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, récidive de
thrombose veineuse superficielle symptomatique ou décès jusqu’au jour 47, a diminué
significativement de 5,9 % chez les patients sous placebo à 0,9 % chez les patients recevant 2,5 mg de
fondaparinux (diminution du risque relatif de 85,2 % ; IC à 95 % : 73,7 % - 91,7 % [p<0,001]).
L’incidence de chaque composante thrombo-embolique du critère principal d’évaluation a aussi été
significativement diminuée chez les patients recevant du fondaparinux, comme suit :
EP symptomatique [0 (0 %) versus 5 (0,3 %) (p=0,031)],
TVP symptomatique [3 (0,2 %) versus 18 (1,2 %) ; diminution du risque relatif de 83,4 % (p<0,001)],
extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique [4 (0,3 %) versus 51 (3,4 %) ;
diminution du risque relatif de 92,2 % (p<0,001)],
récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3 %) versus 24 (1,6 %) ; diminution
du risque relatif de 79,2 % (p<0,001)].
Les taux de mortalité ont été faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1 %)
dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1 %) dans le groupe placebo.
L’efficacité s’est maintenue jusqu’au jour 77 ; cette efficacité s’est également maintenue dans tous les
sous-groupes étudiés tels que les patients présentant des varices et les patients présentant une
thrombose veineuse superficielle en dessous du genou.
Une hémorragie majeure est survenue pendant le traitement chez un patient recevant du fondaparinux
(0,1 %) et un patient sous placebo (0,1 %).
Une hémorragie non majeure cliniquement significative est survenue chez 5 patients recevant du
fondaparinux (0,3 %) et 8 patients sous placebo (0,5 %).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé
(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux
chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C
max
moyenne = 0,34 mg/l) est
obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à
12
la moitié de la C
max
moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée
est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques
est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C
max
et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.
Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg
de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)]
estimés à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,39 (31 %), T
max
(h) : 2,8 (18 %) et C
min
(mg/l) : 0,14
(56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations
plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,50 (32 %) et C
min
(mg/l) : 0,19
(58 %).
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie
fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations
plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie
pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII,
aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
Biotransformation
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation
de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres
médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Elimination
La demi-vie (t
½
) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21
heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme
inchangée.
Populations particulières
Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population pour la prévention des évènements
thrombo-emboliques veineux ou pour le traitement d’une thrombose veineuse superficielle.
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à
éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant
bénéficié d’une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure
à celle des sujets de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant
une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois
inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30
et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance
plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale
d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et
sévères.
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.
13
Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées
prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas
mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type
caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients
d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de
poids).
Insuffisance hépatique - Lors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux
chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C
max
et l’AUC des
concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport
aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la
liaison à l’ATIII, secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance
rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être
changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire d’après les résultats des études pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance
hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
5.3 Données de sécurité p-clinique
Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par
administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les
études chez l’animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de
reproduction du fait d’une exposition limitée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
14
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon
d’élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.
Arixtra est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies. Il existe deux types de
seringues :
Seringue avec un piston jaune et un système de sécurité automatique
Seringue avec un piston jaune et un système de sécurité manuel.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.
Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la
présence de particules ou d’une coloration.
Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.
Le système de sécurité des seringues p-remplies d’Arixtra a été conçu avec un système de sécurité
destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/005-008
EU/1/02/206/024
EU/1/02/206/025
EU/1/02/206/026
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 21 mars 2002
Date du dernier renouvellement : 21 mars 2007
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
15
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie (0,5 ml) contient 2,5 mg de fondaparinux sodique.
Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent
est considéré comme exempt de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du
membre inférieur de l’adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du
genou.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients
adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier
ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer (voir rubrique 5.1).
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez l’adulte considéré comme étant à haut
risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que :
insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire
aiguës.
Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST
(AI/IDM ST-) chez les adultes pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive
(intervention coronaire percutanée : ICP) en urgence (<120 min) n’est pas indiquée (voir rubriques 4.4
et 5.1).
Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) chez les adultes
soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre
technique de reperfusion.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres
inférieurs de l’adulte sans thrombose veineuse profonde associée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale
La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-
opératoire par injection sous-cutanée.
16
La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après
vérification de l'absence de saignement actif.
Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement
jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients
bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thrombo-
embolique veineux persiste au-delà du 9
ème
jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie
prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaires
(voir rubrique 5.1).
Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du
risque individuel
La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection
sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en
milieu médical (voir rubrique 5.1).
Traitement de l'angor instable/de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM
ST-)
La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administré par injection
sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et
sera poursuivi jusqu'à 8 jours au maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient
avant ce terme.
Si un patient doit bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP), de l'héparine non
fractionnée (HNF), sera administrée, conformément aux pratiques cliniques standard, pendant l'ICP,
en tenant compte du risque potentiel de saignement présenté par le patient, incluant le temps écou
depuis la dernière injection de fondaparinux (voir rubrique 4.4). Le moment auquel l'injection sous-
cutanée de fondaparinux devra être recommencée après retrait du cathéter relève du jugement du
clinicien. Dans l'étude clinique pivot AI/IDM ST-, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris
avant 2 heures après retrait du cathéter.
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)
La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour. La première dose de
fondaparinux sera administrée par voie intraveineuse et les doses suivantes par injection sous-cutanée.
Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi
jusqu'à 8 jours maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.
Si le patient doit bénéficier d’une intervention coronaire percutanée (ICP) non primaire, de l'héparine
non fractionnée (HNF) sera administrée, conformément aux pratiques cliniques standard, pendant
l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement du patient incluant le temps écoulé depuis
l'administration de la dernière dose de fondaparinux (voir rubrique 4.4). Le moment auquel l'injection
sous-cutanée de fondaparinux devra être reprise après retrait du cathéter relève du jugement du
clinicien. Dans l'étude clinique pivot IDM ST+, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris avant
3 heures après retrait du cathéter.
Patients bénéficiant d’une revascularisation chirurgicale par pontage aorto-coronarien (PAC)
Si le patient IDM ST+ ou AI/IDM ST- doit bénéficier d’une revascularisation chirurgicale par
pontage aorto-coronarien (PAC), le fondaparinux, si possible, ne devra pas être administré
pendant les 24 heures précédant l'acte chirurgical et ne pourra être réadministré que 48 heures
après.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
La dose recommandée de fondaparinux est de 2.5 mg une fois par jour, administrés par injection sous-
cutanée.
Les patients susceptibles de recevoir un traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une
thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,
longue d’au moins 5 cm, confirmée par un examen échographique ou d’autres méthodes objectives.
Le traitement doit être instauré le plus rapidement possible après le diagnostic et après exclusion d’une
17
Thrombose Veineuse Profonde (TVP) concomitante ou d’une thrombose veineuse superficielle à 3 cm
ou moins de la jonction saphéno-fémorale.
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients
présentant un risque élevé de complications thrombo-emboliques (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les patients pourront s’auto-administrer le produit s’ils le souhaitent et sont capables de le faire. Les
médecins fourniront des instructions claires pour l’auto-injection.
Patients subissant une chirurgie ou toute autre intervention invasive
Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle et qui doivent subir une
intervention chirurgicale ou un autre geste chirurgical invasif, le fondaparinux ne doit pas être
administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures précédant l’intervention.
Le traitement par fondaparinux ne peut être repris qu’au moins 6 heures après l’intervention, à
condition que l’hémostase soit effective.
Populations particulières
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux survenant après une intervention
chirurgicale
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie , l’heure d’administration de la première injection de
fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids
inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20
et 50 ml/min.
La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de
l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement
actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Prévention des ETV (événements thrombo-emboliques) - Chez les patients dont la clairance de la
créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les
patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de
fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune
réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine > 50 ml/min).
Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux ne doit pas être administré
chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3). Aucune
réduction de la posologie n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est >
20 ml/min.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez
les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La
posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la
créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune diminution de la
posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de
la créatinine > 50 ml/min). L’efficacité et la sécurité d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas
été étudiées (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ - Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à
modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être
utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas été étudiées, le
fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).
18
Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,
étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.
Faible poids corporel
Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ Les patients d’un
poids inférieur à 50 kg ont un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux
diminuant avec le poids, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir
rubrique 4.4.)
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg,
l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux nayant pas été étudiées, le fondaparinux n’est
pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Administration sous-cutanée
Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position
allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et
postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de
médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la
seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute
sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être
maintenu pendant toute la durée de l'injection.
Administration par voie intraveineuse (première injection chez les patients présentant un IDM
ST+ uniquement)
L'administration intraveineuse de fondaparinux devra être réalisée via une voie veineuse p-
existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 %
de petit volume (25 ou 50 ml). Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la
seringue pré-remplie de fondaparinux, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer
l'injection. Il faudra injecter de la solution saline en quantité suffisante dans le cathéter pour
s'assurer que le médicament a été administré dans sa totalité. En cas d'administration par mini
poche, la perfusion devra être maintenue pendant 1 à 2 minutes supplémentaires.
Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- saignement évolutif cliniquement significatif
- endocardite bactérienne aiguë
- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
Hémorragie
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment
troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire
< 50 000/mm
3
), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans
les populations particulières mentionnées ci-dessous.
En prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les traitements susceptibles d’accroître le
risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces
19
traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa,
héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant
par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les
autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,
ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut
être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux devra être utilisé avec précaution
chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le
risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution
chez les patients prenant en association d’autres médicaments augmentant le risque hémorragique.
Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombus sur cathéter guidé
En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et
pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM
ST- avec une affection mettant en jeu le pronostic vital qui requiert une revascularisation urgente,
l’utilisation de fondaparinux avant et pendant l’ICP n’est pas recommandée. Ces patients sont ceux
présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une
insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une
instabilité hémodynamique.
En cas d'ICP non primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de
fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée en raison d’un risque
accru de thrombus sur cathéter guidé (voir études cliniques rubrique 5.1). Par conséquent, pendant une
ICP non primaire, l'HNF devra être ajoutée conformément aux pratiques médicales standard (voir
posologie en rubrique 4.2).
Patients atteints de thrombose veineuse superficielle
Avant d’instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d’une thrombose veineuse superficielle
située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de
compression ou d’autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP
associée.
Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients
présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose
veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et
5.1).
La tolérance et l’efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n’ont pas été étudiées dans les
groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après
sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intraveineuse, patients ayant un
antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un
antécédent de maladie thrombo-embolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer
en cours d’évolution (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou
périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors
de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une
ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-
opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres
médicaments agissant sur l'hémostase.
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale
apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de
20
l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).
Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Sujets de faible poidsPrévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ -
Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L’élimination
du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera
utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible
sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les
patients d’un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients
(voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale.
Prévention des ETV - Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min
présentent un risque hémorragique accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo-
emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les
patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques
disponibles sont limitées.
Traitement de l’angor instable/IDM ST- et IDM ST+ - Chez les patients dont la clairance de la
créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l’utilisation du fondaparinux
à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM
ST+ sont limitées. Par conséquent, il incombe au médecin d'évaluer si le bénéfice attendu du
traitement est supérieur au risque encouru (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez
les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La
posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la
créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’efficacité et la sécurité
d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas été étudiées.
Insuffisance hépatique sévère
Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+- Aucune adaptation
posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être
envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs
de coagulation chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible
sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n’est pas recommandé chez
ces patients (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine
Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH
(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été
étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au
facteur 4 plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une
Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées
de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre
le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n'a pas été établi.
Allergie au latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie peut contenir du latex de caoutchouc
naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
21
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique
augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les
AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du
fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée
que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la
warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou
piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
Relais par un autre médicament anticoagulant
Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle
générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.
Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi
jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une
exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du
fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte
à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un
éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant
le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.
Fécondité
Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des
complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements
intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d’anémie.
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie
(voir rubrique 4.4.).
La tolérance du fondaparinux 2,5 mg a été évaluée chez :
- 3595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée
maximum de 9 jours,
- 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après une période
initiale d’une semaine,
- 1407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours,
- 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à 14
jours,
22
- 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment
ST (SCA ST-),
- 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA
ST+).
En ce qui concerne la prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les effets indésirables
rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au
sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : 1/10 ;
fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à < 1/100 ; rare : 1/10.000 à < 1/1.000 ; très
rare :< 1/10.000) et de sévérité ; ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte
chirurgical et médical.
23
Classe-organe
MedDRA
Effets indésirables chez des
patients bénéficiant d’une
chirurgie orthopédique majeure
des membres inférieurs ou
chirurgie abdominale
patients en milieu médical
Infections et infestations
Rare : infection de la cicatrice
chirurgicale
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent : hémorragie post-
opératoire, anémie
Peu fréquent : saignement
(épitaxis, saignement gastro-
intestinal, hémoptysie, hématurie,
hématome)
thrombopénie, purpura,
thrombocytémie, anomalie
plaquettaire, trouble de la
coagulation
(hématome, hématurie,
hémoptysie, saignement
gingival)
Peu fréquent : anémie
Affections du système
immunitaire
Rare : réaction allergique (incluant
de très rares cas d’angioedème, de
réaction
anaphylactoïde/anaphylactique)
(incluant de très rares cas
d’angioedème, de réaction
anaphylactoïde/anaphylactiqu
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Rare : hypokaliémie
Affections du système
nerveux
Rare : anxiété, somnolence,
vertige, étourdissement, céphalées,
confusion
Affections vasculaires
Rare : hypotension
Affections respiratoires
thoraciques et
médiastinales
Rare : dyspnée, toux
Affections gastro-
intestinales
Peu fréquent : nausées,
vomissements,
Rare : douleur abdominale,
dyspepsie, gastrite, constipation,
diarrhées
Affections hépato-
biliaires
Peu fréquent : augmentation des
enzymes hépatiques, anomalie de
la fonction hépatique
Rare : hyperbilirubinémie
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Peu fréquent : rash, prurit
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Peu fréquent : œdème, œdème
périphérique, fièvre, suintement de
la cicatrice,
Rare : douleur thoracique, fatigue,
douleur dans les jambes, oedème
génital, bouffées de chaleur et
rougeurs, syncope
thoracique
De rares cas de saignements intracraniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux ont été rapportés dans le
cadre du développement clinique ou de la surveillance post-commercialisation.
Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde
avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thrombo-
emboliques veineux.
24
Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM
ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des
saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9
ème
jour
inclus. Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l’incidence des
hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 %
(contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9
ème
jour inclus.
Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables
les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets
recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire.
Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, les effets indésirables les
plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par
fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie
ventriculaire, vomissement et hypotension.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir
Annexe V.
4.9 Surdosage
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une
augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la
recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase
chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.
Code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité
antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par
l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ
300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la
cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement
du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les
plaquettes.
A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le
temps de céphaline activé (TCA), l'« activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou
le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de
saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d’élévation du TCA
ont été enregistrées.
Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une
25
thrombopénie induite par l’héparine.
Etudes cliniques
Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux
en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur
Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du
fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire :
thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en
chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche
ou chirurgie majeure du genou.
Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de
hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367
patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était
comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à
l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.
Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose
recommandée réduit significativement (de 54 % [IC 95 %: 44 % - 63 %]) l'incidence des événements
thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparine dans les 11 jours suivant
l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention. La majorité des événements du critère de
jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement
constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite.
L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre
les groupes.
Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un
saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose
recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.
Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des
événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg
une fois par jour pendant 7±1 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période,
656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo
pendant 21±2 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des
événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients
(1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés
(70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le
fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thrombo-emboliques
veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP
fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire,
ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe
placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez
les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients
soumis à une chirurgie abdominale pour cancer
Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le
fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection pré-
opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de
chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour
cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre
que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.
Dans cette étude l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus
26
6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %].
Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non
significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine
distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6
patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans
l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence
des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.
Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez
2,4 % dans le groupe daltéparine.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque
d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg
une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de
pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au
moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la
classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire
aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thrombo-emboliques
veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La
majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le
fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées
[respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés
chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.
Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST
(AI/IDM ST-)
OASIS 5 est une étude randomisée, en double aveugle, de non-infériorité, conduite chez environ
20 000 patients présentant un AI/IDM ST- et recevant 2, 5 mg de fondaparinux une fois par jour en
sous-cutané versus 1 mg/kg d'énoxaparine en sous-cutané deux fois par jour. Tous les patients ont reçu
le traitement médical standard pour l'AI/IDM ST-, parmi eux 34 % ont bénéficié d'une ICP et 9 %
d’un pontage aorto-coronarien. La durée moyenne de traitement était de 5,5 jours dans le groupe
fondaparinux et de 5,2 jours dans le groupe énoxoparine. En cas d’ICP, en fonction du moment de
l’administration de la dernière dose en sous-cutanée et de l’utilisation planifiée d’anti GP IIb/IIIa, les
patients recevaient un traitement adjuvant, soit de fondaparinux par voie intraveineuse (patients
fondaparinux), soit d’HFN, adaptée en fonction du poids, par voie intraveineuse (patients
énoxaparine). La moyenne d'âge des patients était de 67 ans, et environ 60 % étaient âgés d'au moins
65 ans. Environ 40 % et 17 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine de 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à
< 50 ml/min).
Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant décès, infarctus du myocarde
(IDM) et ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation. Parmi les patients du groupe
fondaparinux, 5,8 % ont expérimenté un événement au 9
ème
jour par rapport à 5,7 % pour les patients
traités par énoxaparine (hasard ratio 1,01 ; IC 95 % : 0,90 - 1,13, valeur de p - non infériorité
unilatérale = 0,003).
Au 30
ème
jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a été réduite de manière
significative, de 3,5 % dans le groupe énoxaparine à 2,9 % dans le groupe fondaparinux (hasard ratio
0,83 ; IC 95 % : 0,71 - 0,97 ; p = 0,02). Les incidences d’IDM et d’ischémie réfractaire n’ont pas été
statistiquement différentes entre les groupes traités par fondaparinux et énoxaparine.
Au 9
ème
jour, l'incidence des saignements majeurs dans les groupes fondaparinux et énoxaparine ont
été respectivement de 2,1 % et de 4,1 % (hasard ratio 0,52 ; IC 95 % : 0,44 - 0,61, p < 0,001).
Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un
traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines ou anti GP IIb/IIIa), les
27
résultats d’efficacité et de sécurité d’emploi (saignements majeurs) étaient concordants.
Dans le sous-groupe de patients traités par fondaparinux ou énoxaparine ayant bénéficié d’une ICP,
8,8% et 8,2% respectivement, ont présenté un décès, un IDM ou une ischémie réfractaire dans les 9
jours suivant la randomisation (hazard ratio : 1.08, IC 95%, 0.92 ; 1.27). Dans ce sous-groupe,
l’incidence des saignements majeurs sous fondaparinux ou énoxaparine a été respectivement de 2,2%
et de 5,0% au 9
ème
jour (hazard ratio : 0.43, IC 95%, 0.33 ;0.57). Chez les patients ayant bénéficié
d’une ICP, l’incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués a été respectivement de 1.0% sous
fondaparinux versus 0.3% sous enoxaparine.
Traitement de l'angor instable (AI) ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment
ST (IDM ST-) chez les patients ayant une ICP programmée avec adjonction d’HNF
OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/IDM ST- à haut risque,
devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026
patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir
l’adjonction d’HNF selon deux schémas posologiques différents.
Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux sous-cutané, une fois par jour, pendant 8
jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit "une faible
dose" d’HNF (50 UI/kg quelle que soit l’utilisation prévue d’anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du
TCA) soit "une dose standard" d’HNF (85 UI/kg sans utilisation d’anti GP IIb/IIIa, en fonction du
TCA ; 60 UI/kg si utilisation prévue d’anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le
début de l’ICP.
Les caractéristiques à l’inclusion et la durée du traitement par fondaparinux étaient comparables dans
les deux groupes d’HNF. Chez les patients randomisés à " dose standard" d’HNF ou à "faible dose"
d’HNF, la dose médiane d’HNF a été respectivement de 85 UI/kg et 50 UI/kg.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période péri-
procédurale (définie de la randomisation jusqu’à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou
mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d’accès vasculaire.
Résultats
Incidence
Odds Ratio
1
(95%IC)
Valeurs
du p
Dose faible HNF
N = 1024
Dose Standard HNF
N = 1002
Critère principal
Saignements majeurs ou mineurs,
ou complications majeures au site
d’accès vasculaire en péri-ICP
4.7%
5.8%
0.80 (0.54, 1.19)
0.267
Critères secondaires
Saignements majeurs en péri-ICP
1.4%
1.2%
1.14 (0.53, 2.49)
0.734
Saignements mineurs en péri-ICP
0.7%
1.7%
0.40 (0.16, 0.97)
0.042
Complications majeures au site
d’accès vasculaire
3.2%
4.3%
0.74 (0.47, 1.18)
0.207
Saignements majeurs ou décès,
IDM ou RCV au 30
ème
jour en
ri-ICP
5.8%
3.9%
1.51 (1.0, 2.28)
0.051
Décès, IDM ou RCV au 30
ème
jour
4.5%
2.9%
1.58 (0.98, 2.53)
0.059
1: Odds ratio: Dose faible/Dose standard
Note: IDM infarctus du myocarde. RCV revascularisation du vaisseau cible
Chez les patients randomisés, lincidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d’une
ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) avec la“dose standard“ et 0,5% (5/1024) avec la “faible
dose“ d’HNF.
Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter pour le diagnostic au
cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus du guide artériel,
dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.
28
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)
OASIS 6, une étude en double aveugle, randomisée a été conduite chez environ 12 000 patients
présentant un IDM ST+ afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de 2,5 mg de fondaparinux une fois
par jour versus un traitement habituel (placebo (47%) ou HNF (53%). Tous les patients ont reçu les
traitements standards pour l’IDM ST+, incluant les ICP primaires (31 %), les thrombolytiques (45 %)
ou l'absence de reperfusion (24 %). Parmi les patients traités par un thrombolytique, 84% étaient
traités par un agent non spécifique de la fibrine, principalement la streptokinase. La durée moyenne de
traitement était de 6,2 jours dans le groupe fondaparinux. La moyenne d'âge des patients était de
61 ans, et environ 40 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 14 % des patients avaient
respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou
modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).
Le critère principal d'évaluation de l’efficacité est un critère composite regroupant décès et récidives
d’IDM dans les 30 jours suivant la randomisation. L’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au
30
ème
jour a été significativement réduite de 11,1 % dans le groupe contrôle à 9,7 % dans le groupe
fondaparinux (hazard ratio 0,86 ; IC 95 % : 0,77 - 0,96 ; p = 0,008). Dans la tranche de population
prédéfinie pour comparer le fondaparinux au placebo [c’est-à-dire des patients traités par
fibrinolytiques non spécifiques (77,3%), des patients non reperfusés (22%), des patients traités par
fibrinolytiques spécifiques (0,3%), et des patients traités par ICP primaire (0,4%), l’incidence de la
mortalité/récidives d’IDM au 30
ème
jour a été significativement réduite de 14,0% dans le groupe
placebo à 11,3% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,80, IC 95% : 0,69 0,93, p = 0,003).
Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux à l’HNF (c’est-à-dire des
patients traités par ICP primaire (58,5%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (13%), des
patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (2,6%) et des patients non reperfusés (25,9%), les
effets du fondaparinux et de l’HNF sur l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30
ème
jour n’ont
pas été statistiquement différents : 8,3% vs 8,7% respectivement (hazard ratio 0,94, IC 95% : 0,79
1,11, p = 0,460). Toutefois, dans la tranche de population évoquée précédemment, dans le sous-groupe
de patients identifiés pour être thrombolysés ou ne pas être reperfusés (c’est-à-dire les patients ne
bénéficiant pas d’ICP primaire), sous-groupe pour lequel le fondaparinux est indiqué, l’incidence de la
mortalité/récidives d’IDM au 30
ème
jour a été significativement réduite de 14,3% dans le groupe HNF
à 11,5% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79, IC 95% : 0,64 0,98, p = 0,003).
Au 30
ème
jour, l’incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a également été réduite
significativement de 8,9 % dans le groupe contrôle à 7,8 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio
0,87 ; IC 95 % : 0,77 - 0,98 ; p = 0,02). La différence de mortalité observée entre les groupes a été
statistiquement significative dans la première tranche de population (comparateur placebo) mais pas
dans la seconde (comparateur HNF). Les bénéfices observés en termes de mortalité dans le groupe
fondaparinux ont été maintenus jusqu'à la fin du suivi, au 180
ème
jour.
Chez les patients revascularisés par thrombolyse, le fondaparinux a réduit significativement l'incidence
de la mortalité/récidives d’IDM au 30
ème
jour de 13,6 % dans le groupe contrôle à 10,9 % (hazard ratio
0,79 ; IC 95 % : 0,68 - 0,93 ; p = 0,003). Parmi les patients initialement non reperfusés, l'incidence de
la mortalité/récidives d’IDM au 30
ème
jour a été significativement réduite, de 15 % dans le groupe
contrôle à 12,1 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,65 - 0,97 ; p = 0,023).
Chez les patients traités par ICP primaire, l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30
ème
jour n’a
pas été statistiquement différente entre les deux groupes [6,0% dans le groupe fondaparinux vs 4,8%
dans le groupe contrôle ; hazard ratio 1,26 ; IC 95 % : 0,96 - 1,66].
Au 9
ème
jour, 1,1 % des patients traités par fondaparinux et 1,4 % des patients du groupe contrôle ont
présenté une hémorragie sévère. Chez les patients thrombolysés, une hémorragie sévère est survenue
chez 1,3 % des patients traités par fondaparinux et chez 2,0 % des patients des groupes contrôle. Chez
les patients initialement non reperfusés, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,2 % dans le
groupe fondaparinux vs 1,5 % dans les groupes contrôle. Chez les patients bénéficiant d’une ICP
primaire, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,0 % dans le groupe fondaparinux et 0,4 %
dans les groupes contrôle.
Chez les patients bénéficiant d’une ICP primaire, l’incidence des thrombus sur catter guidé
29
adjudiqués a été respectivement de 1.2% pour les patients traités par fondaparinux versus 0% pour les
patients du groupe contrôle.
Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un
traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines), les résultats d’efficacité
et de sécurité d’emploi (hémorragies sévères) étaient concordants.
Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aig
symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) associée.
Une étude clinique randomisée, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3 002 patients présentant une
thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,
longue d’au moins 5 cm, confirmée par une échographie de compression. Les patients n’étaient pas
inclus lorsqu’ils présentaient une TVP associée ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm
ou moins de la jonction saphéno-fémorale.
Les patients étaient exclus s’ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), un faible poids (<50 kg), un cancer en cours
d’évolution, une EP (embolie pulmonaire) symptomatique, un antécédent récent de TVP/EP (<6 mois)
ou de thrombose veineuse superficielle (<90 jours) ou de thrombose veineuse superficielle associée à
une sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intra-veineuse, ou s’ils présentaient
un risque hémorragique élevé.
Les patients randomisés ont reçu soit 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour soit un placebo pendant
45 jours en plus de bas de contention, d’analgésiques et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) à action locale.
Les patients ont été suivis jusqu’au jour 77.
64 % de la population étaient des femmes, d’un âge médian de 58 ans,
4,4 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <50 ml/min.
Le critère principal d’évaluation, un critère composite associant EP symptomatique, TVP
symptomatique, extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, récidive de
thrombose veineuse superficielle symptomatique ou décès jusqu’au jour 47, a diminué
significativement de 5,9 % chez les patients sous placebo à 0,9 % chez les patients recevant 2,5 mg de
fondaparinux (diminution du risque relatif de 85,2 % ; IC à 95 % : 73,7 % - 91,7 % [p<0,001]).
L’incidence de chaque composante thrombo-embolique du critère principal d’évaluation a aussi été
significativement diminuée chez les patients recevant du fondaparinux, comme suit :
EP symptomatique [0 (0 %) versus 5 (0,3 %) (p=0,031)],
TVP symptomatique [3 (0,2 %) versus 18 (1,2 %) ; diminution du risque relatif de 83,4 % (p<0,001)],
extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique [4 (0,3 %) versus 51 (3,4 %) ;
diminution du risque relatif de 92,2 % (p<0,001)],
récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3 %) versus 24 (1,6 %) ; diminution
du risque relatif de 79,2 % (p<0,001)].
Les taux de mortalité ont été faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1 %)
dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1 %) dans le groupe placebo.
L’efficacité s’est maintenue jusqu’au jour 77 ; cette efficacité s’est également maintenue dans tous les
sous-groupes étudiés tels que les patients présentant des varices et les patients présentant une
thrombose veineuse superficielle en dessous du genou.
Une hémorragie majeure est survenue pendant le traitement chez un patient recevant du fondaparinux
(0,1 %) et un patient sous placebo (0,1 %).
Une hémorragie non majeure cliniquement significative est survenue chez 5 patients recevant du
fondaparinux (0,3 %) et 8 patients sous placebo (0,5 %).
30
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé
(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux
chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C
max
moyenne = 0,34 mg/l) est
obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à
la moitié de la C
max
moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée
est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection sous-cutanée par jour, l'état d’équilibre des concentrations
plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C
max
et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.
Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg
de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)]
estimés à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,39 (31 %), T
max
(h) : 2,8 (18 %) et C
min
(mg/l) : 0,14
(56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations
plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,50 (32 %) et C
min
(mg/l) : 0,19
(58 %).
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie
fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations
plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie
pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII,
aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
Biotransformation
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation
de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres
médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Elimination
La demi-vie (t
½
) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21
heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme
inchangée.
Populations particulières
Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population pour la prévention des évènements
thrombo-emboliques veineux ou pour le traitement d’une thrombose veineuse superficielle ou du
syndrome coronaire aigu.
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à
éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant
bénéficié d’une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure
à celle des sujets de moins de 65 ans.
31
Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant
une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois
inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30
et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance
plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale
d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et
sévères.
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.
Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées
prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas
mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type
caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients
d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de
poids).
Insuffisance hépatiqueLors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux
chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C
max
et l’AUC des
concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport
aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de
fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des
concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour
conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les
concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les
résultats des études pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance
hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
5.3 Données de sécurité p-clinique
Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par
administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les
études chez l’animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de
reproduction du fait d’une exposition limitée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
32
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Si du fondaparinux sodique est ajouté à une mini poche de solution saline à 0,9 %, cette dernière devra
idéalement être perfusée immédiatement ; toutefois, elle pourra être conservée à température ambiante
jusqu’à 24 heures.
6.4 Précautions particulières de conservation.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon
d’élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.
Arixtra est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies. Il existe deux types de
seringues :
Seringue avec un piston bleu et un système de sécurité automatique
Seringue avec un piston bleu et un système de sécurité manuel.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.
L'administration intraveineuse devra se faire via une voie veineuse p-existante, soit directement dans
la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 % de petit volume (25 ou 50 ml).
Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la
présence de particules ou d’une coloration.
Les instructions pour auto-administration par injection sous-cutanée sont incluses dans la notice.
Le système de sécurité des seringues p-remplies d’Arixtra a été conçu avec un système de sécurité
destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/001-004
EU/1/02/206/021
EU/1/02/206/022
EU/1/02/206/023
33
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 21 mars 2002
Date du dernier renouvellement : 21 mars 2007
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
34
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 5 mg/0,4 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie contient 5 mg de fondaparinux sodique dans 0,4 ml de solution pour
injection.
Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent
est considéré comme exempt de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP)
aiguës de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris
entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le
poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est
supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.
Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du
traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris
entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et
généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de
7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.
Populations particulières
Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à
l’âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une
insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous-
groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie
quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique
35
(voir rubrique 4.4).
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,
étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.
Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale,
alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de
l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer
l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur
d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée
de l'injection.
Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnées à la rubrique 6.1
- saignement évolutif cliniquement significatif
- endocardite bactérienne aiguë
- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par fondaparinux est limitée, et
il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise
en place d’un filtre cave.
Hémorragie
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment
troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire
< 50 000/mm
3
), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans
les populations particulières mentionnées ci-dessous.
Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les
patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une
hémostase chirurgicale a été établie.
Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en
association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques,
antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire
(HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant
par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres
médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,
36
ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut
être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale
Chez les patients recevant du fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo-
emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les
rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale
apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de
l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).
Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux doses
recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de 3,0 %,
4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant enoxaparine aux doses
recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors
que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses recommandées
pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Sujets de faible poids
L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit
être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance rénale
Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est
essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses
recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et
14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour les patients traités par enoxaparine aux doses
recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 %
(17/368), 9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une
Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de
respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).
Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la
créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée
dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (> 100 kg) et
une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg
une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base
des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique sévère
L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique
accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine
Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH
(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été
étudiées de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au
facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une
thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées
37
de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre
le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n'a pas été établi.
Allergie au latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel
susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique
augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques réalisées avec du fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n’ont
pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux; à la dose de 10 mg , utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.
Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas
modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide
acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
4.6 Fécondité, Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellement disponible. Les études
conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée.
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un
éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant
le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.
Fécondité
Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des
complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements
intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution
chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4.).
La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo-
emboliques veineux pendant en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les
complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au
fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de
survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à < 1/100 ;
rare : 1/10.000 à < 1/1.000 ; très rare : < 1/10.000) et de sévérité.
38
Classe-organe
MedDRA
Effets indésirables chez des patients traités pour
des évènements thrombo-
emboliques veineux
(ETV)
1
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Fréquent : saignement (gastro-intestinal, hématurie,
hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie
utéro-
vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura,
ecchymose)
Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.
Rare :
autres saignements (hépatique,
rétropéritonéal, intracranien/intracérébral)
thrombocytémie
Affections du système immunitaire
Rare : réaction allergique (incluant de très rares cas
d’angioedème, de réaction
anaphylactoïde/anaphylactique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : augmentation de l’azote non-protéique
(ANP)
2
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalée
Rare : vertige
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : nausée, vomissement.
Rare : douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : anomalie de la fonction hépatique,
augmentation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : éruption érythémateuse, prurit
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Peu fréquent : douleur, œdème
Rare : réaction au point d’injection
(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient
médicalement pertinents.
(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.
Au cours de la surveillance post-marketing de rares cas de gastrite, de constipation, de diarrhée et de
bilirubinémie ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir
Annexe V.
4.9 Surdosage
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une
augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la
recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase
chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
39
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité
antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par
l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux
potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du
Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine
que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et
n’a pas d’effet sur les plaquettes.
Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement
pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de
coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans
le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations
spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées.
A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. A la dose de 10 mg utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur
l’INR
Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une
thrombopénie induite par l’héparine.
Etudes cliniques
Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements
thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le
traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874
patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.
Traitement des thromboses veineuses profondes
Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé
de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection
sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou
10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-
cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité; dans les deux groupes les patients ont
été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont
reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première
administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de
posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné
associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non
fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur
à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des
patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.
Traitement des embolies pulmonaires
Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire
aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire,
angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse,
40
une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés
pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase
de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à
dosethérapeutiques ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux
administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50kg), 7,5 mg (poids
compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non
fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour
maintenir le TCA entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités; dans
les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours).
Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72
heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des
adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité
était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal
rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non
fractionnée (taux d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des
patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée.
Etude pharmacocinétiquepilote de recherche de dose du fondaparinux chez les enfants atteints
de thrombose veineuse profonde
Une étude clinique a été réalisée en ouvert chez 24 enfants (10 âgés de 1 à 5 ans, avec un poids
compris entre 8 et 20 kg; 7 âgés de 6 à 12 ans avec un poids compris entre 17 et 47 kg et 7 âgés de 13
à 18 ans avec un poids compris entre 47 et 130 kg) présentant une thrombose veineuse diagnostiquée
à l’inclusion et traités par du fondaparinux.
La plupart des enfants étaient d’origine hispanique (67%) et de sexe masculin (58%).
Le fondaparinux a été administré à une dose initiale de 0,1 mg / kg en sous-cutanée une fois par jour ;
la dose a été adaptée pour atteindre des concentrations maximales de fondaparinux sodique de 0,5 à 1
mg/L après 4 heures.
La durée médiane de traitement dans cette étude était de 3,5 jours.
La plupart des enfants (88%) ont atteint les concentrations cibles de fondaparinux 4 heures après la
première dose de fondaparinux.
Deux patients ont présenté des saignements pendant l'étude.
L’un a présenté une encéphalopathie hypertensive accompagnée d’une hémorragie intracrânienne au
5
ème
jour du traitement, conduisant à l'arrêt du fondaparinux.
Une hémorragie gastro-intestinale mineure a été signalée chez un autre patient au 5
ème
jour du
traitement, entrainant l'arrêt temporaire du fondaparinux.
Aucune conclusion sur l'efficacité clinique ne peut être tirée de cette étude non contrôlée.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des
concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux
peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des
HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est
exprimée en milligrammes (mg).
Absorption
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé
(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux
chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C
max
moyenne = 0,34 mg/l) est
obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à
la moitié de la C
max
moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée
est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques
est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C
max
et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.
41
Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg
de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)]
estimés à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,39 (31 %), T
max
(h) : 2,8 (18 %) et C
min
(mg/l) : 0,14
(56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations
plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,50 (32 %) et C
min
(mg/l) : 0,19
(58 %).
Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients
traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg)
ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du
patient permet une exposition au produit similaire quelque soit la catégories de poids. Chez les patients
ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres
pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont :
C
max
(mg/l) : 1,41 (23 %), T
max
(h) : 2,4 (8 %) et C
min
(mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème et 95ème
percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour Cmin
(mg/l).
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie
fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendantes des doses et des concentrations
plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie
pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de
l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique
n'est attendue.
Biotransformation
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation
de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres
médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Elimination
La demi-vie (t
½
) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ
21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme
inchangée.
Populations particulières
Pédiatrie - Des données limitées sont disponibles dans la population pédiatrique (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à
éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant
subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de
fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins
de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde
ou embolie pulmonaire.
Insuffisance rénale - Comparée aux patients avec une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose
quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les
patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en
moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la
42
créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale
normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients
insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour
thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de
poids).
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.
Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées
prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas
mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type
caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients
d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Insuffisance hépatiqueLors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux
chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C
max
et l’AUC des
concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport
aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de
fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des
concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour
conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les
concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les
résultats des études pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance
hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
5.3 Données de sécurité p-clinique
Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée
et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis
d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces
animales.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
43
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon
d’élastomère de chlorobutyl pour le piston.
Arixtra 5 mg/0,4 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies.
Il existe deux
types de seringues :
Seringue avec un piston orange et un système de sécurité automatique
Seringue avec un piston orange et un système de sécurité manuel.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.
Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la
présence de particules ou d’une coloration.
Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.
Le système de sécurité des seringues p-remplies d’Arixtra a été conçu avec un système de sécurité,
destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
Ce médicament est prévu pour un usage unique.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/009-011, 018
EU/1/02/206/027
EU/1/02/206/028
EU/1/02/206/033
44
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 21 mars 2002
Date du dernier renouvellement : 21 mars 2007
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
45
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 7,5 mg/ 0,6 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie contient 7,5 mg de fondaparinux sodique dans 0,6 ml de solution pour
injection.
Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent
est considéré comme exempt de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP)
aiguës de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris
entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le
poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est
supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.
Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du
traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris
entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et
généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de
7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.
Populations particulières
Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à
l’âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une
insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous-
groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie
quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique
46
(voir rubrique 4.4).
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,
étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.
Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale,
alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de
l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer
l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur
d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée
de l'injection.
Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- saignement évolutif cliniquement significatif
- endocardite bactérienne aiguë
- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par le fondaparinux est limitée,
et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la
mise en place d’un filtre cave.
Hémorragie
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment
troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire
< 50 000/mm
3
), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans
les populations particulières mentionnées ci-dessous.
Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les
patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une
hémostase chirurgicale a été établie.
Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en
association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques,
antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire
(HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant
par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres
médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,
47
ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut
être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale
Chez les patients recevant le fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo-
emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les
rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale
apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de
l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).
Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux doses
recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de 3,0 %,
4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant l’enoxaparine aux doses
recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors
que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses recommandées
pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Sujets de faible poids
L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit
être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance rénale
Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est
essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses
recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et
14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour des patients traités par l’enoxaparine aux doses
recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 %
(17/368), 9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une
Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de
respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).
Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la
créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée
dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (> 100 kg) et
une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg
une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base
des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique sévère
L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique
accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine
Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH
(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été
étudiées de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au
facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une
thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées
48
de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre
le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n'a pas été établi.
Allergie au latex
L’embout protecteur de laiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel
susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique
augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont
pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ; à la dose de 10 mg, utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.
Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas
modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide
acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellement disponible. Les études
conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée.
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un
éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant
le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.
Fécondité
Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des
complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements
intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution
chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4.).
La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo-
emboliques veineux pendant, en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les
complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au
fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de
survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à < 1/100 ;
rare : 1/10.000 à < 1/1.000 ; très rare : < 1/10.000) et de sévérité.
49
Classe-organe
MedDRA
Effets indésirables chez des patients traités pour
des évènements thrombo-emboliques veineux
(ETV)
1
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Fréquent : saignement (gastro-intestinal, hématurie,
hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie
utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura,
ecchymose)
Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.
Rare : autres saignements (hépatique,
rétropéritonéal, intracranien/intracérébral)
thrombocytémie
Affections du système immunitaire
Rare : réaction allergique (incluant de très rares cas
d’angioedème, de réaction
anaphylactoïde/anaphylactique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : augmentation de l’azote non-protéique
(ANP)
2
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalée
Rare : vertige
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : nausée, vomissement.
Rare : douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : anomalie de la fonction hépatique,
augmentation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : éruption érythémateuse, prurit
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Peu fréquent : douleur, œdème
Rare : réaction au point d’injection
(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient
médicalement pertinents.
(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.
Au cours de la surveillance post-marketing de rares cas de gastrite, de constipation, de diarrhée et de
bilirubinémie ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir
Annexe V.
4.9 Surdosage
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une
augmentation du risque de saignement.
Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la
recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase
chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
50
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité
antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par
l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux
potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du
Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine
que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et
n’a pas d’effet sur les plaquettes.
Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement
pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de
coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans
le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut
être modifié de façon modérée. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été
enregistrées. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas
modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR
Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une
thrombopénie induite par l’héparine.
Etudes cliniques
Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements
thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le
traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874
patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.
Traitement des thromboses veineuses profondes
Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé
de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection
sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou
10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-
cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les deux groupes les patients ont
été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont
reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première
administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de
posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné
associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non
fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur
à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des
patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.
Traitement des embolies pulmonaires
Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire
aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire,
angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse,
une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés
pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase
51
de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à dose
thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en
une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50
et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée,
administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA
entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités ; dans les deux groupes,
les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de
patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la
première administration du produit étudié et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations
régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère
combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans
les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non fractionnée (taux
d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des
patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée.
Etude pharmacocinétiquepilote de recherche de dose du fondaparinux chez les enfants atteints
de thrombose veineuse profonde
Une étude clinique a été réalisée en ouvert chez 24 enfants (10 âgés de 1 à 5 ans, avec un poids
compris entre 8 et 20 kg; 7 âgés de 6 à 12 ans avec un poids compris entre 17 et 47 kg et 7 âgés de 13
à 18 ans avec un poids compris entre 47 et 130 kg) présentant une thrombose veineuse diagnostiquée
à l’inclusion et traités par du fondaparinux.
La plupart des enfants étaient d’origine hispanique (67%) et de sexe masculin (58%).
Le fondaparinux a été administré à une dose initiale de 0,1 mg / kg en sous-cutanée une fois par jour ;
la dose a été adaptée pour atteindre des concentrations maximales de fondaparinux sodique de 0,5 à 1
mg/L après 4 heures.
La durée médiane de traitement dans cette étude était de 3,5 jours.
La plupart des enfants (88%) ont atteint les concentrations cibles de fondaparinux 4 heures après la
première dose de fondaparinux.
Deux patients ont présenté des saignements pendant l'étude.
L’un a présenté une encéphalopathie hypertensive accompagnée d’une hémorragie intracrânienne au
5
ème
jour du traitement, conduisant à l'arrêt du fondaparinux.
Une hémorragie gastro-intestinale mineure a été signalée chez un autre patient au 5
ème
jour du
traitement, entrainant l'arrêt temporaire du fondaparinux.
Aucune conclusion sur l'efficacité clinique ne peut être tirée de cette étude non contrôlée.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des
concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux
peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des
HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est
exprimée en milligrammes (mg).
Absorption
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé
(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux
chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C
max
moyenne = 0,34 mg/l) est
obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à
la moitié de la C
max
moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée
est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques
est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C
max
et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.
Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg
52
de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)]
estimés à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,39 (31 %), T
max
(h) : 2,8 (18 %) et C
min
(mg/l) : 0,14
(56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations
plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,50 (32 %) et C
min
(mg/l) : 0,19
(58 %).
Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients
traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (patients d’un poids compris entre 50
et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le
poids du patient permet une exposition au produit similaire quelque soit la catégories de poids. Chez
les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les
paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état
d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 1,41 (23 %), T
max
(h) : 2,4 (8 %) et C
min
(mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème
et 95ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour
Cmin (mg/l).
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie
fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations
plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie
pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de
l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique
n'est attendue.
Biotransformation
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation
de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres
médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Elimination
La demi-vie (t
½
) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21
heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme
inchangée.
Populations particulières
Pédiatrie
-
Des données limitées sont disponibles dans la population pédiatrique (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à
éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant
subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de
fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins
de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde
ou embolie pulmonaire.
53
Insuffisance rénale - Comparée aux patients avec une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose
quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les
patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en
moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <
30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale
normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients
insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour
thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de
poids).
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.
Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées
prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas
mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type
caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients
d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Insuffisance hépatiqueLors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux
chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C
max
et l’AUC des
concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport
aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de
fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des
concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour
conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les
concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les
résultats des études pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance
hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
5.3 Données de sécurité p-clinique
Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée
et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis
d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces
animales.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
54
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon
d’élastomère de chlorobutyl pour le piston.
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies. Il existe deux
types de seringues :
Seringue avec un piston magenta et un système de sécurité automatique
Seringue avec un piston magenta et un système de sécurité manuel
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.
Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la
présence de particules ou d’une coloration.
Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.
Le système de sécurité des seringues p-remplies d’Arixtra a été conçu avec un système de sécurité ,
destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
Ce médicament est prévu pour un usage unique.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/206/012-014, 019
EU/1/02/206/029
EU/1/02/206/030
EU/1/02/206/034
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
55
Date de la première autorisation : 21 mars 2002
Date du dernier renouvellement : 21 mars 2007
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
56
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 10 mg/0,8 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie contient 10 mg de fondaparinux sodique dans 0,8 ml de solution pour
injection.
Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent
est considéré comme exempt de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP)
aiguës de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris
entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le
poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est
supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.
Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du
traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris
entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et
généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de
7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.
Populations particulières
Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à
l’âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une
insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous-
groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie
quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique
57
(voir rubrique 4.4).
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,
étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.
Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale,
alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de
l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer
l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur
d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée
de l'injection.
Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- saignement évolutif cliniquement significatif
- endocardite bactérienne aiguë
- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par le fondaparinux est limitée,
et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la
mise en place d’un filtre cave.
Hémorragie
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment
troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire
< 50 000/mm
3
), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans
les populations particulières mentionnées ci-dessous.
Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les
patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une
hémostase chirurgicale a été établie.
Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en
association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques,
antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire
(HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant
par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres
médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,
58
ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut
être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale
Chez les patients recevant le fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo-
emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les
rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale
apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de
l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).
Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux doses
recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de 3,0 %,
4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant l’enoxaparine aux doses
recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors
que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses recommandées
pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Sujets de faible poids
L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit
être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance rénale
Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est
essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses
recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et
14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour les patients traités par l’enoxaparine aux doses
recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 %
(17/368), 9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une
Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de
respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).
Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la
créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée
dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (> 100 kg) et
ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le
fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg
une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base
des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique sévère
L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique
accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine
Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH
(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été
étudiées de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au
facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une
thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées
59
de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre
le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n'a pas été établi.
Allergie au latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel
susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique
augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont
pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ; à la dose de 10 mg, utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.
Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas
modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les
études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide
acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellement disponible. Les études
conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée.
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un
éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant
le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.
Fécondité
Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des
complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements
intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution
chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4.).
La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo-
emboliques veineux pendant, en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les
complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au
fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de
survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à < 1/100 ;
rare : 1/10.000 à < 1/1.000 ; très rare : < 1/10.000) et de sévérité.
60
Classe-organe
MedDRA
Effets indésirables chez des patients traités pour
des évènements thrombo-emboliques veineux
(ETV)
1
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Fréquent : saignement (gastro-intestinal, hématurie,
hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie
utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura,
ecchymose)
Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.
Rare : autres saignements (hépatique,
rétropéritonéal, intracranien/intracérébral)
thrombocytémie
Affections du système immunitaire
Rare : réaction allergique (incluant de très rares cas
d’angioedème, de réaction
anaphylactoïde/anaphylactique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : augmentation de l’azote non-protéique
(ANP)
2
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalée
Rare : vertige
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : nausée, vomissement.
Rare : douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : anomalie de la fonction hépatique,
augmentation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : éruption érythémateuse, prurit
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Peu fréquent : douleur, œdème
Rare : réaction au point d’injection
(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient
médicalement pertinents.
(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.
Au cours de la surveillance post-marketing de rares cas de gastrite, de constipation, de diarrhée et de
bilirubinémie ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir
Annexe V.
4.9 Surdosage
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une
augmentation du risque de saignement.
Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la
recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase
chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
61
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité
antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par
l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux
potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du
Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine
que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et
n’a pas d’effet sur les plaquettes.
Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement
pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de
coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans
le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut
être modifié de façon modérée. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été
enregistrées.
A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon
significative, l’effet de la warfarine sur l’INR
Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une
thrombopénie induite par l’héparine.
Etudes cliniques
Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements
thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le
traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874
patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.
Traitement des thromboses veineuses profondes
Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé
de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection
sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou
10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-
cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les deux groupes les patients ont
été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont
reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première
administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de
posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné
associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non
fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur
à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement)
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des
patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.
Traitement des embolies pulmonaires
Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire
aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire,
angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse,
une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés
pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase
de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à doses
thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en
une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50
62
et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée,
administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA
entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités; dans les deux groupes,
les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de
patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la
première administration des produits étudiés et continués pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations
régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère
combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans
les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non fractionnée (taux
d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des
patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée.
Etude pharmacocinétiquepilote de recherche de dose du fondaparinux chez les enfants atteints
de thrombose veineuse profonde
Une étude clinique a été réalisée en ouvert chez 24 enfants (10 âgés de 1 à 5 ans, avec un poids
compris entre 8 et 20 kg; 7 âgés de 6 à 12 ans avec un poids compris entre 17 et 47 kg et 7 âgés de 13
à 18 ans avec un poids compris entre 47 et 130 kg) présentant une thrombose veineuse diagnostiquée
à l’inclusion et traités par du fondaparinux.
La plupart des enfants étaient d’origine hispanique (67%) et de sexe masculin (58%).
Le fondaparinux a été administré à une dose initiale de 0,1 mg / kg en sous-cutanée une fois par jour ;
la dose a été adaptée pour atteindre des concentrations maximales de fondaparinux sodique de 0,5 à 1
mg/L après 4 heures.
La durée médiane de traitement dans cette étude était de 3,5 jours.
La plupart des enfants (88%) ont atteint les concentrations cibles de fondaparinux 4 heures après la
première dose de fondaparinux.
Deux patients ont présenté des saignements pendant l'étude.
L’un a présenté une encéphalopathie hypertensive accompagnée d’une hémorragie intracrânienne au
5
ème
jour du traitement, conduisant à l'arrêt du fondaparinux.
Une hémorragie gastro-intestinale mineure a été signalée chez un autre patient au 5
ème
jour du
traitement, entrainant l'arrêt temporaire du fondaparinux.
Aucune conclusion sur l'efficacité clinique ne peut être tirée de cette étude non contrôlée.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des
concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux
peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des
HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est
exprimée en milligrammes (mg).
Absorption
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé
(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux
chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C
max
moyenne = 0,34 mg/l) est
obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à
la moitié de la C
max
moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée
est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques
est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C
max
et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.
Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg
de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)]
estimés à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,39 (31 %), T
max
(h) : 2,8 (18 %) et C
min
(mg/l) : 0,14
(56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations
63
plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C
max
(mg/l) : 0,50 (32 %) et C
min
(mg/l) : 0,19
(58 %).
Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients
traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg)
ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du
patient permet une exposition au produit similaire quelque soit la catégories de poids. Chez les patients
ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres
pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont :
C
max
(mg/l) : 1,41 (23 %), T
max
(h) : 2,4 (8 %) et C
min
(mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème et 95ème
percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour C
max
(mg/l), et 0,24 et 0,95 pour C
min
(mg/l).
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie
fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations
plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie
pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de
l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique
n'est attendue.
Biotransformation
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation
de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres
médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Elimination
La demi-vie (t
½
) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21
heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme
inchangée.
Populations particulières
Pédiatrie
-
Des données limitées sont disponibles dans la population pédiatrique (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à
éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant
subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de
fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins
de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde
ou embolie pulmonaire.
Insuffisance rénale - Comparée aux patients avec une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose
quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les
patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en
moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <
30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale
normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients
insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour
thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
64
Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de
poids).
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.
Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées
prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas
mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type
caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients
d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Insuffisance hépatique - Lors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux
chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C
max
et l’AUC des
concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport
aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de
fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des
concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour
conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les
concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les
résultats des études pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance
hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
5.3 Données de sécurité p-clinique
Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée
et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis
d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces
animales.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
65
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon
d’élastomère de chlorobutyl pour le piston.
Arixtra 10 mg/0,8 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies. Il existe deux
types de seringues:
Seringue avec un piston violet et un système de sécurité automatique
Seringue avec un piston violet et un système de sécurité manuel.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.
Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la
présence de particules ou d’une coloration.
Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.
Le système de sécurité des seringues p-remplies d’Arixtra a été conçu avec un système de sécurité,
destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
Ce médicament est prévu pour un usage unique.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/015-017, 020
EU/1/02/206/031
EU/1/02/206/032
EU/1/02/206/035
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 21 mars 2002
Date du dernier renouvellement : 21 mars 2007
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
66
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
67
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Aspen Notre Dame de Bondeville
1, rue de l’Abbaye
76960 Notre Dame de Bondeville
France
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions
requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise
sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
68
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
69
A. ETIQUETAGE
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml solution injectable
fondaparinux sodique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue pré-remplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique,
hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, pouvant provoquer des réactions
allergiques vères.
8. DATE DE PEREMPTION
71
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/005 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/006 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/007 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/008 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/024 - 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/025 - 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/026 - 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
arixtra1,5 mg
72
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRE-REMPLIE
1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml injectable
fondaparinux Na
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMERO DE LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml solution injectable
fondaparinux sodique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue pré-remplie (0,5 ml) contient 2,5 mg de fondaparinux sodique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique,
hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NECESSAIRE
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, pouvant provoquer des réactions
allergiques vères.
8. DATE DE PEREMPTION
74
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/001 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/002 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/003 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/004 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/021 - 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/022 - 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/023 - 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
arixtra 2,5 mg
75
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRE-REMPLIE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml injectable
fondaparinux Na
SC/IV
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DE LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 5 mg/0,4 ml solution injectable
fondaparinux sodique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue pré-remplie (0,4 ml) contient 5 mg de fondaparinux sodique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique,
hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Poids corporel inférieur à 50 kg.
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, pouvant provoquer des réactions
allergiques vères.
77
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES ME
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/009 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/010 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/011 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/018 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/027 - 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/028 - 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/033 - 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
arixtra 5 mg
78
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRE-REMPLIE
1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Arixtra 5 mg/0,4 ml injectable
fondaparinux Na
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DE LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml solution injectable
fondaparinux sodique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue pré-remplie (0,6 ml) contient 7,5 mg de fondaparinux sodique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique,
hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Poids corporel compris entre 50 kg et 100 kg.
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, pouvant provoquer des réactions
allergiques vères.
80
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/012 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/013 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/014 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/019 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/029 - 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/030 - 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/034 - 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
arixtra 7,5 mg
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRE-REMPLIE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml injectable
fondaparinux Na
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DE LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 10 mg/0,8 ml solution injectable
fondaparinux sodique
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue pré-remplie (0,8 ml) contient 10 mg de fondaparinux sodique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique,
hydroxyde de sodium.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
Solution injectable, 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
Solution injectable, 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire attentivement la notice avant emploi.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Poids corporel supérieur à 100 kg.
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, pouvant provoquer des réactions
allergiques vères.
83
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/02/206/015 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/016 7 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/017 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/020 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique
EU/1/02/206/031 - 2 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/032 - 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
EU/1/02/206/035 - 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité manuel
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
arixtra 10 mg
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRE-REMPLIE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Arixtra 10 mg/0,8 ml injectable
fondaparinux Na
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DE LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
85
B. NOTICE
86
Notice : information de l’utilisateur
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml solution injectable
fondaparinux sodique
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament
car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif même si les signes de leur maladie
sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice:
1. Qu'est-ce qu'Arixtra et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Arixtra
3. Comment utiliser Arixtra
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Arixtra
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est ce qu’Arixtra et dans quel cas est-il utilisé
Arixtra est un médicament qui aide à prévenir la formation de caillots dans les vaisseaux
sanguins (un agent antithrombotique).
Arixtra contient une substance de synthèse, appelée fondaparinux sodique. Il empêche le facteur de
coagulation Xa (« dix-A ») d’agir dans le sang, et ainsi prévient la formation de caillots non souhaités
(thromboses) dans les vaisseaux sanguins.
Arixtra est indiqué :
en prévention de la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins des jambes ou des
poumons après une intervention chirurgicale orthopédique (telle que la chirurgie du genou ou de
la hanche) ou une chirurgie abdominale
en prévention de la formation de caillots pendant et peu après une période de mobilité réduite
due à une affection médicale aiguë.
comme traitement des thromboses veineuses superficielles au niveau des jambes (caillots
sanguins présents dans les vaisseaux sanguins à proximité de la surface de la peau des jambes).
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Arixtra
N'utilisez jamais Arixtra :
si vous êtes allergique au fondaparinux sodique ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous saignez de manière excessive
si vous souffrez d'une infection cardiaque bactérienne
si vous souffrez d'une affection rénale très sévère.
Parlez-en à votre médecin si vous pensez être concerné. Si c’est le cas, vous ne devez pas utiliser
Arixtra.
87
Faites attention :
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Arixtra : si vous avez un risque de
saignement incontrôlé (hémorragie), incluant :
ulcère de l'estomac
troubles hémorragiques
hémorragie cérébrale récente (hémorragie intracrânienne)
opération récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou des yeux
si vous souffrez d'une affection hépatique sévère
si vous souffrez d'une affection rénale
si vous êtes âgé de 75 ans ou plus
si vous pesez moins de 50 kg.
Parlez-en à votre médecin si cela vous concerne.
Enfants et adolescents
Arixtra n’a pas été étudié chez les enfants et chez les adolescents de moins de 17 ans.
Autres médicaments et Arixtra
Si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre un autre médicament, y compris un
médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Certains
médicaments peuvent modifier l’action d’Arixtra ou Arixtra peut modifier leur action.
Grossesse et allaitement
Arixtra ne doit pas être prescrit à une femme enceinte sauf en cas de réelle nécessité.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement avec Arixtra. Si vous êtes enceinte, ou que
vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d’être enceinte, demandez conseil à votre
médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Arixtra contient du sodium
Ce médicament est considéré comme exempt de sodium (moins de 23 mg de sodium dans chaque
dose).
La seringue d’Arixtra contient du latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, qui peut provoquer des réactions
allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
Parlez-en à votre médecin si vous êtes allergique au latex avant d’être traité par Arixtra.
3. Comment utiliser Arixtra
Utilisez toujours ce médicament exactement comme votre médecin ou pharmacien vous l’a dit.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 2,5 mg par jour, l’injection doit être réalisée à peu près à la même
heure tous les jours.
Si vous souffrez d'une affection rénale, la dose doit être réduite à 1,5 mg/jour.
Comment Arixtra est administré
Arixtra est administré par injection sous la peau (sous-cutanée), dans un pli cutané réalisé dans
la partie inférieure de l’abdomen. Les seringues sont préremplies avec la dose exacte qui vous
est nécessaire. Il existe des seringues différentes pour les dosages 2,5 mg et 1,5 mg. Voir pages
suivantes pour le mode d’emploi détaillé.
Ne pas injecter Arixtra dans un muscle.
88
Combien de temps Arixtra doit être pris
Arixtra vous protège contre une maladie grave, vous devez donc continuer votre traitement aussi
longtemps que votre médecin vous l’a indiqué.
Si vous avez injecté trop d'Arixtra
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien dès que possible en raison du risque accru
d'hémorragie.
Si vous oubliez de prendre Arixtra
Prenez la dose prescrite dès que vous constatez l’oubli. Ne pratiquez pas une double
injection pour compenser celle que vous avez oubliée.
En cas de doute, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
N’arrêtez pas Arixtra sans avis
Si vous interrompez votre traitement avant la fin de la durée prescrite par votre médecin, un caillot de
sang peut se former dans les veines de vos jambes ou poumons. Contactez votre médecin ou votre
pharmacien avant d'interrompre votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4. Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien qu’ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Situations que vous devez surveiller
Réactions allergiques sévères (anaphylaxie) : Elles surviennent très rarement (jusqu’à 1 personne
sur 10000) chez les patients prenant Arixtra. Les signes comprennent :
gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angioedème), entraînant une difficulté à avaler
ou à respirer
collapsus
Contactez immédiatement un médecin si vous ressentez ces symptômes. Arrêtez de
prendre Arixtra.
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent affecter plus de 1 personne sur 100 traitées par Arixtra.
saignement (par exemple du foyer opératoire, d’un ulcère de l’estomac préexistant, du nez et
des gencives)
anémie (diminution du nombre de globules rouges).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100 traitées par Arixtra.
bleus ou gonflement (œdème)
se sentir ou être nauséeux (nausées ou vomissements)
douleur thoracique
essoufflement
réactions cutanées de type éruptions ou démangeaisons
suintement de la cicatrice du foyer opératoire
fièvre
diminution ou augmentation du nombre de plaquettes (cellules nécessaires à la formation de
caillots sanguins)
augmentation des enzymes du bilan hépatique.
89
Effets indésirables rares
Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1000 traitées par Arixtra.
réaction allergique (incluant démangeaisons, gonflement, éruption)
saignements internes cérébraux ou abdominaux
anxiété ou confusion
maux de tête
évanouissement ou étourdissement, hypotension
somnolence ou fatigue
rougeur
toux
douleur dans les jambes ou douleur de l’estomac
diarrhée ou constipation
indigestion
infection d’une plaie
augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang
diminution du potassium dans le sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Arixtra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
Il n’est pas nécessaire de conserver Arixtra au réfrigérateur.
Ne pas utiliser ce médicament :
après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte
si vous constatez des particules dans la solution, ou si la solution est d’une couleur anormale
si vous constatez que la seringue est endommagée
si vous avez ouvert la seringue sans l’utiliser tout de suite.
Elimination des seringues
Ne jetez aucun médicament ni seringue au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à
votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ARIXTRA
La substance active est le fondaparinux sodique. Chaque seringue pré-remplie de 0,3 ml
contient 1,5 mg de fondaparinux sodique.
Les autres composants sont le chlorure de sodium, l'eau pour préparations injectables et l’acide
chlorhydrique et/ou l’hydroxyde de sodium afin d'ajuster le pH (voir rubrique 2).
Arixtra ne contient aucun produit d'origine animale.
90
Comment se présente Arixtra et que contient la boîte
Arixtra est une solution injectable limpide et incolore contenue dans une seringue pré-remplie à usage
unique équipée d'un système de sécurité qui permet d’éviter les piqûres accidentelles après utilisation.
Arixtra est disponible en boîtes de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies (certaines présentations
peuvent ne pas être commercialisées).
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.
Fabricant :
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l’Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, France.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Aspen Pharma Trading Limited
Tél/Tel: 080074944 /+44 (0)1423 852 898
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Luxembourg/Luxemburg
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Tél/Tel: 80027915/+44 (0)1423 852 898
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Teл.: 024917582/+44 (0)1748 828 391
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Deutschland
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Norge
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91
Tel.: 0800 589 3218/+44 (0)1748 828 889
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Österreich
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Ελλάδα
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Τηλ: 00800128244/+44 (0)1423 852 990
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Ireland
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Slovenská republika
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Ísland
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Sími: +44 (0) 1748 828 391
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Suomi/Finland
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Puh/Tel: 0800918141/+44 (0)1423 852 993
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Italia
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Sverige
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92
Κύπρος
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Τηλ: 80096374/+44 (0)1423 852 990
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United Kingdom
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Tel: 0800 008 7392/+44 (0)1748 828 391
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Latvija
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Liechtenstein
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Tel: +44 (0)1748 828 889
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Lietuva
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 052140291/+44 (0)1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
93
Les types de seringues de sécurité
Il existe deux types de seringues de sécurité utilisées pour Arixtra, conçues pour vous protéger des
piqûres d'aiguille accidentelles après l’injection. Le premier type de seringue est muni d’un système de
protection automatique de l’aiguille tandis que le second type est muni d’un système de protection
manuel de l’aiguille.
Les parties de la seringue:
Embout protecteur de l'aiguille
Piston
Ailettes appui-doigts
Manchon de sécurité
Figure 1. Seringue avec un système de protection automatique de l’aiguille
Seringue avec un système de protection manuel de l’aiguille
Figure 2. Seringue avec un système de protection
manuel de l’aiguille
Figure 3. Seringue avec un système de protection
manuel de l’aiguille présentant un manchon de
sécurité pouvant être tiré au dessus de l’aiguille
APRES INJECTION
GUIDE DETAILLE D’UTILISATION D’ARIXTRA
Instructions d’utilisation
Ces instructions sont destinées aux deux types de seringues (avec un système de protection
automatique et manuel de l’aiguille).
Lorsque les intructions sont spécifiques à un type de seringues, ceci est clairement indiqué.
1. Lavez-vous les mains soigneusement avec de l'eau et du savon et essuyez-les avec une serviette.
2. Sortir la seringue de la boîte et vérifier que :
la date de péremption n’est pas dépassée
la solution est limpide et incolore et ne contient pas de particules
la seringue n’a pas été ouverte ou endommagée
94
3. Asseyez-vous ou allongez-vous dans une position
confortable.
Choisissez un endroit dans la partie inférieure de
l'abdomen (ventre) à 5 cm au moins en dessous du
nombril (figure A).
Pour chaque injection, changer de côté, une fois à
droite et une fois à gauche dans la région basse de
l'abdomen. Cela diminuera la gêne au site d’injection.
Si l’injection ne peut être pratiquée dans la région basse
de l’abdomen, demandez conseil à votre infirmière ou à
votre médecin.
Figure A
4. Nettoyez le point d'injection avec un coton imprégné d'alcool.
5. Retirez l'embout de protection de l'aiguille, tournez-le
d’abord (figure B1) et puis tirez-le en suivant l’axe de la
seringue (figure B2).
Jetez l’embout de protection de l’aiguille.
Note importante
Ne touchez pas l'aiguille, ne la mettez en contact avec
aucune surface avant l'injection.
Il est normal d’observer une petite bulle d'air dans la
seringue. N’essayez pas de retirer cette bulle d'air
avant l'injection, vous risquez de perdre du produit.
Figure B1
Figure B2
6. Pincez délicatement la peau qui a été nettoyée pour
faire un pli. Maintenez ce pli entre le pouce et l'index
pendant toute la durée de l'injection (figure C).
Figure C
7. Tenez fermement la seringue par les ailettes appui-
doigts.
L'aiguille doit être introduite sur toute sa longueur
perpendiculairement dans le pli cutané (figure D).
Figure D
95
8. Injectez TOUT le contenu de la seringue en poussant
le piston aussi loin que possible (figure E).
Figure E
Seringue avec un système automatique
9. Relâchez le piston et l’aiguille se retirera
automatiquement de la peau et remontera dans le
manchon de sécurité pour y être ensuite définitivement
bloquée (figure F).
Figure F
Seringue avec un système manuel
9. Après l’injection gardez la seringue dans une main en saisissant le manchon de
sécurité, utilisez l’autre main pour tenir les ailettes appui-doigts et tirez fermement.
Ceci débloquera le manchon de sécurité. Faites glisser le manchon de sécurité le
long de la seringue jusqu’à ce qu’il se bloque au dessus de l’aiguille.
Ceci est montré sur la Figure 3 au début de ces instructions.
Ne pas jeter votre seringue usagée dans votre poubelle. Respectez les instructions de votre médecin
ou de votre pharmacien.
96
Notice : information de l’utilisateur
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml solution injectable
fondaparinux sodique
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament
car elle contient des informations importantes pour vous
.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres, personnes. Il
pourrait lui être nocif même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice:
1. Qu'est-ce qu'Arixtra et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Arixtra
3. Comment utiliser Arixtra
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Arixtra
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est ce qu’Arixtra et dans quel cas est-il utilisé
Arixtra est un médicament qui aide à prévenir la formation de caillots dans les vaisseaux
sanguins (un agent antithrombotique).
Arixtra contient une substance de synthèse, appelée fondaparinux sodique. Il empêche le facteur de
coagulation Xa (« dix-A ») d’agir dans le sang, et ainsi prévient la formation de caillots non souhaités
(thromboses) dans les vaisseaux sanguins.
Arixtra est indiqué :
en prévention de la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins des jambes ou des
poumons après une intervention chirurgicale orthopédique (telle que la chirurgie du genou ou de
la hanche) ou une chirurgie abdominale
en prévention de la formation de caillots pendant et peu après une période de mobilité réduite
due à une affection médicale aiguë
en traitement de certaines crises cardiaques et angine de poitrine sévère (douleur provoquée par
le rétrécissement des artères coronariennes).
comme traitement des thromboses veineuses superficielles au niveau des jambes (caillots
sanguins présents dans les vaisseaux sanguins à proximité de la surface de la peau des jambes).
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Arixtra
N'utilisez jamais Arixtra :
si vous êtes allergique au fondaparinux sodique ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous saignez de manière excessive
si vous souffrez d'une endocardite bactérienne (infection du cœur)
si vous souffrez d'une affection rénale très sévère.
Parlez-en à votre médecin si vous pensez être concerné. Si c’est le cas, vous ne devez pas utiliser
Arixtra.
97
Faites attention :
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Arixtra :
si vous avez un risque de saignement incontrôlé (morragie) incluant :
ulcère de l'estomac
troubles hémorragiques
hémorragie cérébrale récente (hémorragie intracrânienne)
opération récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou des yeux
si vous souffrez d'une affection hépatique sévère
si vous souffrez d'une affection rénale
si vous êtes âgé de 75 ans ou plus
si vous pesez moins de 50 kg.
Parlez-en à votre médecin si cela vous concerne.
Enfants et adolescents
Arixtra n’a pas été étudié chez les enfants et chez les adolescents de moins de 17 ans.
Autres médicaments et Arixtra
Si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre un autre médicament, y compris un
médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Certains
médicaments peuvent modifier l’action d’Arixtra ou Arixtra peut modifier leur action.
Grossesse et allaitement
Arixtra ne doit pas être prescrit à une femme enceinte sauf en cas de réelle nécessité.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement avec Arixtra. Si vous êtes enceinte, ou que
vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d’être enceinte, demandez conseil à votre
médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Arixtra contient du sodium
Ce médicament est considéré comme exempt de sodium (moins de 23 mg de sodium dans chaque
dose).
La seringue d’Arixtra contient du latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, qui peut provoquer des réactions
allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
Parlez-en à votre médecin si vous êtes allergique au latex avant d’être traité par Arixtra.
3. Comment utiliser Arixtra
Utilisez toujours ce médicament exactement comme votre médecin ou pharmacien vous l’a dit.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 2,5 mg par jour, l’injection doit être réalisée à peu près à la même
heure tous les jours.
Si vous souffrez d'une affection rénale, la dose doit être réduite à 1,5 mg/jour.
Comment Arixtra est administré
Arixtra est administré par injection sous la peau (sous-cutanée), dans un pli cutané réalisé dans
la partie inférieure de l’abdomen. Les seringues sont préremplies avec la dose exacte qui vous
est nécessaire. Il existe des seringues différentes pour les dosages 2,5 mg et 1,5 mg. Voir pages
suivantes pour le mode d’emploi détaillé. Pour traiter certaines attaques cardiaques, un
professionnel de santé peut vous faire la première injection en intraveineux.
Ne pas injecter Arixtra dans un muscle.
98
Combien de temps Arixtra doit être pris
Arixtra vous protège contre une maladie grave, vous devez donc continuer votre traitement aussi
longtemps que votre médecin vous l’a indiqué.
Si vous avez injecté trop d'Arixtra
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien dès que possible en raison du risque accru
d'hémorragie.
Si vous oubliez de prendre Arixtra
Prenez la dose prescrite dès que vous constatez l’oubli. Ne pratiquez pas une double
injection pour compenser celle que vous avez oubliée.
En cas de doute, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
N’arrêtez pas Arixtra sans avis
Si vous interrompez votre traitement avant la fin de la durée prescrite par votre médecin, un caillot de
sang peut se former dans les veines de vos jambes ou poumons. Contactez votre médecin ou votre
pharmacien avant d'interrompre votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4. Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien qu’ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Situations que vous devez surveiller
Réactions allergiques sévères (anaphylaxie) : Elles surviennent très rarement (jusqu’à 1 personne
sur 10000) chez les patients prenant Arixtra. Les signes comprennent :
gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angioedème), entraînant une difficulté à avaler
ou à respirer
collapsus
Contactez immédiatement un médecin si vous ressentez ces symptômes. Arrêtez de
prendre Arixtra.
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent affecter plus de 1 personne sur 100 traitées par Arixtra.
saignement (par exemple du foyer opératoire, d’un ulcère de l’estomac préexistant, du nez et
des gencives)
anémie (diminution du nombre de globules rouges).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100 traitées par Arixtra.
bleus ou gonflement (œdème)
se sentir ou être nauséeux (nausées ou vomissements)
douleur thoracique
essoufflement
réactions cutanées de type éruptions ou démangeaisons
suintement de la cicatrice du foyer opératoire
fièvre
diminution ou augmentation du nombre de plaquettes (cellules nécessaires à la formation de
caillots sanguins)
augmentation des enzymes du bilan hépatique.
99
Effets indésirables rares
Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1000 traitées par Arixtra.
réaction allergique (incluant démangeaisons, gonflement, éruption)
saignements internes cérébraux ou abdominaux
anxiété ou confusion
maux de tête
évanouissement ou étourdissement, hypotension
somnolence ou fatigue
rougeur
toux
douleur dans les jambes ou douleur de l’estomac
diarrhée ou constipation
indigestion
infection d’une plaie
augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang
diminution du potassium dans le sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Arixtra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler
Il n’est pas nécessaire de conserver Arixtra au réfrigérateur.
Ne pas utiliser ce médicament :
après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte
si vous constatez des particules dans la solution, ou si la solution est d’une couleur anormale
si vous constatez que la seringue est endommagée
si vous avez ouvert la seringue sans l’utiliser tout de suite.
Elimination des seringues
Ne jetez aucun médicament ni seringue au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à
votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ARIXTRA
La substance active est le fondaparinux sodique. Chaque seringue pré-remplie de 0,5 ml
contient 2,5 mg de fondaparinux sodique.
Les autres composants sont le chlorure de sodium, l'eau pour préparations injectables et l’acide
chlorhydrique et/ou l’hydroxyde de sodium afin d'ajuster le pH(voir rubrique 2).
Arixtra ne contient aucun produit d'origine animale.
100
Comment se présente Arixtra et que contient la boîte
Arixtra est une solution injectable limpide et incolore contenue dans une seringue pré-remplie à usage
unique équipée d'un système de sécurité qui permet d’éviter les piqûres accidentelles après utilisation.
Arixtra est disponible en boîtes de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies (certaines présentations
peuvent ne pas être commercialisées).
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.
Fabricant :
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l’Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, France.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Aspen Pharma Trading Limited
Tél/Tel: 080074944 /+44 (0)1423 852 898
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Luxembourg/Luxemburg
Aspen Pharma Trading Limited
Tél/Tel: 80027915/+44 (0)1423 852 898
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
България
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Teл.: 024917582/+44 (0)1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Magyarország
Aspen Pharma Trading Limited
Tel.: 0680020832/+44 (0)1423 852 994
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Česká republika
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Tel: 228880774/+44 (0)1423 852 991
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Malta
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Tel: +44 (0)1748 828 391
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Danmark
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Tlf: 80250539/+44 (0)1423 852 992
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Nederland
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Tel: 08000224668/+44 (0)1423 533 573
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Deutschland
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Tel.: 0800 589 3218/+44 (0)1748 828 889
Norge
Aspen Pharma Trading Limited
Tlf: 80010093/+44 (0)1423 852 995
101
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Eesti
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Tel: 6682893/+44 (0) 1748 828 391
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Österreich
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Tel: 0800006584/+44 (0)1748 828 889
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Ελλάδα
Aspen Pharma Trading Limited.
Τηλ: 00800128244/+44 (0)1423 852 990
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Polska
Aspen Pharma Trading Limited
Tel.: 008001211566/+44 (0)1423 852 859
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España
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Tel: 800098847/+44 (0)1423 852 849
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Portugal
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Tel: 800855770/+44 (0)1423 852 850
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France
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Tél.: + 33 (0)1 39177000
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
România
Aspen Pharma Trading Limited.
Tel: 316300212/+44 (0)1423 852 876
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Hrvatska
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 017776395/+44 (0) 1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Slovenija
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 018888201/+44 (0) 1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Ireland
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 00800 004 04142 /+44 (0) 1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Slovenská republika
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 0800001427/+44 (0)1423 852 899
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Ísland
Aspen Pharma Trading Limited.
Sími: +44 (0) 1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Suomi/Finland
Aspen Pharma Trading Limited
Puh/Tel: 0800918141/+44 (0)1423 852 993
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Italia
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 800098313/+44 (0)1423 533 687
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Sverige
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 0200883595/+44 (0)1423 852 900
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
102
Κύπρος
Aspen Pharma Trading Limited
Τηλ: 80096374/+44 (0)1423 852 990
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
United Kingdom
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 0800 008 7392/+44 (0)1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Latvija
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 66163124/+44 (0) 1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Liechtenstein
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: +44 (0)1748 828 889
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Lietuva
Aspen Pharma Trading Limited
Tel: 052140291/+44 (0)1748 828 391
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
103
Les types de seringues de sécurité :
Il existe deux types de seringues de sécurité utilisées pour Arixtra, conçues pour vous protéger des
piqûres d'aiguille accidentelles après l’injection. Le premier type de seringue est muni d’un système de
protection automatique de l’aiguille tandis que le second type est muni d’un système de protection
manuel de l’aiguille.
Les parties de la seringue:
Embout protecteur de l'aiguille
Piston
Ailettes appui-doigts
Manchon de sécurité
Figure 1. Seringue avec un système de sécurité automatique de l’aiguille
Seringue avec un système de protection manuel de l’aiguille
Figure 2. Seringue avec un système de protection
manuel de l’aiguille
Figure 3. Seringue avec un système de protection
manuel de l’aiguille présentant un manchon de
sécurité pouvant être tiré au dessus de l’aiguille
APRES INJECTION
GUIDE DETAILLE D’UTILISATION D’ARIXTRA
Instructions d’utilisation
Ces instructions sont destinées aux deux types de seringues (avec un système de protection
automatique et manuel de l'aiguille).
Lorsque les intructions sont spécifiques à un type de seringues, ceci est clairement indiqué.
1. Lavez-vous les mains soigneusement avec de l'eau et du savon et essuyez-les avec une serviette.
2. Sortir la seringue de la boîte et vérifier que :
la date de péremption n’est pas dépassée
la solution est limpide et incolore et ne contient pas de particules
la seringue n’a pas été ouverte ou endommagée
104
3. Asseyez-vous ou allongez-vous dans une position
confortable.
Choisissez un endroit dans la partie inférieure de
l'abdomen (ventre) à 5 cm au moins en dessous du
nombril (figure A).
Pour chaque injection, changer de côté, une fois à
droite et une fois à gauche dans la région basse de
l'abdomen. Cela diminuera la gêne au site d’injection.
Si l’injection ne peut être pratiquée dans la région basse
de l’abdomen, demandez conseil à votre infirmière ou à
votre médecin.
Figure A
4. Nettoyez le point d'injection avec un coton imprégné d'alcool.
5. Retirez l'embout de protection de l'aiguille, tournez-le
d’abord (figure B1), et puis tirez-le en suivant l’axe de la
seringue (figure B2).
Jetez l’embout de protection de l’aiguille.
Note importante
Ne touchez pas l'aiguille, ne la mettez en contact avec
aucune surface avant l'injection.
Il est normal d’observer une petite bulle d'air dans la
seringue. N’essayez pas de retirer cette bulle d'air
avant l'injection, vous risquez de perdre du produit.
Figure B1
Figure B2
6. Pincez délicatement la peau qui a été nettoyée pour
faire un pli. Maintenez ce pli entre le pouce et l'index
pendant toute la durée de l'injection (figure C).
Figure C
7. Tenez fermement la seringue par les ailettes appui-
doigts.
L'aiguille doit être introduite sur toute sa longueur
perpendiculairement dans le pli cutané (figure D).
Figure D
105
8. Injectez TOUT le contenu de la seringue en poussant
le piston aussi loin que possible (figure E).
Figure E
Seringue avec un système automatique
9. Relâchez le piston et l’aiguille se retirera
automatiquement de la peau et remontera dans le
manchon de sécurité pour y être ensuite définitivement
bloquée (figure F).
Figure F
Seringue avec un système manuel
9. Après l’injection gardez la seringue dans une main en saisissant le manchon de
sécurité, utilisez l’autre main pour tenir les ailettes appui-doigts et tirez fermement.
Ceci débloquera le manchon de sécurité. Faites glisser le manchon de sécurité le
long de la seringue jusqu’à ce qu’il se bloque au dessus de l’aiguille.
Ceci est montré sur la Figure 3 au début de ces instructions.
Ne pas jeter votre seringue usagée dans votre poubelle. Respectez les instructions de votre médecin
ou de votre pharmacien.
106
Notice : information de l’utilisateur
Arixtra 5 mg/0,4 ml solution injectable
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml solution injectable
Arixtra 10 mg/0,8 ml solution injectable
fondaparinux sodique
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament
car elle
contient des informations importantes pour vous
.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres, personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce qu'Arixtra et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Arixtra
3. Comment utiliser Arixtra
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Arixtra
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est ce qu’Arixtra et dans quel cas est-il utilisé
Arixtra est un médicament qui traite ou aide à prévenir la formation de caillots dans les
vaisseaux sanguins (un agent antithrombotique).
Arixtra contient une substance de synthèse, appelée fondaparinux sodique. Il empêche le facteur de
coagulation Xa (« dix-A ») d’agir dans le sang, et ainsi prévient la formation de caillots non souhaités
(thromboses) dans les vaisseaux sanguins.
Arixtra est indiqué pour traiter les patients adultes ayant un caillot dans les vaisseaux sanguins
de leurs jambes (thrombose veineuse profonde) et/ ou poumons (embolie pulmonaire).
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Arixtra
N'utilisez jamais Arixtra :
si vous êtes allergique au fondaparinux sodique ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous saignez de manière excessive
si vous souffrez d'une infection cardiaque bactérienne
si vous souffrez d'une affection rénale sévère.
Parlez-en à votre médecin si vous pensez être concerné. Si c’est le cas, vous ne devez pas utiliser
Arixtra.
Faites attention :
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Arixtra :
si vous avez un risque de saignement incontrôlé (hémorragie) incluant :
ulcère de l'estomac
troubles hémorragiques
hémorragie cérébrale récente (hémorragie intracrânienne)
opération récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou des yeux
107
si vous souffrez d'une maladie sévère du foie
si vous souffrez d'une insuffisance rénale
si vous êtes âgé de 75 ans ou plus.
Parlez-en à votre médecin si cela vous concerne
.
Enfants et adolescents
Arixtra n’a pas été étudié chez les enfants et chez les adolescents de moins de 17 ans.
Autres médicaments et Arixtra
Si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre un autre médicament, y compris un
médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Certains
médicaments peuvent modifier l’action d’Arixtra ou Arixtra peut modifier leur action.
Grossesse et allaitement
Arixtra ne doit pas être prescrit à une femme enceinte sauf en cas de réelle nécessité.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement avec Arixtra. Si vous êtes enceinte, ou que
vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d’être enceinte, demandez conseil à votre
médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Arixtra contient du sodium
Ce médicament est considéré comme exempt de sodium (moins de 23 mg de sodium dans chaque
dose).
La seringue d’Arixtra contient du latex
L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue contient du latex, qui peut provoquer des réactions
allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.
Parlez-en à votre médecin si vous êtes allergique au latex avant d’être traité par Arixtra.
3. Comment utiliser Arixtra
Utilisez toujours ce médicament exactement comme votre médecin ou pharmacien vous l’a dit.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Votre poids
Dose habituelle
Inférieur à 50 kg
5 mg par jour
Entre 50 et 100 kg
7,5 mg par jour
Supérieur à 100 kg
10 mg par jour. La dose peut être réduite à 7,5
mg par jour si vous souffrez d’une insuffisance
rénale modérée.
L’injection doit être réalisée à peu près à la même heure tous les jours.
Comment Arixtra est administré
Arixtra est administré par injection sous la peau (sous-cutanée), dans un pli cutané réalisé dans
la partie inférieure de l’abdomen. Les seringues sont préremplies avec la dose exacte qui vous
est nécessaire. Il existe des seringues différentes pour les dosages 5 mg, 7,5 mg et 10 mg. Voir
pages suivantes pour le mode d’emploi détaillé.
Ne pas injecter Arixtra dans un muscle.
Combien de temps Arixtra doit être pris
Arixtra vous protège contre une maladie grave, vous devez donc continuer votre traitement aussi
longtemps que votre médecin vous l’a indiqué.
108
Si vous avez injecté trop d'Arixtra
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien dès que possible en raison du risque accru
d'hémorragie.
Si vous oubliez de prendre Arixtra
Prenez la dose prescrite dès que vous constatez l’oubli. Ne pratiquez pas une double
injection pour compenser celle que vous avez oubliée.
En cas de doute, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
N’arrêtez pas Arixtra sans avis
Si vous interrompez votre traitement avant la fin de la durée prescrite par votre médecin, le caillot peut
ne pas être traité correctement et un nouveau caillot de sang peut se former dans les veines de vos
jambes ou poumons. Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant d'interrompre votre
traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4. Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien qu’ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Situations que vous devez surveiller
Réactions allergiques sévères (anaphylaxie) : Elles surviennent très rarement (jusqu’à 1 personne
sur 10000) chez les patients prenant Arixtra. Les signes comprennent :
gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angioedème), entraînant une difficulté à avaler
ou à respirer
collapsus
Contactez immédiatement un médecin si vous ressentez ces symptômes. Arrêtez de
prendre Arixtra.
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent affecter plus de 1 personne sur 100 traitées par Arixtra.
saignement (par exemple du foyer opératoire, d’un ulcère de l’estomac préexistant, du nez,
ecchymoses).
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100 traitées par Arixtra.
gonflement (œdème)
maux de tête
douleur
se sentir ou être nauséeux (nausées ou vomissements)
nombre bas de globules rouges (anémie)
nombre bas de plaquettes (cellules nécessaires à la formation de caillots sanguins)
augmentation des enzymes du bilan hépatique.
Effets indésirables rares
Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1000 traitées par Arixtra.
réaction allergique (incluant démangeaisons, gonflement, éruption)
saignements internes cérébraux, hépatiques ou abdominaux
éruption
vertiges
109
douleur et gonflement au point d’injection
nombre élevé de plaquettes (cellules nécessaires à la formation de caillots sanguins)
augmentation de la quantité d’azote non-protéique dans le sang
douleur abdominale
démangeaisons
indigestion
diarrhée ou constipation
augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Arixtra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
Il n’est pas nécessaire de conserver Arixtra au réfrigérateur.
Ne pas utiliser ce médicament :
après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte
si vous constatez des particules dans la solution, ou si la solution est d’une couleur anormale
si vous constatez que la seringue est endommagée
si vous avez ouvert la seringue sans l’utiliser tout de suite.
Elimination des seringues
Ne jetez aucun médicament ni seringue au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à
votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ARIXTRA
La substance active est le fondaparinux sodique :
Chaque seringue pré-remplie de 0,4 ml contient 5 mg de fondaparinux sodique.
Chaque seringue pré-remplie de 0,6 ml contient 7,5 mg de fondaparinux sodique.
Chaque seringue pré-remplie de 0,8 ml contient 10 mg de fondaparinux sodique.
Les autres composants sont le chlorure de sodium, l'eau pour préparations injectables et l’acide
chlorhydrique et/ou l’hydroxyde de sodium afin d'ajuster le pH(voir rubrique 2).
Arixtra ne contient aucun produit d'origine animale.
Comment se présente Arixtra et que contient la boîte
Arixtra est une solution injectable limpide et incolore à légèrement jaune. Elle est fournie dans une
seringue pré-remplie équipée d'un système de sécurité qui permet d’éviter les piqûres accidentelles
après utilisation.
Arixtra est disponible en boîtes de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies (certaines présentations
peuvent ne pas être commercialisées).
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant
110
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.
Fabricant :
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l’Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, France.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Aspen Pharma Trading Limited
Tél/Tel: 080074944 /+44 (0)1423 852 898
aspenmedinfo@professionalinformation.co.uk
Luxembourg/Luxemburg
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Tél/Tel: 80027915/+44 (0)1423 852 898
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България
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Teл.: 024917582/+44 (0)1748 828 391
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Magyarország
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Tel.: 0680020832/+44 (0)1423 852 994
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Česká republika
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Tel: 228880774/+44 (0)1423 852 991
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Malta
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Tel: +44 (0)1748 828 391
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Danmark
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Tlf: 80250539/+44 (0)1423 852 992
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Ελλάδα
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Ireland
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Tel: 00800 004 04142 /+44 (0) 1748 828 391
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Slovenská republika
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Tel: 0800001427/+44 (0)1423 852 899
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Ísland
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Sími: +44 (0) 1748 828 391
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Suomi/Finland
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Italia
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Sverige
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Tel: 0200883595/+44 (0)1423 852 900
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Κύπρος
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Τηλ: 80096374/+44 (0)1423 852 990
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United Kingdom
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Latvija
Liechtenstein
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113
Les types de seringues de sécurité :
Il existe deux types de seringues de sécurité utilisées pour Arixtra, conçues pour vous protéger des
piqûres d’aiguille accidentelles après l’injection. Le premier type de seringue est muni d’un système
de protection automatique de l’aiguille tandis que le second type est muni d’un système de protection
manuel de l’aiguille.
Les parties de la seringue :
Embout protecteur de l'aiguille
Piston
Ailettes appui-doigts
Manchon de sécurité
Figure 1. Seringue avec un système de protection automatique de l’aiguille
Seringue avec un système de protection manuel de l’aiguille
Figure 2. Seringue avec un système de protection
manuel de l’aiguille
Figure 3. Seringue avec un système de protection
manuel de l’aiguille présentant un manchon de
sécurité pouvant être tiré au dessus de l’aiguille
APRES INJECTION
GUIDE DETAILLE D’UTILISATION D’ARIXTRA
Instructions d’utilisation
Ces instructions sont destinées aux deux types de seringues (avec un système de protection
automatique et manuel de l’aiguille).
Lorsque les instructions sont spécifiques à un type de seringues, ceci est clairement indiqué.
1. Lavez-vous les mains soigneusement avec de l'eau et du savon et essuyez-les avec une serviette.
2. Sortir la seringue de la boîte et vérifier que :
la date de péremption n’est pas dépassée
la solution est limpide et incolore à légèrement jaune et ne contient pas de particules
la seringue n’a pas été ouverte ou endommagée
114
3. Asseyez-vous ou allongez-vous dans une position
confortable.
Choisissez un endroit dans la partie inférieure de
l'abdomen (ventre) à 5 cm au moins en dessous du
nombril (figure A).
Pour chaque injection, changer de côté, une fois à
droite et une fois à gauche dans la région basse de
l'abdomen. Cela diminuera la gêne au site d’injection.
Si l’injection ne peut être pratiquée dans la région basse
de l’abdomen, demandez conseil à votre infirmière ou à
votre médecin.
Figure A
4. Nettoyez le point d'injection avec un coton imprégné d'alcool.
5. Retirez l'embout de protection de l'aiguille, tournez-le
d’abord (figure B1), et puis tirez-le en suivant l’axe de la
seringue (figure B2).
Jetez l’embout de protection de l’aiguille.
Note importante
Ne touchez pas l'aiguille, ne la mettez en contact avec
aucune surface avant l'injection.
Il est normal d’observer une petite bulle d'air dans la
seringue. N’essayez pas de retirer cette bulle d'air
avant l'injection, vous risquez de perdre du produit.
Figure B1
Figure B2
6. Pincez délicatement la peau qui a été nettoyée pour
faire un pli. Maintenez ce pli entre le pouce et l'index
pendant toute la durée de l'injection (figure C).
Figure C
115
7. Tenez fermement la seringue par les ailettes appui-
doigts.
L'aiguille doit être introduite sur toute sa longueur
perpendiculairement dans le pli cutané (figure D).
Figure D
8. Injectez TOUT le contenu de la seringue en poussant
le piston aussi loin que possible (figure E).
Figure E
Seringue avec un système automatique
9. Relâchez le piston et l’aiguille se retirera
automatiquement de la peau et remontera dans le
manchon de sécurité pour y être ensuite définitivement
bloquée (figure F).
Figure F
Seringue avec un système manuel
9. Après l’injection gardez la seringue dans une main en saisissant le manchon de
sécurité, utilisez l’autre main pour tenir les ailettes appui-doigts et tirez fermement.
Ceci débloquera le manchon de sécurité. Faites glisser le manchon de sécurité le
long de la seringue jusqu’à ce qu’il se bloque au dessus de l’aiguille.
Ceci est montré sur la Figure 3 au début de ces instructions.
Ne pas jeter votre seringue usagée dans votre poubelle. Respectez les instructions de votre médecin
ou de votre pharmacien.
116
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARC
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant fondaparinux, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes:
Dans l’information produit, les réactions allergiques (incluant de très rares cas d’angiœdème, de
réaction anaphylactoïde/anaphylactique) sont mentionnées pour deux indications (chirurgie
orthopédique majeure du membre inférieur et/ou chirurgie abdominale et traitement des événements
thrombo-emboliques veineux), mais elles ne le sont pas pour les indications médicales. Suite à une
revue cumulative des données relatives aux réactions immuno-allergiques (menée en 2012), le CCDS
a été mis à jour pour y inclure les effets de type angiœdème, réactions anaphylactoïdes et anaphylaxie.
Étant donné que ces événements ont été ajoutés au CCDS après la commercialisation, à partir d’une
revue de l’ensemble des données, ils sont applicables à toutes les indications, y compris chez les
indications médicales.
Par conséquent, compte-tenu des données disponibles concernant les réactions allergiques associées à
l’utilisation du fondaparinux, le PRAC a considéré que les modifications de l’information produit des
médicaments contenant du fondaparinux étaient nécessaires.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au fondaparinux, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant fondaparinux demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.