1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Talmanco 20 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de tadalafil.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 237,9 mg de lactose (234,5 mg sous forme anhydre et 3,4 mg
sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé, rond, biconvexe, de couleur blanche, aux extrémités biseautées (d’environ
10,7 mm de diamètre), portant l’inscription « M » sur une face et « TA20 » sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Adultes
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II
et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).
L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une connectivite.
Population pédiatrique
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients pédiatriques âgés de
2 ans et plus en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients atteints d’hypertension pulmonaire.
Posologie
Adultes
La posologie recommandée est de 40 mg (deux comprimés pelliculés de 20 mg) en une prise
quotidienne.
Population pédiatrique âgée de 2 ans à 17 ans
Les doses recommandées en une prise quotidienne chez les patients pédiatriques sont fonction de l’âge
et du poids telles que présentées ci-dessous.
3
Âge et/ou poids du patient pédiatrique
Dose quotidienne recommandée et schéma posologique
Âge ≥ 2 ans
Poids corporel ≥ 40 kg
40 mg (deux comprimés de 20 mg) en une prise quotidienne
Poids corporel < 40 kg
20 mg (un comprimé de 20 mg ou 10 mL de suspension
buvable 2 mg/mL de tadalafil*) en une prise quotidienne
* La suspension buvable est disponible pour l’administration aux patients pédiatriques nécessitant une dose de 20 mg et ne
pouvant pas avaler les comprimés.
Aucune donnée de pharmacocinétique ou d’efficacité n’est disponible à partir d’essais cliniques chez
les patients âgés de moins de 2 ans. La posologie adaptée de tadalafil n’a pas été déterminée chez les
enfants âgés de 6 mois à < 2 ans. Par conséquent, le tadalafil n’est pas recommandé dans cette tranche
d’âge.
Retard de prise, dose oubliée ou vomissement
Si la prise de tadalafil est retardée mais peut encore être administrée le jour même, la dose doit être
prise sans modifier ensuite le calendrier d’administration des doses suivantes. Les patients ne doivent
pas prendre une dose supplémentaire en cas d’oubli d’une dose.
Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire en cas de vomissement.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une posologie initiale de 20 mg, une
fois par jour, est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut être
augmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant moins de 40 kg
Chez les patients pesant moins de 40 kg et atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une
posologie initiale de 10 mg une fois par jour est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance
individuelle, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg une fois par jour. L’utilisation du
tadalafil n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg
L’expérience clinique étant limitée chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée
(Child-Pugh, classes A et B), une posologie initiale de 20 mg une fois par jour peut être envisagée.
Population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant moins de 40 kg
Chez les patients pesant moins de 40 kg et atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une
posologie initiale de 10 mg une fois par jour peut être envisagée.
Quel que soit l’âge du patient, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est
préconisée si le tadalafil est prescrit. Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-
Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés et par conséquent l’administration de tadalafil n’est pas
recommandée dans ces cas (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4
Population pédiatrique âgée de moins de 2 ans
La posologie et l’efficacité du tadalafil n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier avec de l'eau, avec ou sans nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infarctus du myocarde récent, durant les 90 jours suivant l’épisode aigu.
Hypotension sévère (< 90/50 mmHg).
Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés
nitrés. Cet effet résulterait de l’action conjuguée des dérivés nitrés et du tadalafil sur la GMPc et la
formation de monoxyde d’azote. L’administration de tadalafil est donc contre-indiquée chez les
patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), tels que le
tadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en
raison du risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).
Patients ayant une perte de la vision d’un œil liée à une neuropathie optique ischémique antérieure non
artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un
inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Atteintes cardiovasculaires
Les pathologies cardiovasculaires suivantes étaient des critères de non-inclusion dans les essais
cliniques menés dans l’HTAP :
- valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative ;
- péricardite constrictive ;
- cardiomyopathie restrictive ou congestive ;
- dysfonction ventriculaire gauche significative ;
- arythmie grave et non contrôlée ;
- coronaropathie symptomatique ;
- hypertension systémique non contrôlée.
Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur la sécurité du tadalafil chez les patients
présentant de telles pathologies, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée.
Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravation cardiovasculaire en cas de maladie
veino-occlusive pulmonaire. En l’absence de donnée clinique avec tadalafil chez des patients atteints
de maladie veino-occlusive, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée. En
cas d’apparition de symptômes d’œdème pulmonaire lors de l’administration de tadalafil, il convient
d’évoquer l’existence d’une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.
5
Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices systémiques qui peuvent engendrer une baisse transitoire
de la pression artérielle systémique. La précaution est requise du fait du risque de survenue d’effets
délétères liés aux propriétés vasodilatatrices du tadalafil, chez les patients présentant certaines
pathologies sous-jacentes, telles qu’une obstruction sévère de la voie d'éjection du ventricule gauche,
une déplétion hydrique, une hypotension orthostatique ou couchée.
Chez certains patients recevant des alpha
1
bloquants, l’administration concomitante de tadalafil peut
conduire à une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de
tadalafil et de doxazosine n’est donc pas recommandée.
Atteintes ophtalmiques
Des anomalies visuelles, incluant la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) et des cas de
neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la
prise de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Dans la plupart des cas, la CRSC s’est résolue
spontanément après l’arrêt du tadalafil. Concernant la NOIAN, les analyses des données
observationnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe après administration de
tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Ce
risque peut concerner tous les patients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent être
avertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, de diminution de l’acuité visuelle et/ou de distorsion
visuelle, ils doivent arrêter la prise de tadalafil et consulter immédiatement un médecin (voir
rubrique 4.3). Les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme
la rétinite pigmentaire n’ont pas été inclus dans les essais cliniques, par conséquent, l’utilisation du
tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée.
Diminution ou perte soudaine de l’audition
Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivant l’utilisation de tadalafil. Bien que des
facteurs de risque associés étaient présents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une
hypertension, des antécédents de diminution de l’audition ou des maladies du tissu conjonctif
associées), les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter rapidement un médecin en cas de
diminution ou de perte soudaine de l’audition.
Insuffisances rénale et hépatique
Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (AUC), et compte tenu de
l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est
pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
Les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, Classe C) n’ont pas été étudiés et, par
conséquent, l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dans ces situations.
Priapisme et malformation anatomique du pénis
Des cas de priapisme ont été rapportés chez les hommes traités par des inhibiteurs de la PDE5. Les
patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doivent être informés de la nécessité de
consulter un médecin immédiatement. La persistance du priapisme peut être à l’origine de lésions du
tissu pénien et d’une impuissance permanente.
Le tadalafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique
du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou une maladie de La Peyronie) ou
chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une
drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
6
Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4
Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la
rifampicine, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le
kétoconazole ou le ritonavir, l’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Traitements de la dysfonction érectile
La sécurité et l’efficacité de l’association du tadalafil à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres
traitements des troubles de la fonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être
informés de ne pas prendre le tadalafil avec de tels traitements.
Prostacycline et analogues
L’efficacité et la tolérance du tadalafil administré en association à la prostacycline ou à ses analogues
n’ont pas été étudiées lors des essais cliniques contrôlés. La prudence est donc recommandée en cas
d’administration concomitante.
Bosentan
L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon
concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Excipients aux effets connus
Les comprimés de Talmanco contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d'autres médicaments sur le tadalafil
Inhibiteurs du cytochrome P450
Antifongiques azolés (ex. le kétoconazole)
En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) en dose
unique a été multipliée par 2 et la C
max
majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et du C
max
observées sous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour de kétoconazole, l’exposition (AUC) au
tadalafil (20 mg) en dose unique a été multipliée par 4 et la C
max
majoré de 22 %.
Antiprotéases (ex. le ritonavir)
Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6,
a multiplié par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) en dose unique, sans modification de la C
max
.
Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition (AUC) au tadalafil
(20 mg) en dose unique de 32 % et a diminué la C
max
de 30 %.
Inducteurs du cytochrome P450
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 (ex. le bosentan)
Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat des CYP2C9 et CYP3A4 et inducteur modéré des
CYP3A4, CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l’exposition systémique au tadalafil
(40 mg une fois par jour) de 42 % et la C
max
de 27 % lors de l’administration concomitante en doses
7
répétées. L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de
façon concluante (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (AUC et C
max
) du
bosentan ou de ses métabolites.
La sécurité et l’efficacité de l’association du tadalafil avec les autres antagonistes des récepteurs de
l’endothéline-1 n’ont pas été étudiées.
Antibiotiques (ex. la rifampicine)
La rifampicine (600 mg par jour), inducteur du CYP3A4, a diminué l’AUC du tadalafil de 88 % et la
C
max
de 46 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la C
max
déterminées pour le tadalafil seul à la
dose de 10 mg.
Effets du tadalafil sur d’autres médicaments
Dérivés nitrés
Les essais cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des
dérivés nitrés. Cette interaction a duré plus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la
dernière dose de tadalafil. L’administration de tadalafil à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés
quelle que soit la forme d’administration est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)
L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5 mg en dose
quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière significative l’effet hypotenseur de cet
alpha-bloquant.
Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifester par des symptômes tels
que des syncopes. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Dans des études d’interactions réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont
pas été rapportés avec l’alfuzosine ou la tamsulosine.
Le risque d’augmentation de l’effet hypotenseur en cas d’association de tadalafil (10 et 20 mg) avec
les antihypertenseurs a été évalué au cours d’études de pharmacologie clinique. Les classes majeures
d’antihypertenseurs ont été étudiées soit en monothérapie, soit en association. Des baisses plus
importantes de la pression sanguine ont été observées chez les patients prenant plusieurs agents
antihypertenseurs et dont l’hypertension n’était pas correctement contrôlée comparé aux patients dont
la pression sanguine était bien contrôlée et pour qui la diminution de pression sanguine était minime et
similaire à celle des sujets sains. Chez les patients traités simultanément par des antihypertenseurs, le
tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la pression artérielle, qui (à l’exception de la doxazosine,
voir ci-dessus) est, généralement mineure et vraisemblablement sans conséquence clinique.
Riociguat
Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique lorsque les
inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les essais cliniques, il a été démontré que
le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en
évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du
riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Substrats du CYP1A2 (ex. la théophylline)
L'administration concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de la
phosphodiestérase) n'a entraîné aucune interaction pharmacocinétique. Le seul effet
pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation (3,5 battements/min [bpm]) de la
fréquence cardiaque.
8
Substrats du CYP2C9 (ex. la warfarine-R)
Le tadalafil (à la dose de 10 mg et de 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition
systémique (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les
changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.
Acide acétylsalicylique
Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps de saignement provoquée
par l'acide acétylsalicylique.
Substrats des glycoprotéines P (ex. la digoxine)
Le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de la digoxine.
Contraceptifs oraux
A l’état d’équilibre, le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) a augmenté l’exposition
systémique à l’éthinylœstradiol (AUC) de 26 % et la concentration maximale C
max
de 70 % par rapport
aux contraceptifs oraux administrés avec le placebo. Il n’a pas été mis en évidence d’effet
statistiquement significatif du tadalafil sur le levonorgestrel, ce qui suggère que l’effet sur
l’éthinylœstradiol est dû à l’inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la
signification clinique de cette hypothèse reste incertaine.
Terbutaline
Une augmentation de l’AUC et de la C
max
similaire à celle observée avec l’éthinylœstradiol peut être
attendue lors d’une administration orale de terbutaline, probablement du fait de l’inhibition de la
sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cette hypothèse reste
incertaine.
Alcool
Les concentrations en alcool n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de tadalafil à la
dose de 10 mg ou de 20 mg. De plus, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été
observée après l'absorption concomitante d'alcool. Le tadalafil (à la dose de 20 mg) n’a pas augmenté
l’effet hypotenseur induit par l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 mL d’alcool à
40 % [ex : vodka] chez un homme de 80 kg), mais chez certains sujets, des sensations de vertiges en
position debout et une hypotension orthostatique ont été observées. Le tadalafil (à la dose de 10 mg)
n’a pas augmenté l’effet de l’alcool sur les fonctions cognitives.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.
Au vu des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les estimations de la clairance
apparente (CL/F) et l'effet du bosentan sur la CL/F chez les patients pédiatriques sont similaires à ceux
des patients adultes présentant une HTAP. Aucun ajustement de la dose n'est considéré comme
nécessaire lors de l'utilisation du tadalafil avec le bosentan.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez
l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le
développement de l'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement post-natal (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de tadalafil pendant la
grossesse.
9
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le
tadalafil était excrété dans le lait. Le risque d’exposition du nourrisson ainsi allaité ne peut pas être
exclu. Le tadalafil ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
Fertilité
Des effets pouvant être indicateurs d’une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens.
Deux essais cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l’Homme, bien qu’une
diminution de la concentration du sperme ait été observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et
5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tadalafil a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Bien que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil
des essais cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent au
tadalafil avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant eu lieu chez 10 % ou plus des patients
inclus dans le groupe de sujets traités par tadalafil 40 mg, étaient les céphalées, les nausées, les
douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l’inflammation du
nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires, et
généralement d'intensité légère ou modérée. Il existe peu de données sur les effets indésirables chez les
patients de plus de 75 ans.
Dans l’étude pivot contrôlée versus placebo conduite avec le tadalafil dans le traitement de l’HTAP,
un total de 323 patients ont été traités par tadalafil à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une
fois par jour et 82 patients ont été traités par du placebo. La durée du traitement était de 16 semaines.
La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (tadalafil 11 %, placebo 16 %).
Trois cent cinquante sept (357) sujets ayant terminé l’étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi
à long terme. Les doses étudiées était 20 mg et 40 mg une fois par jour.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans l’essai clinique contrôlé versus
placebo chez des patients souffrant d’HTAP et traités par tadalafil. Certains effets indésirables
rapportés lors des essais cliniques et/ou après commercialisation du tadalafil dans le traitement de la
dysfonction érectile chez l’homme ont également été inclus dans le tableau. Ces événements ont été
soit classés en « fréquence indéterminée » lorsque la fréquence chez les patients atteints d’HTAP ne
pouvait être estimée à partir des données disponibles, soit classés dans l’une des fréquences, se basant
sur les données cliniques issues de l’essai pivot controlé versus placebo du tadalafil.
Estimation de fréquence : très fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000,
<1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
1
Réactions d’hyper-
sensibilité
5
Œdème de Quincke
I I I I
I I I I
10
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
1
Céphalées
6
Syncope,
Migraine
5
Convulsions
5
,
Amnésie
transitoire
5
Accident vasculaire cérébral
2
(y compris évènements
hémorragiques)
Vision trouble
Neuropathie optique
ischémique antérieure non-
artéritique (NOIAN),
Occlusion vasculaire
rétinienne,
Anomalie du champ visuel,
Choriorétinopathie séreuse
centrale
Acouphènes
Perte soudaine de l’audition
Palpitations
2,5
Mort subite
d’origine
cardiaque
2,5
,
Tachycardie
2,5
Angor instable,
Arythmie ventriculaire,
Infarctus du myocarde
2
Bouffées vasomotrices
Hypotension
Hypertension
Inflammation du
nasopharynx (notamment
congestion nasale,
congestion des sinus et
rhinite)
Epistaxis
Nausées,
Dyspepsie (notamment
douleur/inconfort
abdominal
3
)
Vomissements,
Reflux gastro-
œsophagien
Rash
Urticaire
5
,
Hyperhydrose
(transpiration
excessive)
5
Syndrome de Stevens-
Johnson,
Dermatite exfoliative
Myalgies,
Douleurs dorsales,
Douleurs des membres
(y compris sensation
d’inconfort au niveau des
membres)
Hématurie
Augmentation des
saignements
utérins
4
Priapisme
5
,
Hémorragie
pénienne,
Hémospermie
Erections prolongées
Œdème facial,
Douleur
thoracique
2
1
Evénements non rapportés lors des essais conduits pour l’enregistrement du médicament et ne pouvant être estimés à
partir des données disponibles. Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation
du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou
au cours des essais cliniques.
11
2
La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque
cardiovasculaires préexistants.
3
Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse
(hypogastralgie), douleur abdominale haute (épigastralgie) et inconfort gastrique.
4
Les termes cliniques non-MedDRA pour inclure les saignements menstruels anormaux/excessifs sont ménorragie,
métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
5
Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement
des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours des essais cliniques ; et
en outre, les fréquences estimées sont basées sur seulement 1 ou 2 patients ayant subi l’effet indésirable dans l’étude
pivot contrôlée versus placebo du tadalafil.
6
Les céphalées étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Les céphalées peuvent apparaître en début du
traitement ; et diminuer au cours du temps même si le traitement est poursuivi.
Population pédiatrique
Un total de 51 patients pédiatriques âgés de 2,5 à 17 ans présentant une HTAP ont été traités par le
tadalafil dans des essais cliniques (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Un total de 391 patients
pédiatriques, nouveau-nés à patients de moins de 18 ans, présentant une HTAP, ont été traités par le
tadalafil dans une étude observationnelle réalisée après commercialisation (H6D-JE-TD01). Après
administration du tadalafil, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez les
enfants et les adolescents ont été similaires à ceux observés chez les adultes. En raison de différences
en termes de conception des études, de la taille de l’échantillon, du genre, de la tranche d’âge et des
doses, les résultats de sécurité d’emploi de ces études sont détaillés ci-dessous séparément.
Essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients pédiatriques (H6D-MC-LVHV)
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo conduite chez 35 patients âgés de 6,2 à 17,9 ans
(âge médian de 14,2 ans) présentant une HTAP, un total de 17 patients ont été traités avec le tadalafil
20 mg (cohorte de poids moyen, ≥ 25 kg à < 40 kg) ou 40 mg (cohorte de poids élevé, ≥ 40 kg), en une
prise par jour et 18 patients ont reçu le placebo, pendant 24 semaines. Les effets indésirables (EI) les
plus fréquents, survenant chez ≥ 2 patients traités par tadalafil, ont été : céphalées (29,4 %), infections
des voies respiratoires supérieures (17,6 %), syndrome grippal (17,6 %), arthralgie (11,8 %) et
épistaxis (11,8 %). Aucun décès ni effet indésirable grave (EIG) n’ont été rapportés. Sur les
35 patients pédiatriques traités dans l’étude à court terme contrôlée contre placebo, 32 patients ont été
inclus dans la phase d’extension en ouvert à long terme de 24 mois et 26 patients ont terminé le suivi.
Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.
Étude de pharmacocinétique non contrôlée chez des patients pédiatriques (H6D-MC-LVIG)
Dans une étude pédiatrique d’ascension de doses multiples, 19 patients (âge médian : 10,9 ans
[extrêmes 2,5 et 17 ans]) ont reçu du tadalafil en une prise par jour en ouvert pendant 10 semaines
(période 1) et jusqu’à 24 mois supplémentaires au cours d’une phase d’extension (période 2). Des EIG
ont été rapportés chez 8 patients (42,1 %). Ces EIG ont été : hypertension pulmonaire (21,0 %),
infection virale (10,5 %) et insuffisance cardiaque, gastrite, pyrexie, diabète de type 1, convulsion
fébrile, présyncope, convulsions et kyste ovarien (5,3 % chacun). Aucun patient n’est sorti de l’étude
en raison d’EI. Des EI émergeant en cours de traitement ont été rapportés chez 18 patients (94,7 %).
Les plus fréquents (survenant chez ≥ 5 patients) ont été : céphalées, pyrexie, infection virale des voies
respiratoires supérieures et vomissements. Deux décès ont été rapportés.
Étude après commercialisation chez des patients pédiatriques (H6D-JE-TD01)
Des données de sécurité d’emploi ont été collectées dans le cadre d’une étude observationnelle après
commercialisation conduite au Japon et incluant 391 patients pédiatriques présentant une HTAP
(période d’observation de 2 ans au maximum). L’âge moyen des patients dans l’étude était de
5,7 ± 5,3 ans, comprenant 79 patients âgés de < 1 an, 41 patients âgés de 1 à < 2 ans, 122 patients âgés
de 2 à 6 ans, 110 patients âgés de 7 à 14 ans et 39 patients âgés de 15 à 17 ans. Des EI ont été
rapportés chez 123 patients (31,5 %). Les incidences des EI (≥ 5 patients) ont été : hypertension
pulmonaire (3,6 %), céphalées (2,8 %), insuffisance cardiaque (2,0 %), diminution du nombre de
plaquettes (2,0 %), épistaxis (1,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), bronchite,
diarrhée et anomalie de la fonction hépatique (1,5 % chacun) et gastro-entérite, entéropathie
exsudative et augmentation de l’aspartate aminotransférase (1,3 % chacun). L’incidence des EIG a été
12
de 12,0 % (≥ 3 patients) comprenant hypertension pulmonaire (3,6 %), insuffisance cardiaque (1,5 %)
et pneumonie (0,8 %). Seize décès (4,1 %) ont été rapportés. Aucun des décès n’était lié au tadalafil.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 500 mg et des patients atteints de
dysfonction érectile ont reçu des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour. Les effets indésirables
ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être instaurées en
fonction de l’état clinique. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code
ATC : G04BE08.
Mécanisme d’action
Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la PDE5, enzyme responsable de la dégradation de
la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L’hypertension artérielle pulmonaire est associée à
une diminution de la libération de monoxyde d’azote par l’endothélium vasculaire et à une réduction
des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la
phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L’inhibition de la PDE5 par
le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant une relaxation des cellules musculaires
lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une
enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et
viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du
tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L’effet du tadalafil
est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes
dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil
est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les
vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3
intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur
la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la
phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les
enzymes PDE7 à PDE10.
Efficacité et sécurité cliniques
Adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez 405 patients
souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements de fond autorisés incluaient le bosentan
(dose de maintenance stable jusqu’à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au long cours, la
digoxine, les diurétiques et l’oxygène. Plus de la moitié des patients de l’étude (53,3 %) recevaient du
bosentan de manière concomitante.
13
Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg,
40 mg ou placebo). Les patients étaient âgés d’au moins 12 ans et présentaient une HTAP
idiopathique, associée à une connectivite, à l’utilisation d’anorexigène, à une infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire, ou associée à une
cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par
exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel). L’âge moyen des patients
était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec une majorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins
(78,3 %). Les étiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement
idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des patients étaient en
classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l’OMS. A l’entrée dans
l’étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de 343,6 mètres.
Le critère principal d’efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes
entre l’état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini
dans le protocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en
6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004; IC
95%
: [9,5;44,0]; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman)
(moyenne 33 mètres, IC
95%
: [15,2 ; 50,3]). L’amélioration de la distance de marche s’est manifestée
dès 8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de la distance de marche
parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu’il a été demandé aux patients de
retarder la prise du médicament expérimental afin d’estimer la concentration minimale efficace de la
substance active. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en
fonction de l’âge, du sexe, de l’étiologie de l’HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l’état initial et
de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L’augmentation ajustée médiane de la distance de
marche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres (p = 0,09; IC
95%
: [-7,1 ; 43,0]; Méthode pré-
spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC
95%
: [-2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant du
tadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de 39 mètres (p < 0,01, IC
95%
:
[13,0 ; 66,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC
95%
: [19,7;69,0])
chez les patients recevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).
La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s’est améliorée à la semaine 16 était
similaire dans le groupe tadalafil 40 mg et dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L’incidence de la
dégradation de l’état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe tadalafil 40 mg
(5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 % ; 13 sur 82 patients). Les variations des
scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le
groupe tadalafil 40 mg.
De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l’échelle SF-36 (domaine activité
physique, limitations dues à l’état physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et relations
avec les autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au placebo. Aucune
amélioration n’a été observée dans les domaines limitations dues à l’état psychique et santé psychique
de l’échelle SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l’EuroQol
(EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes,
anxiété/dépression) et avec l’échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe
tadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.
Des examens de l’hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil
40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 L/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire
(-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn.s/cm
5
) par rapport à l’état initial
(p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements par rapport à l’état
initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires du groupe traité par tadalafil 40 mg
n’étaient pas significativement différents de ceux du groupe placebo.
Traitement à long-terme
357 patients inclus dans l’étude contrôlée versus placebo ont participé à l’étude d’extension à long
terme. Parmi eux, 311 patients avaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et
293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1
an des patients pour lesquels des données existaient était de 96,4 %. De plus, la distance de marche
14
parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS apparaissent stables chez les
patients traités par tadalafil pendant 1 an.
Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n’a pas entraîné de différence significative, par rapport
au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale
moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en
position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement
modifié la fréquence cardiaque.
Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la
distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-
Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la
PDE5. Au cours de tous les essais cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été
rarement rapportées (< 0,1 %).
Trois essais ont été conduits chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel du tadalafil 10 mg (une
étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la
spermatogenèse. Dans deux de ces essais, il a été observé une diminution du nombre des
spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement
par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la
modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi
que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Population pédiatrique
Population pédiatrique présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Un total de 35 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 6 à < 18 ans ont été traités en
association à un antagoniste du récepteur de l’endothéline dans une étude comprenant 2 périodes
(H6D-MC-LVHV) afin d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du
tadalafil. Dans la période de 6 mois en double aveugle (période 1), 17 patients ont reçu le tadalafil et
18 patients ont reçu le placebo.
La dose de tadalafil a été administrée en fonction du poids du patient lors de la visite de sélection. La
majorité des patients (25 [71,4 %]) pesaient ≥ 40 kg et recevaient une dose de 40 mg. Les patients
restants (10 [28,6 %]) pesaient ≥ 25 kg à < 40 kg et recevaient 20 mg. L’étude a inclus 16 patients de
sexe masculin et 19 de sexe féminin. L’âge médian de la population globale était de 14,2 ans (de 6,2 à
17,9 ans). Aucun patient < 6 ans n’a été inclus dans l’étude. Les étiologies de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (74,3 %) ou associées à une hypertension
pulmonaire persistante ou récurrente après réparation d’une anastomose systémico-pulmonaire
congénitale (25,7 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle II selon la classification
de l’OMS (80 %).
L’objectif principal de la période 1 était d’évaluer l’efficacité du tadalafil en comparaison au placebo
en termes d’amélioration de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la
semaine 24, évaluée chez des patients de ≥ 6 à < 18 ans étant en capacité de passer le test de marche
sur 6 minutes. Pour l’analyse principale (modèle mixte à mesures répétées (MMRM)), la variation
moyenne (erreur standard : ES) de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et
la semaine 24 (méthode des moindres carrés) était de 60 mètres (ES : 20,4) pour le tadalafil et de
37 mètres (ES : 20,8) pour le placebo.
De plus, chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans à < 18 ans présentant une HTAP, un modèle
exposition-réponse a été utilisé pour prédire la distance de marche parcourue en 6 minutes sur la base
de l’exposition pédiatrique après des doses quotidiennes de 20 ou 40 mg estimée avec un modèle de
pharmacocinétique de population et un modèle exposition-réponse adapté à l’adulte
(H6D-MC-LVGY). Le modèle a démontré la similarité entre la réponse prédite par le modèle et la
distance de marche parcourue en 6 minutes effectivement observée chez les patients pédiatriques âgés
de 6 à < 18 ans de l’étude H6D-MC-LVHV.
15
Il n’y a pas eu de cas confirmé d’aggravation clinique dans les deux groupes de traitement pendant la
période 1. La proportion de patients avec amélioration de la classe fonctionnelle selon la classification
de l’OMS entre l’état initial et la semaine 24 a été de 40 % dans le groupe tadalafil contre 20 % dans le
groupe placebo. De plus, une tendance en faveur d’une efficacité potentielle dans le groupe tadalafil
par rapport au groupe placebo a aussi été observée sur les mesures comme le NT-Pro-BNP (différence
entre les traitements : -127,4, IC 95 %, -247,05 à -7,80), les paramètres échocardiographiques
(TAPSE : différence entre les traitements 0,43, IC 95 %, 0,14 à 0,71 ; index d’éjection du ventricule
gauche en systole : différence entre les traitements -0,40, IC 95 %, -0,87 à 0,07 ; index d’éjection du
ventricule gauche en diastole : différence entre les traitements -0,17, IC 95 %, -0,43 à 0,09 ;
épanchement péricardique (2 cas rapportés dans le groupe placebo et aucun dans le groupe tadalafil))
et l’échelle CGI-I (amélioration dans le groupe tadalafil 64,3 %, dans le groupe placebo 46,7 %).
Données de l’extension à long terme
Un total de 32 patients de l’étude contrôlée contre placebo (H6D-MC-LVHV) ont été inclus dans la
phase d’extension en ouvert de 2 ans (période 2) pendant laquelle tous les patients ont reçu le tadalafil
à la dose adaptée en fonction de leur poids. L’objectif principal de la période 2 était d’évaluer la
sécurité d’emploi à long terme du tadalafil.
Un total de 26 patients ont terminé le suivi, période pendant laquelle il n’a pas été rapporté de
nouveaux signaux de sécurité. Une aggravation de l’état clinique est survenue chez 5 patients :
apparition de syncopes chez 1 patient, augmentation de la dose d’antagoniste du récepteur de
l’endothéline chez 2 patients, ajout d’un nouveau traitement concomitant spécifique de l’HTAP chez
1 patient et hospitalisation pour progression de l’HTAP chez 1 patient. La classe fonctionnelle selon la
classification de l’OMS a été maintenue ou améliorée à la fin de la période 2 chez la majorité des
patients.
Effets pharmacodynamiques chez les enfants < 6 ans
Compte tenu des données limitées en termes de mesures pharmacodynamiques et de l’absence de
critère d’évaluation clinique adapté et approuvé chez les enfants de moins de 6 ans, l’efficacité est
extrapolée dans cette population sur la base des expositions aux doses efficaces chez l’adulte.
La posologie et l’efficacité du tadalafil n’ont pas été établies pour les enfants de moins de 2 ans.
Myopathie de Duchenne
Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant
une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude était
randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons
âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par
corticostéroïdes. L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle
les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil
0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction
du déclin de la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui
était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à
48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe
placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe
tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidence
d’efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l’ensemble cohérents avec le
profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population
pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les études pharmacocinétiques ont révélé que les comprimés et la suspension buvable de tadalafil sont
bioéquivalents sur la base de l'ASC(0-∞) à jeun. Le t
max
de la suspension buvable survient environ
1 heure après celui des comprimés, cependant la différence n'a pas été considérée comme cliniquement
16
pertinente. Alors que les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture, la suspension buvable
doit être prise à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Absorption
Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) moyennes
observées sont atteintes en moyenne 4 heures après administration par voie orale. Les études
pharmacocinétiques ont montré que les comprimés et la suspension buvable de tadalafil sont
bioéquivalents sur la base de l'ASC(0-∞). La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration
orale n'a pas été déterminée.
La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil en comprimés pelliculés ne sont pas influencés par
l'alimentation et le tadalafil en comprimés peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L’effet
de la prise d'aliments sur la vitesse et la durée de l'absorption de la suspension buvable de tadalafil n'a
pas été étudié. Par conséquent, la suspension de tadalafil doit être prise à jeun au moins 1 heure avant
ou 2 heures après un repas. L'heure des prises (matin ou soir après administration d’une dose unique
de 10 mg) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption. Pour
les enfants, le tadalafil a été administré dans les essais cliniques et les essais après commercialisation
sans tenir compte de la prise alimentaire sans survenue de signaux de sécurité.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution est d'environ 77 L à l’état d’équilibre, ce qui suggère que le
tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux
protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.
Biotransformation
Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le
principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins
13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être
cliniquement actif aux concentrations observées.
Élimination
La clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 L/h à l’état d’équilibre après administration par voie orale
et la demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 16 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est
essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ
61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
Linéarité/non-linéarité
Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l’exposition systémique (AUC) au tadalafil augmente
proportionnellement avec la dose chez le sujet sain. Entre 20 mg et 40 mg, l’exposition augmente mais
dans une proportion plus faible que celle observée pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg.
Lors d’une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours et l’exposition systémique est approximativement 1,5 fois
celle après une administration unique.
Pharmacocinétique de la population de l’indication
Chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan,
l’exposition systémique moyenne à l’état d’équilibre de tadalafil après administration de tadalafil
40 mg était 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n’y a pas eu de différence cliniquement
pertinente de la C
max
par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du
17
tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire que chez les
volontaires sains.
Populations particulières
Sujets âgés
Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de
tadalafil, entraînant une exposition systémique (AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés
de 19 à 45 ans après une dose de 10 mg. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne
justifie pas d’ajustement posologique.
Insuffisance rénale
Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg à 20 mg) ont
montré que l’exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints
d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la
créatinine 31 à 50 mL/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale
traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, le C
max
était supérieur de 41 % à celle observé
chez des sujets sains.
L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.
Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (AUC), et compte tenu de
l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est
pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l'exposition systémique observée chez
des sujets sains après administration d’une dose de 10 mg. Une évaluation individuelle attentive du
rapport bénéfice/risque est préconisée si tadalafil est prescrit. Aucune donnée n'est disponible sur
l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique.
Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés,
l’administration de tadalafil chez ces patients n’est donc pas recommandée.
Patients diabétiques
L'exposition systémique (AUC) au tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible
que l'AUC déterminée chez des sujets sains après une dose de 10 mg. Cette différence d'exposition ne
nécessite pas d’ajustement posologique.
Race (ethnie)
Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issus de groupes ethniques
différents, et aucune différence relative à l’exposition au tadalafil n’a été identifiée. Aucun ajustement
posologique n’est justifié.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’a été observée, suite à l’administration
de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement
posologique n’est justifié.
Population pédiatrique
Au vu des données obtenues pour 36 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 2 à < 18 ans,
le poids corporel n’a pas eu d’impact sur la clairance du tadalafil. Les valeurs d’ASC dans tous les
groupes de poids pédiatriques sont similaires à celles obtenues chez les patients adultes à la même
dose. Il a été montré que le poids corporel est prédictif du pic d’exposition chez les enfants. De ce fait,
la dose est de 20 mg par jour pour les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans et pesant < 40 kg et la
18
Cmax devrait être similaire à celle des patients pédiatriques pesant ≥ 40 kg prenant 40 mg par jour. Le
Tmax avec la forme comprimé a été estimé à environ 4 heures indépendamment du poids corporel.
D’après les estimations, les valeurs de demi-vie du tadalafil vont de 13,6 à 24,2 heures, pour une plage
de 10 à 80 kg de poids corporel ; il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction,
n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rates ou
des souris recevant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans des études de développement prénatal
et postnatal effectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante,
l'AUC correspondant à la substance active sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus
élevée que l'AUC déterminée pour une dose de 20 mg chez l’homme.
Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant
reçu quotidiennement du tadalafil pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une
exposition au moins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme à la dose unique
de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubes séminifères a été observée, entraînant une
diminution de la spermatogénèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Povidone (K-25)
Laurylsulfate de sodium
Poloxamère 188
Lactose anhydre
Cellulose microcristalline (PH 101)
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (2910/15 mPa·s) (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
19
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVdC-Alu dans des boîtes contenant 28 et 56 comprimés
pelliculés.
Plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l’unité en PVC/PE/PVdC-Alu contenant
28 x 1 et 56 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1153/001
EU/1/16/1153/002
EU/1/16/1153/003
EU/1/16/1153/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 09 janvier 2017
Date du dernier renouvellement : 09 Novembre 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
20
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
21
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin
35/36 Baldoyle Industrial Estate
Grange Road, Dublin 13
Irlande
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1
Komárom, 2900
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus,un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
22
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
23
A. ÉTIQUETAGE
24
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Talmanco 20 mg, comprimés pelliculés
tadalafil
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de tadalafil.
Contient du lactose. Pour plus d’informations, voir la notice.
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
EXP
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
25
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
EU/1/16/1153/001
EU/1/16/1153/002
EU/1/16/1153/003
EU/1/16/1153/004
Lot
Talmanco 20 mg
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
26
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3. DATE DE PÉREMPTION
4. NUMÉRO DU LOT
5. AUTRE
Talmanco 20 mg, comprimés pelliculés
tadalafil
Viatris Limited
EXP
Lot
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
27
B. NOTICE
28
Notice : Information du patient
Talmanco 20 mg, comprimés pelliculés
tadalafil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu'est-ce que Talmanco et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Talmanco
3. Comment prendre Talmanco
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Talmanco
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. Qu’est-ce que Talmanco et dans quel cas est-il utilisé
Talmanco contient une substance active, le tadalafil.
Talmanco est un traitement pour l’hypertension artérielle pulmonaire chez les adultes et chez les
enfants âgés de 2 ans et plus.
Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
(PDE5) qui permet de relaxer les vaisseaux sanguins pulmonaires afin d’améliorer le flux sanguin
dans vos poumons. Il en résulte une amélioration de votre capacité à pratiquer une activité physique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Talmanco
Ne prenez jamais Talmanco :
- si vous êtes allergique au tadalafil ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous prenez sous quelle que forme que ce soit des dérivés nitrés, comme le nitrite d’amyle,
utilisé dans le traitement de l’angine de poitrine. Il a été montré que le tadalafil augmentait les
effets de ces médicaments. Si vous prenez des dérivés nitrés sous n’importe quelle forme ou si
vous avez des doutes, prévenez votre médecin.
- si vous avez déjà présenté une perte de la vision - affection parfois décrite comme un « accident
vasculaire oculaire » (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique - NOIAN).
- si vous avez eu une crise cardiaque au cours des 3 derniers mois.
- si vous avez une pression sanguine basse.
- si vous prenez du riociguat. Ce médicament est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) (c’est-à-dire une pression sanguine élevée dans les artères pulmonaires) et
l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTPC) (c’est-à-dire une pression
sanguine élevée dans les artères pulmonaires due à la présence de caillots sanguins persistants).
Il a été démontré que les inhibiteurs des PDE5, tels qu’ Talmanco, augmentent les effets
hypotenseurs de ce médicament. Si vous prenez du riociguat ou si vous avez un doute, parlez-en
à votre médecin.
29
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament si vous avez :
- des problèmes cardiaques autres que votre hypertension pulmonaire ;
- des problèmes de pression sanguine ;
- une maladie héréditaire de l’œil ;
- une anomalie des globules rouges (la drépanocytose) ;
- un cancer de la moelle osseuse (myélome multiple) ;
- un cancer des cellules sanguines (leucémie) ;
- une déformation du pénis, ou des érections involontaires ou persistantes qui durent plus de
4 heures (priapisme) ;
- une grave maladie du foie ;
- une grave maladie des reins.
En cas de diminution ou de perte soudaine de la vision, ou si votre vision est déformée ou altérée
pendant que vous prenez Talmanco, vous devez arrêter votre traitement par Talmanco et contacter
immédiatement votre médecin.
Une diminution ou une perte soudaine de l’audition ont été observées chez des patients prenant du
tadalafil. Même s’il n’a pas été déterminé si l’évènement est directement lié au tadalafil, si vous
ressentez une diminution ou une perte soudaine de l’audition, vous devez contacter immédiatement
votre médecin.
Enfants et adolescents
Ce médicament n’est pas recommandé dans le traitement de l’hypertension pulmonaire chez les
enfants de moins de 2 ans car son utilisation n’a pas été étudiée dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Talmanco
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Ne prenez PAS ces comprimés si vous prenez déjà un traitement à base de dérivés nitrés.
Certains médicaments peuvent être affectés par Talmanco ou peuvent affecter la manière dont
Talmanco agira. Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez déjà :
- du bosentan (un autre traitement pour l’hypertension artérielle pulmonaire) ;
- des dérivés nitrés (médicaments pour l’angine de poitrine) ;
- des alpha-bloquants, médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou les problèmes
de prostate ;
- du riociguat ;
- de la rifampicine (médicaments pour traiter des infections bactériennes) ;
- des comprimés à base de kétoconazole (médicaments pour traiter des mycoses) ;
- du ritonavir (médicaments pour le traitement du VIH) ;
- des comprimés pour traiter l’impuissance sexuelle ou la dysfonction érectile (inhibiteurs de la
PDE5).
Talmanco avec de l’alcool
Boire de l’alcool peut faire baisser temporairement votre pression sanguine. Si vous avez pris ou avez
l’intention de prendre Talmanco, évitez de boire des quantités excessives de boissons alcoolisées (au-
delà de 5 unités d’alcool) dans la mesure où cela pourrait augmenter le risque de vertige lorsque vous
vous mettrez debout.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Ne prenez pas ce médicament
lorsque vous êtes enceinte, sauf si cela est strictement nécessaire et que vous en avez discuté avec
votre médecin.
30
N’allaitez pas lorsque vous prenez ces comprimés car on ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament
lorsque vous êtes enceinte ou que vous allaitez.
Une diminution de la production de sperme a été observée chez des chiens traités par tadalafil. Une
diminution a également été observée chez certains hommes. Il est peu probable que ces effets
entraînent une baisse de la fertilité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Vérifiez attentivement la façon dont vous réagissez
sous Talmanco avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
Talmanco contient du lactose et du sodium
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Talmanco
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Talmanco se présente sous forme de comprimés de 20 mg. Avalez le(s) comprimé(s) en entier avec un
verre d’eau. Le(s) comprimé(s) peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Hypertension artérielle pulmonaire chez l’adulte
La dose habituelle est de deux comprimés de 20 mg une fois par jour. Vous devez prendre les
comprimés au même moment et l’un après l’autre. Si vous avez des problèmes de foie ou de reins
légers à modérés, votre médecin peut vous conseiller de prendre seulement un comprimé de 20 mg une
fois par jour.
Hypertension artérielle pulmonaire chez l’enfant (âgé de 2 ans et plus) pesant au moins 40 kg
La dose recommandée est de deux comprimés de 20 mg une fois par jour. Les deux comprimés
doivent être pris au même moment, l’un après l’autre. Si vous avez des problèmes de foie ou de reins
légers à modérés, votre médecin peut vous conseiller de prendre seulement un comprimé de 20 mg une
fois par jour.
Hypertension artérielle pulmonaire chez l’enfant (âgé de 2 ans et plus) pesant moins de 40 kg
La dose recommandée est d’un comprimé de 20 mg une fois par jour. Si vous avez des problèmes de
foie ou de reins légers à modérés, votre médecin peut vous conseiller de prendre une dose de 10 mg
une fois par jour.
D’autres formes de ce médicament pourraient être plus adaptées pour les enfants ; demandez à votre
médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de Talmanco que vous n’auriez dû
Si vous ou quelqu’un d’autre avez pris plus de comprimés qu’il n’a été prescrit, prévenez votre
médecin ou allez immédiatement à l’hôpital en prenant avec vous le médicament ou la boîte. Vous
pourriez ressentir un des effets indésirables mentionnés dans la rubrique 4.
Si vous oubliez de prendre Talmanco
Prenez la dose dès que vous vous en souvenez si cela arrive dans les 8 heures après le moment où vous
auriez dû prendre votre dose. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oubliée de prendre.
31
Si vous arrêtez de prendre Talmanco
N’arrêtez pas de prendre vos comprimés, sauf si votre médecin vous le demande.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ces effets sont normalement légers à modérés.
Si vous ressentez un des effets indésirables suivants, arrêtez de prendre le médicament et
consultez immédiatement votre médecin :
Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
- réactions allergiques y compris éruptions cutanées.
- douleur dans la poitrine – n’utilisez pas de dérivés nitrés, mais consultez immédiatement votre
médecin.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)
- priapisme, une érection prolongée et parfois douloureuse après la prise de ce médicament. Si
vous avez une telle érection qui persiste de manière continue pendant plus de 4 heures,
contactez immédiatement un médecin.
Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000)
- perte soudaine de la vision.
Fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles)
- vision centrale déformée, altérée, floue ou diminution soudaine de la vision.
D’autres effets indésirables ont été rapportés :
Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10)
- maux de tête ;
- bouffée congestive, congestion nasale et congestion des sinus (nez bouché) ;
- nausées, indigestion (y compris douleur abdominale ou gêne abdominale) ;
- douleurs musculaires, douleur dans le dos et dans les extrémités (notamment gêne dans les
membres).
Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
- vision trouble ;
- pression sanguine basse ;
- saignement de nez ;
- vomissements ;
- saignements de l’utérus plus importants ou anormaux ;
- œdème du visage ;
- reflux gastro-œsophagien acide ;
- migraine ;
- battements de cœur irréguliers ;
- évanouissements.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)
- convulsions ;
- pertes transitoires de la mémoire ;
- urticaire ;
- augmentation de la transpiration ;
32
- saignements du pénis ;
- présence de sang dans le sperme et/ou dans les urines ;
- pression sanguine élevée ;
- battements de cœur rapides ;
- mort subite d’origine cardiaque ;
- bourdonnement des oreilles.
Les inhibiteurs de la PDE5 sont également utilisés pour le traitement de la dysfonction érectile chez
les hommes. Certains effets indésirables ont été rarement rapportés (pouvant toucher jusqu’à
1 personne sur 1 000) :
- Une perte ou une diminution de la vision, partielle, temporaire ou permanente, d’un ou des deux
yeux, et des réactions allergiques graves qui peuvent causer un gonflement du visage ou de la
gorge. Une baisse ou perte soudaine de l’audition a été également rapportée.
Certains effets indésirables ont été rapportés chez les hommes prenant du tadalafil dans le traitement
de la dysfonction érectile. Ces événements n’avaient pas été observés lors des essais cliniques dans
l’hypertension artérielle pulmonaire et la fréquence est donc indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles) :
- œdème des paupières, douleurs oculaires, yeux rouges, crise cardiaque et accident vasculaire
cérébral.
Quelques effets indésirables rares supplémentaires ont été rapportés chez les hommes prenant du
tadalafil et qui n’avaient pas été observés lors des essais cliniques. Ces effets indésirables sont les
suivants :
- une vision centrale déformée, altérée, floue ou une diminution soudaine de la vision (fréquence
indéterminée).
La plupart des hommes, chez lesquels des battements de cœur rapides, des battements de cœur
irréguliers, une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral et une mort subite d’origine cardiaque
ont été rapportés, avaient des problèmes cardiaques connus avant de prendre du tadalafil. Il n’est pas
possible de déterminer si ces événements étaient directement liés au tadalafil.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Talmanco
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
33
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Talmanco
- La substance active est le tadalafil. Chaque comprimé contient 20 mg de tadalafil.
- Les autres composants du noyau du comprimé sont : povidone, laurylsulfate de sodium,
poloxamère 188, lactose anhydre (voir rubrique 2 « Talmanco contient du lactose et du
sodium»), cellulose microcristalline (PH 101), croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre
et stéarate de magnésium. Le pelliculage contient du lactose monohydraté (voir rubrique 2
« Talmanco contient du lactose et du sodium »), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171)
et triacétine.
Comment se présente Talmanco et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, rond, biconvexe, de couleur blanche,
aux extrémités biseautées, portant l’inscription « M » sur une face et « TA20 » sur l’autre face.
Ce médicament est disponible en plaquettes thermoformées contenant 28 ou 56 comprimés et en
plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l’unité contenant 28 x 1 ou
56 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
Fabricants
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin
35/36 Baldoyle Industrial Estate
Grange Road, Dublin 13
Irlande
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1
Komárom, 2900
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Viatris UAB
Tel: +370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Teл.: +359 2 44 55400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
34
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004 400
Magyarország
Viatris Healthcare Kft.
Tel.: +36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: + 45 28 11 69 32
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: +356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Viatris OÜ
Tel: +372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ: +30 2100 100 002
Österreich
Viatris Austria GmbH
Tel: +43 1 86390
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.
Tel: +34 900 102 712
Polska
Viatris Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 546 64 00
France
Substipharm
Tél: +33 1 43181300
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: +351 214 127 200
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Irlande
Viatris Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: +386 1 236 31 80
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: +39 (0) 2 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος
CPO Pharmaceuticals Limited
Τηλ: +357 22863100
Sverige
Viatris AB
Tel: +46 (0) 8 630 19 00
Latvija
Viatris SIA
Tel: +371 676 055 80
35
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.