ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lucentis 10 mg/ml solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml contient 10 mg de ranibizumab*. Chaque flacon contient 2,3 mg de ranibizumab dans 0,23 ml

de solution. Cette quantité est suffisante pour permettre de délivrer une dose unique de 0,05 ml

contenant 0,5 mg de ranibizumab aux patients adultes et une dose unique de 0,02 ml contenant 0,2 mg

de ranibizumab pour les prématurés.

*Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules

d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution aqueuse, limpide, incolore à jaune-brun pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Lucentis est indiqué chez les adultes dans:

• Le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge

(DMLA).

• Le traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD).

• Le traitement de la rétinopathie diabétique proliférante (RDP).

• Le traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de

branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).

• Le traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC).

Lucentis est indiqué chez les prématurés dans :

• Le traitement de la rétinopathie du prématuré (RP) avec atteinte de la zone I (stade 1+, 2+, 3 ou

3+), zone II (stade 3+) ou la AP-RP (forme agressive postérieure de la rétinopathie du

prématuré).

4.2 Posologie et mode d’administration

Lucentis doit être administré par un ophtalmologiste qualifié ayant l'expérience des injections

intravitréennes.

Posologie

Chez les adultes

La dose recommandée de Lucentis chez les adultes est de 0,5 mg, administrée en une injection

intravitréenne unique. Cette dose correspond à un volume d’injection de 0,05 ml. L’intervalle entre

deux doses injectées dans le même œil doit être d’au moins quatre semaines.

Le traitement chez les adultes sera initié avec une injection par mois jusqu’à ce que l’acuité visuelle

maximale soit atteinte et/ou jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie, c’est-à-dire pas de

changement de l’acuité visuelle ni des autres signes et symptômes de la maladie sous traitement

continu. A l’initiation, chez les patients atteints de DMLA, d’OMD, RDP et d’OBVR ou d’OVCR, au

moins trois injections mensuelles consécutives peuvent être nécessaires.

Ensuite, les intervalles de suivi et de traitement doivent être déterminés par le médecin et être basés

sur l’activité de la maladie, évaluée par la mesure de l’acuité visuelle et/ou des critères anatomiques.

Si, selon l’avis du médecin, les critères visuels et anatomiques indiquent que le traitement continu

n’est pas bénéfique pour le patient, Lucentis devra être arrêté.

Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des

techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluoréscéine.

Si les patients sont traités selon un protocole « treat-and-extend », une fois l’acuité visuelle maximale

atteinte et/ou qu’il n’y a plus de signe d’activité de la maladie, les intervalles de traitement peuvent

être étendus progressivement jusqu’à réapparition de signes d’activité de la maladie et/ou de baisse

visuelle. L’intervalle de traitement ne doit pas être prolongé de plus de deux semaines à la fois dans

les cas de DMLA mais pourra être prolongé d’un mois à la fois dans les cas d’OMD. Dans les cas de

RDP et d’OBVR ou d’OVCR, les intervalles de traitement peuvent également être allongés

graduellement, cependant les données sont insuffisantes pour conclure sur la durée de ces intervalles.

Si des signes d’activité de la maladie réapparaissent, l’intervalle de traitement doit être réduit en

conséquence.

Le traitement de la baisse visuelle due à une NVC doit être déterminé de façon individualisée pour

chaque patient en se basant sur l’activité de la maladie. Certains patients pourront ne nécessiter qu’une

injection au cours des 12 premiers mois, d’autres pourront nécessiter un traitement plus fréquent, y

compris des injections mensuelles. Dans les NVC secondaires à une myopie forte (MF), seulement une

ou deux injections pourront être nécessaires pour de nombreux patients au cours de la première année

(voir rubrique 5.1).

Lucentis et photocoagulation au laser dans l’OMD et dans l’œdème maculaire secondaire à l’OBVR

Des données concernant l’administration concomitante de Lucentis et d’une photocoagulation au laser

sont disponibles (voir rubrique 5.1). Si les deux traitements sont réalisés le même jour, Lucentis doit

être administré au moins 30 minutes après la photocoagulation au laser. Lucentis peut être administré

aux patients ayant été traités précédemment par photocoagulation au laser.

Lucentis et thérapie photodynamique par la vertéporfine dans la NVC secondaire à une MF

Il n’existe pas de données concernant l’administration concomitante de Lucentis et de la vertéporfine.

Chez les prématurés

La dose recommandée de Lucentis chez les prématurés est de 0,2 mg administrée par injection

intravitréenne. Cette dose correspond à un volume d’injection de 0,02 ml. Chez les prématurés le

traitement de la RP est initié par une injection unique dans chaque oeil et peut être administré

bilatéralement le même jour. Au total, jusqu’à trois injections par oeil peuvent être administrées au

cours des six mois d’initiation du traitement s’il y a des signes d’activité de la maladie. La plupart des

patients (78%) de l’étude clinique RAINBOW à 24 semaines ont reçu une injection par oeil. Les

patients traités par du 0,2 mg dans cette étude clinique n'ont pas eu besoin de traitement

supplémentaire dans l'étude d'extension à long terme ayant permis de suivre les patients jusqu'à l'âge

de cinq ans (voir rubrique 5.1). L’administration de plus de trois injections par oeil n’a pas été étudiée.

L’intervalle entre deux doses injectées dans le même oeil doit être d’au moins quatre semaines.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Lucentis n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, aucune

précaution particulière n'est nécessaire pour cette population.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir

rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés. L’expérience chez les patients

âgés de plus de75 ans présentant un OMD est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Lucentis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour

d’autres indications que celle de la rétinopathie du prématuré n’ont pas été établies. Les données

disponibles chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans ayant une baisse visuelle due à une NVC

sont décrites en rubrique 5.1 mais aucune recommandation concernant la posologie ne peut être

apportée.

Mode d’administration

Flacon à usage unique réservé à la voie intravitréenne.

Le volume contenu dans le flacon (0,23 ml) étant plus important que la dose recommandée (0,05 ml

chez les adultes et 0,02 ml chez les prématurés), une partie du volume contenu dans le flacon doit être

éliminée avant l’administration.

Lucentis doit être contrôlé visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et

de changement de coloration.

Pour toute information concernant la préparation de Lucentis, voir rubrique 6.6.

La procédure d'injection doit être réalisée en conditions d'asepsie, incluant la désinfection chirurgicale

des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile

(ou équivalent) et la possibilité d'effectuer une paracentèse stérile (si nécessaire). Les antécédents

médicaux du patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant

de procéder à l'administration intravitréenne (voir rubrique 4.4). Une anesthésie appropriée et un

antibactérien local à large spectre pour désinfecter la peau autour de l'œil, la paupière et la surface

oculaire doivent être administrés avant l'injection, conformément à la pratique locale.

Chez les adultes

Chez les adultes l'aiguille pour injection doit être introduite 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la

cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume

de 0,05 ml peut alors être injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des

injections ultérieures.

Population pédiatrique

Pour le traitement des prématurés la seringue de haute précision à faible volume doit être utilisée avec

l’aiguille d’injection (30G x ½″) fournie dans le kit VISISURE (voir aussi rubrique 6.6).

Chez les prématurés, l’aiguille d’injection doit être introduite dans l’oeil 1,0 à 2,0 mm en arrière du

limbe avec l’aiguille orientée vers le nerf optique. Le volume d’injection de 0,02 ml peut alors être

délivré.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.

Patients présentant une inflammation intraoculaire active sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées aux injections intravitréennes

Les injections intravitréennes, y compris celles de Lucentis, ont été associées à des endophtalmies, des

inflammations intraoculaires, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures de la rétine

et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques

appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration de Lucentis. De plus, les patients

doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce

en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie

ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.

Elévations de la pression intraoculaire

Chez les adultes des élévations transitoires de la pression intraoculaire (PIO) ont été observées dans

les 60 minutes suivant l'injection de Lucentis. Des élévations prolongées de la PIO ont également été

observées (voir rubrique 4.8). La pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique

doivent être surveillées et prises en charge de manière appropriée.

Les patients doivent être informés des symptômes de ces effets indésirables potentiels et doivent être

alertés sur le fait qu’ils doivent informer leur médecin s’ils développent des signes tels que des

douleurs oculaires ou une gêne accrue, une rougeur de l’œil s’aggravant, une vision trouble ou

diminuée, une augmentation du nombre de petites taches dans leur champ visuel ou une augmentation

de la sensibilité à la lumière (voir rubrique 4.8).

Traitement bilatéral

Les données limitées sur l’utilisation de Lucentis en traitement bilatéral (y compris des injections le

même jour) ne suggèrent pas une augmentation du risque d'événements indésirables systémiques par

rapport à un traitement unilatéral.

Immunogénicité

Avec Lucentis, il existe un risque d'immunogénicité. Compte tenu du risque potentiel d’exposition

systémique accrue chez les sujets ayant un OMD, une augmentation du risque de développer une

hypersensibilité ne peut être exclue dans cette population de patients. En cas d’aggravation d’une

inflammation intraoculaire, les patients doivent également être informés de la nécessité de signaler

cette aggravation dans la mesure où elle peut être un signe clinique de la formation d'anticorps

intraoculaires.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments anti-VEGF (facteur de croissance de l’endothélium

vasculaire)

Lucentis ne doit pas être administré simultanément à d'autres traitements anti-VEGF systémiques ou

oculaires.

Interruption du traitement par Lucentis chez les adultes

Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être réitéré avant le prochain traitement prévu dans les

cas suivants :

• diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) d’au moins 30 lettres par rapport à

la dernière évaluation de l'acuité visuelle ;

• pression intraoculaire ≥ 30 mmHg ;

• déchirure rétinienne ;

• hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de l'hémorragie

est supérieure ou égale à 50 % de la surface totale de la lésion ;

• chirurgie intraoculaire effectuée au cours des 28 jours précédents ou prévue au cours des

28 jours à venir.

Déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien

Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien

lors du traitement par un agent anti-VEGF de la DMLA néovasculaire et potentiellement des autres

formes de NVC incluent un décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La

prudence est de rigueur lors de l’instauration d’un traitement par le ranibizumab chez des patients

présentant ces facteurs de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.

Décollement rhegmatogène de la rétine ou trous maculaires chez les adultes

Le traitement doit être arrêté chez les sujets présentant un décollement rhegmatogène de la rétine ou

des trous maculaires de stade 3 ou 4.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions chez les adultes s’appliquent également aux prématurés atteints de

RP. La tolérance à long terme chez les prématurés atteints de RP a été étudiée dans l’étude d’extension

RAINBOW jusqu'à l'âge de cinq ans. Le profil de tolérance de ranibizumab 0,2 mg au cours de l'étude

d'extension était en accord avec celui observé dans l'étude principale à 24 semaines (voir rubrique 4.8).

Populations chez lesquelles les données sont limitées

Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD dû au diabète de type 1 sont

limitées. Lucentis n'a pas été étudié chez les patients ayant précédemment reçu des injections

intravitréennes, ni chez les patients présentant des infections systémiques actives ou des pathologies

oculaires concomitantes telles que décollement de la rétine ou trou maculaire. Les données sont

limitées concernant le traitement par Lucentis chez les patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est

supérieur à 108 mmol/mol (12%) et il n’existe pas de données chez les patients présentant une

hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit être pris en considération par le médecin au

moment de traiter ces patients.

Il n’y a pas de données suffisantes permettant de conclure à un effet de Lucentis chez les patients

présentant une OVR associée à une ischémie ayant entraîné une perte irréversible de la vision.

Chez les patients présentant une MF, les données sont limitées concernant l’effet de Lucentis chez les

patients en échec de traitement par la thérapie photodynamique par la vertéporfine (vPDT). De plus,

bien qu’un effet conséquent ait été observé chez les patients présentant des lésions rétrofovéolaires ou

juxtafovéolaires, les données sont insuffisantes pour conclure à un effet de Lucentis chez les patients

présentant une MF avec des lésions extrafovéolaires.

Effets systémiques suite à une utilisation intravitréenne

Des événements systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des événements

thromboemboliques artériels ont été rapportés après l’administration intravitréenne d’inhibiteurs du

VEGF.

Les données concernant la tolérance du traitement chez les patients atteints d’OMD, chez les patients

atteints d’œdème maculaire dû à l’OVR et chez les patients atteints de NVC secondaire à une MF et

ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire sont limitées.

La prudence s’impose lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée.

Pour l'utilisation de Lucentis dans la DMLA néovasculaire et dans la MF en association à la thérapie

photodynamique (PDT) par la vertéporfine, voir rubrique 5.1.

Pour le traitement concomitant par photocoagulation au laser et Lucentis dans l’OMD et dans

l’OBVR, voir rubriques 4.2 et 5.1.

Dans les études cliniques portant sur le traitement de la baisse visuelle due à l’OMD, l’évolution de

l’acuité visuelle ou de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) chez les patients traités par Lucentis,

n’était pas impacté par un traitement concomitant par thiazolidinediones.

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du ranibizumab chez la femme enceinte. Les

études effectuées chez le singe cynomolgus n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou

indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3). L'exposition

systémique au ranibizumab est attendue comme très faible après une administration oculaire, mais

compte tenu de son mécanisme d'action, le ranibizumab doit être considéré comme potentiellement

tératogène et embryo-/fœtotoxique. Par conséquent, le ranibizumab ne doit pas être utilisé pendant la

grossesse à moins que le bénéfice prévisible pour la mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le

fœtus. Chez les femmes traitées par le ranibizumab qui envisagent une grossesse, il est recommandé

d’attendre au moins 3 mois après la dernière administration de ranibizumab.

Allaitement

Basé sur des données très limitées, ranibizumab peut être excrété dans le lait maternel à des taux bas.

Les effets du ranibizumab sur le nourrisson allaité/nouveau-né ne sont pas connus. Par mesure de

précaution, l'allaitement n’est pas recommandé durant l’utilisation de Lucentis.

Fertilité

Aucune donnée sur la fécondité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le traitement peut entraîner des troubles visuels temporaires pouvant affecter l'aptitude à conduire ou

à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients qui présentent de tels signes ne doivent pas

conduire ni utiliser de machines jusqu'à la disparition de ces troubles visuels temporaires.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La majorité des effets indésirables rapportés après l’administration de Lucentis sont liés à la procédure

d’injection intravitréenne.

Les effets indésirables oculaires les plus fréquemment rapportés après l’injection de Lucentis sont :

des douleurs oculaires, des hyperhémies oculaires, des augmentations de la pression intraoculaire, des

hyalites, des décollements du vitré, des hémorragies rétiniennes, des troubles visuels, des corps

flottants vitréens, des hémorragies conjonctivales, des irritations oculaires, des sensations de corps

étranger dans l'œil, des sécrétions lacrymales accrues, des blépharites, des sécheresses oculaires et des

prurits oculaires.

Les effets indésirables non oculaires les plus fréquemment rapportés sont des céphalées, des rhino-

pharyngites et des arthralgies.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus graves comprennent des

endophtalmies, des cécités, des décollements de la rétine, des déchirures rétiniennes et des cataractes

traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables observés après l’administration de Lucentis dans les études cliniques sont

résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau des effets indésirables

＃

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la

convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000,

< 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets

indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquents

Rhino-pharyngite

Fréquents

Infections des voies urinaires*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

Anémie

Affections du système immunitaire

Fréquents

Hypersensibilité

Affections psychiatriques

Fréquents

Anxiété

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées

Affections oculaires

Très fréquents

Hyalite, décollement du vitré, hémorragie rétinienne, trouble

visuel, douleur oculaire, corps flottants vitréens, hémorragie

conjonctivale, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans

l'œil, sécrétion lacrymale accrue, blépharite, sécheresse oculaire,

hyperhémie oculaire, prurit oculaire.

Fréquents

Dégénérescence rétinienne, affection de la rétine, décollement de

la rétine, déchirure rétinienne, décollement de l'épithélium

pigmentaire rétinien, déchirure de l'épithélium pigmentaire

rétinien, baisse de l’acuité visuelle, hémorragie vitréenne,

affection vitréenne, uvéite, iritis, iridocyclite, cataracte, cataracte

sous-capsulaire, opacification de la capsule postérieure, kératite

ponctuée, abrasion de la cornée, effet Tyndall dans la chambre

antérieure, vision trouble, hémorragie au point d’injection,

hémorragie oculaire, conjonctivite, conjonctivite allergique,

sécrétions oculaires, photopsie, photophobie, gêne oculaire,

œdème palpébral, douleur palpébrale, hyperhémie conjonctivale.

Peu fréquents

Cécité, endophthalmie, hypopyon, hyphéma, kératopathie,

synéchie de l’iris, dépôts cornéens, œdème cornéen, stries

cornéennes, douleur au point d'injection, irritation au point

d'injection, sensation intraoculaire anormale, irritation palpébrale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents

Toux

Affections gastro-intestinales

Fréquents

Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Réactions cutanées de type allergique (rash, urticaire, prurit,

érythème)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents

Arthralgie

Investigations

Très fréquents

Augmentation de la pression intraoculaire

＃

Les effets indésirables ont été définis comme des événements (survenant chez au moins 0,5 % des

patients) survenus à une incidence plus élevée (d’au moins 2 %) chez les patients traités par Lucentis

0,5 mg comparativement à ceux recevant le traitement contrôle (injection simulée ou PDT par la

vertéporfine).

* observé uniquement dans la population OMD

Effets indésirables liés à la classe

Au cours des études de phase III dans la DMLA néovasculaire, la fréquence globale des hémorragies

non-oculaires, un effet indésirable potentiellement lié à l’inhibition systémique du VEGF (facteur de

croissance de l'endothélium vasculaire) était légèrement augmentée chez les patients traités par

ranibizumab. Cependant, il n’existait aucune homogénéité parmi les différentes hémorragies. Il existe

un risque théorique d’évènements thromboemboliques artériels suite à l’utilisation intravitréenne des

inhibiteurs du VEGF, incluant accident cérébrovasculaire et infarctus du myocarde. Un taux

d’incidence faible d’évènements thromboemboliques artériels a été observé dans les études cliniques

menées avec Lucentis chez les patients atteints de DMLA, d’OMD, de RDP, d’OVR et de NVC et

aucune différence majeure n’a été constatée entre les groupes traités par le ranibizumab

comparativement aux groupes contrôles.

Population pédiatrique

La tolérance de Lucentis 0,2 mg a été étudiée au cours d’une étude clinique sur une période de 6 mois

(RAINBOW) dans laquelle 73 prématurés atteints de RP ont été traités avec ranibizumab 0,2 mg (voir

rubrique 5.1). Les effets indésirables oculaires rapportés chez plus d’un patient traité avec ranibizumab

0,2 mg ont été les suivants : hémorragie rétinienne et hémorragie conjonctivale. Les effets indésirables

non oculaires rapportés chez plus d’un patient traité par ranibizumab 0,2 mg ont été les suivants :

rhinopharyngite, anémie, toux, infection des voies uriniaires et réactions allergiques. Les effets

indésirables établis pour les indications chez l’adulte sont considérés comme applicables chez les

prématurés atteints de RP, bien que tous n’aient pas été observés dans l’étude RAINBOW.

La tolérance à long terme chez les prématurés atteints de RP a été étudiée jusqu’à l’âge de cinq ans

dans l’étude d’extension RAINBOW et n’a pas mis en évidence de nouveaux signaux relatifs à la

tolérance. Le profil de tolérance de ranibizumab 0,2 mg au cours de l'étude d’extension était en accord

avec celui observé dans l'étude principale à 24 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage accidentels ont été rapportés au cours des études cliniques dans la DMLA

néovasculaire et après la mise sur le marché. Les effets indésirables associés à ces cas étaient une

augmentation de la pression intraoculaire, une cécité temporaire, une baisse de l’acuité visuelle, un

œdème cornéen, des douleurs cornéennes et des douleurs oculaires. En cas de surdosage, la pression

intraoculaire doit être surveillée et traitée si nécessaire par l’ophtalmologiste présent.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, médicament contre la

néovascularisation, Code ATC : S01LA04

Mécanisme d’action

Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur

de croissance de l'endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A). Il se lie avec une haute

affinité aux isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF

110

, VEGF

121

et VEGF

165

), empêchant dès lors la

liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs

induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation ainsi qu'une perméabilité

vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme

néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, de la myopie forte et des NVC ou à la baisse

de vision due soit à un œdème maculaire diabétique soit à un œdème maculaire secondaire à l’OVR

chez les adultes et chez les prématurés dans la rétinopathie du prématuré.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement de la DMLA néovasculaire

Dans la DMLA néovasculaire, la tolérance et l'efficacité cliniques de Lucentis ont été évaluées dans

trois études randomisées d’une durée de 24 mois, en double insu, contrôlées, comparativement à une

injection simulée ou un traitement actif chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total,

1 323 patients (879 traités par un traitement actif et 444 par injection simulée) ont été inclus dans ces

études.

Dans l'étude FVF2598g (MARINA), 716 patients atteints de DMLA présentant des néovaisseaux

choroïdiens visibles minoritaires (« minimally classic ») ou occultes purs ont été randomisés selon un

ratio 1 :1 :1 pour recevoir des injections mensuelles de Lucentis 0,3 mg, de Lucentis 0,5 mg ou des

injections simulées.

Dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), 423 patients atteints de DMLA présentant des néovaisseaux

choroïdiens (NVC) à prédominance visible ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 pour recevoir des

injections mensuelles de Lucentis 0,3 mg, de Lucentis 0,5 mg ou une PDT par vertéporfine (lors de

l'injection initiale puis tous les 3 mois si l'angiographie à la fluorescéine montrait la persistance ou la

réapparition d'une diffusion vasculaire).

Les résultats principaux sont résumés dans le tableau 1 et dans la figure 1.

Tableau 1 Résultats à 12 mois et à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA) et FVF2587g

(ANCHOR)

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Mesure du résultat

Mois

Injection

simulée

(n = 238)

Lucentis

0,5 mg

(n = 240)

PDT par la

vertéporfine

(n = 143)

Lucentis

0,5 mg

(n = 140)

Perte < 15 lettres

d'acuité visuelle (%)

(conservation de la

vision, critère principal)

Mois 12

62 %

95 %

64 %

96 %

Mois 24

53 %

90 %

66 %

90 %

Gain ≥ 15 lettres

d'acuité visuelle (%)

Mois 12

5 %

34 %

6 %

40 %

Mois 24

4 %

33 %

6 %

41 %

Variation moyenne de

l'acuité visuelle (lettres)

(ET)

Mois 12

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

Mois 24

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

p  0,01

Figure 1 Variation moyenne de l'acuité visuelle à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA)

et dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), par rapport à l'acuité visuelle initiale

Les résultats des deux études montrent que la poursuite du traitement par ranibizumab peut également

présenter un bénéfice chez les patients ayant perdu ≥ 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée

(MAVC) au cours de la première année de traitement.

Des bénéfices statistiquement significatifs sur la fonction visuelle rapportés par les patients ont été

observés à la fois dans l’étude MARINA et l’étude ANCHOR avec le ranibizumab par rapport au

groupe contrôle après évaluation par le NEI VFQ-25.

Dans l'étude FVF3192g (PIER), 184 patients présentant toutes formes de DMLA néovasculaire ont été

randomisés selon un ratio 1 :1 :1 pour recevoir des injections de Lucentis 0,3 mg, de Lucentis 0,5 mg

ou des injections simulées une fois par mois à raison de 3 doses consécutives, suivies d'une dose

administrée une fois tous les 3 mois. A partir du mois 14 de l’étude, les patients recevant des injections

simulées avaient la possibilité de recevoir Lucentis, et à partir du mois 19, la fréquence des traitements

pouvait être augmentée. Les patients traités par Lucentis dans l'étude PIER ont reçu en moyenne

10 traitements.

Après une augmentation initiale (suivant l'administration de doses mensuelles), l'acuité visuelle des

patients a diminué en moyenne avec des administrations trimestrielles, pour revenir à la valeur initiale

au mois 12 et cet effet a été conservé à 24 mois chez la plupart des patients traités par le ranibizumab

(82 %). Des données limitées recueillies chez des patients du groupe injection simulée traités par

Lucentis par la suite suggèrent qu’une initiation précoce du traitement serait associée à une meilleure

préservation de l’acuité visuelle.

Les données de deux études (MONT BLANC, BPD952A2308 et DENALI, BPD952A2309) conduites

après l’autorisation de mise sur le marché ont confirmé l’efficacité de Lucentis mais n’ont pas

démontré d’effet additionnel de l’administration de vertéporfine (PDT par Visudyne) en association

avec Lucentis comparativement à l’administration de Lucentis en monothérapie.

Traitement de la baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF

La sécurité et l’efficacité cliniques de Lucentis chez les patients présentant une baisse visuelle due à

une NVC secondaire à une MF ont été évaluées sur la base des résultats à 12 mois de l’étude pivot

F2301 (RADIANCE), contrôlée, en double insu. Dans cette étude 277 patients ont été randomisés

selon un ratio 2:2:1 dans l’un des bras suivants :

• Groupe I (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère de

« stabilisation » défini comme une stabilisation de la MAVC par rapport aux deux évaluations

mensuelles précédentes).

• Groupe II (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère « d’activité

de la maladie » défini par un trouble de la vision attribuable à la présence de liquide intra ou

sous-rétinien ou à une diffusion secondaire à des lésions liées à une NVC évalué par

tomographie à cohérence optique et/ou angiographie à la fluorescéine).

• Groupe III (vPDT – Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à

partir du 3

ème

mois).

Dans le groupe II, qui correspond à la posologie recommandée (voir rubrique 4.2), 50,9 % des patients

ont nécessité 1 ou 2 injections, 34,5 % ont nécessité 3 à 5 injections et 14,7 % ont nécessité 6 à

12 injections au cours des 12 mois de l’étude. 62,9 % des patients du groupe II n’ont pas nécessité

d’injections au cours du second semestre de l’étude.

Les principaux résultats de l’étude RADIANCE sont résumés dans le tableau 2 et dans la figure 2.

Tableau 2 Résultats à 3 et 12 mois (RADIANCE)

Groupe I

Ranibizumab

0,5 mg

« stabilisation de

la vision »

(n=105)

Groupe II

Ranibizumab

0,5 mg

« activité de la

maladie »

(n=116)

Groupe

III

vPDT

(n=55)

Mois 3

Variation moyenne de la MAVC du mois 1

au mois 3 par rapport aux valeurs initiales

(lettres)

+10,5

+10,6

+2,2

Pourcentage de patients ayant gagné:

≥ 15 lettres, ou ayant atteint ≥ 84 lettres de

MAVC

38,1 %

43,1 %

14,5 %

Mois 12

Nombre d’injections jusqu’au mois 12:

Moyenne

Médiane

4,6

4,0

3,5

2,5

N/A

Variation moyenne de la MAVC du mois 1

au mois 12 par rapport aux valeurs initiales

(lettres)

+12,8

+12,5

N/A

Pourcentage de patients ayant gagné:

≥ 15 lettres, ou ayant atteint ≥ 84 lettres de

MAVC

53,3 %

51,7 %

N/A

p < 0,00001 comparaison avec le groupe contrôle vPDT

Groupe contrôle jusqu’au mois 3. Les patients randomisés dans le groupe vPDT étaient autorisés à

recevoir un traitement par ranibizumab à partir du mois 3 (dans le groupe III, 38 patients ont reçu du

ranibizumab à partir du mois 3)

Figure 2 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps jusqu’à 12 mois (RADIANCE)

L’amélioration de la vision a été accompagnée d’une réduction de l’épaisseur centrale de la rétine.

Dans les bras recevant le traitement par ranibizumab, des bénéfices rapportés par le patient ont été

observés par rapport au bras vPDT (valeur de p < 0,05) en termes d’amélioration du score composite

et de plusieurs sous-échelles (vision générale, vision de près, santé mentale et dépendance) du NEI

VFQ-25.

Traitement de la baisse visuelle due à une NVC (autre que secondaire à une MF et à la DMLA

néovasculaire)

La sécurité et l’efficacité cliniques de Lucentis chez les patients présentant une baisse visuelle due à

une NVC ont été évaluées sur la base des résultats à 12 mois de l’étude pivot G2301 (MINERVA),

contrôlée versus une injection simulée, en double insu. Dans cette étude 178 patients adultes ont été

randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir:

• du ranibizumab 0,5 mg à l’injection initiale puis un schéma thérapeutique individualisé basé sur

l’activité de la maladie, évaluée par la mesure de l’acuité visuelle et/ou des critères anatomiques

(c’est-à-dire altération de l’acuité visuelle, présence de fluide intra/sous-rétinien, hémorragie ou

diffusion);

• une injection simulée à l’injection initiale puis un schéma thérapeutique individualisé basé sur

l’activité de la maladie.

Au mois 2, tous les patients recevaient en ouvert du ranibizumab si besoin.

Les principaux résultats de l’étude MINERVA sont résumés dans le Tableau 3 et dans la Figure 3. Une

amélioration de la vision a été observée et elle était accompagnée d’une réduction de l’épaisseur

maculaire centrale sur les 12 mois.

Le nombre moyen d’injections sur les 12 mois était de 5,8 dans le bras ranibizumab versus 5,4 chez les

patients du bras injection simulée qui pouvaient recevoir du ranibizumab à partir du mois 2. Dans le

bras injection simulée, 7 patients sur 59 n’ont pas reçu de traitement par ranibizumab dans l’œil étudié

au cours des 12 mois.

Tableau 3 Résultats au mois 2 (MINERVA)

Ranibizumab

0,5 mg (n=119)

Injection simulée

(n=59)

Variation moyenne de la MAVC au mois 2

par

rapport aux valeurs initiales

9,5 lettres

-0,4 lettres

Patients ayant gagné ≥15 lettres par rapport à la valeur

initiale ou ayant atteint 84 lettres au mois 2

31,4%

12,3%

Patients n’ayant pas perdu >15 lettres par rapport à la

valeur initiale au mois 2

99,2%

94,7%

Réduction de l’EMC

au mois 2

par rapport à la

valeur initiale

77 µm

-9,8 µm

Test unilatéral p<0,001 comparaison avec une injection simulée

EMC – épaisseur maculaire centrale

Figure 3 Variation moyenne de la MAVC par rapport aux valeurs initiales au cours du temps

jusqu’à 12 mois (MINERVA)

L’effet du traitement a été retrouvé à la fois sur l’ensemble des patients de l’essai et dans les sous-

groupes classés selon l’étiologie initiale lors de la comparaison de ranibizumab et de l’injection

simulée au mois 2:

Tableau 4 Effet du traitement sur l’ensemble des patients de l’essai et dans les sous-groupes

classés selon l’étiologie initiale

Totalité des patients et selon les étiologies

initiales

Effet du traitement par

rapport à l’injection

simulée [lettres]

Nombre de patients

[n] (traitement

+injection simulée)

Totalité des patients

9,9

178

Stries angioïdes

14,6

Choriorétinopathie post-inflammatoire

6,5

Choriorétinopathie séreuse centrale

5,0

Choriorétinopathie idiopathique

11,4

Etiologies diverses

10,6

comprend différentes étiologies rares non incluses dans les autres sous-groupes

Dans l’étude pivotale G2301 (MINERVA), cinq adolescents âgés de 12 à 17 ans ayant une baisse

visuelle secondaire à une NVC ont reçu un traitement par ranibizumab 0,5 mg en ouvert à l’initiation

puis un schéma thérapeutique individualisé comme pour les adultes. La MAVC s’est améliorée chez

l’ensemble des cinq patients au mois 12 par rapport à la valeur initiale, allant de 5 à 38 lettres (la

moyenne étant de 16,6 lettres). L’amélioration de la vision était accompagnée d’une stabilisation ou

d’une réduction de l’épaisseur maculaire centrale au cours des 12 mois. Le nombre moyen d’injections

de ranibizumab au cours des 12 mois dans l’œil étudié était de 3 (allant de 2 à 5). Au total, le

traitement par le ranibizumab a été bien toléré.

Traitement de la baisse visuelle due à l’OMD

L’efficacité et la tolérance de Lucentis ont été évaluées au cours de trois études randomisées,

contrôlées et d’une durée d’au moins 12 mois. Au total, 868 patients (708 patients recevant le

traitement actif et 160 patients dans les groupes témoins) ont été inclus dans ces études.

Dans l’étude de phase II D2201 (RESOLVE), 151 patients ont reçu des injections intravitréennes

mensuelles de ranibizumab (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) ou des injections simulées (n = 49).

Par rapport aux valeurs initiales, la variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 était de +7,8

(±7,72) lettres dans les groupes de patients traités par le ranibizumab (n=102) comparativement à -0,1

(±9,77) lettres chez les patients recevant une injection simulée ; Par rapport aux valeurs initiales, la

variation moyenne de la MAVC au mois 12 était de 10,3 (±9,1) lettres dans les groupes de patients

traités par le ranibizumab comparativement à -1,4 (±14,2) lettres chez les patients recevant une

injection simulée (différence entre les traitements, p<0,0001).

Dans l’étude de phase III D2301 (RESTORE), 345 patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1

pour recevoir le ranibizumab 0,5 mg en monothérapie et une photocoagulation au laser simulée, un

traitement combiné par ranibizumab 0,5 mg et une photocoagulation au laser ou une injection simulée

et une photocoagulation au laser. 240 patients, qui avaient précédemment terminé l’étude RESTORE à

12 mois, ont été inclus dans l’étude d’extension de 24 mois multicentrique en ouvert (RESTORE

Extension). Les patients ont été traités par le ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) dans le même œil

que celui sélectionné dans l’étude principale (D2301 RESTORE).

Les principaux résultats sont résumés dans le tableau 5 (RESTORE et Extension) et dans la figure 4

(RESTORE).

Figure 4 Variation moyenne de l’acuité visuelle au cours du temps dans l’étude D2301

(RESTORE)

ET = erreur type de la moyenne

* Différence des moyennes des moindres carrés, p<0,0001/0,0004 (test bilatéral de Cochran-Mantel-

Haenszel avec stratification)

L’effet à 12 mois a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes. Cependant, les patients présentant

une MAVC au début de l’étude > 73 lettres et un œdème maculaire avec une épaisseur centrale de la

rétine inférieure à 300 µm n’ont pas semblé tirer de bénéfice du traitement par le ranibizumab

comparativement à la photocoagulation au laser.

Tableau 5 Résultats à 12 mois dans l’étude D2301 (RESTORE) et à 36 mois dans l’étude

D2301-E1 (RESTORE Extension)

Résultats au mois 12 exprimés par

rapport aux valeurs initiales dans

l’étude D2301 (RESTORE)

Ranibizumab

0,5 mg

n = 115

Ranibizumab

0,5 mg +

photocoagulation

au laser

n = 118

Photocoagulation

au laser

n = 110

Variation moyenne de la MAVC du

mois 1 au mois 12

( ET)

6,1 (6,4)

5,9 (7,9)

0,8 (8,6)

Variation moyenne de la MAVC au

mois 12 ( ET)

6,8 (8,3)

6,4 (11,8)

0,9 (11,4)

Gain ≥ 15 lettres ou MAVC ≥ 84 lettres

au mois 12 (%)

22,6

22,9

8,2

Nombre moyen d’injections (Mois 0 à

11)

7,0

6,8

7,3 (simulées)

Résultats au mois 36 dans l’étude

D2301-E1 (RESTORE Extension)

exprimés par rapport aux valeurs

initiales de l’étude D2301 (RESTORE)

Traités

préalablement

par ranibizumab

0,5 mg

n = 83

Traités

préalablement par

ranibizumab

0,5 mg +

photocoagulation

au laser

n = 83

Traités

préalablement par

photocoagulation

au laser

n = 74

Variation moyenne de la MAVC au

mois 24 (ET)

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

Variation moyenne de la MAVC au

mois 36 (ET)

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

Gain ≥ 15 lettres ou MAVC ≥ 84 lettres

au mois 36 (%)

27,7

30,1

21,6

Nombre moyen d’injections (Mois 12 à

35)*

6,8

6,0

6,5

p < 0,0001 pour les comparaisons des bras ranibizumab vs bras photocoagulation au laser.

n dans l’étude D2301-E1 (RESTORE Extension) est le nombre de patients avec une valeur au début de

l’étude D2301 (RESTORE) (mois 0) et à la visite du mois 36.

* La proportion de patients qui n’a pas requis de traitement par ranibizumab lors de la phase

d’extension était respectivement de 19%, 25% et 20% dans le groupe préalablement traité par le

ranibizumab, le groupe préalablement traité par le ranibizumab + laser et le groupe préalablement

traité par laser.

Des bénéfices statistiquement significatifs sur la fonction visuelle rapportés par les patients ont été

observés avec le traitement par ranibizumab (avec ou sans laser) par rapport au groupe contrôle après

évaluation par le NEI VFQ-25. Pour les autres sous-échelles de ce questionnaire, aucune différence

entre les traitements n’a pu être établie.

Le profil de tolérance à long terme de ranibizumab observé dans l’étude d’extension de 24 mois est en

accord avec le profil de tolérance connu de Lucentis.

Dans l’étude de phase IIIb D2304 (RETAIN), 372 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1

pour recevoir:

du ranibizumab 0,5 mg avec une photocoagulation au laser concomitante selon un protocole « treat-

and-extend » (TE),

du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole TE,

du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole PRN.

Dans tous les groupes, le ranibizumab a été administré mensuellement jusqu’à ce que la MAVC soit

stable lors d’au moins trois évaluations mensuelles consécutives. Dans le protocole TE, le ranibizumab

était administré à des intervalles de 2-3 mois. Dans tous les groupes, le traitement mensuel était

réinstauré après une diminution de la MAVC due à la progression de l’OMD et poursuivi jusqu’à ce

qu’une stabilisation de la MAVC soit de nouveau atteinte.

Le nombre de visites de traitement prévues après les 3 doses initiales, était respectivement de 13 et de

20 pour le protocole TE et le protocole PRN. Avec les deux protocoles TE, plus de 70% des patients

ont pu maintenir leur MAVC avec une fréquence moyenne de visite ≥ 2 mois.

Les principaux résultats sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6 Résultats de l’étude D2304 (RETAIN)

Résultat exprimé par

rapport aux valeurs

initiales

Ranibizumab

0.5 mg TE + laser

n = 117

Ranibizumab

0.5 mg TE seul

n = 125

Ranibizumab

0.5 mg PRN

n = 117

Variation moyenne de

la MAVC du mois 1 au

mois 12 (ET)

5,9 (5,5)

6,1 (5,7)

6,2 (6,0)

Variation moyenne de

la MAVC du mois 1 au

mois 24 (ET)

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

Variation de la MAVC

au mois 24 (ET)

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

Gain ≥ 15 lettres ou

MAVC ≥ 84 lettres au

mois 24(%)

25,6

28,0

30,8

Nombre moyen

d’injections (mois 0 à

23)

12,4

12,8

10,7

p < 0,0001 pour l’évaluation de la non infériorité du PRN.

Dans les études dans l’OMD, l’amélioration de la MAVC était accompagnée d’une réduction de la

valeur moyenne de l’ECR au cours du temps dans tous les groupes de traitement.

Traitement de la RDP

La sécurité et l’efficacité cliniques de Lucentis chez les patients présentant une RDP ont été analysées

dans le Protocole S qui évaluait le traitement par ranibizumab 0,5 mg en injections intra-vitréennes

comparé à la photocoagulation panrétinienne (PPR). Le critère primaire était l’évolution moyenne de

l’acuité visuelle à 2 ans. De plus, l’évolution de la sévérité de la rétinopathie diabétique (RD) a été

étudiée sur la photographie du fond d’oeil en utilisant le score de sévérité de la RD (DRSS).

Le protocol S est une étude de phase III multicentrique, randomisée, contre comparateur actif,

parallèle et de non-infériorité dans laquelle 305 patients (394 yeux étudiés) atteints de RDP avec ou

sans OMD à l’initiation ont été inclus. L’étude comparait le ranibizumab 0,5 mg en injections intra-

vitréennes avec le traitement standard, par PPR. Un total de 191 yeux (48,5%) a été randomisé dans le

groupe ranibizumab 0,5 mg et 203 yeux (51,5%) ont été randomisés dans le groupe PPR. Un total de

88 yeux (22,3%) présentait un OMD à l’initiation : 42 (22,0%) et 46 (22,7%) yeux dans les groupes

ranibizumab et PPR, respectivement.

Dans cette étude, une évolution moyenne de l’acuité visuelle à 2 ans était +2,7 lettres dans le groupe

ranibizumab vs -0,7 lettres dans le groupe PPR. La différence des moyennes des moindres carrés était

de 3,5 lettres (IC95% : [0,2 ; 6,7]).

Une amélioration ≥2 grades du DRSS à 1 an a été observée chez 41,8% des yeux traités avec le

ranibizumab (n=189) vs 14,6% des yeux traités avec la PPR (n=199). La différence estimée entre le

ranibizumab et le laser était de 27,4% (IC95% : [18,9 ; 35,9]).

Table 7 Amélioration ou détérioration ≥2 ou ≥3 grades du DRSS à 1 an dans le Protocole S

(Méthode LOCF)

Evolution depuis

l’initiation

Protocole S

Ranibizumab

0,5 mg

(N=189)

PPR

(N=199)

Différence en

proportion (%), IC

Amélioration ≥2 grades

n (%)

(41,8%)

(14,6%)

27,4

(18,9; 35,9)

Amélioration ≥3 grades

n (%)

(28,6%)

(3,0%)

25,7

(18,9; 32,6)

Détérioration ≥2 grades

n (%)

(1,6%)

(11,6%)

-9,9

(-14,7; -5,2)

Détérioration ≥3 grades

n (%)

(0,5%)

(4,0%)

-3,4

(-6,3; -0,5)

DRSS = score de sévérité de la rétinopathie du diabétique, n = nombre de patients qui connaissent cette

évolution lors de la visite, N = nombre total d’yeux dans l’étude.

A 1 an dans le groupe ranibizumab du Protocole S, l’amélioration ≥2 grades du DRSS était

concordante dans les yeux non atteints d’OMD (39,9%) et dans ceux atteints d’OMD à l’initiation

(48,8%).

Une analyse des données du protocole S à 2 ans a démontré que 42,3% (n=80) des yeux dans le groupe

ranibizumab ont présenté une amélioration par rapport à l’inclusion ≥2 grades du DRSS comparé à

23,1% des yeux (n=46) du groupe PPR. Dans le groupe ranibizumab, une amélioration ≥2 grades du

DRSS par rapport à l’initiation a été observée dans 58,5% (n=24) des yeux atteints d’OMD à

l’initiation et 37,8% (n=56) des yeux non atteints d’OMD.

Le DRSS a aussi été évalué dans trois études distinctes, contrôlées, de phase III, dans l’OMD

(ranibizumab 0,5 mg PRN vs laser) incluant un total de 875 patients, dont environ 75% d’origine

asiatique. Lors d’une méta-analyse de ces études, dans le sous-groupe de patients ayant une

rétinopathie diabétique non proliférante (RDNP) modérément sévère ou plus sévère à l’initiation,

parmi les 315 patients ayant des scores DRSS quantifiables, une amélioration ≥ 2 grades de DRSS à

12 mois a été observée chez 48,4% des patients traités par ranibizumab (n=192) vs 14,6% chez les

patients traités par laser (n=123). La différence estimée entre le ranibizumab et le laser était de 29,9%

(IC 95% [20,0, 39,7]). Parmi les 405 patients atteints de RDNP modérée ou de meilleur stade avec un

DRSS quantifiable, une amélioration ≥ 2 grades du DRSS a été observée chez 1,4% et 0,9% des

patients des groupes traités par ranibizumab et par laser, respectivement.

Traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à l’OVR

La sécurité et l’efficacité cliniques de Lucentis chez les patients présentant une baisse visuelle due à

un œdème maculaire secondaire à l’OVR ont été évaluées au cours des études BRAVO et CRUISE,

études randomisées, contrôlées, en double insu, ayant inclus respectivement des patients présentant

une OBVR (n = 397) et une OVCR (n = 392). Dans les deux études, les patients ont reçu soit des

injections de 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab soit des injections simulées. Après 6 mois, les patients

du groupe témoin ayant reçu des injections simulées ont été traités par ranibizumab 0,5 mg.

Les principaux résultats des études BRAVO et CRUISE sont résumés dans le tableau 8 et dans les

figures 5 et 6.

Tableau 8 Résultats à 6 et 12 mois (BRAVO et CRUISE)

BRAVO

CRUISE

Injections

simulées/Luce

ntis 0,5 mg

(n = 132)

Lucentis

0,5 mg

(n = 131)

Injections

simulées/Luc

entis 0,5 mg

(n = 130)

Lucentis 0,5

(n = 130)

Variation moyenne de

l’acuité visuelle à 6 mois

(lettres) (ET) (critère

principal)

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

14,9 (13,2)

Variation moyenne de la

MAVC à 12 mois (lettres)

(ET)

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

13,9 (14,2)

Gain ≥ 15 lettres d’acuité

visuelle à 6 mois

(%)

28,8

61,1

16,9

47,7

Gain ≥ 15 lettres d’acuité

visuelle à 12 mois (%)

43,9

60,3

33,1

50,8

Pourcentage de patients

ayant reçu le traitement de

secours laser au cours des

12 mois

61,4

34,4

p < 0,0001 pour les deux études

Figure 5 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps à 6 et 12 mois (BRAVO)

Figure 6 Variation moyenne de la MAVC au cours du temps à 6 et à 12 mois (CRUISE)

Dans les deux études, l’amélioration de la vision a été accompagnée d’une réduction continue et

significative de l’œdème maculaire, objectivée par la mesure de l’épaisseur rétinienne centrale.

Patients présentant une OVCR (étude CRUISE et étude d’extension HORIZON) : Les patients traités

par des injections simulées au cours des 6 premiers mois et qui ont par la suite reçu du ranibizumab

n’ont pas atteint un gain d’acuité visuelle au mois 24 (～6 lettres) comparable à celui des patients

traités par ranibizumab dès le début de l’étude (～12 lettres).

Des bénéfices statistiquement significatifs rapportés par des patients relatifs aux activités liées à la

vision de près et à la vision de loin mesurées à l’aide de la sous-échelle du questionnaire NEI VFQ-25

ont été observés avec le traitement par ranibizumab.

La sécurité et l’efficacité cliniques à long terme (24 mois) de Lucentis chez les patients présentant une

baisse visuelle due à un œdème maculaire secondaire à l’OVR ont été évaluées au cours des études

BRIGHTER (OBVR) et CRYSTAL (OVCR). Dans les deux études, les patients ont reçu une dose de

ranibizumab 0,5 mg selon un protocole PRN, basé sur des critères de stabilisation individualisés.

BRIGHTER était une étude randomisée, contrôlée, à trois bras de traitement, évaluant le ranibizumab

0,5 mg administré en monothérapie ou associé à une photocoagulation laser adjuvante, en

comparaison à la photocoagulation au laser utilisée en monothérapie. Après 6 mois, les patients du

groupe traités par laser pouvaient recevoir du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie. CRYSTAL était

une étude à un seul bras de traitement évaluant le ranibizumab 0,5 mg en monothérapie.

Les principaux résultats des études BRIGHTER et CRYSTAL sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9 Résultats à 6 et 24 mois (BRIGHTER et CRYSTAL)

BRIGHTER

CRYSTAL

Lucentis 0,5 mg

N=180

Lucentis 0,5 mg

+ Laser

N=178

Laser*

N=90

Lucentis 0,5 mg

N=356

Variation

moyenne de la

MAVC au mois

(lettres) (ET)

+14,8

(10.7)

+14,8

(11,13)

+6,0

(14,27)

+12,0

(13,95)

Variation

moyenne de la

MAVC au mois

(lettres) (ET)

+15,5

(13,91)

+17,3

(12,61)

+11,6

(16,09)

+12,1

(18,60)

Gain ≥ 15 lettres

de la MAVC au

mois 24 (%)

52,8

59,6

43,3

49,2

Nombre moyen

d’injections (ET)

(mois 0 à 23)

11,4

(5,81)

11,3 (6,02)

13,1 (6,39)

p<0,0001 pour les comparaisons dans l’étude BRIGHTER au mois 6: Lucentis 0,5 mg vs

Laser et Lucentis 0,5 mg + Laser vs Laser.

p<0,0001 pour l’hypothèse nulle dans l’étude CRYSTAL selon laquelle la variation moyenne

24 mois après l’injection initiale est égale à zéro.

* Le démarrage du traitement par ranibizumab 0,5 mg était permis à partir du mois 6

(24 patients ont été traités par laser uniquement).

Dans l’étude BRIGHTER, le ranibizumab 0,5 mg associé à une photocoagulation laser adjuvante a

démontré une non-infériorité par rapport au ranibizumab en monothérapie jusqu’au mois 24 par

rapport à l’état initial (IC 95% -2,8, 1,4).

Dans les deux études, une diminution rapide et statistiquement significative de l’épaisseur centrale de

la rétine a été observée au mois 1 par rapport à l’état initial. Cet effet s’est maintenu jusqu’au mois 24.

L’effet du traitement par le ranibizumab était similaire indépendamment de la présence d’une ischémie

rétinienne. Dans l’étude BRIGHTER, les patients présentant une ischémie rétinienne (N=46) ou ne

présentant pas d’ischémie rétinienne (N=133) et traités par ranibizumab en monothérapie ont obtenu

une variation moyenne de respectivement +15,3 et +15,6 lettres au mois 24. Dans l’étude CRYSTAL,

les patients présentant une ischémie rétinienne (N=53) ou ne présentant pas d’ischémie rétinienne

(N=300) et traités par ranibizumab en monothérapie ont obtenu une variation moyenne de

respectivement +15,0 et +11,5 lettres.

Dans les deux études BRIGHTER et CRYSTAL, l’effet sur l’amélioration de la fonction visuelle a été

observé chez tous les patients traités par ranibizumab 0,5 mg en monothérapie indépendamment de

l’ancienneté de leur maladie. Chez les patients présentant une ancienneté de leur maladie inférieure à

3 mois, une amélioration de l’acuité visuelle de 13,3 et 10,0 lettres a été observée au mois 1 ; et de

17,7 et 13,2 lettres au mois 24, pour les études BRIGHTER et CRYSTAL respectivement. Le gain

correspondant en acuité visuelle chez les patients présentant une ancienneté de leur maladie supérieure

ou égale à 12 mois a été de 8,6 et 8,4 lettres respectivement dans chaque étude. L’initiation du

traitement au moment du diagnostic doit être envisagée.

Le profil de tolérance à long terme de ranibizumab observé dans les études sur 24 mois concorde avec

le profil de tolérance connu de Lucentis.

Population pédiatrique

Traitement de la RP chez les prématurés

L’efficacité et la sécurité cliniques de Lucentis 0,2 mg dans le traitement de la RP chez les prématurés

ont été analysées sur la base des données de l’étude H2301, étude de supériorité, randomisée, ouverte,

à 3 bras, en groupes parallèles sur 6 mois (RAINBOW) conçue pour évaluer le ranibizumab 0,2 mg et

0,1 mg administré en injections intravitréennes comparé au traitement par laser. Les patients éligibles

présentaient pour chaque œil une des caractéristiques rétiniennes suivantes :

• Atteinte de la zone I, maladie de stade 1+, 2+, 3, ou

• Atteinte de la zone II, maladie de stade 3+, ou

• AP-RP (forme agressive postérieure de la RP)

Dans cette étude, 225 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 afin de recevoir une injection

intravitréenne de ranibizumab 0,2 mg (n=74), 0,1 mg (n=77), ou un traitement par laser (n=74).

La réponse au traitement, mesurée par l’absence de RP active ou l’absence de survenue de

caractéristique structurelle défavorable dans les deux yeux 24 semaines après le premier traitement,

était plus élevée avec le ranibizumab 0,2 mg (80%) qu’avec le traitement par laser (66,2%) (voir

tableau 10). La majorité des patients traités avec le ranibizumab 0,2 mg (78,1%) ont reçu une injection

unique par oeil.

Tableau 10 Résultats à 24 semaines (RAINBOW)

Réponse au traitement

Traitement

n/M (%)

IC à 95%

Comparaison

Odd ratio

(OR)

IC à 95%

Valeur

de p

Ranibizumab

0,2 mg

(N=74)

56/70

(80,0)

(0,6873 ;

0,8861)

Ranibizumab

0,2 mg vs

laser

2,19

(0,9932 ;

4,8235)

0,0254

Traitement

par laser

(N=74)

45/68

(66,2)

(0,5368 ;

0,7721)

IC = Intervalle de confiance, M = nombre total de patients avec une valeur non manquante pour le

critère d’efficacité principal (incluant des données imputées), n = nombre de patients avec absence

de RP active et absence de survenue de caractéristique structurelle défavorable dans les deux yeux à

24 semaines après le premier traitement (incluant les valeurs imputées).

Si un patient mourrait ou changeait de traitement avant ou à 24 semaines, alors le patient était

considéré comme ayant une RP active et des résultats structurels défavorables à 24 semaines.

a L’odd ratio est calculé en utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel avec la zone atteinte

de la RP à l’état initial (Zone I et II ; par CRF) comme variable de stratification.

b la valeur de p pour une comparaison par paires est unilatérale. Pour le critère principal, le

seuil de significativité pré-défini de la valeur de p unilatérale était de 0,025.

Au cours des 24 semaines d’étude, moins de patients dans le groupe ranibizumab 0,2 mg ont changé

de modalité de traitement à cause d’un manque de réponse que dans le groupe laser (14,9% vs.

24,3%). Les caractéristiques structurelles défavorables ont été moins fréquemment rapportées avec le

ranibizumab 0,2 mg (1 patient, 1,4%) qu’avec le traitement par laser (7 patients, 10,1%).

L'efficacité et la tolérance à long terme de ranibizumab 0,2 mg dans le traitement de la RP chez les

prématurés ont été évaluées dans l'étude H2301E1 (extension RAINBOW), une étude d'extension de

l'étude H2301 (RAINBOW), qui suivait les patients jusqu'à leur 5

ème

anniversaire.

L'objectif principal était d'évaluer la fonction visuelle lors de la visite du patient à son 5

ème

anniversaire en mesurant l'acuité visuelle à l'aide de l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic

Retinopathy Study) avec des optotypes de symboles Lea dans l’œil ayant une meilleure vision (l'œil

ayant le score ETDRS le plus élevé).

Un score ETDRS chez les patients qui ont effectué la visite du 5

ème

anniversaire a été mesuré pour

83,3% (45/54) et 76,6% (36/47) des patients du groupe ranibizumab 0,2 mg et du groupe laser

respectivement. La moyenne des moindres carrés (MC) était numériquement plus élevée dans le

groupe ranibizumab 0,2 mg (66,8 [1,95]) comparé au groupe laser (62,1 [2,18]) avec une différence

moyenne des MC pour le score ETDRS de 4,7 (IC 95%: 1,1 ; 10,5). Les résultats catégorisés de

l'acuité visuelle de l'œil des patients ayant une meilleure vision au 5

ème

anniversaire sont présentés

dans le Tableau 11.

Tableau 11 Résultats de l’acuité visuelle de l’œil qui voit le mieux

lors de la visite au 5

ème

anniversaire des patients

Catégorie d’acuité visuelle

Ranibizumab 0.2 mg

N=61

n (%)

Laser

N=54

n (%)

≥1 à ≤34 lettres

1 (1,6)

2 (3,7)

≥35 à ≤70 lettres

24 (39,3)

23 (42,6)

≥71 lettres

20 (32,8)

11 (20,4)

L’œil ayant une meilleure vision est celui dont le score ETDRS est le plus élevé lors de la visite

du 5

ème

anniversaire. Si les deux yeux ont le même score ETDRS, alors l’œil droit est désigné

comme l’œil ayant une meilleure vision.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Lucentis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour

le traitement de la DMLA néovasculaire, de la baisse visuelle due à l’OMD, de la baisse visuelle due à

l’œdème maculaire secondaire à l’OVR, de la baisse visuelle due à une NVC et de la rétinopathie

diabétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). L’Agence

européenne des médicaments a également accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées pour le traitement de la RP avec Lucentis dans les sous-groupes suivants de

la population pédiatrique : les bébés nés à terme, les nourrissons, les enfants et adolescents.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une administration intravitréenne mensuelle de Lucentis à des patients atteints de DMLA

néovasculaire, les concentrations sériques de ranibizumab ont été généralement faibles, les

concentrations maximales (C

max

) étant généralement inférieures à la concentration de ranibizumab

nécessaire pour inhiber de 50 % l'activité biologique du VEGF (11-27 ng/ml, évaluée par un essai de

prolifération cellulaire in vitro). La C

max

a été proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant

de 0,05 à 1,0 mg/œil. Les concentrations sériques mesurées chez un nombre limité de patients atteints

d’OMD montrent qu’une exposition systémique légèrement supérieure à celle observée chez les

patients atteints de DMLA néovasculaire ne peut être exclue. Les concentrations sériques mesurées

chez les patients atteints d’OVR ont été similaires ou légèrement supérieures à celles observées chez

les patients atteints de DMLA néovasculaire.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population et de la disparition du ranibizumab du

sérum chez les patients atteints de DMLA néovasculaire traités à la dose de 0,5 mg, la demi-vie

d'élimination vitréenne moyenne du ranibizumab est d'environ 9 jours. Après une administration

intravitréenne mensuelle de Lucentis 0,5 mg/œil, la C

max

sérique du ranibizumab, atteinte environ

1 jour après l'administration, devrait généralement être comprise entre 0,79 et 2,90 ng/ml et la C

min

comprise entre 0,07 et 0,49 ng/ml. Les concentrations sériques de ranibizumab devraient être environ

90 000 fois plus faible que les concentrations vitréennes de ranibizumab.

Patients insuffisants rénaux : aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer la

pharmacocinétique de Lucentis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse

pharmacocinétique de population chez les patients atteints de DMLA néovasculaire, 68 % des patients

(136/200) présentaient une insuffisance rénale (46,5 % légère [50-80 ml/min], 20 % modérée

[30-50 ml/min] et 1,5 % sévère [< 30 ml/min]). Chez les patients atteints d’OVR, 48,2 % (253/525)

présentaient une insuffisance rénale (36,4 % légère, 9,5 % modérée et 2,3 % sévère). La clairance

systémique a été légèrement plus faible, mais cette différence n'a pas été cliniquement significative.

Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de

Lucentis chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

A la suite de l’injection intravitréenne de Lucentis à une dose de 0,2 mg (par oeil) chez les prématurés

atteints de RP, les concentrations sériques de ranibizumab étaient plus élevées que celles observées

chez les patients adultes atteints de DMLA néovasculaire recevant 0,5 mg dans un oeil. En se basant

sur l’analyse pharmacocinétique de la population, les différences pour les Cmax et pour les ASC

inf

étaient environ 16 fois et 12 fois plus élevées, respectivement. La demie-vie systémique apparente

était approximativement de 6 jours. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a pas

montré de relation évidente entre les concentrations systémiques de ranibizumab et les concentrations

systémiques de VEGF.

5.3 Données de sécurité préclinique

Après administration intravitréenne bilatérale de ranibizumab à des singes Cynomolgus à des doses

comprises entre 0,25 mg/œil et 2,0 mg/œil, une fois toutes les 2 semaines pendant 26 semaines, des

effets oculaires dose-dépendants ont été observés.

Au niveau intraoculaire, des augmentations dose-dépendantes de l’effet Tyndall protéique et cellulaire

ont été observées dans la chambre antérieure, avec un pic 2 jours après l'injection. La sévérité de la

réponse inflammatoire a généralement diminué lors des injections ultérieures ou pendant la période de

récupération. Dans le segment postérieur, une infiltration cellulaire et des corps flottants ont été

observés dans le vitré, qui ont également eu tendance à être dose-dépendants et qui ont généralement

persisté jusqu'à la fin de la période de traitement. Dans l'étude de 26 semaines, la sévérité de

l'inflammation vitréenne a augmenté avec le nombre d'injections. Toutefois, des signes de réversibilité

ont été observés après la période de récupération. La nature et la chronologie de l'inflammation du

segment postérieur sont évocatrices d'une réponse anticorps à médiation immunitaire, qui peut être

cliniquement non pertinente. La formation de cataractes a été observée chez certains animaux après

une période relativement longue d'inflammation intense, suggérant que les modifications du cristallin

ont été secondaires à une inflammation sévère. Une élévation transitoire de la pression intraoculaire

post-dose a été observée après les injections intravitréennes, quelle que soit la dose.

Les modifications oculaires microscopiques ont été considérées comme liées à l'inflammation et non à

un processus dégénératif. Des modifications inflammatoires granulomateuses ont été observées dans la

papille optique de certains yeux. Ces modifications du segment postérieur ont diminué et, dans

certains cas, ont disparu, pendant la période de récupération.

Après une administration intravitréenne, aucun signe de toxicité systémique n'a été détecté. Des

anticorps sériques et vitréens anti-ranibizumab ont été retrouvés chez un sous-groupe d'animaux

traités.

Aucune donnée de carcinogénicité ou mutagénicité n'est disponible.

Chez le singe, l’administration intravitréenne de ranibizumab à des femelles gestantes, ayant conduit à

une exposition systémique maximale de 0,9 à 7 fois l’exposition observée en clinique, n’a pas induit

de toxicité sur le développement ni de tératogénicité et n’a pas eu d’effet sur le poids ou la structure du

placenta, bien qu’en raison de son effet pharmacologique, le ranibizumab puisse être considéré comme

potentiellement tératogène et embryo/foetotoxique.

L’absence d’effets induits par le ranibizumab sur le développement embryonnaire et fœtal est

probablement due à l’incapacité du fragment Fab à traverser le placenta. Un cas avec des

concentrations sériques élevées de ranibizumab chez la mère et la présence de ranibizumab dans le

sérum fœtal a toutefois été décrit, ce qui semble indiquer que les anticorps anti-ranibizumab

(contenant la région Fc) ont agit comme une protéine de transport pour le ranibizumab, en diminuant

ainsi son élimination du sérum maternel et en permettant son transfert placentaire. Etant donné que les

études de développement embryo-fœtal ont été menées chez des femelles gestantes saines et que des

états pathologiques (tels que le diabète) peuvent modifier la perméabilité du placenta pour le fragment

Fab, les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

α,α-tréhalose dihydraté

Chlorhydrate d'histidine monohydraté

Histidine

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres

médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Avant l’utilisation, le flacon non ouvert pourra être conservé à température ambiante (25°C) pendant

une durée maximale de 24 heures.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîte contenant un flacon seul

Un flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl) contenant 0,23 ml de solution

stérile.

Boîte contenant un flacon + une aiguille filtre

Un flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl) contenant 0,23 ml de solution

stérile, 1 aiguille-filtre contondante (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Boîte contenant un flacon seul

Le flacon est seulement à usage unique. Après l’injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.

Tout flacon présentant des signes de dommage ou d’altération ne doit pas être utilisé. La stérilité ne

peut être garantie que si le système de fermeture de l’emballage reste intact.

Pour la préparation et l’administration intravitréenne, les dispositifs médicaux à usage unique suivants

sont nécessaires:

- une aiguille-filtre de 5 µm (18G)

- une seringue stérile de 1 ml (ayant une graduation à 0,05 ml) et une aiguille pour injection

(30G x ½″), pour les patients adultes

- une seringue stérile de haute précision à faible volume, fournie avec une aiguille pour injection

(30G x ½″) dans le kit VISISURE, pour les prématurés.

Ces dispositifs médicaux ne sont pas inclus dans la boîte de Lucentis.

Boîte contenant un flacon + une aiguille filtre

Le flacon et l’aiguille-filtre sont seulement à usage unique. Une réutilisation peut conduire à une

infection ou à une autre maladie/blessure. Tous les composants sont stériles. Tout composant dont

l’emballage présente des signes de dommage ou d’altération ne doit pas être utilisé. La stérilité ne peut

être garantie que si le système de fermeture de l’emballage du composant reste intact.

Pour la préparation et l’administration intravitréenne, les dispositifs médicaux à usage unique suivants

sont nécessaires :

- une aiguille-filtre de 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, fournie)

- une seringue stérile de 1 ml (ayant une graduation à 0,05 ml, non incluse dans la boîte de

Lucentis) et une aiguille pour injection (30G x ½″, non incluse dans la boîte de Lucentis), pour

les patients adultes

- une seringue stérile de haute précision à faible volume, fournie avec une aiguille pour injection

(30G x ½″) dans le kit VISISURE (non inclus dans la boîte de Lucentis), pour les prématurés.

Pour la préparation de Lucentis pour administration intravitréenne chez les adultes, veuillez respecter

les instructions suivantes :

1. Avant de prélever le contenu du flacon, retirer le capuchon du flacon et nettoyer la partie

extérieure du bouchon (par exemple avec un tampon imbibé d’alcool à 70%).

2. Fixer une aiguille-filtre de 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) sur une seringue de 1 ml en

utilisant une technique aseptique. Enfoncer la pointe de l’aiguille-filtre au centre du bouchon,

jusqu’à ce que l’aiguille touche le fond du flacon.

3. Prélever la totalité du liquide en maintenant le flacon en position droite, légèrement inclinée

pour faciliter le prélèvement complet.

4. Lors du prélèvement, veiller à tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider complètement

l’aiguille-filtre.

5. Laisser la pointe de l’aiguille-filtre dans le flacon et séparer la seringue de l’aiguille-filtre.

L’aiguille-filtre doit être jetée après le prélèvement du contenu du flacon et ne doit pas être

utilisée pour l’injection intravitréenne.

6. Fixer fermement, de manière aseptique, une aiguille pour injection (30G x ½″,

0,3 mm x 13 mm) sur la seringue.

7. Retirer avec précaution le capuchon de l’aiguille pour injection sans séparer l’aiguille de la

seringue.

Note : Tenir l’aiguille pour injection par le raccord lors du retrait du capuchon.

8. Expulser avec précaution l’air en même temps que l’excédent de solution et ajuster la dose au

repère 0,05 ml sur la seringue. La seringue est prête pour l’injection.

Note : Ne pas essuyer l’aiguille pour injection. Ne pas tirer à nouveau sur le piston.

Après l’injection, ne pas remettre le capuchon de l’aiguille ni détacher l’aiguille de la seringue. Jeter la

seringue utilisée avec l’aiguille dans un containeur pour objets piquants ou conformément à la

réglementation en vigueur.

Utilisation dans la population pédiatrique

Pour la préparation de Lucentis pour administration intravitréenne chez les prématurés, veuillez vous

référer aux instructions d’utilisation présentes dans le kit VISISURE.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 janvier 2007

Date de dernier renouvellement : 11 novembre 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lucentis 10 mg/ml solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml contient 10 mg de ranibizumab*. Une seringue préremplie contient 0,165 ml, ce qui correspond

à 1,65 mg de ranibizumab. Le volume exctractible d’une seringue préremplie est de 0,1 ml. Ceci offre

une quantité suffisante pour délivrer une dose unique de 0,05 ml contenant 0,5 mg de ranibizumab.

*Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules

d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution aqueuse, limpide, incolore à jaune-brun pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Lucentis est indiqué chez les adultes dans:

• Le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge

(DMLA).

• Le traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD).

• Le traitement de la rétinopathie diabétique proliférante (RDP).

• Le traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de

branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).

• Le traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC).

4.2 Posologie et mode d’administration

Lucentis doit être administré par un ophtalmologiste qualifié ayant l'expérience des injections

intravitréennes.

Posologie

La dose recommandée de Lucentis est de 0,5 mg, administrée en une injection intravitréenne unique.

Cette dose correspond à un volume d’injection de 0,05 ml. L’intervalle entre deux doses injectées dans

le même œil doit être d’au moins quatre semaines.

Le traitement sera initié avec une injection par mois jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit

atteinte et/ou jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie, c’est-à-dire pas de changement de

l’acuité visuelle ni des autres signes et symptômes de la maladie sous traitement continu. A l’initiation,

chez les patients atteints de DMLA, d’OMD, de RDP et d’OBVR ou d’OVCR, au moins trois

injections mensuelles consécutives peuvent être nécessaires.