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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée :
Chaque comprimé contient 25 mg de mirabegron.
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée :
Chaque comprimé contient 50 mg de mirabegron.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée.
Betmiga 25 mg comprimés :
Comprimé ovale de couleur marron gravé avec le logo de la société et la mention « 325 » sur la même
face.
Betmiga 50 mg comprimés :
Comprimé ovale de couleur jaune gravé avec le logo de la société et la mention « 355 » sur la même
face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hyperactivité vésicale chez l’adulte
Betmiga comprimés à libération prolongée est indiqué pour le traitement symptomatique de l’impériosité
urinaire et de la pollakiurie et/ou de l’incontinence urinaire par impériosité pouvant survenir chez les
patients adultes présentant un syndrome d’hyperactivité vésicale (HAV).
Hyperactivité détrusorienne neurogène dans la population pédiatrique
Betmiga comprimés à libération prolongée est indiqué pour le traitement de l’hyperactivité détrusorienne
neurogène (HDN) chez les patients pédiatriques âgés de 3 à moins de 18 ans.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Hyperactivité vésicale
Adultes (y compris les patients âgés)
La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour
3
Hyperactivité détrusorienne neurogène dans la population pédiatrique
Les patients pédiatriques âgés de 3 ans à moins de 18 ans présentant une HDN peuvent recevoir Betmiga
en comprimés à libération prolongée ou Betmiga en granulés pour suspension buvable à libération
prolongée, en fonction de leur poids corporel. Les comprimés à libération prolongée peuvent être
administrés à des patients pesant au moins 35 kg ; les granulés pour suspension buvable à libération
prolongée sont recommandés pour les patients pesant moins de 35 kg. Les patients ayant reçu une dose
de 6 mL de suspension orale peuvent passer à une dose de 25 mg en comprimés et les patients ayant
reçu une dose de 10 mL de suspension orale peuvent passer à une dose de 50 mg en comprimés.
La dose initiale recommandée de Betmiga en comprimés à libération prolongée est de 25 mg une fois
par jour pendant les repas. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 50 mg au maximum une fois par
jour pendant les repas, après 4 à 8 semaines de traitement. Dans le cas d’un traitement à long terme, la
poursuite du traitement et l’éventuel ajustement posologique doivent être évalués régulièrement, au
minimum une fois par an, voire plus fréquemment si indiqué.
Il convient d'avertir les patients qu’ils doivent prendre les doses oubliées, sauf si plus de 12 heures se
sont écoulées depuis l’omission de prise de la dose. Si plus de 12 heures se sont écoulées, la dose omise
peut ne pas être prise et la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.
Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
Betmiga n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) (débit de
filtration glomérulaire estimé DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
), chez les patients sous hémodialyse ou chez
les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ; son utilisation n’est donc
pas recommandée dans ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Le tableau suivant fournit la dose journalière recommandée chez les patients adultes insuffisants rénaux
ou hépatiques présentant une HAV (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4
Tableau 1 : Dose journalière recommandée pour les patients adultes insuffisants rénaux ou
hépatiques présentant une HAV
Paramètre
Classification
Dose
(mg)
Insuffisance rénale
(1)
Légère/modérée*
50
Sévère**
25
IRT
Non recommandé
Insuffisance hépatique
(2)
Légère*
50
Modérée**
25
Sévère
Non recommandé
1. Légère/modérée : DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m
2
; sévère : DFGe de 15 à
29 mL/min/1,73 m
2
; IRT : DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
.
2. Légère : classe A de Child-Pugh ; modérée : classe B de Child-Pugh ; sévère : classe C de
Child-Pugh.
* Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée ou d’une insuffisance
hépatique légère recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose
recommandée est de 25 mg au maximum.
** Non recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère ou d’une
insuffisance hépatique modérée recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A.
Le tableau suivant fournit la dose journalière recommandée pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans
à moins de 18 ans insuffisants rénaux ou hépatiques présentant une HDN et pesant au moins 35 kg (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau 2 : Dose journalière recommandée pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans à moins
de 18 ans insuffisants rénaux ou hépatiques présentant une HDN et pesant au moins 35 kg
Paramètre
Classification
Dose initiale
(mg)
Dose maximale
(mg)
Insuffisance rénale
(1)
Légère/modérée*
25
50
Sévère**
25
25
IRT
Non recommandé
Insuffisance hépatique
(2)
Légère*
25
50
Modérée**
25
25
Sévère
Non recommandé
1. Légère/modérée : DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m
2
; sévère : DFGe de 15 à
29 mL/min/1,73 m
2
; IRT : DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
. Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.
mL.
2. Légère : classe A de Child-Pugh ; modérée : classe B de Child-Pugh ; sévère : classe C de
Child-Pugh.
* Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée ou d’une insuffisance
hépatique légère recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose
recommandée ne doit pas être supérieure à la dose initiale.
** Non recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère ou d’une
insuffisance hépatique modérée recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A.
Sexe
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en fonction du sexe.
Population pédiatrique
Hyperactivité vésicale
La sécurité et l’efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 18 ans présentant une HAV
n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
5
Hyperactivité détrusorienne neurogène
La sécurité et l’efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas encore été
établies.
Mode d’administration
Hyperactivité vésicale chez l’adulte
Le comprimé doit être pris avec une boisson ; les comprimés doivent être avalés entiers et ne pas être
croqués, fractionnés ou écrasés. Il peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Hyperactivité détrusorienne neurogène dans la population pédiatrique
Le comprimé doit être pris avec une boisson ; les comprimés doivent être avalés entiers et ne pas être
croqués, fractionnés ou écrasés. Ils doivent être pris pendant les repas.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Hypertension artérielle sévère non contrôlée définie par une pression artérielle systolique
≥ 180 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 110 mm Hg.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale
Betmiga n’a pas été étudié chez les patients atteints d’IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
) ou chez les
patients sous hémodialyse) et son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population. Les
données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe de
15 à 29 mL/min/1,73 m
2
) ; une posologie de 25 mg une fois par jour est recommandée dans cette
population sur la base d’une étude de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). L’utilisation de ce
médicament n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe
de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir
rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
Betmiga n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-
Pugh) et son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population. L’utilisation de ce
médicament n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée
(classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique
4.5).
Hypertension artérielle
Hyperactivité vésicale chez l’adulte
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle. Il convient de mesurer la pression artérielle à
l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron, en particulier chez les patients
atteints d’hypertension artérielle. Les données sont limitées chez les patients atteints d’hypertension
artérielle de stade 2 (pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique
≥ 100 mm Hg).
Hyperactivité détrusorienne neurogène dans la population pédiatrique
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. Les augmentations
de la pression artérielle peuvent être plus importantes chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans)
que chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). Il convient de mesurer la pression artérielle
à l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.
6
Patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis
Betmiga, à des doses thérapeutiques, n’a pas démontré d’allongement significatif du QT dans les essais
cliniques (voir rubrique 5.1). Cependant, comme les patients ayant des antécédents connus
d’allongement de l’intervalle QT ou les patients traités par des médicaments connus pour allonger
l’intervalle QT, n’étaient pas inclus dans ces études cliniques, les effets du mirabegron chez ces patients
ne sont pas connus. La prudence est recommandée lorsque mirabegron est administré chez ces patients.
Patients présentant une obstruction sous vésicale et patients prenant des médicaments antimuscariniques
pour une HAV
Une rétention urinaire, chez des patients ayant une obstruction sous vésicale et chez des patients prenant
des médicaments antimuscariniques pour le traitement d’une HAV, a été observée après
commercialisation chez des patients prenant du mirabegron. Une étude clinique contrôlée de tolérance
chez des patients ayant une obstruction sous vésicale n’a pas démontré une rétention urinaire augmentée
chez les patients traités par Betmiga ; cependant, Betmiga doit être administré avec précaution chez les
patients ayant une obstruction sous vésicale significative. Betmiga doit également être administré avec
précaution chez les patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d’une HAV.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Données in vitro
Le mirabegron est transporté et métabolisé par plusieurs voies. Le mirabegron est un substrat du
cytochrome P450 (CYP) 3A4, du CYP2D6, de la butyrylcholinestérase, des uridines diphospho-
glucuronosyltransférases (UGT), du transporteur du flux sortant glycoprotéine P (P-gp) et des
transporteurs du flux entrant de cations organiques (TCO) TCO1, TCO2 et TCO3. Les études du
mirabegron réalisées avec des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP humain
recombinantes ont montré que le mirabegron est un inhibiteur modéré et temps-dépendant du CYP2D6
et qu’il est un inhibiteur faible du CYP3A. Aux concentrations élevées, le transport des médicaments
par la P-gp a été inhibé par le mirabegron.
Données in vivo
Interactions médicamenteuses
L’effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du mirabegron et l’effet du
mirabegron sur la pharmacocinétique d’autres médicaments ont été examinés dans des études à dose
unique et à des doses répétées. La plupart des interactions médicamenteuses ont été étudiées en utilisant
une dose de 100 mg de mirabegron administrée sous forme de comprimés à libération prolongée
(formulation OCAS : « oral controlled absorption system »). Les études d’interactions du mirabegron
avec le métoprolol et la metformine ont été réalisées avec une dose de 160 mg de mirabegron à libération
immédiate (LI).
Il n’est pas prévu d’interactions cliniquement pertinentes entre le mirabegron et les médicaments
inhibiteurs et inducteurs des transporteurs ou des substrats de l’une des isoenzymes du cytochrome P450
(CYP), à l’exception de l’effet inhibiteur du mirabegron sur le métabolisme des substrats du CYP2D6.
Effets des inhibiteurs enzymatiques
L’exposition au mirabegron (AUC) a augmenté de 1,8 fois en présence d’un inhibiteur puissant du
CYP3A/P-gp kétoconazole chez des volontaires sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
quand Betmiga est associé avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou P-gp. Cependant, chez les patients
atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m
2
) ou atteints
d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), recevant concomitamment des inhibiteurs
puissants du CYP3A, tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir et la clarithromycine, la dose
recommandée est de 25 mg par jour, indifféremment pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).
Betmiga n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe de
15 à 29 mL/min/1,73 m
2
) ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B
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de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Effets des inducteurs enzymatiques
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A ou du P-gp diminuent les concentrations plasmatiques
du mirabegron. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire quand le mirabegron est administré avec
de la rifampicine ou d’autres inducteurs du CYP3A ou du P-gp aux doses thérapeutiques.
Polymorphisme du CYP2D6
Le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l’exposition plasmatique moyenne au
mirabegron (voir rubrique 5.2.). Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6
n’est pas prévue et n’a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n’est nécessaire
en cas d’administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients qui sont des métaboliseurs
lents pour le CYP2D6.
Effets du mirabegron sur les substrats du CYP2D6
Chez des volontaires sains, l’effet inhibiteur du mirabegron vis-à-vis du CYP2D6 est modéré et l’activité
du CYP2D6 est rétablie dans les 15 jours suivant l’arrêt du mirabegron. Des doses quotidiennes répétées
de mirabegron à libération immédiate ont entraîné une augmentation de 90 % de la C
max
et une
augmentation
de 229 % de l’AUC d’une dose unique de métoprolol. Des doses quotidiennes répétées de
mirabegron ont entrainé une augmentation de 79 % de la C
max
et une augmentation
de 241 % de l’AUC
d’une dose unique de désipramine.
La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante du mirabegron avec des
médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2D6,
tels que la thioridazine, les antiarythmiques de type 1C (par exemple flécaïnide, propafénone) et les
antidépresseurs tricycliques (par exemple imipramine, désipramine). La prudence est également
recommandée en cas d’administration concomitante du mirabegron avec des substrats du CYP2D6 dont
les doses sont individuellement titrées.
Effets du mirabegron sur les transporteurs
Le mirabegron est un inhibiteur faible du P-gp. Les valeurs de la C
max
et de l’AUC du mirabegron sont
augmentées, respectivement, de 29 % et 27 % chez les volontaires sains avec la digoxine, un substrat de
la P-gp. En cas d’instauration d’un traitement par le mirabegron en association avec la digoxine, la dose
initiale de digoxine doit être la plus faible possible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être
surveillées et utilisées pour la titration de la dose de digoxine jusqu’à l’obtention de l’effet clinique
souhaité. Le potentiel d’inhibition du P-gp par mirabegron doit être pris en considération quand Betmiga
est associé avec des substrats sensibles de la P-gp comme par exemple le dabigatran.
Autres interactions
Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée quand le mirabegron était administré en
association avec de la solifénacine, de la tamsulosine, de la warfarine, de la metformine ou des
contraceptifs oraux de type combiné contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel à des doses
thérapeutiques. Une adaptation posologique n’est pas recommandée.
Une augmentation de l’exposition au mirabegron liée à des interactions médicamenteuses peut favoriser
une augmentation du rythme cardiaque.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.
8
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Betmiga n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Grossesse
Il n’existe pas de données voire des données limitées sur l'utilisation de mirabegron chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Betmiga n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Le mirabegron est excrété dans le lait chez les rongeurs et il est donc prévisible qu’il soit présent dans
le lait maternel (voire rubrique 5.3). Il n’a pas été mené d’études pour évaluer l’effet du mirabegron sur
la lactation chez la femme, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité.
Betmiga ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Il n’a pas été observé d’effets liés au traitement sur la fertilité chez les animaux recevant le mirabegron
(voir rubrique 5.3). L’effet du mirabegron sur la fertilité humaine n’a pas été établi.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Betmiga n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance de Betmiga a été évaluée chez 8 433 patients adultes souffrant d’une hyperactivité vésicale
(HAV), dont 5 648 patients ayant reçu au moins une dose de mirabegron dans le programme clinique de
phases II/III et 622 patients ayant reçu Betmiga pendant au moins un an (365 jours). Dans les trois études
de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo d’une durée de 12 semaines, 88 % des patients
ont terminé le traitement par ce médicament et 4 % des patients l’ont arrêté en raison d’événements
indésirables. La sévérité de la plupart des effets indésirables est légère à modérée.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients adultes traités par Betmiga 50 mg
au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo de 12 semaines sont
une tachycardie et des infections urinaires. La fréquence des tachycardies a été de 1,2 % chez les patients
recevant Betmiga 50 mg. La tachycardie a entraîné l’arrêt du traitement chez 0,1 % des patients traités
par Betmiga 50 mg. La fréquence d’infections urinaires a été de 2,9 % chez les patients recevant Betmiga
50 mg. Les infections urinaires n’ont entraîné l’arrêt du traitement chez aucun patient traité par Betmiga
50 mg. Les effets indésirables graves incluaient une fibrillation auriculaire (0,2%).
Le type et la sévérité des effets indésirables observés pendant l’étude contrôlée versus comparateur actif
(antimuscarinique) d’une durée d’un an (étude à long terme) ont été similaires à ceux observés dans les
trois études de phase III en double aveugle versus placebo de 12 semaines.
9
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec mirabegron chez des adultes
présentant une HAV dans les trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo de
12 semaines.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
10
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
déterminée
sur la base
des données
disponibles)
Infection
urinaire
Infection
vaginale
Cystite
Insomnie*
État
confusionnel*
Céphalée*
Sensation
vertigineuse*
Œdème
palpébral
Tachycardie
Palpitations
Fibrillation
auriculaire
Crise
d’hypertension
*
Nausées*
Constipation*
Diarrhée*
Dyspepsie
Gastrite
Œdème
labial
Augmentation
des GGT
Augmentation
des ASAT
Augmentation
des ALAT
Urticaire
Éruption
cutanée
Éruption
maculeuse
Éruption
papuleuse
Prurit
Vascularite
leucocytocl
asique
Purpura
Angiœdème
*
Œdème
articulaire
Rétention
urinaire*
Prurit vulvo-
vaginal
11
Augmentation
de la pression
artérielle
*observé après commercialisation
Population pédiatrique
La sécurité du mirabegron en comprimés et en suspension buvable a été évaluée chez 86 patients
pédiatriques âgés de 3 à moins de 18 ans présentant une HDN, dans une étude de titration de dose de
52 semaines multicentrique, contrôlée par rapport à la valeur initiale. Les effets indésirables observés
les plus fréquents rapportés dans la population pédiatrique ont été l’infection urinaire, la constipation et
les nausées.
Chez les patients pédiatriques présentant une HDN, aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté.
Globalement, le profil de tolérance chez les enfants et les adolescents est similaire à celui observé chez
les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des monodoses de mirabegron allant jusqu’à 400 mg ont été administrées à des volontaires adultes sains.
A cette dose, les événements indésirables rapportés ont inclus des palpitations (1 sujet sur 6) et une
augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 100 battements par minute (bpm) (3 sujets sur 6).
Chez des volontaires adultes sains, des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression
artérielle systolique ont été observées après l’administration de doses répétées de mirabegron allant
jusqu’à 300 mg par jour pendant 10 jours.
Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une
surveillance de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : urologique, médicaments pour la pollakiurie et l’incontinence urinaire,
code ATC : G04BD12
Mécanisme d’action
Le mirabegron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Le mirabegron a
induit le relâchement du détrusor chez le rat et du tissu humain isolé, augmenté les concentrations
d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans le tissu vésical de rat et exercé un effet myorelaxant
sur la vessie dans des modèles de fonction vésicale chez le rat. Le mirabegron a augmenté le volume
mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions non mictionnelles, sans avoir d’effet sur la
pression mictionnelle ou le volume d’urine résiduel dans des modèles d’hyperactivité vésicale chez le
rat. Le mirabegron a diminué la fréquence des mictions dans un modèle chez le singe. Ces résultats
12
indiquent que le mirabegron améliore la fonction de remplissage vésical en stimulant les récepteurs bêta-
3-adrénergiques de la vessie.
Lorsque l’urine s’accumule dans la vessie pendant la phase de remplissage, la stimulation du système
nerveux sympathique prédomine. La noradrénaline est libérée par les terminaisons nerveuses, ce qui
entraîne essentiellement l’activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques dans le muscle vésical et donc
le relâchement du détrusor. Pendant la phase mictionnelle, la vessie est contrôlée essentiellement par le
système nerveux parasympathique. L’acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses pelviennes,
stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3, ce qui induit la contraction de la vessie. L’activation de
la voie M2 inhibe également l’augmentation de l’AMPc induite par les récepteurs bêta 3-adrénergiques.
Par conséquent, la stimulation de ces récepteurs ne devrait pas interférer avec le processus mictionnel.
Cela a été confirmé chez des rats présentant une obstruction partielle de l’urètre, chez lesquels le
mirabegron a diminué la fréquence des contractions non mictionnelles sans modifier le volume
mictionnel, la pression mictionnelle ou le volume d’urine résiduel.
Effets pharmacodynamiques
Urodynamique
Betmiga administré aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines chez des
hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale
(OSV) n’a pas eu d’effet sur les paramètres cystométriques et il a été bien toléré. Les effets du
mirabegron sur le débit urinaire maximum et sur la pression du détrusor au débit maximum ont été
évalués dans cette étude urodynamique menée chez 200 hommes présentant des SBAU/OSV.
L’administration du mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines
n’a pas eu d’effet négatif sur le débit maximum ou la pression du détrusor au débit maximum. Dans cette
étude chez des patients masculins souffrant de SBAU/OSV, la variation moyenne ajustée (erreur
standard) du volume du résidu post mictionnel entre l’état initial et la fin du traitement était de 0,55 mL
(10,702), 17,89 mL (10,190), 30,77 mL (10,598) pour les groupes placebo, mirabegron 50 mg et
mirabegron 100 mg.
Effet sur l’intervalle QT
Betmiga aux doses de 50 mg ou 100 mg n’a pas eu d’effet sur l’intervalle QT corrigé individuellement
pour la fréquence cardiaque (intervalle QTcI) que ce soit dans la population totale étudiée ou chez les
patients de chacun des deux sexes.
Une étude approfondie portant sur l’intervalle QT (TQT) (n=164 hommes volontaires sains et
n=153 femmes volontaires saines d’un âge moyen de 33 ans) a été menée pour évaluer l’effet de
l’administration orale répétée du mirabegron à la dose indiquée (50 mg une fois par jour) et à deux doses
supra-thérapeutiques (100 mg et 200 mg une fois par jour) sur l’intervalle QTcI. Les doses supra-
thérapeutiques représentent environ 2,6 et 6,5 fois respectivement l’exposition à la dose thérapeutique.
Une dose unique de 400 mg de moxifloxacine a été utilisée comme contrôle positif. Chaque palier de
dose de mirabegron et de moxifloxacine a été évalué dans des groupes de traitement séparés incluant
chacun un contrôle par placebo (plan croisé en groupes parallèles). Chez les hommes et les femmes
recevant le mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg, la limite supérieure de l’intervalle de confiance
unilatéral à 95 % n’a excédé 10 msec à aucun temps d’évaluation pour la plus grande différence
moyenne de l’intervalle QTcI par rapport au placebo à un temps d’évaluation donné. Chez les femmes
recevant le mirabegron à la dose de 50 mg, la différence moyenne de l’intervalle QTcI par rapport au
placebo 5 heures après la dose a été de 3,67 msec (limite supérieure de l’IC95 % unilatéral : 5,72 msec).
Chez les hommes, la différence a été de 2,89 msec (limite supérieure de l’IC95 % unilatéral : 4,90 msec).
A la dose de 200 mg de mirabegron, l’intervalle QTcI n’a excédé 10 msec à aucun temps d’évaluation
chez les hommes, tandis que chez les femmes, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral
à 95 % n’a pas excédé 10 msec entre 0,5 et 6 heures, avec une différence maximale par rapport au
placebo après 5 heures, où l’effet moyen a été de 10,42 msec (limite supérieure de l’IC à 95 % unilatéral,
13,44 msec). Les résultats pour les intervalles QTcF et QTcIf ont concordé avec ceux observés pour le
QTcI.
13
Dans cette étude TQT, le mirabegron a induit une augmentation dose-dépendante de la fréquence
cardiaque sur l’ECG dans l’intervalle des doses de 50 mg à 200 mg étudiées. Chez les volontaires sains,
la différence moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été de 6,7 bpm avec
le mirabegron 50 mg à 17,3 bpm avec le mirabegron 200 mg.
Effets sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez les patients adultes présentant une
hyperactivité vésicale
Chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale (âge moyen = 59 ans) inclus dans les trois études de
phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, recevant Betmiga 50 mg une
fois par jour, il a été observé une augmentation de la différence moyenne par rapport au placebo
d’environ 1 bpm pour la fréquence cardiaque et d’environ 1 mmHg ou moins pour la pression artérielle
systolique/diastolique (PAS/PAD). Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression
artérielle sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Effets sur la pression artérielle chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. Les augmentations
de la pression artérielle peuvent être plus importantes chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans)
que chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). Il convient de mesurer la pression artérielle
à l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.
Effet sur la pression intraoculaire (PIO)
Chez des volontaires adultes sains, le mirabegron administré à raison de 100 mg une fois par jour n’a
pas entraîné d’augmentation de la PIO après 56 jours de traitement. Dans une étude de phase I menée
pour évaluer l’effet de Betmiga sur la PIO à l’aide d’un tonomètre à aplanation de Goldmann chez
310 volontaires sains, la dose de mirabegron 100 mg a été non inférieure au placebo pour le critère
principal, à savoir la différence moyenne de la PIO moyenne mesurée à J 56 par rapport à l’état initial ;
la limite supérieure de l’IC95 % bilatéral de la différence entre le mirabegron 100 mg et le placebo a été
de 0,3 mmHg.
Efficacité et sécurité cliniques
Hyperactivité vésicale chez des patients adultes
L’efficacité du mirabegron a été évaluée dans le traitement de l’hyperactivité vésicale caractérisée par
des symptômes d’impériosité urinaire et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire dans trois
études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, chacune d’une durée de
12 semaines. Des femmes (72 %) et des hommes (28 %) d’un âge moyen de 59 ans (extrêmes : 18-
95 ans) ont été inclus. La population étudiée était composée d’environ 48 % de patients naïfs de
traitement antimuscarinique et d’environ 52 % de patients traités antérieurement par un médicament
antimuscarinique. Dans l’une de ces études, 495 patients ont reçu un contrôle actif (toltérodine,
formulation à libération prolongée).
Les co-critères principaux d’efficacité étaient (1) la variation du nombre moyen d’épisodes
d’incontinence par 24 heures entre l’état initial et la fin du traitement et (2) la variation du nombre moyen
de mictions par 24 heures entre l’état initial et la fin du traitement, sur la base d’un calendrier mictionnel
rempli pendant 3 jours consécutifs. Le mirabegron a induit des améliorations significatives,
statistiquement supérieures par rapport au placebo pour les deux co-critères principaux et pour les
critères secondaires (voir tableaux 3 et 4).
14
Tableau 3 : Co-critères principaux d’efficacité et critères secondaires d’efficacité sélectionnés
pour les études combinées mesurés à la fin du traitement chez les adultes
Paramètre
Etudes combinées
(046, 047, 074)
Placebo
Mirabegron
50 mg
Nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)
n
878
862
Valeur initiale moyenne
2,73
2,71
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-1,10
-1,49
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
-0,40 (-0,58 ; -0,21)
Valeur p
--
< 0,001‡
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)
n
1 328
1 324
Valeur initiale moyenne
11,58
11,70
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-1,20
-1,75
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
-0,55 (-0,75 ; -0,36)
Valeur p
--
< 0,001‡
Volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)
n
1 328
1 322
Valeur initiale moyenne
159,2
159,0
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
9,4
21,4
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
11,9 (8,3 ; 15,5)
Valeur p
--
< 0,001‡
Intensité moyenne des épisodes d’impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)
n
1 325
1 323
Valeur initiale moyenne
2,39
2,42
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-0,15
-0,26
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
-0,11 (-0,16 ; -0,07)
Valeur p
--
< 0,001‡
Nombre moyen d’épisodes d’incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I)
(critère secondaire)
n
858
834
Valeur initiale moyenne
2,42
2,42
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-0,98
-1,38
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
-0,40 (-0,57 ; -0,23)
Valeur p
--
< 0,001‡
15
Paramètre
Etudes combinées
(046, 047, 074)
Placebo
Mirabegron
50 mg
Nombre moyen d’épisodes d’urgenturie de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère
secondaire)
n
1 324
1 320
Valeur initiale moyenne
5,61
5,80
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-1,29
-1,93
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
-0,64 (-0,89 ; -0,39)
Valeur p
--
< 0,001‡
Satisfaction vis-à-vis du traitement - Echelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)
n
1 195
1 189
Valeur initiale moyenne
4,87
4,82
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
1,25
2,01
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC
95 %)
--
0,76 (0,52 ; 1,01)
Valeur p
--
< 0,001†
Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074
(Europe/Amérique du Nord).
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et l’étude.
† Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins
une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles
dans le calendrier mictionnel au début de l’étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d’incontinence
dans le calendrier mictionnel au début de l’étude.
IC : intervalle de confiance
16
Tableau 4 : Co-critères principaux d’efficacité et critères secondaires d’efficacité sélectionnés
pour les études 046, 047 et 074 mesurés à la fin du traitement chez les adultes
17
Paramètre
Etude 046
Etude 047
Etude 074
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegro
n
50 mg
Nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)
n
291
293
300
325
312
262
257
Valeur
initiale
moyenne
2,67
2,83
2,63
3,03
2,77
2,43
2,51
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
-1,17
-1,57
-1,27
-1,13
-1,47
-0,96
-1,38
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
-0,41
-0,10
--
-0,34
--
-0,42
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(-0,72 ;
-0,09)
(-0,42 ; 0,21)
--
(-0,66 ;
-0,03)
--
(-0,76 ;
-0,08)
Valeur p
--
0,003‡
0,11
--
0,026‡
--
0,001‡
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)
n
480
473
475
433
425
415
426
Valeur
initiale
moyenne
11,71
11,65
11,55
11,51
11,80
11,48
11,66
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
-1,34
-1,93
-1,59
-1,05
-1,66
-1,18
-1,60
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
-0,60
-0,25
--
-0,61
--
-0,42
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(-0,90 ;
-0,29)
(-0,55 ; 0,06)
--
(-0,98 ;
-0,24)
--
(-0,76 ;
-0,08)
Valeur p
--
< 0,001‡
0,11
--
0,001‡
--
0,015‡
Volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)
n
480
472
475
433
424
415
426
Valeur
initiale
moyenne
156,7
161,1
158,6
157,5
156,3
164,0
159,3
18
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
12,3
24,2
25,0
7,0
18,2
8,3
20,7
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
11,9
12,6
--
11,1
--
12,4
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(6,3 ; 17,4)
(7,1 ; 18,2)
--
(4,4 ; 17,9)
--
(6,3 ; 18,6)
Valeur p
--
< 0,001‡
< 0,001†
--
0,001‡
--
< 0,001‡
Intensité moyenne des épisodes d’impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)
n
480
472
473
432
425
413
426
Valeur
initiale
moyenne
2,37
2,40
2,41
2,45
2,45
2,36
2,41
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
-0,22
-0,31
-0,29
-0,08
-0,19
-0,15
-0,29
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
-0,09
-0,07
--
-0,11
--
-0,14
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(-0,17 ;
-0,02)
(-0,15 ; 0,01)
--
(-0,18 ;
-0,04)
--
(-0,22 ; 0,06)
Valeur p
--
0,018†
0,085
--
0,004†
--
<0,001§
Nombre moyen d’épisodes d’incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I) (critère
secondaire)
n
283
286
289
319
297
256
251
Valeur
initiale
moyenne
2,43
2,52
2,37
2,56
2,42
2,24
2,33
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
-1,11
-1,46
-1,18
-0,89
-1,32
-0,95
-1,33
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
-0,35
-0,07
--
-0,43
--
-0,39
19
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(-0,62 ;
-0,05)
(-0,38 ;
-0,33)
--
(-0,72 ; 0,15)
--
(-0,69 ;
-0,08)
Valeur p
--
0,003†
0,26
--
0,005†
--
0,002§
Nombre moyen d’épisodes d’impériosité urinaire de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère
secondaire)
n
479
470
472
432
424
413
426
Valeur
initiale
moyenne
5,78
5,72
5,79
5,61
5,90
5,42
5,80
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
-1,65
-2,25
-2,07
-0,82
-1,57
-1,35
-1,94
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
-0,60
-0,42
--
-0,75
--
-0,59
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(-1,02 ; -
0,18)
(-0,84 ;
-0,00)
--
(-1,20 ;
-0,30)
--
(-1,01 ;
-0,16)
Valeur p
--
0,005†
0,050†
--
0,001†
--
0,007§
Satisfaction vis-à-vis du traitement - Echelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)
n
428
414
425
390
387
377
388
Valeur
initiale
moyenne
4,11
3,95
3,87
5,5
5,4
5,13
5,13
Variation
moyenne
par
rapport à
la valeur
initiale*
1,89
2,55
2,44
0,7
1,5
1,05
1,88
Différence
moyenne
par
rapport
au
placebo*
--
0,66
0,55
--
0,8
--
0,83
Intervalle
de
confiance
à 95 %
--
(0,25 ; 1,07)
(0,14 ; 0,95)
--
(0,4 ; 1,3)
--
(0,41 ; 1,25)
Valeur p
--
0,001†
0,008†
--
< 0,001†
--
< 0,001†
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et la région géographique.
† Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
§ Pas statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins
une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles
dans le calendrier mictionnel au début de l’étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
20
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d’incontinence
dans le calendrier mictionnel au début de l’étude.
Betmiga 50 mg une fois par jour a été efficace au premier temps d’évaluation après 4 semaines et
l’efficacité a été maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines. Une étude à long
terme randomisée, versus contrôle actif, a démontré que l’efficacité était maintenue sur une période de
traitement d’un an.
Amélioration subjective de la qualité de vie liée à la santé
Dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, le
traitement des symptômes d’hyperactivité vésicale par le mirabegron administré une fois par jour s’est
accompagné d’une amélioration statistiquement significative des mesures suivantes de la qualité de vie
liée à la santé par rapport au placebo : satisfaction vis-à-vis du traitement et gêne liée aux symptômes.
Efficacité chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale ayant reçu ou non un traitement
antimuscarinique antérieurement
L’efficacité a été démontrée chez les patients ayant reçu ou non un médicament antimuscarinique
antérieurement pour le traitement de l’hyperactivité vésicale. De plus, le mirabegron a été efficace chez
les patients qui avaient arrêté le traitement antimuscarinique antérieur en raison d’un effet insuffisant
(voir tableau 5).
21
Tableau 5 : Co-critères principaux d’efficacité chez les patients adultes souffrant d’hyperactivité
vésicale et ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur
Paramètre
Etudes combinées
(046, 047, 074)
Etude 046
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Patients ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur
Nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures (FAS-I)
n
518
506
167
164
160
Valeur initiale moyenne
2,93
2,98
2,97
3,31
2,86
Variation moyenne par rapport
à la valeur initiale*
-0,92
-1,49
-1,00
-1,48
-1,10
Différence moyenne par
rapport au placebo*
--
-0,57
--
-0,48
-0,10
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-0,81 ;
-0,33)
--
(-0,90 ;
-0,06)
(-0,52 ;
0,32)
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)
n
704
688
238
240
231
Valeur initiale moyenne
11,53
11,78
11,90
11,85
11,76
Variation moyenne par rapport
à la valeur initiale*
-0,93
-1,67
-1,06
-1,74
-1,26
Différence moyenne par
rapport au placebo*
--
-0,74
--
-0,68
-0,20
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-1,01 ;
-0,47)
--
(-1,12 ;
-0,25)
(-0,64 ;
0,23)
Patients traités préalablement par un antimuscarinique et ayant arrêté ce dernier en raison
d’un effet insuffisant
Nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures (FAS-I)
n
336
335
112
105
102
Valeur initiale moyenne
3,03
2,94
3,15
3,50
2,63
Variation moyenne par rapport
à la valeur initiale*
-0,86
-1,56
-0,87
-1,63
-0,93
Différence moyenne par
rapport au placebo*
--
-0,70
--
-0,76
-0,06
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-1,01 ;
-0,38)
--
(-1,32 ;
-0,19)
(-0,63 ;
0,50)
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)
n
466
464
159
160
155
Valeur initiale moyenne
11,60
11,67
11,89
11,49
11,99
Variation moyenne par rapport
à la valeur initiale*
-0,86
-1,54
-1,03
-1,62
-1,11
Différence moyenne par
rapport au placebo*
--
-0,67
--
-0,59
-0,08
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-0,99 ;
-0,36)
--
(-1,15 ;-0,04)
(-0,64 ;
0,47)
Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074
(Europe/Amérique du Nord).
*Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, l’étude, le sous-groupe, le sous-
groupe de l’interaction du traitement pour les études combinées et moyenne des moindres carrés ajustée
pour la valeur initiale, le sexe, la région géographique, le sous-groupe, le sous-groupe de l’interaction
du traitement pour l’étude 046.
22
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins
une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles
dans le calendrier mictionnel au début de l’étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d’incontinence
dans le calendrier mictionnel au début de l’étude.
Hyperactivité détrusorienne neurogène chez les patients pédiatriques
L’efficacité du mirabegron en comprimés et en suspension buvable a été évaluée dans une étude de
titration de dose pour le traitement de patients pédiatriques présentant une HDN, de 52 semaines,
multicentrique, en ouvert, contrôlée par rapport à la valeur initiale. Les patients avaient été diagnostiqués
avec une HDN avec contractions involontaires du détrusor et augmentation de la pression du détrusor
supérieure à 15 cm H
2
O et avaient effectué un cathétérisme intermittent aseptique (CIA). Les patients
dont le poids était ≥ 35 kg ont reçu des comprimés et ceux dont le poids était < 35 kg (ou ≥ 35 kg, mais
qui n’étaient pas en mesure de tolérer les comprimés) ont reçu la suspension buvable. Tous les patients
ont pris le mirabegron par voie orale une fois par jour pendant les repas. La dose initiale (PED25) était
d’un comprimé de 25 mg ou de 3 à 6 mL de suspension buvable (en fonction du poids du patient). Cette
dose a été augmentée à un comprimé de 50 mg (PED50) ou à 6 à 11 mL de suspension buvable (en
fonction du poids corporel du patient). La période d’ajustement posologique était de 8 semaines au
maximum, suivie d’une période de dose d’entretien d’au moins 52 semaines.
Au total, 86 patients âgés de 3 à moins de 18 ans ont reçu le mirabegron. Parmi eux, 71 patients ont pris
le traitement jusqu’à la semaine 24 et 70 l’ont pris pendant 52 semaines. Des mesures urodynamiques
valides ont été obtenues chez 68 patients au total dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité. La
population étudiée était composée de 39 patients (45,3 %) de sexe masculin et 47 patients (54,7 %) de
sexe féminin. La dose d'entretien optimisée était la dose maximale pour 94 % de la population étudiée
et la dose initiale pour 6 % des patients.
Les antécédents médicaux les plus fréquents (constatés chez plus de 10 % de tous les patients) liés à une
HDN chez les enfants et les adolescents participant à l’étude étaient une anomalie congénitale du
système nerveux central (54,5 % et 48,4 %, respectivement), un myéloméningocèle (27,3 % et 19,4 %,
respectivement) et un spina bifida (10,9 % et 12,9 %, respectivement). 12,9 % des adolescents étaient
atteints d’une lésion de la moelle épinière.
Le critère principal d’efficacité était la variation de la capacité cystométrique maximale (CCM) entre
l'état initial et 24 semaines de traitement par mirabegron. Des améliorations de la CCM ont été observées
dans tous les groupes de patients (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Critère principal d’efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Paramètre
Enfants
âgés de 3 à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Capacité cystométrique maximale (mL)
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
158,6 (94,5)
230,7 (129,1)
72,0 (87,0)
(45,2 ; 98,8)
238,9 (99,1)
352,1 (125,2)
113,2 (82,9)
(78,9 ; 147,4)
* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des
valeurs de CCM valides à l’état initial et à la semaine 24.
Les critères secondaires d’efficacité étaient la variation, par rapport à la valeur initiale, de la compliance
vésicale, du nombre de contractions du détrusor hyperactif, de la pression du détrusor en fin de
remplissage de la vessie, du volume vésical avant la première contraction du détrusor, du volume
urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme et du nombre d’épisodes de fuites par jour après
24 semaines de traitement par mirabegron (voir Tableau 7).
23
Tableau 7 : Critères secondaires d’efficacité chez les patients pédiatriques présentant une
HDN
Paramètre
Enfants
âgés de 3 à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Compliance vésicale (ml/cm H
2
O)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
14,5 (50,7)
29,6 (52,8)
14,6 (42,0)
(-0,3 ; 29,5)
11,0 (10,0)
23,8 (15,3)
13,5 (15,0)
(6,7 ; 20,4)
Nombre de contractions du détrusor hyperactif (> 15 cm H
2
O)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
3,0 (3,8)
1,0 (2,2)
-1,8 (4,1)
(-3,2 ; -0,4)
2,0 (2,9)
1,4 (2,3)
-0,7 (3,8)
(-2,4 ; 0,9)
Pression du détrusor (cm H
2
O) en fin de remplissage de la vessie†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
42,2 (26,2)
25,6 (21,2)
-18,1 (19,9)
(-24,8 ; -11,3)
38,6 (17,9)
27,8 (27,8)
-13,1 (19,9)
(-22,0 ; -4,3)
Volume vésical avant la première contraction du détrusor (> 15 cm H
2
O)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
115,8 (87,0)
207,9 (97,8)
93,1 (88,1)
(64,1 ; 122,1)
185,2 (121,2)
298,7 (144,4)
121,3 (159,8)
(53,8 ; 188,8)
Volume urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme (mL)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
300,1 (105,7)
345,9 (84,6)
44,2 (98,3)
(13,2 ; 75,2)
367,5 (119,0)
449,9 (146,6)
81,3 (117,7)
(30,4 ; 132,3)
Nombre d’épisodes de fuites par jour†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
3,2 (3,7)
0,7 (1,2)
-2,0 (3,2)
(-3,2 ; -0,7)
1,8 (1,7)
0,9 (1,2)
-1,0 (1,1)
(-1,5 ; -0,5)
* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des
valeurs de CCM valides à l’état initial et à la semaine 24.
† Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l’état
initial et à la semaine 24 ; compliance vésicale : n = 33/21 ; nombre de contractions du détrusor
hyperactif : n = 36/22 ; pression du détrusor en fin de remplissage de la vessie : n = 36/22 ;
volume vésical avant la première contraction du détrusor : n = 38/24 ; volume urinaire quotidien
maximal recueilli par cathétérisme: n = 41/23 ; nombre d’épisodes de fuites par jour : n = 26/21.
Les critères d’évaluation des questionnaires complétés par le patient ou le médecin comprenaient
l’acceptabilité, la variation par rapport à la valeur initiale du questionnaire PIN-Q (Pediatric
Incontinence Questionnaire), la variation par rapport à la valeur initiale sur l'échelle PGI-S (Patient
Global Impression of Severity Scale) et le questionnaire CGI-C (Clinician Global Impression of Change)
(voir Tableau 8).
24
Tableau 8 : Critères d’évaluation des questionnaires complétés par le patient ou le médecin
chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Paramètre
Enfants
âgés de 3 à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Score du Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
30,8 (15,7)
30,6 (15,2)
2,0 (10,5)
(-2,4 ; 6,4)
29,4 (14,6)
25,2 (15,5)
-4,9 (14,1)
(-11,3 ; 1,5)
Score total sur l'échelle Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à la valeur initiale
Intervalle de confiance à 95 %
2,2 (0,8)
2,6 (0,8)
0,3 (1,2)
(-0,1 ; 0,8)
2,3 (0,9)
3,0 (0,7)
0,6 (1,0)
(0,1 ; 1,0)
Score total du « Clinician Global Impression of Change » (CGI-C) à la semaine 24, N (%)†
Très nette amélioration
Nette amélioration
Légère amélioration
Pas de changement
Légère détérioration
Nette détérioration
Très nette détérioration
6 (14,6 %)
24 (58,5 %)
6 (14,6 %)
4 (9,8 %)
1 (2,4 %)
0
0
10 (41,7 %)
7 (29,2 %)
5 (20,8 %)
1 (4,2 %)
1 (4,2 %)
0
0
* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des
valeurs de CCM valides à l’état initial et à la semaine 24.
† Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l’état
initial et à la semaine 24. Score PIN-Q : n = 24/21, score PGI-S total : n = 25/22 ; score CGI-C
total à la semaine 24 : n = 41/24.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a exempté le laboratoire de l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Betmiga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le traitement de l’hyperactivité vésicale idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Adultes
Après administration orale du mirabegron chez des volontaires sains, la concentration plasmatique
maximale (C
max
) est atteinte en 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue augmente de 29 % pour la dose
de 25 mg jusqu’à 35 % pour la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la C
max
et de l’AUC augmentent
de façon plus que proportionnelle dans l’intervalle de doses testées. Dans la population adulte globale
d’hommes et de femmes, le doublement de la dose de 50 mg à 100 mg de mirabegron a entraîné une
augmentation d’environ 2,9 et 2,6 fois respectivement les valeurs de la C
max
et de l’AUC
0-24
, tandis
qu’une multiplication par 4 de la dose de 50 mg à 200 mg a augmenté d’environ 8,4 et 6,5 fois
respectivement les valeurs de la C
max
et l’AUC
0-24.
En cas d’administration de mirabegron une fois par
jour, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 7 jours. Après une administration de
mirabegron une fois par jour, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre est environ le double de
celle observée après une dose unique.
25
Population pédiatrique
Le T
max
médian du mirabegron après administration orale d’une dose unique de mirabegron comprimés
ou suspension buvable à des patients non à jeun est de 4 à 5 heures. L’analyse pharmacocinétique de la
population permet d’estimer que le T
max
médian du mirabegron comprimés ou suspension buvable à
l’état d’équilibre est de 3 à 4 heures.
La biodisponibilité de la suspension buvable est plus faible que celle du comprimé. Le rapport
d’exposition moyenne de la population (AUC
0-24
) de la suspension buvable par rapport au comprimé est
d’environ 45 %.
Effet des aliments sur l’absorption
Adultes
L’administration d’un comprimé de 50 mg avec un repas à haute teneur en lipides a diminué la C
max
et
l’AUC de respectivement 45 % et 17 %. Un repas à faible teneur en lipides a diminué la C
max
et l’AUC
du mirabegron de respectivement 75 % et 51 %. Dans les études de phase III, le mirabegron a été
administré pendant ou en dehors des repas et s’est révélé bien toléré et efficace. Par conséquent, le
mirabegron peut être pris pendant ou en dehors des repas à la dose recommandée.
Population pédiatrique
Le modèle pharmacocinétique de population permet d’estimer que l’AUC
0-24
à l’état d’équilibre des
patients recevant le mirabegron non à jeun est de 44,7 % par rapport à une dose équivalente administrée
à jeun. Cette valeur est cohérente avec les résultats de l’AUC
inf
observés dans les études conduites sur
les effets de l’alimentation sur une dose unique de mirabegron. Dans l’étude pédiatrique de phase 3, le
mirabegron a été administré au cours des repas et a démontré sa sécurité et son efficacité. Les doses
recommandées reposent sur les expositions prévues chez des patients non à jeun. Par conséquent, chez
les patients pédiatriques, le mirabegron doit être pris au cours des repas à la dose recommandée.
Distribution
Adultes
Le mirabegron est fortement distribué. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VAD) est
d’environ 1 670 l. Le mirabegron est lié aux protéines plasmatiques (à 71 % environ) et présente une
affinité modérée pour l’albumine et pour l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le mirabegron se distribue dans
les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de
14
C-mirabegron ont été environ 2 fois
supérieures aux concentrations plasmatiques.
Population pédiatrique
Le volume de distribution du mirabegron est relativement important et augmente proportionnellement
avec le poids corporel, conformément aux principes allométriques reposant sur l’analyse
pharmacocinétique de population. L’âge, le sexe et la population de patients n’ont eu aucun effet sur le
volume de distribution, après la prise en compte des différences potentielles de poids corporel.
Biotransformation
Le mirabegron est métabolisé par plusieurs voies impliquant une désalkylation, une oxydation, une
glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d’une dose
unique de
14
C-mirabegron, la molécule mère est le principal composant en circulation. Deux principaux
métabolites ont été identifiés dans le plasma humain d’adultes ; ce sont tous les deux des
glycuroconjugués de phase II qui représentent 16 % et 11 % de l’exposition totale. Ces métabolites ne
sont pas pharmacologiquement actifs.
26
Sur la base d’études in vitro, il est peu probable que le mirabegron inhibe le métabolisme des
médicaments concomitants métabolisés par les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 et CYP2E1 du cytochrome P450 car il n’inhibe pas l’activité de ces enzymes aux
concentrations cliniquement pertinentes. Le mirabegron n’est pas un inducteur du CYP1A2 ou des
CYP3A. Il n’est pas prévu que le mirabegron entraîne une inhibition cliniquement pertinente du
transport des médicaments par les TCO.
Bien que les études in vitro semblent suggérer une contribution du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le
métabolisme oxydatif du mirabegron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle
limité dans l’élimination globale. Les études in vitro et ex vivo ont montré l’implication de la
butyrylcholinestérase, de l’UGT et éventuellement de l’alcool déshydrogénase (ADH) dans le
métabolisme du mirabegron, en plus des CYP3A4 et CYP2D6.
Polymorphisme du CYP2D6
Après administration d’une dose unique de 160 mg d’une formulation de mirabegron à libération
immédiate (LI) chez les volontaires sains adultesayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats
du CYP2D6 (servant de substituts pour l’inhibition du CYP2D6), les valeurs moyennes de la C
max
et de
l’AUC
inf
ont été plus élevées de 14 % et 19 % que chez les métaboliseurs rapides, ce qui indique que le
polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l’exposition plasmatique moyenne au
mirabegron. Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n’est pas prévue et
n’a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n’est nécessaire en cas
d’administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients adultes qui sont des métaboliseurs
lents pour le CYP2D6.
Élimination
Adultes
La clairance corporelle totale (Cl
tot
) du plasma est d’environ 57 l/h. La demi-vie d’élimination terminale
(t
1/2
) est d’environ 50 heures. La clairance rénale (Cl
R
) est d’environ 13 l/h, soit près de 25 % de la Cl
tot
.
L’élimination rénale du mirabegron s’effectue essentiellement par sécrétion tubulaire active et filtration
glomérulaire. L’excrétion urinaire du mirabegron sous forme inchangée est dose-dépendante et elle est
de l’ordre de 6,0 % après une dose quotidienne de 25 mg à 12,2 % après une dose quotidienne de
100 mg. Après l’administration de 160 mg de
14
C-mirabegron chez des volontaires sains, environ 55 %
du radiomarqueur sont récupérés dans les urines et 34 % dans les fèces. Le mirabegron sous forme
inchangée représente 45 % de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le
mirabegron sous forme inchangée représente la majorité de la radioactivité fécale.
Population pédiatrique
Il a été estimé que la clairance du mirabegron augmente proportionnellement avec celle du poids corporel
des patients, conformément aux principes allométriques reposant sur l’analyse pharmacocinétique de la
population. La clairance apparente est significativement modifiée par la dose, la formulation et les effets
des aliments sur la biodisponibilité relative. Les valeurs de clairance apparente sont très variables, mais
généralement similaires entre les enfants et les adolescents, malgré des différences de poids corporel, du
fait de ces effets sur la biodisponibilité.
Age
Adultes
Après administration orale de doses répétées chez des volontaires âgés (≥ 65 ans), la C
max
et l’AUC du
mirabegron et de ses métabolites sont similaires à celles observées chez des volontaires plus jeunes (18
à 45 ans).
Population pédiatrique
27
Chez les patients âgés de 3 ans à moins de 18 ans, il a été estimé que l’âge n’a pas d’effet sur les
principaux paramètres pharmacocinétiques du mirabegron, après la prise en compte des différences de
poids corporel. Les modèles incluant l’âge n’ont pas conduit à des améliorations significatives du
modèle pharmacocinétique de la population pédiatrique, ce qui indique que l’inclusion du poids corporel
était suffisante pour prendre en compte les différences dans les paramètres pharmacocinétiques du
mirabegron dues à l’âge.
Sexe
Adultes
La C
max
et l’AUC sont plus élevées d’environ 40 % à 50 % chez les femmes que chez les hommes. Les
différences des valeurs de la C
max
et de l’AUC observées entre les sexes ont été imputées aux différences
de poids corporel et de biodisponibilité.
Population pédiatrique
Le sexe n’a pas d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du mirabegron dans la
population pédiatrique âgée de 3 ans à moins de 18 ans.
Appartenance ethnique
L’appartenance ethnique n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du mirabegron chez les adultes.
Insuffisance rénale
Après administration d’une dose unique de 100 mg de Betmiga chez des volontaires adultes présentant
une insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD de 60 à 89 mL/min/1,73 m
2
), les valeurs moyennes de la
C
max
et de l’AUC sont augmentées respectivement de 6 % et 31 % par rapport aux sujets adultes ayant
une fonction rénale normale. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance rénale modérée
(DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m
2
), les valeurs de la C
max
et de l’AUC sont augmentées
respectivement de 23 % et 66 %. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance rénale sévère
(DFGe-MDRD de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
), les valeurs moyennes de la C
max
et de l’AUC sont
supérieures de 92 % et 118 %. Le mirabegron n’a pas été étudié chez les patients atteints d’IRT (DFGe
< 15 mL/min/1,73 m
2
) ou chez les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose unique de 100 mg de Betmiga chez des volontaires adultes présentant
une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C
max
et de l’AUC
sont augmentées respectivement de 9 % et 19 % par rapport aux sujets adultes ayant une fonction
hépatique normale. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance hépatique modérée
(classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C
max
et de l’AUC sont supérieures respectivement
de 175 % et 65 %. La pharmacocinétique du mirabegron n’a pas été étudiée chez des patients atteints
d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études précliniques ont identifié des organes cibles sensibles à la toxicité du médicament qui
concordent avec les observations cliniques. Des élévations transitoires des taux sanguins d’enzymes
hépatiques et des modifications des hépatocytes (nécrose et diminution des particules de glycogène) ont
été observées chez le rat, de même que des taux plasmatiques de leptine réduits. Une augmentation de
la fréquence cardiaque a été observée chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Les études de génotoxicité
et de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique ou cancérogène in vivo.
Le mirabegron n’a aucun effet perceptible sur les taux de gonadotrophine ou d’hormones stéroïdes
sexuelles. De plus, aucun effet sur la fécondité n’a été observé aux doses sub-létales [équivalentes à
28
19 fois la dose maximale humaine recommandée (DMHR)]. Les principales observations de l’étude de
développement embryofoetal chez le lapin ont inclus des malformations cardiaques (dilatation de l’aorte,
cardiomégalie) à des expositions systémiques 36 fois supérieures à celles observées à la DMHR. De
plus, des malformations pulmonaires (absence d’un lobe pulmonaire accessoire) et l’augmentation des
pertes post-implantation ont été observées chez le lapin à des expositions systémiques 14 fois
supérieures à celles observées à la DMHR, alors que chez le rat, des ossifications réversibles ont été
notées (côtes ondulées, ossification retardée, diminution du nombre de sternèbres , de métacarpes, ou de
métatarses ossifiés) à des expositions systémiques 22 fois plus élevées que celles observées à la DMHR.
La toxicité embryofoetale observée apparait à des doses toxiques chez la mère. Les malformations
cardiovasculaires observées chez le lapin se sont révélées être médiées par l’activation de
l’adrénocepteur bêta 1.
Le profil de tolérance global observé chez les jeunes rats était comparable à celui des animaux adultes.
Les études de tolérance à doses répétées réalisées chez de jeunes rats n’ont pas montré d'effet sur le
développement physique ou la maturation sexuelle. L’administration de mirabegron du sevrage à la
maturation sexuelle n’a pas eu d’effet sur la capacité d’accouplement, sur la fertilité ou sur le
développement embryo-fœtal. L’administration de mirabegron a augmenté la lipolyse et la
consommation de nourriture chez les jeunes rats.
Les études pharmacocinétiques réalisées avec le mirabegron radiomarqué ont montré que la molécule
mère et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate, à des concentrations environ 1,7 fois
plus élevées que les concentrations plasmatiques, 4 heures après la dose (voir rubrique 4.6).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Macrogol 8000 et 2 000 000
Hydroxypropylcellulose
Butylhydroxytoluène
Stéarate de magnésium
Pelliculage du noyau
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée :
Hypromellose 2910, 6 mPa.s
Macrogol 8000
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée :
Hypromellose 2910, 6 mPa.s
Macrogol 8000
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
29
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes Alu/Alu conditionnées en boîtes contenant 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/809/001 – 006
EU/1/12/809/008 – 013
EU/1/12/809/015 – 018
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 Décembre 2012
Date du dernier renouvellement : 18 Septembre 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
30
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 8 mg/mL granulés pour suspension buvable à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 8,3 g de mirabegron granulés pour suspension buvable à libération prolongée
(830 mg de mirabegron).
Après reconstitution, un flacon contient 105 mL de suspension buvable. Chaque mL de suspension
buvable contient 8 mg de mirabegron.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque mL de suspension buvable contient 0,5 mg de parahydroxybenzoate d’éthyle (E214)
Chaque mL de suspension buvable contient 1,4 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable à libération prolongée.
Granulés de couleur blanc jaunâtre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée est indiqué dans le traitement de
l'hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans à moins
de 18 ans.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Les patients pédiatriques âgés de 3 ans à moins de 18 ans présentant une HDN peuvent recevoir Betmiga
granulés pour suspension buvable à libération prolongée ou Betmiga comprimés à libération prolongée
en fonction de leur poids corporel.
La dose recommandée de Betmiga en granulés pour suspension buvable à libération prolongée est
déterminée en fonction du poids du patient et doit être administrée une fois par jour pendant un repas.
Le traitement doit être débuté à la dose initiale recommandée. Ensuite, la dose pourra être augmentée
jusqu'à la dose efficace la plus faible. La dose maximale ne doit pas être dépassée. Chez les patients dont
le poids atteint ou dépasse 35 kg pendant le traitement, la suspension buvable pourra être remplacée par
les comprimés, si les patients peuvent les avaler. Les patients ayant reçu une dose de 6 mL de suspension
orale peuvent passer à une dose de 25 mg en comprimés et les patients ayant reçu une dose de 10 mL de
suspension orale peuvent passer à une dose de 50 mg en comprimés. Dans le cas d'un traitement à long
terme, la poursuite du traitement et l'ajustement potentiel de la dose reçue par le patient doivent être
évalués régulièrement, au minimum une fois par an, voire plus fréquemment si nécessaire.
Le tableau suivant fournit les doses de suspension buvable recommandées en fonction du poids corporel.
31
Tableau 1 : Recommandations de dose quotidienne de la suspension buvable chez les patients
pédiatriques atteints de HDN âgés de 3 ans à moins de 18 ans, en fonction de leur
poids corporel
Poids corporel
(kg)
Dose initiale
(mL)
Dose maximale
(mL)
11 à < 22
3
6
22 à < 35
4
8
≥ 35
6
10
Il convient d'avertir les patients qu’ils doivent prendre les doses oubliées, sauf si plus de 12 heures se
sont écoulées depuis l’omission de prise de la dose. Si plus de 12 heures se sont écoulées la dose omise
peut ne pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients
atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (débit de filtration glomérulaire estimé
DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
), chez les patients sous hémodialyse ou chez les patients atteints d'une
insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), son utilisation n'est donc pas recommandée dans
ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Le tableau suivant fournit la dose journalière recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans
à moins de 18 ans présentant une HDN et une insuffisance rénale ou hépatique, en fonction de leur poids
corporel (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau 2 : Dose journalière recommandée de la suspension buvable chez les patients pédiatriques
âgés de 3 ans à moins de 18 ans présentant une HDN et une insuffisance rénale ou
hépatique, en fonction de leur poids corporel
Paramètre
Classification
Poids corporel
(kg)
Dose initiale
(mL)
Dose maximale
(mL)
Insuffisance rénale
(1)
Légère/modérée*
11 à < 22
3
6
22 à < 35
4
8
≥ 35
6
10
Sévère**
11 à < 22
3
3
22 à < 35
4
4
≥ 35
6
6
IRT
Non recommandé
Insuffisance
hépatique
(2)
Légère*
11 à < 22
3
6
22 à < 35
4
8
≥ 35
6
10
Modérée**
11 à < 22
3
3
22 à < 35
4
4
≥ 35
6
6
Sévère
Non recommandé
1. Légère/modérée : DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m
2
; Sévère : DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
;
IRT : DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les
patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
2. Légère : classe A de Child-Pugh; Modérée : classe B de Child-Pugh; Sévère : classe C de
Child-Pugh.
* Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ou d'insuffisance hépatique légère et
recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose recommandée ne doit pas être supérieure à la
dose initiale.
** Non recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique
modérée et recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A.
32
Sexe
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas encore été
établies.
Mode d’administration
Le mirabegron en granulés pour suspension buvable à libération prolongée doit être pris par voie orale,
une fois par jour pendant un repas.
Les granulés doivent être reconstitués avec 100 mL d'eau avant administration. Si un gobelet doseur est
fourni, il doit être utilisé pour mesurer le volume d'eau nécessaire à la reconstitution. Pour les instructions
concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Après
reconstitution, la suspension buvable obtenue est de couleur jaune brunâtre clair.
La seringue pour administration orale et l'adaptateur fournis avec Betmiga granulés pour suspension
buvable à libération prolongée doivent être utilisés pour mesurer et administrer la dose exacte.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Hypertension artérielle sévère non contrôlée définie par une pression artérielle systolique
≥ 180 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 110 mm Hg.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale
Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d’IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
) ou chez
les patients sous hémodialyse, et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population de
patients. Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe
de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
); sur la base d'une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), la
recommandation dans cette population est de ne pas dépasser la dose initiale. L'utilisation de ce
médicament n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe
de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
) recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C
de Child-Pugh) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population de patients.
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir
rubrique 4.5).
Hypertension artérielle
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. Les augmentations
de la pression artérielle peuvent être plus importantes chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans)
que chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). Il convient de mesurer la pression artérielle
à l'instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.
33
Patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis
Le mirabegron, à des doses thérapeutiques, n'a pas démontré d'allongement significatif du QT dans les
essais cliniques (voir rubrique 5.1). Cependant, comme les patients ayant des antécédents connus
d'allongement de l'intervalle QT ou les patients traités par des médicaments connus pour allonger
l'intervalle QT n'étaient pas inclus dans ces études cliniques, les effets du mirabegron chez ces patients
ne sont pas connus. La prudence est recommandée lorsque le mirabegron est administré chez ces
patients.
Patients présentant une obstruction sous-vésicale et patients prenant des médicaments antimuscariniques
pour une hyperactivité vésicale (HAV)
Une rétention urinaire, chez des patients ayant une obstruction sous-vésicale et chez des patients prenant
des médicaments antimuscariniques pour le traitement d'une HAV, a été observée après
commercialisation chez les patients prenant du mirabegron. Une étude clinique contrôlée de tolérance
chez des patients ayant une obstruction sous-vésicale n'a pas démontré une rétention urinaire augmentée
chez les patients traités par mirabegron ; cependant, le mirabegron doit être administré avec précaution
chez les patients ayant une obstruction sous-vésicale significative. Le mirabegron doit être administré
avec précaution chez les patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d'une
HAV.
Excipients
Le mirabegron granulés pour suspension buvable à libération prolongée contient du
parahydroxybenzoate d’éthyle (E214) et du parahydroxybenzoate de méthyle (E218). Ces substances
peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 10 mL de suspension buvable, c.-à-d.
qu'il est essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Données in vitro
Le mirabegron est transporté et métabolisé par plusieurs voies. Le mirabegron est un substrat du
cytochrome P450 (CYP) 3A4, du CYP2D6, de la butyrylcholinestérase, des uridines
diphospho-glucuronosyltransférases (UGT), du transporteur du flux sortant glycoprotéine P (P-gp) et
des transporteurs du flux entrant de cations organiques (TCO) TCO1, TCO2 et TCO3. Les études du
mirabegron réalisées avec des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP humain
recombinantes ont montré que le mirabegron est un inhibiteur modéré et temps-dépendant du
CYP2D6 et qu'il est un inhibiteur faible du CYP3A. Aux concentrations élevées, le transport des
médicaments par la P-gp a été inhibé par le mirabegron.
Données in vivo
Interactions médicamenteuses
L'effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du mirabegron et l'effet du mirabegron
sur la pharmacocinétique d'autre médicaments ont été examinés dans des études à dose unique et à doses
répétées. La plupart des interactions médicamenteuses ont été étudiées en utilisant une dose de 100 mg
de mirabegron administrée sous forme de comprimés à libération prolongée (formulation OCAS : « oral
controlled absorption system »). Les études d'interactions du mirabegron avec le métoprolol et la
metformine ont été réalisées avec une dose de 160 mg de mirabegron à libération immédiate (LI).
Il n'est pas prévu d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre le mirabegron et les
médicaments inhibiteurs et inducteurs des transporteurs ou des substrats de l'une des isoenzymes du
CYP, à l'exception de l'effet inhibiteur du mirabegron sur le métabolisme des substrats du CYP2D6.
34
Effets des inhibiteurs enzymatiques
L'exposition au mirabegron (AUC) a augmenté de 1,8 fois en présence du kétoconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A/P-gp, chez des volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire
quand le mirabegron est associé avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou P-gp. Cependant, chez les patients
atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m
2
) ou atteints d'une
insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), recevant concomitamment des inhibiteurs
puissants du CYP3A, tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir et la clarithromycine, il est
recommandé de ne pas dépasser la dose initiale (voir rubrique 4.2). Le mirabegron n'est pas recommandé
chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
) ou chez
les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant
concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Effets des inducteurs enzymatiques
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A ou de la P-gp diminuent les concentrations
plasmatiques du mirabegron. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand le mirabegron est
administré avec de la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A ou de la P-gp aux doses
thérapeutiques.
Effet du polymorphisme du CYP2D6
Le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l'exposition plasmatique moyenne au
mirabegron (voir rubrique 5.2). Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du
CYP2D6 n'est pas prévue et n'a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n'est
nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients qui sont des
métaboliseurs lents pour le CYP2D6.
Effet du mirabegron sur les substrats du CYP2D6
Chez des volontaires sains, l'effet inhibiteur du mirabegron vis-à-vis du CYP2D6 est modéré et l'activité
du CYP2D6 est rétablie dans les 15 jours suivant l'arrêt du mirabegron. Des doses quotidiennes répétées
de mirabegron à libération immédiate ont entraîné une augmentation de 90 % de la C
max
et une
augmentation de 229 % de l'AUC d'une dose unique de métoprolol. Des doses quotidiennes répétées de
mirabegron ont entraîné une augmentation de 79 % de la C
max
et une augmentation de 241 % de l'AUC
d'une dose unique de désipramine.
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante du mirabegron avec des
médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2D6,
tels que la thioridazine, les antiarythmiques de type 1C (par exemple flécaïnide, propafénone) et les
antidépresseurs tricycliques (par exemple imipramine, désipramine). La prudence est également
recommandée en cas d'administration concomitante du mirabegron avec des substrats du CYP2D6 dont
les doses sont individuellement titrées.
Effet du mirabegron sur les transporteurs
Le mirabegron est un inhibiteur faible de la P-gp. Les valeurs de la C
max
et de l'AUC du mirabegron sont
augmentées, respectivement de 29 % et 27 % chez les volontaires sains avec la digoxine, un substrat de
la P-gp. En cas d'instauration d'un traitement par le mirabegron en association avec la digoxine, la dose
initiale de digoxine doit être la plus faible possible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être
surveillées et utilisées pour la titration de la dose de digoxine jusqu’à l’obtention de l’effet clinique
souhaité. Le potentiel d'inhibition de la P-gp par le mirabegron doit être pris en considération quand le
mirabegron est associé avec des substrats sensibles de la P-gp, par exemple le dabigatran.
Autres interactions
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée quand le mirabegron était administré en
association avec de la solifénacine, de la tamsulosine, de la warfarine, de la metformine ou des
contraceptifs oraux de type combiné contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel à des doses
thérapeutiques. Une adaptation posologique n'est pas recommandée.
35
Une augmentation de l'exposition au mirabegron liée à des interactions médicamenteuses peut favoriser
une augmentation de la fréquence cardiaque.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée n'est pas recommandé chez les femmes
en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de mirabegron chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée n’est pas recommandé
pendant la grossesse.
Allaitement
Le mirabegron est excrété dans le lait chez les rongeurs et il est donc prévisible qu'il soit présent dans le
lait maternel (voir rubrique 5.3). Il n'a pas été mené d'études pour évaluer l'effet du mirabegron sur la
lactation chez la femme, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant
l'allaitement.
Fertilité
Il n'a pas été observé d'effets liés au traitement sur la fertilité chez les animaux recevant le mirabegron
(voir rubrique 5.3). L'effet du mirabegron sur la fertilité humaine n'a pas été établi.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée n'a aucun effet ou un effet négligeable
sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance des comprimés de mirabegron a été évaluée chez 8 433 patients adultes souffrant d'une
hyperactivité vésicale (HAV), dont 5 648 ayant reçu au moins une dose de mirabegron dans le
programme clinique de phase II/III et 622 patients ayant reçu du mirabegron pendant au moins un an
(365 jours). Dans les trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée
de 12 semaines, 88 % des patients ont terminé le traitement par ce médicament et 4 % des patients l'ont
arrêté en raison d'évènements indésirables. La sévérité de la plupart des effets indésirables est légère à
modérée.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients adultes traités par mirabegron 50 mg
au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo de 12 semaines sont
une tachycardie et des infections urinaires. La fréquence des tachycardies a été de 1,2 % chez les patients
recevant le mirabegron 50 mg. La tachycardie a entraîné l'arrêt du traitement chez 0,1 % des patients
traités par mirabegron 50 mg. La fréquence des infections urinaires a été de 2,9 % chez les patients
36
recevant du mirabegron 50 mg. Les infections urinaires n'ont entraîné l'arrêt du traitement chez aucun
patient traité par mirabegron 50 mg. Les effets indésirables graves incluaient une fibrillation auriculaire
(0,2 %).
Le type et la sévérité des effets indésirables observés pendant l'étude contrôlée versus comparateur actif
(antimuscarinique) d'une durée d'un an (étude à long terme) ont été similaires à ceux des effets
indésirables observés dans les trois études de phase III en double aveugle versus placebo
de 12 semaines.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec le mirabegron chez des adultes
présentant une HAV dans les trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo
de 12 semaines.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100,
< 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de
systèmes
d'organes
MedDRA
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
déterminée
sur la base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Infection
urinaire
Infection
vaginale
Cystite
Affections
psychiatriques
Insomnie*
État
confusionnel*
Affections du
système
nerveux
Céphalée*
Sensations
vertigineuses*
Affections
oculaires
Œdème
palpébral
Affections
cardiaques
Tachycardie
Palpitations
Fibrillation
auriculaire
Affections
vasculaires
Crise
d’hypertension*
Affections
gastro-intestina
les
Nausées*
Constipation*
Diarrhée*
Dyspepsie
Gastrite
Œdème labial
Affections
hépatobiliaires
Augmentation
des GGT
Augmentation
des ASAT
Augmentation
des ALAT
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Urticaire
Éruption
cutanée
Éruption
maculeuse
Vascularite
leucocytoclasiqu
e
Purpura
Angiœdème*
37
Classe de
systèmes
d'organes
MedDRA
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
déterminée
sur la base des
données
disponibles)
Éruption
papuleuse
Prurit
Affections
musculosquelet
tiques et du
tissu conjonctif
Œdème
articulaire
Affections du
rein et des voies
urinaires’
Rétention
urinaire*
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
Prurit
vulvovaginal
Investigations
Augmentation
de la pression
*observé après commercialisation
Population pédiatrique
La tolérance du mirabegron en suspension buvable et en comprimés a été évaluée chez 86 patients
pédiatriques âgés de 3 ans à moins de 18 ans présentant une HDN, dans une étude de 52 semaines
multicentrique, contrôlée à l'inclusion, en ouvert, d'ajustement posologique. Les effets indésirables les
plus fréquents rapportés dans la population pédiatrique ont été l'infection urinaire, la constipation et les
nausées.
Chez les patients pédiatriques présentant une HDN, aucun effet indésirable sévère n'a été rapporté.
Globalement, le profil de tolérance chez les enfants et les adolescents est semblable à celui observé chez
les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des monodoses de mirabegron allant jusqu'à 400 mg ont été administrées à des volontaires sains adultes.
À cette dose, les évènements indésirables rapportés comprenaient des palpitations (1 sujet sur 6) et une
augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 100 battements par minute (bpm) (3 sujets sur 6).
Après l'administration à des volontaires sains adultes de doses répétées de mirabegron allant
jusqu'à 300 mg par jour pendant 10 jours, une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression
artérielle systolique a été observée.
Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une
surveillance de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée.
38
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : urologique, médicaments de la pollakiurie et de l'incontinence urinaire,
Code ATC : G04BD12
Mécanisme d’action
Le mirabegron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Le mirabegron a
induit le relâchement du détrusor chez le rat et du tissu humain isolé, augmenté les concentrations
d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans le tissu vésical de rat et exercé un effet myorelaxant
sur la vessie dans les modèles de fonction vésicale chez le rat. Le mirabegron a augmenté le volume
mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions non mictionnelles, sans avoir d'effet sur la
pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel dans les modèles d'hyperactivité vésicale chez le rat.
Le mirabegron a diminué la fréquence des mictions dans un modèle chez le singe. Ces résultats indiquent
que le mirabegron améliore la fonction de remplissage vésical en stimulant les récepteurs
bêta-3-adrénergiques de la vessie.
Lorsque l'urine s'accumule dans la vessie pendant la phase de remplissage, la stimulation du système
nerveux sympathique prédomine. La noradrénaline est libérée par les terminaisons nerveuses, ce qui
entraîne essentiellement l'activation des récepteurs bêta-adrénergiques dans le muscle vésical et donc le
relâchement du détrusor. Pendant la phase mictionnelle, la vessie est contrôlée essentiellement par le
système nerveux parasympathique. L'acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses pelviennes,
stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3, ce qui induit la contraction de la vessie. L'activation de
la voie M2 inhibe également l'augmentation de l'AMPc induite par les récepteurs bêta 3-adrénergiques.
Par conséquent, la stimulation de ces récepteurs ne devrait pas interférer avec le processus mictionnel.
Cela a été confirmé chez des rats présentant une obstruction partielle de l'urètre, chez lesquels le
mirabegron a diminué la fréquence des contractions non mictionnelles sans modifier le volume
mictionnel, la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel.
Effets pharmacodynamiques
Urodynamique
Le mirabegron administré aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines chez des
hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale
(OSV) n'a pas eu d'effet sur les paramètres cystométriques et il a été bien toléré. Les effets du mirabegron
sur le débit urinaire maximum et sur la pression du détrusor au débit maximum ont été évalués dans
cette étude urodynamique menée chez 200 hommes présentant des SBAU/une OSV. L'administration
du mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines n'a pas eu d'effet
négatif sur le débit maximum ou la pression du détrusor au débit maximum. Dans cette étude chez des
patients masculins souffrant de SBAU/OSV, la variation moyenne ajustée (erreur standard) du volume
résiduel post-mictionnel entre l'état initial et la fin du traitement était de 0,55 mL (10,702), 17,89 mL
(10,190), 30,77 mL (10,598) pour les groupes placebo, mirabegron 50 mg et mirabegron 100 mg.
Effet sur l'intervalle QT
Le mirabegron aux doses de 50 mg ou 100 mg n'a pas eu d'effet sur l'intervalle QT corrigé
individuellement pour la fréquence cardiaque (intervalle QTcI) que ce soit dans la population totale
étudiée ou chez les patients de chacun des deux sexes.
Une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (TQT) (n=164 hommes volontaires sains et
n=153 femmes volontaires saines d'un âge moyen de 33 ans) a été menée pour évaluer l'effet du
l'administration orale répétée du mirabegron à la dose indiquée (50 mg une fois par jour) et à deux doses
supra-thérapeutiques (100 et 200 mg une fois par jour) sur l'intervalle QTcI. Les doses
supra-thérapeutiques représentent environ 2,6 et 6,5 fois respectivement l'exposition à la dose
thérapeutique. Une dose unique de 400 mg de moxifloxacine a été utilisée comme contrôle positif.
39
Chaque palier de dose de mirabegron et de moxifloxacine a été évalué dans des groupes de traitement
séparés incluant chacun un contrôle par placebo (plan croisé en groupes parallèles). Chez les hommes
et les femmes recevant le mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg, la limite supérieure de l'intervalle
de confiance unilatéral à 95 % n'a excédé 10 msec à aucun temps d'évaluation pour la plus grande
différence moyenne de temps par rapport au placebo dans l'intervalle QTcI. Chez les femmes recevant
le mirabegron à la dose de 50 mg, la différence moyenne de l'intervalle de temps par rapport au placebo
dans l’intervalle QTcI 5 heures après la dose a été de 3,67 msec (limite supérieure de l'ICà 95 %
unilatéral : 5,72 msec). Chez les hommes, la différence a été de 2,89 msec (limite supérieure de l'IC à
95 % unilatéral : 4,90 msec). À la dose de 200 mg de mirabegron, l'intervalle QTcI n'a excédé 10 msec
à aucun temps d'évaluation chez les hommes, tandis que chez les femmes, la limite supérieure de
l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % a excédé 10 msec entre 0,5 et 6 heures, avec une différence
maximum par rapport au placebo après 5 heures, avec un effet moyen a été de 10,42 msec (limite
supérieure de l'IC à 95 % unilatéral : 13,44 msec). Les résultats pour les intervalles QTcF et QTcIf ont
concordé avec ceux observés pour le QTcI.
Dans cette étude TQT, le mirabegron a induit une augmentation dose-dépendante de la fréquence
cardiaque sur l'ECG dans l'intervalle des doses de 50 mg à 200 mg étudiées. Chez les volontaires sains,
la différence moyenne maximum de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été de 6,7 bpm avec
le mirabegron 50 mg à 17,3 bpm avec le mirabegron 200 mg.
Effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez les patients adultes présentant une
hyperactivité vésicale
Chez les patients atteints d'hyperactivité vésicale (âge moyen = 59 ans) inclus dans les trois études de
phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, recevant du mirabegron 50 mg
une fois par jour, il a été observé une augmentation de la différence moyenne par rapport au placebo
d'environ 1 bpm pour la fréquence cardiaque et de plus ou moins 1 mmHg pour la pression artérielle
systolique/diastolique (PAS/PAD). Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression
artérielle sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Effets sur la pression artérielle chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. L'augmentation de la
pression artérielle peut être plus importante chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans) que chez
les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). La pression artérielle doit être mesurée à
l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.
Effet sur la pression intraoculaire (PIO)
Chez des volontaires sains adultes, le mirabegron administré à raison de 100 mg une fois par jour n'a
pas entraîné d'augmentation de la PIO après 56 jours de traitement. Dans une étude de phase I menée
pour évaluer l'effet du mirabegron sur la PIO à l'aide d'un tonomètre à aplanation de Goldmann
chez 310 volontaires sains, la dose de mirabegron 100 mg a été non inférieure au placebo pour le critère
principal, à savoir la différence moyenne de la PIO moyenne mesurée à J56 par rapport à l'état initial; la
limite supérieure de l'IC à 95 % bilatéral de la différence entre le mirabegron 100 mg et le placebo était
de 0,3 mmHg.
Efficacité et sécurité cliniques
Hyperactivité vésicale chez les patients adultes
L'efficacité du mirabegron a été évaluée dans le traitement de l'hyperactivité vésicale caractérisée par
des symptômes d'impériosité et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire, dans trois études de
phase III randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, chacune d'une durée
de 12 semaines. Des femmes (72 %) et des hommes (28 %) d'un âge moyen de 59 ans (extrêmes : 18
- 95 ans) ont été inclus. La population étudiée était composée d'environ 48 % de patients naïfs de
traitement antimuscarinique et d'environ 52 % de patients traités antérieurement par un médicament
antimuscarinique. Dans l'une de ces études, 495 patients ont reçu un contrôle actif (toltérodine,
formulation à libération prolongée).
40
Les co-critères principaux d'efficacité étaient (1) la variation du nombre moyen d'épisodes
d'incontinence par 24 heures entre l'état initial et la fin du traitement, et (2) la variation du nombre moyen
de mictions par 24 heures entre l'état initial et la fin du traitement, sur la base d'un calendrier mictionnel
rempli pendant 3 jours consécutifs. Le mirabegron a montré des améliorations significatives,
statistiquement supérieures par rapport au placebo, pour les deux co-critères principaux et également
pour les critères secondaires (voir Tableaux 3 et 4).
Tableau 3 : Co-critères principaux d'efficacité et critères secondaires d'efficacité sélectionnés
pour les études combinées à la fin du traitement chez des adultes
Paramètre
Études combinées
(046, 047, 074)
Placebo
Mirabegron
50 mg
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)
n
878
862
Valeur initiale moyenne
2,73
2,71
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-1,10
-1,49
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
-0,40 (-0,58 ; -0,21)
Valeur p
--
< 0,001‡
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)
n
1 328
1 324
Valeur initiale moyenne
11,58
11,70
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-1,20
-1,75
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
-0,55 (-0,75 ; -0,36)
Valeur p
--
< 0,001‡
Volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)
n
1 328
1 322
Valeur initiale moyenne
159,2
159,0
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
9,4
21,4
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
11,9 (8,3 ; 15,5)
Valeur p
--
< 0,001‡
Intensité moyenne des épisodes d'impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)
n
1 325
1 323
Valeur initiale moyenne
2,39
2,42
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-0,15
-0,26
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
-0,11 (-0,16 ; -0,07)
Valeur p
--
< 0,001‡
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I)
(critère secondaire)
n
858
834
Valeur initiale moyenne
2,42
2,42
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-0,98
-1,38
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
-0,40 (-0,57 ; -0,23)
Valeur p
--
< 0,001‡
Nombre moyen d'épisodes d'impériosité de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère
secondaire)
n
1 324
1 320
Valeur initiale moyenne
5,61
5,80
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
-1,29
-1,93
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
-0,64 (-0,89 ; -0,39)
Valeur p
--
< 0,001‡
41
Paramètre
Études combinées
(046, 047, 074)
Placebo
Mirabegron
50 mg
Satisfaction vis-à-vis du traitement – Échelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)
n
1 195
1 189
Valeur initiale moyenne
4,87
4,82
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*
1,25
2,01
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC à 95 %)
--
0,76 (0,52 ; 1,01)
Valeur p
--
< 0,001†
Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord)
et 074 (Europe/Amérique du Nord).
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et l'étude.
† Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins
une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles
dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence
dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.
IC : intervalle de confiance
Tableau 4 : Co-critères principaux d'efficacité et critères secondaires d'efficacité sélectionnés
pour les études 046, 047 and 074 mesurés à la fin du traitement chez des adultes
Paramètre
Étude 046
Étude 047
Étude 074
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegron
50 mg
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)
n
291
293
300
325
312
262
257
Valeur initiale
moyenne
2,67
2,83
2,63
3,03
2,77
2,43
2,51
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
-1,17
-1,57
-1,27
-1,13
-1,47
-0,96
-1,38
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
-0,41
-0,10
--
-0,34
--
-0,42
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(-0,72 ; -0,09)
(-0,42 ; 0,21)
--
(-0,66 ; -0,03)
--
(-0,76 ; -0,08)
Valeur p
--
0,003‡
0,11
--
0,026‡
--
0,001‡
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)
n
480
473
475
433
425
415
426
Valeur initiale
moyenne
11,71
11,65
11,55
11,51
11,80
11,48
11,66
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
-1,34
-1,93
-1,59
-1,05
-1,66
-1,18
-1,60
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
-0,60
-0,25
--
-0,61
--
-0,42
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(-0,90 ; -0,29)
(-0,55 ; 0,06)
--
(-0,98 ; -0,24)
--
(-0,76 ; -0,08)
Valeur p
--
< 0,001‡
0,11
--
0,001‡
--
0,015‡
Volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)
n
480
472
475
433
424
415
426
Valeur initiale
156,7
161,1
158,6
157,5
156,3
164,0
159,3
42
Paramètre
Étude 046
Étude 047
Étude 074
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegron
50 mg
moyenne
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
12,3
24,2
25,0
7,0
18,2
8,3
20,7
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
11,9
12,6
--
11,1
--
12,4
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(6,3 ; 17,4)
(7,1 ; 18,2)
--
(4,4 ; 17,9)
--
(6,3 ; 18,6)
Valeur p
--
< 0,001‡
< 0,001†
--
0,001‡
--
< 0,001‡
Intensité moyenne des épisodes d'impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)
n
480
472
473
432
425
413
426
Valeur initiale
moyenne
2,37
2,40
2,41
2,45
2,45
2,36
2,41
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
-0,22
-0,31
-0,29
-0,08
-0,19
-0,15
-0,29
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
-0,09
-0,07
--
-0,11
--
-0,14
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(-0,17 ; -0,02)
(-0,15 ; 0,01)
--
(-0,18 ; -0,04)
--
(-0,22 ; -0,06)
Valeur p
--
0,018†
0,085
--
0,004†
--
< 0,001§
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I) (critère
secondaire)
n
283
286
289
319
297
256
251
Valeur initiale
moyenne
2,43
2,52
2,37
2,56
2,42
2,24
2,33
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
-1,11
-1,46
-1,18
-0,89
-1,32
-0,95
-1,33
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
-0,35
-0,07
--
-0,43
--
-0,39
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(-0,65 ; -0,05)
(-0,38 ; 0,23)
--
(-0,72 ; -0,15)
--
(-0,69 ; -0,08)
Valeur p
--
0,003†
0,26
--
0,005†
--
0,002§
Nombre moyen d'épisodes d'impériosité de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère secondaire)
n
479
470
472
432
424
413
426
Valeur initiale
moyenne
5,78
5,72
5,79
5,61
5,90
5,42
5,80
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
-1,65
-2,25
-2,07
-0,82
-1,57
-1,35
-1,94
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
-0,60
-0,42
--
-0,75
--
-0,59
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(-1,02 ; -0,18)
(-0,84 ; -0,00)
--
(-1,20 ; -0,30)
--
(-1,01 ; -0,16)
Valeur p
--
0,005†
0,050†
--
0,001†
--
0,007§
Satisfaction vis-à-vis du traitement – Échelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)
n
428
414
425
390
387
377
388
43
Paramètre
Étude 046
Étude 047
Étude 074
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegron
50 mg
Valeur initiale
moyenne
4,11
3,95
3,87
5,5
5,4
5,13
5,13
Variation moyenne par
rapport à la valeur
initiale*
1,89
2,55
2,44
0,7
1,5
1,05
1,88
Différence moyenne
par rapport au
placebo*
--
0,66
0,55
--
0,8
--
0,83
Intervalle de confiance
à 95 %
--
(0,25 ; 1,07)
(0,14 ; 0,95)
--
(0,4 ; 1,3)
--
(0,41 ; 1,25)
Valeur p
--
0,001†
0,008†
--
< 0,001†
--
< 0,001†
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et la région géographique.
† Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
§ Pas statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins
une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles
dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence
dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.
Le mirabegron 50 mg administré une fois par jour a été efficace au premier point de mesure de la
semaine 4, et l'efficacité a été maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines. Une
étude à long terme randomisée, versus contrôle actif, a démontré que l'efficacité était maintenue pendant
une période de traitement d'un an.
Amélioration subjective de la qualité de vie liée à la santé
Dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, le
traitement des symptômes d'hyperactivité vésicale par le mirabegron administré une fois par jour s'est
accompagné d'une amélioration statistiquement significative des mesures suivantes de la qualité de vie
liée à la santé par rapport au placebo : satisfaction vis-à-vis du traitement et gêne liée aux symptômes.
Efficacité chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale ayant reçu ou non un traitement
antimuscarinique antérieurement
L'efficacité a été démontrée chez les patients ayant reçu ou non un traitement antimuscarinique
antérieurement en traitement d'une hyperactivité vésicale. De plus, le mirabegron a été efficace chez les
patients qui avaient arrêté le traitement antimuscarinique antérieur en raison d'un effet insuffisant (voir
Tableau 5).
Tableau 5 : Co-critères principaux d'efficacité chez les patients adultes souffrant d'une
hyperactivité vésicale et ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur
Paramètre
Études combinées
(046, 047, 074)
Étude 046
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Patients ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur pour une HAV
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I)
n
518
506
167
164
160
Valeur initiale moyenne
2,93
2,98
2,97
3,31
2,86
Variation moyenne par rapport à la valeur
initiale*
-0,92
-1,49
-1,00
-1,48
-1,10
44
Paramètre
Études combinées
(046, 047, 074)
Étude 046
Placebo
Mirabegron
50 mg
Placebo
Mirabegron
50 mg
Toltérodine
4 mg LP
Différence moyenne par rapport au
placebo*
--
-0,57
--
-0,48
-0,10
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-0,81 ; -0,33)
--
(-0,90 ; -0,06)
(-0,52 ; 0,32)
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)
n
704
688
238
240
231
Valeur initiale moyenne
11,53
11,78
11,90
11,85
11,76
Variation moyenne par rapport à la valeur
initiale*
-0,93
-1,67
-1,06
-1,74
-1,26
Différence moyenne par rapport au
placebo*
--
-0,74
--
-0,68
-0,20
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-1,01 ; -0,47)
--
(-1,12 ; -0,25)
(-0,64 ; 0,23)
Patients traités auparavant par un antimuscarinique pour une HAV et ayant arrêté ce traitement en
raison d'un effet insuffisant
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I)
n
336
335
112
105
102
Valeur initiale moyenne
3,03
2,94
3,15
3,50
2,63
Variation moyenne par rapport à la valeur
initiale*
-0,86
-1,56
-0,87
-1,63
-0,93
Différence moyenne par rapport au
placebo*
--
-0,70
--
-0,76
-0,06
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-1,01 ; -0,38)
--
(-1,32 ; -0,19)
(-0,63 ; 0,50)
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)
n
466
464
159
160
155
Valeur initiale moyenne
11,60
11,67
11,89
11,49
11,99
Variation moyenne par rapport à la valeur
initiale*
-0,86
-1,54
-1,03
-1,62
-1,11
Différence moyenne par rapport au
placebo*
--
-0,67
--
-0,59
-0,08
Intervalle de confiance à 95 %
--
(-0,99 ; -0,36)
--
(-1,15 ; -0,04)
(-0,64 ; 0,47)
Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord)
et 074 (Europe/Amérique du Nord).
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, l'étude, le sous-groupe, le
sous-groupe de l'interaction du traitement pour les études combinées, et moyenne des moindres carrés
ajustée pour la valeur initiale, le sexe, la région géographique, le sous-groupe, le sous-groupe de
l'interaction du traitement pour l'étude 046.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins
une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles
dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence
dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.
Hyperactivité détrusorienne neurologique chez les patients pédiatriques
L'efficacité du mirabegron en suspension buvable et en comprimés a été évaluée dans une étude
de 52 semaines multicentrique, contrôlée à l'inclusion, en ouvert, de titration de dose, pour le traitement
de patients pédiatriques présentant une HDN. Les patients présentaient une HDN avec contractions
involontaires du détrusor, une augmentation de la pression détrusorienne supérieure à 15 cm H
2
O et
avaient effectué des cathétérismes intermittents aseptiques (CIA). Les patients dont le poids était ≥ 35 kg
ont reçu des comprimés et ceux dont le poids était < 35 kg (ou ≥ 35 kg mais incapable de tolérer les
comprimés) ont reçu la suspension buvable. Tous les patients ont pris le mirabegron par voie orale
une fois par jour pendant un repas. La dose initiale (PED25) était d'un comprimé de 25 mg ou
45
de 3 à 6 mL de suspension buvable (en fonction du poids du patient). Cette dose est ensuite passée à un
comprimé de 50 mg (PED50) ou à une dose de 6 à 11 mL de suspension buvable (en fonction du poids
corporel du patient). La période de titration de dose était de 8 semaines au maximum, suivie d'une
période de maintien de la dose d'au moins 52 semaines.
Au total, 86 patients âgés de 3 ans à moins de 18 ans ont reçu du mirabegron. Parmi eux, 71 patients ont
pris le traitement jusqu'à la semaine 24, et 70 l'ont pris pendant 52 semaines. Des mesures
urodynamiques acceptables ont été obtenues chez 68 patients au total dans le cadre de l'évaluation de
l'efficacité. La population de l'étude incluait 39 (45,3 %) patients de sexe masculin et 47 (54,7 %) de
patients de sexe féminin. La dose de maintien optimisée au sein de la population de l'étude incluait 94 %
de patients à la dose maximale et 6 % de patients à la dose initiale.
Les antécédents médicaux les plus fréquents (observés chez plus de 10 % des patients) liés à une HDN
chez les enfants et les adolescents inclus dans l’étude étaient une anomalie congénitale du système
nerveux central (54,5 % et 48,4 %, respectivement), un myéloméningocèle (27,3 % et 19,4 %,
respectivement) et un spina bifida (10,9 % et 12,9 %, respectivement). 12,9 % des adolescents
présentaient une lésion de la moelle épinière.
Le critère principal d'efficacité était la variation par rapport à la valeur initiale de la capacité
cystométrique maximale (CCM) après 24 semaines de traitement par mirabegron. Des améliorations de
la CCM ont été observées dans tous les groupes de patients (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Critère principal d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Paramètre
Enfants
âgés de 3 ans à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 ans à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Capacité cystométrique maximale (mL)
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
158,6 (94,5)
230,7 (129,1)
72,0 (87,0)
(45,2 ; 98,8)
238,9 (99,1)
352,1 (125,2)
113,2 (82,9)
(78,9 ; 147,4)
* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et chez qui des
valeurs de CCM acceptables ont pu être obtenues à l'inclusion et la semaine 24.
Les critères secondaires d'efficacité étaient la variation de la compliance vésicale par rapport à l’état
initial, le nombre de contractions du détrusor hyperactif, la pression détrusorienne en fin de remplissage
de la vessie, le volume vésical avant la première contraction du détrusor, le volume urinaire maximal
sondé par jour et le nombre d'épisodes de fuites par jour après 24 semaines de traitement par mirabegron
(voir Tableau 7).
Tableau 7 : Critères secondaires d'efficacité chez des patients pédiatriques présentant une HDN
Paramètre
Enfants
âgés de 3 ans à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 ans
à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Compliance vésicale (mL/cm H
2
O)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
14,5 (50,7)
29,6 (52,8)
14,6 (42,0)
(-0,3 ; 29,5)
11,0 (10,0)
23,8 (15,3)
13,5 (15,0)
(6,7 ; 20,4)
Nombre de contractions du détrusor hyperactif (> 15 cm H
2
O)†
Inclusion
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
3,0 (3,8)
1,0 (2,2)
-1,8 (4,1)
(-3,2 ; -0,4)
2,0 (2,9)
1,4 (2,3)
-0,7 (3,8)
(-2,4 ; 0,9)
46
Paramètre
Enfants
âgés de 3 ans à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 ans
à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Compliance vésicale (mL/cm H
2
O)†
Pression détrusorienne (cm H
2
O) en fin de remplissage de la vessie†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
42,2 (26,2)
25,6 (21,2)
-18,1 (19,9)
(-24,8 ; -11,3)
38,6 (17,9)
27,8 (27,8)
-13,1 (19,9)
(-22,0 ; -4,3)
Volume vésical avant la première contraction du détrusor (> 15 cm H
2
O)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
115,8 (87,0)
207,9 (97,8)
93,1 (88,1)
(64,1 ; 122,1)
185,2 (121,2)
298,7 (144,4)
121,3 (159,8)
(53,8 ; 188,8)
Volume urinaire maximal sondé par jour (mL)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
300,1 (105,7)
345,9 (84,6)
44,2 (98,3)
(13,2 ; 75,2)
367,5 (119,0)
449,9 (146,6)
81,3 (117,7)
(30,4 ; 132,3)
Nombre d’épisodes de fuites par jour†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
3,2 (3,7)
0,7 (1,2)
-2,0 (3,2)
(-3,2 ; -0,7)
1,8 (1,7)
0,9 (1,2)
-1,0 (1,1)
(-1,5 ; -0,5)
* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et chez qui des
valeurs de CCM acceptables ont pu être obtenues à l'inclusion et la semaine 24.
† Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l'inclusion
et la semaine 24 ; Compliance vésicale : n = 33/21 ; Nombre de contractions du détrusor hyperactif :
n = 36/22 ; Pression détrusorienne en fin de remplissage de la vessie : n = 36/22 ; Volume vésical
avant la première contraction du détrusor : n = 38/24 ; Volume urinaire maximal sondé par jour :
n = 41/23 ; Nombre d’épisodes de fuites par jour : n = 26/21.
Les critères d'évaluation des questionnaires renseignés par le patient ou le médecin comprenaient
l'acceptabilité, la variation par rapport à l'inclusion du Questionnaire d'incontinence pédiatrique
(Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), la variation par rapport à la valeur initiale de l'Échelle
d'impression globale de la sévérité évaluée par le patient (Patient Global Impression of Severity Scale,
PGI-S) et l'Impression globale de changement évaluée par le médecin (Clinician Global Impression of
Change, CGI-C) (voir Tableau 8).
Tableau 8 : Critères d'évaluation des questionnaires renseignés par le patient ou le médecin chez
les patients pédiatriques présentant une HDN
Paramètre
Enfants
âgés de 3 ans
à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 ans à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Score du questionnaire sur l'incontinence pédiatrique (PIN-Q)†
Valeur initiale
Semaine 24
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
30,8 (15,7)
30,6 (15,2)
2,0 (10,5)
(-2,4 ; 6,4)
29,4 (14,6)
25,2 (15,5)
-4,9 (14,1)
(-11,3 ; 1,5)
Score total de l'échelle d'impression globale de la sévérité évaluée par le patient (PGI-S)†
Valeur initiale
Semaine 24
2,2 (0,8)
2,6 (0,8)
2,3 (0,9)
3,0 (0,7)
47
Paramètre
Enfants
âgés de 3 ans
à < 12 ans
(N = 43)*
Moyenne (ET)
Adolescents
âgés de 12 ans à < 18 ans
(N = 25)*
Moyenne (ET)
Score du questionnaire sur l'incontinence pédiatrique (PIN-Q)†
Variation par rapport à l'inclusion
Intervalle de confiance à 95 %
0,3 (1,2)
(-0,1 ; 0,8)
0,6 (1,0)
(0,1 ; 1,0)
Score total d'impression globale de changement évaluée par le médecin (CGI-C) la semaine 24,
N (%)†
Très nette amélioration
Nette amélioration
Amélioration minime
Pas de changement
Détérioration minime
Nette détérioration
Très nette détérioration
6 (14,6 %)
24 (58,5 %)
6 (14,6 %)
4 (9,8 %)
1 (2,4 %)
0
0
10 (41,7 %)
7 (29,2 %)
5 (20,8 %)
1 (4,2 %)
1 (4,2 %)
0
0
* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et chez qui des
valeurs de CCM acceptables ont pu être obtenues à l'inclusion et la semaine 24.
† Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l'inclusion
et la semaine 24. Score PIN-Q : n = 24/21, Score PGI-S total : n = 25/22; Score CGI-C total la
semaine 24 : n = 41/24.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a exempté le laboratoire de l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec Betmiga en granulés pour suspension buvable à libération prolongée dans tous
les sous-groupes de la population pédiatrique dans le « traitement de l'hyperactivité vésicale
idiopathique » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Comprimés
Adultes
Après administration orale du mirabegron à des volontaires sains adultes, la concentration plasmatique
maximale (C
max
) est atteinte en 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue augmente de 29 % pour la dose
de 25 mg jusqu'à 35 % pour la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la C
max
et de l'AUC augmentent
de façon plus que proportionnelle dans l'intervalle de doses testées. Dans la population globale d'hommes
et de femmes adultes, le doublement de la dose de mirabegron, de 50 mg à 100 mg, a entraîné la
multiplication par environ 2,9 et 2,6 respectivement des valeurs de la C
max
et de l'AUC
tau
, tandis qu'en
multipliant la dose de mirabegron par 4, de 50 mg à 200 mg, les valeurs de la C
max
et de l'AUC
tau
ont été
multipliées respectivement par 8,4 et 6,5. En cas d'administration de mirabegron une fois par jour, les
concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours. Après une administration de mirabegron
une fois par jour, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est environ le double de celle observée
après une dose unique.
Comprimés ou granulés pour suspension buvable
Population pédiatrique
Le T
max
médian après administration orale d'une dose unique de mirabegron en suspension buvable ou
en comprimés à des patients non à jeun était de 4 à 5 heures. L'analyse pharmacocinétique de la
population permettait d'estimer que le T
max
médian du mirabegron en suspension buvable ou en
48
comprimés à l'état d'équilibre était de 3 à 4 heures.
La biodisponibilité de la suspension buvable est plus faible que celle du comprimé. Le rapport
d'exposition moyenne de la population (AUC
tau
) de la suspension buvable par rapport au comprimé est
d'environ 45 %.
Effet des aliments sur l'absorption
Comprimés
Adultes
L'administration d'un comprimé de 50 mg avec un repas à haute teneur en lipides a diminué la C
max
et
l'AUC du mirabegron de respectivement 45 % et 17 %. Un repas à faible teneur en lipides a diminué la
C
max
et l'AUC du mirabegron de respectivement 75 % et 51 %. Dans les études de phase III chez des
adultes, le mirabegron a été administré pendant ou en dehors des repas et a été bien toléré et efficace.
Par conséquent, le mirabegron peut être pris pendant ou en dehors des repas à la dose recommandée.
Comprimés ou granulés pour suspension buvable
Population pédiatrique
Le modèle pharmacocinétique de la population permettait d'estimer que l'AUC
tau
à l'état d'équilibre des
patients recevant le mirabegron non à jeun serait de 44,7 % par rapport à une dose équivalente
administrée à jeun. Cette valeur est cohérente avec les résultats de l’AUC
inf
observés dans les études
conduites sur les effets de l’alimentation sur une dose unique de mirabegron. Dans l’étude pédiatrique
de phase III, le mirabegron a été administré avec des repas et a été bien toléré et efficace. Les doses
recommandées sont basées sur les expositions prévues chez des patients non à jeun. Par conséquent,
chez les patients pédiatriques, le mirabegron doit être pris pendant un repas à la dose recommandée.
Distribution
Comprimés
Adultes
Le mirabegron est fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd
ss
) est
d'environ 1 670 L. Le mirabegron est lié aux protéines plasmatiques humaines (à 71 % environ) et
présente une affinité modérée pour l'albumine et pour l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le mirabegron se
distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de
14
C-mirabegron ont été
environ 2 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Comprimés ou granulés pour suspension buvable
Population pédiatrique
Le volume de distribution du mirabegron était relativement important et augmentait proportionnellement
à l’augmentation du poids corporel, conformément aux principes allométriques basés sur l’analyse
pharmacocinétique de la population. L’âge, le sexe et le type de population de patients n’ont eu aucun
effet sur le volume de distribution, après la prise en compte des différences potentielles de poids
corporel.
Biotransformation
Le mirabegron est métabolisé par plusieurs voies impliquant une désalkylation, une oxydation, une
glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d'une dose
unique de
14
C-mirabegron, la molécule mère est le principal composant en circulation. Deux principaux
49
métabolites ont été identifiés dans le plasma humain de sujets adultes ; ce sont tous les deux des
glycuroconjugués de phase II qui représentent 16 % et 11 % de l'exposition totale. Ces métabolites ne
sont pas pharmacologiquement actifs.
Sur la base d'étude in vitro, il est peu probable que le mirabegron inhibe le métabolisme des médicaments
concomitants métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1 car le mirabegron n'a pas inhibé l'activité de ces enzymes aux
concentrations cliniquement pertinentes. Le mirabegron n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou du
CYP3A. Il n'est pas prévu que le mirabegron entraîne une inhibition cliniquement pertinente du transport
des médicaments par les TCO.
Bien que les études in vitro semblent suggérer une contribution du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le
métabolisme oxydatif du mirabegron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle
limité dans l'élimination globale. Les études in vitro et ex vivo ont montré l'implication de la
butyrylcholinestérase, de l'UGT et éventuellement de l'alcool déshydrogénase (ADH) dans le
métabolisme du mirabegron, en plus des CYP3A4 et CYP2D6.
Polymorphisme du CYP2D6
Après administration d'une dose unique de 160 mg d'une formulation de mirabegron à libération
immédiate (LI) chez des volontaires sains adultes ayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats
du CYP2D6 (servant de substituts pour l'inhibition du CYP2D6), les valeurs moyennes de la C
max
et de
l'AUC
inf
ont été plus élevées de 14 % et 19 % que chez les métaboliseurs rapides, ce qui indique que le
polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimum sur l'exposition plasmatique moyenne au
mirabegron. Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n'est pas prévue et n'a
pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n'est nécessaire en cas d'administration
avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients adultes qui sont des métaboliseurs lents pour le
CYP2D6.
Élimination
Comprimés
Adultes
La clairance corporelle totale (Cl
tot
) du plasma est d'environ 57 L/h. La demi-vie d'élimination terminale
(t
1/2
) est d'environ 50 heures. La clairance rénale (Cl
R
) est d'environ 13 L/h, soit près de 25 % de la Cl
tot
.
L'élimination rénale du mirabegron s'effectue essentiellement par sécrétion tubulaire active et filtration
glomérulaire. L'excrétion urinaire du mirabegron sous forme inchangée est dose-dépendante et elle est
de l'ordre de 6,0 % environ après une dose quotidienne de 25 mg à 12,2 % après une dose quotidienne
de 100 mg. Après l'administration de 160 mg de
14
C-mirabegron chez des volontaires sains adultes,
environ 55 % du radiomarqueur sont récupérés dans les urines et 34 % dans les fèces. Le mirabegron
sous forme inchangée représente 45 % de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de
métabolites. Le mirabegron sous forme inchangée représente la majorité de la radioactivité fécale.
Comprimés ou granulés pour suspension buvable
Population pédiatrique
Les données sur la clairance du mirabegron permettaient d’estimer une augmentation proportionnelle à
l’augmentation du poids corporel des patients, conformément aux principes allométriques basés sur
l’analyse pharmacocinétique de la population. La clairance apparente était significativement modifiée
par la dose, la formulation et les effets des aliments sur la biodisponibilité relative. Les valeurs de
clairance apparente étaient très variables, mais généralement similaires entre les enfants et les
adolescents, malgré des différences de poids corporel, du fait de ces effets sur la biodisponibilité.
Âge
50
Comprimés
Adultes
Après administration orale de doses répétées chez des volontaires âgés (≥ 65 ans), la C
max
et l'AUC du
mirabegron et de ses métabolites sont similaires à celles observées chez des volontaires plus jeunes
(18 à 45 ans).
Comprimés ou granulés pour suspension buvable
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 3 ans à moins de 18 ans, les estimations ne montrent pas que l’âge a un effet
sur les principaux paramètres pharmacocinétiques du mirabegron, après la prise en compte des
différences de poids corporel. Les modèles incluant l’âge n’ont pas conduit à des améliorations
significatives du modèle pharmacocinétique de la population pédiatrique, ce qui indique que l’inclusion
du poids corporel était suffisante pour corriger les différences dans les paramètres pharmacocinétiques
du mirabegron dues à l’âge.
Sexe
Comprimés
Adultes
La C
max
et l'AUC sont plus élevées d'environ 40 % à 50 % chez les femmes que chez les hommes. Les
différences de valeurs de la C
max
et de l'AUC observées entre les sexes ont été imputées aux différences
de poids corporel et de biodisponibilité.
Comprimés ou granulés pour suspension buvable
Population pédiatrique
Le sexe n’a pas d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du mirabegron dans la
population pédiatrique âgée de 3 ans à moins de 18 ans.
Appartenance ethnique
L’appartenance ethnique n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du mirabegron chez les adultes.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de 100 mg de mirabegron chez des volontaires adultes
présentant une insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD de 60 à 89 mL/min/1,73 m
2
), les valeurs
moyennes de la C
max
et de l'AUC du mirabegron sont augmentées respectivement de 6 % et 31 % par
rapport aux volontaires adultes ayant une fonction rénale normale. Chez des volontaires adultes
présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m
2
), les valeurs de
la C
max
et de l'AUC sont augmentées respectivement de 23 % et 66 %. Chez des volontaires adultes
présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe-MDRD de 15 à 29 mL/min/1,73 m
2
), les valeurs
moyennes de la C
max
et de l'AUC sont supérieures de 92 % et 118 %. Le mirabegron n'a pas été étudié
chez les patients atteints d'IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
) ou chez les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 100 mg de mirabegron chez des volontaires adultes
présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C
max
et de l'AUC du mirabegron sont augmentées respectivement de 9 % et 19 % par rapport aux volontaires
adultes ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance
51
hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C
max
et de l'AUC sont
supérieures respectivement de 175 % et 65 %. Le mirabegron n'a pas été étudié chez des patients atteints
d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les études précliniques ont identifié des organes cibles sensibles à la toxicité du médicament qui
concordent avec les observations cliniques. Des élévations transitoires des enzymes hépatiques et des
modifications des hépatocytes (nécrose et diminution des particules de glycogène) ont été observées
chez le rat, et des concentrations plasmatiques réduites de leptine ont été constatées. Une augmentation
de la fréquence cardiaque a été observée chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Les études de
génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique ou cancérogène in
vivo.
Le mirabegron n'a pas eu d'effet perceptible sur les concentrations d'hormones gonadotropes ou
d'hormones sexuelles stéroïdiennes. De plus, aucun effet sur la fécondité n'a été observé aux doses
sub-létales (équivalentes à 19 fois la dose maximale humaine recommandée [DMHR]). Les principales
observations de l'étude de développement embryofœtal chez le lapin étaient des malformations
cardiaques (dilatation de l'aorte, cardiomégalie) à des expositions systémiques 36 fois supérieures à
celles observées à la DMHR. De plus, des malformations pulmonaires (absence d'un lobe pulmonaire
accessoire) et l'augmentation des pertes post-implantation ont été observées chez les lapin à des
expositions systémiques 14 fois supérieures à celles observées à la DMHR, alors que chez le rat, des
effets réversibles sur l'ossification ont été notés (côtes ondulées, ossification retardée, diminution du
nombre de sternèbres, de métacarpes ou de métatarses ossifiés) à des expositions systémiques 22 fois
plus élevées que celle observée à la DMHR. La toxicité embryofœtale observée apparaît à des doses
toxiques chez la mère. Les malformations cardiovasculaires observées chez le lapin se sont révélées être
médiées par l'activation de l'adrénocepteur bêta 1.
Le profil de tolérance global observé chez les jeunes rats était comparable à celui des animaux adultes.
Les études de tolérance à doses répétées réalisées chez de jeunes rats n’ont pas mis en évidence d'effet
sur le développement physique ou la maturation sexuelle. L’administration de mirabegron du sevrage à
la maturation sexuelle n’a pas eu d’effet sur la capacité d’accouplement, sur la fertilité ou sur le
développement embryofœtal. L’administration de mirabegron a augmenté la lipolyse et la
consommation de nourriture chez les jeunes rats.
Les études pharmacocinétiques réalisées avec le mirabegron radiomarqué ont montré que la molécule
mère et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate, à des concentrations environ 1,7 fois
plus élevées que les concentrations plasmatiques, 4 heures après l'administration de la dose (voir
rubrique 4.6).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polystyrène sulfonate de sodium
Acide chlorhydrique dilué
Gomme de xanthane
Hypromellose
Mannitol (E421)
Stéarate de magnésium
Acésulfame potassique
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
Parahydroxybenzoate d'éthyle (E214)
Siméticone
Silice colloïdale hydratée
52
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans
Après reconstitution
Conserver la suspension à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale
de 28 jours à compter de la date de préparation de la suspension.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon dans le sachet fermé pour le protéger de l’humidité jusqu'au moment de la
reconstitution.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Il existe deux présentations de Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée, et les
deux présentations comportent plusieurs composants à utiliser pour la reconstitution. Une présentation
contient :
• Dans la boîte : sachet, seringue pour administration orale de 5 mL, adaptateur et notice
• Dans le sachet : gobelet doseur, flacon en polyéthylène téréphtalate (PET) ambré
de 118 mL, avec bouchon à vis en polypropylène (PP) et sachet dessicant
L'autre présentation contient :
• Dans la boîte : sachet, seringue pour administration orale de 5 mL, adaptateur et notice
• Dans le sachet : flacon en polyéthylène téréphtalate (PET) ambré de 118 mL, avec bouchon
à vis en polypropylène (PP) et sachet dessicant
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Le gobelet doseur est gradué tous les 10 mL (max 60 mL) et la seringue pour administration orale est
graduée tous les 0,1 mL et 0,5 mL (max 5 mL).
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Conserver la seringue pour administration orale et l'adaptateur dans un endroit propre et sec, à l'abri du
soleil et de la chaleur.
Le gobelet doseur (si fourni) doit être utilisé pour reconstituer les granulés avant l'administration (voir
les instructions de reconstitution ci-dessous). Après reconstitution avec 100 mL d'eau, la suspension
buvable obtenue est de couleur jaune brunâtre clair.
Une fois les granulés reconstitués, bien agiter le flacon pendant 1 minute avant chaque utilisation. La
seringue pour administration orale fournie avec Betmiga granulés pour suspension buvable à libération
prolongée doit être utilisée avec l'adaptateur pour mesurer et administrer la dose exacte.
53
Instructions à suivre pour la reconstitution
1. Ouvrir la boîte et sortir le sachet, la seringue et l'adaptateur. Laisser le flacon dans le
sachet fermé jusqu'au moment de la reconstitution.
2. Au moment de réaliser la reconstitution, ouvrir le sachet et sortir le flacon et le gobelet
doseur.
3. Jeter le sachet vide et le sachet dessicant. Ne pas ingérer le sachet dessicant.
4. Tapoter le haut du flacon fermé afin d'en détacher les granulés.
5. Poser le flacon sur une surface plane et enlever le bouchon.
6. Mesurer 100 mL d'eau, verser cette eau dans le flacon. Si un gobelet doseur est fourni,
utiliser le gobelet pour mesurer 50 mL d'eau une première fois, et verser l'eau dans le flacon.
Mesurer une deuxième fois 50 mL d'eau avec le gobelet et verser l'eau dans le flacon.
7. Revisser le bouchon sur le flacon. Agiter immédiatement et vigoureusement le flacon
pendant 1 minute, avant de le laisser reposer pendant 10 à 30 minutes. De nouveau, agiter
vigoureusement le flacon pendant 1 minute.
8. Calculer 28 jours à compter de la date de la reconstitution et noter la date sur l'étiquette
du flacon.
9. Poser le flacon sur une surface plane et enlever le bouchon.
10. Enfoncer fermement l'adaptateur dans le col du flacon.
11. Vérifier que le haut de l'adaptateur arrive au même niveau que le haut du goulot du
flacon. L'adaptateur doit rester dans le goulot du flacon jusqu'à la fin de la durée de conservation
de 28 jours.
12. Revisser le bouchon sur le flacon.
Nettoyage de la seringue pour administration orale
Après utilisation, nettoyer la seringue pour administration orale à l'eau chaude.
La seringue pour administration orale peut être utilisée pendant toute la période de conservation
de 28 jours après l'ouverture initiale du flacon (voir rubrique 6.3).
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Éliminer le médicament restant 28 jours après la reconstitution.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/809/019
EU/1/12/809/020
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2012
Date de dernier renouvellement : 18 septembre 2017
54
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
55
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
56
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Delpharm Meppel B.V.
Hogemaat 2
7942 JG Meppel
Pays-Bas
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans
l’article 9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire doit soumettre les
PSURs tous les 6 mois.
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
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ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
58
A. ÉTIQUETAGE
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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI DES PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée
mirabegron
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg de mirabegron
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés à libération prolongée.
20 comprimés à libération prolongée.
30 comprimés à libération prolongée.
50 comprimés à libération prolongée.
60 comprimés à libération prolongée.
90 comprimés à libération prolongée.
100 comprimés à libération prolongée
200 comprimés à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Le comprimé doit être avalé entier. Ne pas écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
60
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/809/001 10 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/002 20 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/003 30 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/004 60 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/005 90 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/006 200 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/015 50 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/016 100 comprimés à libération prolongée
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
betmiga 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI DES PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée
mirabegron
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 50 mg de mirabegron
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés à libération prolongée.
20 comprimés à libération prolongée.
30 comprimés à libération prolongée.
50 comprimés à libération prolongée.
60 comprimés à libération prolongée.
90 comprimés à libération prolongée.
100 comprimés à libération prolongée.
200 comprimés à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Le comprimé doit être avalé entier. Ne pas écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
62
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/809/008 10 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/009 20 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/010 30 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/011 60 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/012 90 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/013 200 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/017 50 comprimés à libération prolongée
EU/1/12/809/018 100 comprimés à libération prolongée
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
betmiga 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
63
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée
mirabegron
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée
mirabegron
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
65
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 8 mg/mL granulés pour suspension buvable à libération prolongée
mirabegron
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 830 mg de mirabegron.
Après reconstitution, un flacon contient 105 mL de suspension buvable. Chaque mL de suspension
buvable contient 8 mg de mirabegron.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient (E214) et (E218).
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable à libération prolongée.
1 flacon contient 8,3 g de granulés.
1 flacon et un gobelet doseur dans un sachet, seringue pour administration orale de 5 mL, 1 adaptateur
105 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Par voie orale après reconstitution avec 100 mL d'eau.
Agiter vigoureusement pendant 1 minute avant chaque utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas ingérer le sachet dessicant.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
66
Conserver la suspension à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale
de 28 jours après reconstitution. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans le sachet fermé pour le protéger de l’humidité jusqu'au moment de la
reconstitution.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Jeter le médicament restant après 28 jours.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/809/019
EU/1/12/809/020
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
betmiga 8 mg/mL
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
67
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTÉRIEUR
SACHET
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée
mirabegron
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable à libération prolongée.
1 flacon
105 mL
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas ouvrir le sachet dessicant ni ingérer son contenu.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans le sachet non ouvert jusqu’au moment de la reconstitution.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
69
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Betmiga 8 mg/mL granulés pour suspension buvable à libération prolongée
mirabegron
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 830 mg de mirabegron.
Après reconstitution, un flacon contient 105 mL de suspension buvable. Chaque mL de suspension
buvable contient 8 mg de mirabegron.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du para-hydroxybenzoate d’éthyle (E214) et du para-hydroxybenzoate de méthyle (E218).
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable à libération prolongée.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Par voie orale après reconstitution avec 100 mL d'eau.
Bien agiter pendant 1 minute avant chaque utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Conserver la suspension à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale
de 28 jours après reconstitution. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Éliminer après : __________
71
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans le sachet fermé pour le protéger de l’humidité jusqu'au moment de la
reconstitution.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Jeter le médicament restant après 28 jours.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/809/019
EU/1/12/809/020
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
72
B. NOTICE
73
Notice : information de l’utilisateur
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée
mirabegron
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Betmiga et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant prendre Betmiga
3. Comment prendre Betmiga
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Betmiga
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Betmiga et dans quel cas est-il utilisé
Betmiga contient la substance active mirabegron. C’est un relaxant musculaire de la vessie (appelé
agoniste des récepteurs bêta-3-adrénergiques), qui diminue l’hyperactivité vésicale et traite les
symptômes associés, et réduit l’hyperactivité détrusorienne neurogène.
Betmiga est utilisé pour :
- traiter les symptômes d’une maladie appelée hyperactivité vésicale chez l’adulte.
Ces symptômes incluent :
besoin soudain d’uriner (appelé « impériosité urinaire »),
besoin d’uriner plus fréquent que d’habitude (appelé « pollakiurie »),
impossibilité de se retenir d’uriner (appelée « incontinence urinaire par impériosité»).
- traiter une maladie appelée hyperactivité détrusorienne neurogène chez les enfants âgés de 3 ans
à moins de 18 ans. L’hyperactivité détrusorienne neurogène est une affection dans laquelle des
contractions involontaires de la vessie surviennent à cause d'une maladie congénitale ou de lésions
des nerfs qui contrôlent la vessie. Si elle n’est pas traitée, l’hyperactivité détrusorienne neurogène
peut endommager votre vessie et/ou vos reins. Betmiga est utilisé pour augmenter la quantité
d’urine que votre vessie peut contenir et pour réduire les fuites urinaires.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Betmiga
Ne prenez jamais Betmiga :
- si vous êtes allergique au mirabegron ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous avez une pression artérielle très élevée et non contrôlée.
74
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Betmiga :
- si vous avez des problèmes pour vider votre vessie ou si vous avez un jet d’urine faible ou si vous
prenez d’autres médicaments pour le traitement de l’hyperactivité vésicale ou de l’hyperactivité
détrusorienne neurogène, tels que les médicaments anticholinergiques.
- si vous avez des problèmes de reins ou de foie. Votre médecin devra peut-être diminuer la dose
de votre traitement ou vous demandera peut-être de ne pas prendre Betmiga, en particulier si vous
prenez d’autres médicaments tels que l’itraconazole, le kétoconazole (infections fongiques), le
ritonavir (VIH/SIDA) ou la clarithromycine (infections bactériennes). Informez votre médecin
des médicaments que vous prenez.
- si vous présentez une anomalie de l’ECG (tracé de l’activité électrique du cœur) appelée
allongement de l’intervalle QT ou si vous prenez des médicaments connus pour entraîner cet
allongement tels que :
o les médicaments utilisés pour traiter les anomalies du rythme cardiaque tels que la quinidine, le
sotalol, le procaïnamide, l’ibutilide, le flécaïnide, le dofétilide et l’amiodarone ;
o les médicaments utilisés dans le traitement de la rhinite allergique ;
o les médicaments antispychotiques (médicaments utilisés pour traiter les maladies mentales) tels
que la thioridazine, la mésoridazine, l’halopéridol et la chlorpromazine ;
o les antibiotiques tels que la pentamidine, la moxifloxacine, l’érythromycine et la
clarithromycine.
Betmiga peut augmenter votre pression artérielle ou aggraver votre hypertension artérielle si vous avez
des antécédents d’hypertension artérielle. Il est recommandé que votre médecin contrôle votre pression
artérielle lorsque vous recevez ce médicament.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans pour le traitement de
l’hyperactivité vésicale, car la sécurité et l’efficacité de Betmiga n’ont pas été établies dans cette
population.
Betmiga ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans pour traiter l’hyperactivité
détrusorienne neurogène.
Autres médicaments et Betmiga
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Betmiga peut modifier l’effet d’autres médicaments et d’autres médicaments peuvent modifier l’effet de
Betmiga.
- Informez votre médecin si vous utilisez de la thioridazine (un médicament utilisé pour traiter les
maladies mentales), de la propafénone ou du flécaïnide (des médicaments utilisés pour traiter les
anomalies du rythme cardiaque), de l’imipramine ou de la désipramine (des médicaments utilisés
pour traiter la dépression). Il pourra être nécessaire que votre médecin adapte la dose de ces
médicaments particuliers.
- Informez votre médecin si vous utilisez de la digoxine (un médicament utilisé dans le traitement
de l’insuffisance cardiaque ou des anomalies du rythme cardiaque). Votre médecin surveillera les
concentrations sanguines de ce médicament. Si la concentration sanguine est en dehors des valeurs
normales, votre médecin pourra adapter la dose de digoxine.
- Informez votre médecin si vous utilisez l’étexilate de dabigatran (un médicament utilisé pour
réduire le risque d’obstruction des vaisseaux du cerveau ou du corps due à la formation de caillots
sanguins chez les patients atteints de battements anormaux du cœur (fibrillation auriculaire) avec
des facteurs de risque additionnels). Il pourra être nécessaire que votre médecin adapte la dose de
ce médicament.
75
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, vous ne devez pas prendre
Betmiga.
Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Il
est probable que ce médicament passe dans le lait maternel. Avec votre médecin, vous devez décider
soit d’utiliser Betmiga soit d’allaiter. Vous ne devez pas prendre le médicament lorsque vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il n’existe pas de données indiquant que ce médicament diminue votre aptitude à conduire ou à utiliser
des machines.
3. Comment prendre Betmiga
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Utilisation chez les adultes présentant une hyperactivité vésicale
La dose recommandée est un comprimé de 50 mg pris par voie orale une fois par jour. Si vous avez des
problèmes de rein ou de foie, votre médecin devra peut-être diminuer la dose de votre traitement à un
comprimé de 25 mg pris par voie orale une fois par jour. Vous devez prendre ce médicament avec une
boisson et avaler le comprimé entier. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou croqués. Betmiga
peut être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) présentant une
hyperactivité détrusorienne neurogène
Prenez ce médicament par voie orale une fois par jour. Vous devez prendre ce médicament avec une
boisson et avaler le comprimé entier. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou croqués. Betmiga
doit être pris pendant des repas. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous/votre enfant devez/doit
prendre. Votre médecin calculera la dose exacte en fonction du poids corporel du patient. Vous devez
suivre attentivement ses instructions.
Si vous avez pris plus de Betmiga que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que la dose prescrite, ou si une autre personne a pris
accidentellement vos comprimés, contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou un
hôpital.
Les symptômes en cas de surdosage peuvent être des battements de cœur plus forts, une augmentation
de la fréquence cardiaque (pouls) ou de la pression artérielle.
Si vous oubliez de prendre Betmiga
Si vous avez oublié de prendre votre médicament, prenez la dose omise dès que vous vous en rendez
compte. Si vous devez prendre la prochaine dose dans moins de 6 heures, sautez la dose manquée et
continuez à prendre votre médicament au moment habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous avez
oublié de prendre plusieurs doses, informez votre médecin et suivez ses conseils.
Si vous arrêtez de prendre Betmiga
N’arrêtez pas précocement votre traitement par Betmiga si vous ne voyez pas un effet immédiat car votre
vessie aurait besoin d’un certain temps pour s’adapter au traitement. Vous devez continuer à prendre
76
vos comprimés. N’arrêtez pas de les prendre lorsque votre problème de vessie sera amélioré. L’arrêt du
traitement pourrait entraîner la réapparition des symptômes d’hyperactivité vésicale ou d’hyperactivité
détrusorienne neurogène.
N’arrêtez pas de prendre Betmiga sans en parler d’abord à votre médecin, car vos symptômes
d’hyperactivité vésicale ou d’hyperactivité détrusorienne neurogène pourraient réapparaître.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves peuvent être des battements de cœur irréguliers (fibrillation
auriculaire). C’est un effet indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100), mais en
cas de survenue de cet effet indésirable, arrêtez immédiatement de prendre le médicament et consultez
un médecin en urgence.
Si vous avez des maux de tête, en particulier s’ils sont soudains, de type migraine (pulsatiles), contactez
votre médecin. Cela peut être un signe d’une augmentation importante de votre pression artérielle.
Autres effets indésirables :
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
-
- Infections des structures qui transportent l’urine (infections des voies urinaires)
- Maux de tête
- Sensation vertigineuse
- Augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie)
- - Malaise (nausées) Constipation
- Diarrhée
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
- Infection vaginale
- Infection de la vessie (cystite)
- Battements de cœur perceptibles (palpitations)
- Problèmes du rythme cardiaque (fibrillation atriale)
- Indigestion (dyspepsie)
- Infection de l’estomac (gastrite)
- Démangeaisons, rash, ou éruptions cutanées (urticaire, rash, éruption maculeuse, éruption
papuleuse, prurit)
- Gonflement des articulations
- Démangeaisons de la vulve ou du vagin (prurit vulvo-vaginal)
- Augmentation de la pression artérielle
- Augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques (GGT, ASAT et ALAT)
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
- Gonflement de la paupière (œdème palpébral)
- Gonflement des lèvres (œdème labial)
- Inflammation des petits vaisseaux sanguins, essentiellement au niveau de la peau (vascularite
leucocytoclasique)
- Petites taches rouges sur la peau (purpura)
77
- Gonflement des couches profondes de la peau provoqué par une accumulation de liquide qui
peut affecter n’importe quelle partie du corps y compris le visage, la langue ou la gorge et qui
peut entraîner des difficultés à respirer (angiœdème)
- Incapacité à vider entièrement la vessie (rétention urinaire)
Très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000)
- Hypertension artérielle sévère (crise hypertensive)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Insomnie
- Confusion
Betmiga peut augmenter le risque de ne pas pouvoir vider votre vessie si vous avez une obstruction sous
vésicale ou si vous prenez d’autres médicaments pour traiter l’hyperactivité vésicale. Dites
immédiatement à votre médecin si vous êtes incapable de vider votre vessie.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5. Comment conserver Betmiga
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Betmiga
- La substance active est le mirabegron.
Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé contient 25 mg de mirabegron.
Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé contient 50 mg de mirabegron.
- Les autres composants sont :Noyau du comprimé : macrogols, hydroxypropylcellulose,
butylhydroxytoluène, stéarate de magnésium
Pelliculage : hypromellose, macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)
(comprimé de 25 mg seulement).
78
Comment se présente Betmiga et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés à libération prolongée de Betmiga 25 mg sont des comprimés pelliculés
ovales, de couleur marron, gravés avec le logo du laboratoire et la mention « 325 » sur la même face.
Les comprimés pelliculés à libération prolongée de Betmiga 50 mg sont des comprimés pelliculés
ovales, de couleur jaune, gravés avec le logo du laboratoire et la mention « 355 » sur la même face.
Betmiga est présenté en plaquettes thermoformées aluminium/aluminium contenant 10, 20, 30, 50, 60,
90, 100 ou 200 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
Fabricant
Delpharm Meppel B.V.
Hogemaat 2
7942 JG Meppel
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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Ísland
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Slovenská republika
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.
80
Notice : information de l'utilisateur
Betmiga 8 mg/mL granulés pour suspension buvable à libération prolongée
mirabegron
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu'est-ce que Betmiga et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Betmiga
3. Comment prendre Betmiga
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Betmiga
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Betmiga et dans quels cas est-il utilisé
Betmiga contient la substance active mirabegron. C'est un relaxant musculaire de la vessie (appelé
agoniste des récepteurs bêta-3-adrénergiques) qui diminue l'hyperactivité détrusorienne neurogène.
Betmiga est utilisé chez l'enfant âgé de 3 ans à moins de 18 ans pour traiter une maladie appelée
hyperactivité détrusorienne neurogène. L’hyperactivité détrusorienne neurogène est une affection dans
laquelle des contractions involontaires de la vessie surviennent à cause d'une maladie congénitale ou de
lésions des nerfs qui contrôlent la vessie. Si elle n’est pas traitée, l’hyperactivité détrusorienne neurogène
peut endommager la vessie et/ou vos reins. Betmiga est utilisé pour augmenter la quantité d’urine que
votre vessie peut contenir et pour réduire les fuites urinaires.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Betmiga
Ne prenez jamais Betmiga
- si vous êtes allergique au mirabegron ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous avez une pression artérielle très élevée et non contrôlée.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Betmiga:
- si vous avez des problèmes pour vider votre vessie ou si vous avez un jet d'urine faible ou si vous
prenez d'autres médicaments pour traiter l'hyperactivité détrusorienne neurogène, tels que des
médicaments anticholinergiques.
- avez des problèmes de reins ou de foie. Votre médecin devra peut-être diminuer la dose de votre
traitement ou vous demandera peut-être de ne pas prendre Betmiga, en particulier si vous prenez
d'autres médicaments tels que l'itraconazole, le kétoconazole (infections fongiques), le ritonavir
(VIH/SIDA) ou la clarithromycine (infections bactériennes). Informez votre médecin des
81
médicaments que vous prenez.
- si vous présentez une anomalie de l'ECG (tracé de l'activité électrique du cœur) appelée
allongement de l'intervalle QT ou si vous prenez des médicaments connus pour entraîner cet
allongement, tels que :
o les médicaments utilisés pour traiter les anomalies du rythme cardiaque tels que la
quinidine, le sotalol, le procaïnamide, l'ibutilide, le flécaïnide, le dofétilide et
l'amiodarone;
o les médicaments utilisés dans le traitement de la rhinite allergique;
o les médicaments antipsychotiques (médicaments utilisés pour traiter les maladies
mentales), tels que la thioridazine, la mésoridazine, l'halopéridol et la
chlorpromazine;
o les antibiotiques tels que la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine et la
clarithromycine.
Betmiga peut augmenter votre pression artérielle ou aggraver votre hypertension artérielle si vous avez
des antécédents d'hypertension artérielle. Le contrôle de votre pression artérielle par votre médecin est
recommandé pendant que vous prenez ce médicament.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans pour le traitement
de l’hyperactivité vésicale car la sécurité et l'efficacité de Betmiga n'ont pas été établies dans cette
tranche d'âge.
Betmiga ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans pour traiter l’hyperactivité
détrusorienne neurogène.
Autres médicaments et Betmiga
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Betmiga peut modifier l'effet d'autres médicaments et d'autres médicaments peuvent modifier l'effet de
Betmiga.
- Informez votre médecin si vous utilisez de la thioridazine (un médicament utilisé pour traiter les
maladies mentales), de la propafénone ou du flécaïnide (des médicaments utilisés pour traiter les
anomalies du rythme cardiaque), de l'imipramine ou de la désipramine (des médicaments utilisés
pour traiter la dépression). Il pourra être nécessaire que votre médecin adapte la dose de ces
médicaments particuliers.
- Informez votre médecin si vous utilisez de la digoxine (un médicament utilisé dans le traitement
de l'insuffisance cardiaque ou des anomalies du rythme cardiaque). Votre médecin surveillera les
concentrations sanguines de ce médicament. Si la concentration sanguine est en dehors des valeurs
normales, votre médecin pourra adapter la dose de digoxine.
- Informez votre médecin si vous utilisez de l'étexilate de dabigatran (un médicament utilisé pour
réduire le risque d'obstruction des vaisseaux du cerveau ou du corps due à la formation de caillots
sanguins chez les patients adultes atteints de battements anormaux du cœur (fibrillation
auriculaire) avec des facteurs de risque additionnels). Il pourra être nécessaire que votre médecin
adapte la dose de ce médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, vous ne devez pas prendre
Betmiga.
Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Il
est probable que ce médicament passe dans le lait maternel. Avec votre médecin, vous devez décider
soit d'utiliser Betmiga soit d'allaiter. Vous ne devez pas prendre le médicament lorsque vous allaitez.
82
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il n'existe pas de données indiquant que ce médicament diminue votre aptitude à conduire des véhicules
ou à utiliser des machines.
Betmiga contient du parahydroxy-benzoate d’éthyle (E214), du parahydroxy-benzoate de méthyle
(E218) et du sodium
Ces substances peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 10 mL de suspension buvable, c.-à-d.
qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Betmiga
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Prenez ce médicament par voie orale une fois par jour. Betmiga doit être pris pendant un repas. Votre
médecin vous indiquera quelle dose vous/votre enfant devez/doit prendre. Votre médecin calculera la
dose exacte pour le patient concerné en fonction de son poids corporel. Vous devez suivre attentivement
ses instructions.
Comment prendre Betmiga avec une seringue pour administration orale
La reconstitution doit être réalisée par un pharmacien, sauf dans les cas où cela n'est pas possible. Si le
pharmacien n'est pas en mesure de réaliser la reconstitution, utilisez le gobelet doseur fourni pour
mesurer le volume d'eau servant à la reconstitution.
Utilisez la seringue pour administration orale et l'adaptateur fournis avec Betmiga granulés pour
suspension buvable à libération prolongée pour mesurer la dose exacte. Si vous avez besoin de prendre
une dose supérieure à 5 mL par jour, vous devrez utiliser deux fois la seringue pour administration orale
pour administrer la dose totale. Les différents éléments contenus dans l'emballage sont représentés
ci--dessous :
Remarque : le gobelet doseur (s'il est fourni), le flacon et le sachet dessicant sont emballés dans le sachet.
Le sachet est placé dans la boîte, avec la seringue pour administration orale, l'adaptateur et la notice.
Préparation de la première utilisation d'un flacon de Betmiga granulés pour suspension buvable
à libération prolongée (avec gobelet doseur)
Remarque : si un pharmacien a déjà réalisé la reconstitution, veuillez ne pas tenir compte de la section
Seringue pour
administration
orale de 5 mL
Gobelet doseur (s'il est fourni)
Flacon
Dessicant
Adaptateur
Notice
Boîte
Sachet
DESSICANT
NE PAS INGÉRER
83
ci--dessous et passer directement à la section suivante (Avant chaque administration orale).
1.
• Ouvrez la boîte et sortez le sachet, la seringue
et l'adaptateur.
• Laissez le flacon dans le sachet fermé
jusqu'au moment de la reconstitution.
• Ouvrez le sachet et retirez le flacon et le
gobelet doseur.
2.
• Jetez le sachet vide et le sachet dessicant.
Vous ne devez pas ingérer le sachet dessicant.
3.
• Tapotez le haut du flacon fermé afin d'en
détacher les granulés.
• Posez le flacon sur une surface plane et
enlevez le bouchon.
4.
• Utilisez le gobelet doseur pour
mesurer 50 mL d'eau ; versez l'eau dans le
flacon.
• Utilisez de nouveau le gobelet pour mesurer
une deuxième fois 50 mL d'eau et versez l'eau
dans le flacon, de façon à ajouter au
total 100 mL d'eau.
2 x 50 mL
50 mL
50 mL
84
5.
• Revissez le bouchon sur le flacon.
• Agitez immédiatement et vigoureusement le
flacon pendant 1 minute, et laissez -le reposer
pendant 10 à 30 minutes.
• De nouveau, agitez vigoureusement le flacon
pendant 1 minute.
6.
• Calculez 28 jours à compter de la date de la
reconstitution et notez la date sur l'étiquette
du flacon.
7.
• Posez le flacon sur une surface plane et
enlevez le bouchon.
• Enfoncez fermement l'adaptateur dans le
goulot du flacon.
• Vérifiez que le haut de l'adaptateur arrive au
même niveau que le haut du goulot du flacon.
L'adaptateur doit rester dans le goulot du
flacon jusqu'à la fin de la durée de
conservation de 28 jours.
• Revissez le bouchon sur le flacon.
Avant chaque administration orale
Remarque : agitez vigoureusement le flacon pendant 1 minute chaque jour pour vous assurer que les
granulés restent en suspension.
1.
• Agitez vigoureusement le flacon
pendant 1 minute.
• Laissez-le reposer jusqu'à ce que la mousse à
la surface de la suspension ait disparu
(environ 1 à 2 minutes).
Agiter vigoureusement
1 min
Agiter vigoureusement
1 min
Laisser reposer
10 à 30 min
85
2.
• Retirez le bouchon du flacon.
• Introduisez l'extrémité de la seringue pour
administration orale dans l'ouverture centrale
de l'adaptateur situé dans le flacon jusqu'à ce
qu'elle soit bien maintenue.
• Ne retirez pas le piston de la seringue.
3.
• Retournez soigneusement le flacon et la
seringue.
4.
• Tirez lentement sur le piston de la seringue
de façon à prélever le volume prescrit par
votre médecin du flacon retourné. Le
médicament doit être pris dans l'heure qui
suit son transfert dans la seringue.
• Si votre médecin a prescrit plus de 5 mL,
vous devrez utiliser deux fois la seringue.
Par exemple, si la dose est de 8 mL, prélevez
d'abord 5 mL et administrez le médicament ;
retirez ensuite 3 mL et administrez le
médicament.
5.
• Laissez la seringue en place et retournez le
flacon pour le remettre à l'endroit, en veillant
à ce que le piston de la seringue ne bouge pas.
• Retirez lentement la seringue de l'adaptateur.
• Une fois le prélèvement terminé, revissez le
bouchon sur le flacon.
86
6.
• Jetez l'excédent si vous avez
accidentellement prélevé une trop grande
quantité de médicament.
7.
• Vérifiez que la seringue contient le
volume exact.
8.
• Placez la seringue dans la bouche et poussez
lentement sur le piston vers le bas pour
administrer le médicament.
9.
• Démontez la seringue et rincez-la à l'eau
chaude.
• Laissez-la sécher avant de la réutiliser.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Si vous avez pris plus de Betmiga que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Betmiga, ou si une autre personne a accidentellement pris Betmiga, consultez
immédiatement votre médecin, un pharmacien ou un hôpital.
87
Les symptômes en cas de surdosage peuvent être des battements de cœur plus forts, une augmentation
de la fréquence cardiaque (pouls) ou de la pression artérielle.
Si vous oubliez de prendre Betmiga
Si vous avez oublié de prendre votre médicament, prenez la dose omise, sauf si plus de 12 heures se sont
écoulées depuis l'omission de prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, sautez la dose manquée et
continuez à prendre votre médicament à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous oubliez
de prendre plusieurs doses, informez-en votre médecin et suivez ses instructions.
Si vous arrêtez de prendre Betmiga
N’arrêtez pas précocement votre traitement par Betmiga si vous ne voyez pas un effet immédiat. Il faudra
peut-être attendre un peu que votre vessie s'adapte. Vous devez continuer à prendre votre médicament.
N'arrêtez pas de prendre le médicament si votre problème de vessie s'améliore. L'arrêt du traitement
pourrait entraîner la réapparition des symptômes d'hyperactivité détrusorienne neurogène.
N'arrêtez pas de prendre Betmiga sans en parler d'abord à votre médecin, car l'hyperactivité
détrusorienne neurogène pourrait revenir.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus graves peuvent être des battements de cœur irréguliers (fibrillation
auriculaire). C'est un effet indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100), mais s'il
se produit chez vous, vous devez arrêter immédiatement de prendre le médicament et consulter
un médecin en urgence.
Si vous avez des maux de tête, en particulier s'ils sont soudains, de type migraine (pulsatiles), parlez-en
à votre médecin. Ils peuvent être le signe d'une augmentation importante de la pression artérielle.
Autres effets indésirables :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
- Infection des structures qui transportent l'urine (infection des voies urinaires)
- Maux de tête
- Sensations vertigineuses
- Augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie)
- Malaise (nausées)
- Constipation
- Diarrhée
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
- Infection vaginale
- Infection de la vessie (cystite)
- Battements de cœur perceptibles (palpitations)
- Problèmes du rythme cardiaque (fibrillation atriale)
- Indigestion (dyspepsie)
88
- Infection de l'estomac (gastrite)
- Démangeaisons, rash ou éruptions cutanées (urticaire, rash, rash maculeux, rash papuleux, prurit)
- Gonflement des articulations
- Démangeaisons de la vulve ou du vagin (prurit vulvo-vaginal)
- Augmentation de la pression artérielle
- Augmentation des enzymes hépatiques (GGT, ASAT et ALAT)
Rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000)
- Gonflement de la paupière (œdème palpébral)
- Gonflement des lèvres (œdème labial)
- Inflammation des petits vaisseaux sanguins, essentiellement au niveau de la peau (vascularite
leucocytoclasique)
- Petites taches rouges sur la peau (purpura)
- Gonflement des couches profondes de la peau provoqué par une accumulation de liquide, pouvant
affecter toutes les parties du corps comme le visage, la langue ou la gorge, et entraîner des
difficultés à respirer (angiœdème)
- Incapacité à vider entièrement la vessie (rétention urinaire)
Très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000)
- Hypertension artérielle sévère (crise hypertensive)
Fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Insomnie
- Confusion
Betmiga peut augmenter le risque de ne pas pouvoir vider la vessie si vous avez une obstruction
sous-vésicale ou si vous prenez d'autres médicaments pour traiter l'hyperactivité vésicale. Prévenez
immédiatement votre médecin si vous ne parvenez pas à vider votre vessie.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Betmiga
Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le sachet ou le flacon
après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon dans le sachet fermé pour le protéger de l’humidité jusqu'au moment de la
reconstitution.
Conservez la seringue pour administration orale dans un endroit propre et sec, à l'abri du soleil et de la
chaleur.
Conservez la suspension à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale
de 28 jours à compter de la date de préparation de la suspension. Ne la mettez pas au réfrigérateur. Ne
la congelez pas. Jetez le médicament restant 28 jours après la reconstitution.
Ne jetez aucun médicament au tout -à -l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
89
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Betmiga
- La substance active est le mirabegron. Un flacon de granulés pour suspension buvable à libération
prolongée contient 830 mg de mirabegron. Après reconstitution, un flacon contient 105 mL de
suspension buvable. Chaque mL de suspension buvable contient 8 mg de mirabegron.
- Les autres composants sont : parahydroxybenzoate de méthyle (E218) ; parahydroxybenzoate
d'éthyle (E214) ; polystyrène sulfonate de sodium ; acide chlorhydrique, dilué ; gomme de
xanthane ; hypromellose; mannitol (E421) ; stéarate de magnésium ; acésulfame potassique ;
siméticone ; silice colloïdale hydratée. Voir rubrique 2 « Betmiga contient du
parahydroxybenzoate d’éthyle (E214), du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du
sodium ».
Comment se présente Betmiga et contenu de l’emballage extérieur
Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée sont des granulés de couleur blanc
jaunâtre. Après reconstitution, la suspension buvable obtenue est de couleur jaune brunâtre clair.
Il existe deux présentations de Betmiga granulés pour suspension buvable à libération prolongée, et les
deux présentations comportent plusieurs composants à utiliser pour la reconstitution. Une présentation
contient :
• Dans la boîte : sachet, seringue pour administration orale de 5 mL, adaptateur et notice
• Dans le sachet : gobelet doseur, flacon en polyéthylène téréphtalate (PET) ambré
de 118 mL, avec bouchon à vis en polypropylène (PP) et dessicant
L'autre présentation contient :
• Dans la boîte : sachet, seringue pour administration orale de 5 mL, adaptateur et notice
• Dans le sachet : flacon en polyéthylène téréphtalate (PET) ambré de 118 mL, avec bouchon
à vis en polypropylène (PP) et dessicant
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
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