1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pifeltro 100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient
100 mg
de doravirine
.
Excipient
à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient
222 mg
de lactose (sous forme monohydrat
é).
Pour la liste complète des
excipients,
voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
(comprimé).
Comprimé ovale
, blanc, de dimensions 19,00 mm × 9,50 mm,
gravé avec
le logo du laboratoire et
700
sur une face, et lisse sur
l’autre face
.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Pifeltro est indiqué
, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux,
pour le traitemen
t des
adultes
et adolescents âgés de 12
ans et plus pesant au moins 35
kg
infectés par le
virus de
l’immunodéficience humaine de type
1 (VIH-1) sans
preuve antérieure
ou actuelle
de résistance à la
classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcript
ase inverse (
INNTI) (voir rubriques 4.4
et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
La dose recommandée
est
d’
un comprimé
de 100 mg
à prendre une fois par jour par voie orale
avec ou
sans nourriture.
Adaptation de la posologie
Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine,
un comprimé
de Pifeltro à 100 mg
doit être pris
deux
fois par jour
(à environ 12 heures
d’intervalle)
(voir rubrique 4.5).
La co-
administration
de doravirine
avec d’autres inducteurs modérés
du CYP3A
n’a pas été évaluée
,
mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue
. Si la co-
administration
avec
d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par ex
emple, dabrafénib, lésinurad, bosentan, thioridazine,
nafcilline, modafinil, éthyle
de telotristat)
ne peut pas être évitée
,
un comprimé
de 100 mg de Pifeltro
doit être pris
deux fois par jour (
à environ 12 heures
d’intervalle)
.
Oubli de dose
Si un patien
t oublie de prendre une
dose de Pifeltro dans les 12 heure
s suivant l’heure de prise
habituelle, le patient doit la
prendre dès que possible et poursuivre le traitement
selon son horaire
3
habituel de prise. Si
l’oubli
d’une dose par le
patient est de plus de 12 heure
s, le patient ne doit pas
prendre la dose oubliée
et doit prendre
la dose suivante
à son horaire habituel de prise. Le patient ne
doit pas prendre
2 doses
en même temps
.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la posolog
ie de doravirine
n’est nécessaire chez les patients âgés (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie de
doravirine
n’est nécessaire chez les patients qui présentent une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
La doravirine
n’a pas été étudié
e
chez les patients qui
présentent une insuffisance rénale terminale et chez les patients sous dialyse (voir rubrique
5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie de
doravirine
n’est nécessaire chez les patients
qui présentent une
insuffisance hépatique légère (classe Child
-
Pugh A) ou modérée (classe Child
-
Pugh B). La doravirine
n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe Child
-
Pugh C).
Il n’est pas connu
si l’exp
osition à la doravirine augmente chez les patients qui présentent
une insuffisance hépatique sévère.
Par conséquent
, i
l convient d’être prudent
lorsque la
doravirine est
administrée à
des patients
présentant
une insuffisance
h
épatique sévère (voir rubrique
5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Pifeltro chez les enfants âgés de moins de 12
ans ou pesant moins de
35
kg n’ont pas été établies.
Aucune donnée
n’est
disponible.
Mode d’administration
Pifeltro
doit être pris une fois par jo
ur, par voie orale,
avec ou sans
nourriture
et avalé en entier
(voir
rubrique 5.2).
4.3 Contre-
indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
La co-administration
avec des médicaments
qui sont
de puissants inducteurs enzymatiques du
cytochrome P450 CYP3A
est contre-indiquée
car des diminutions significatives des concentrations
plasmatiques de
doravirine
sont attendues
, qui peuvent
diminuer l’efficacité
de Pifeltro (voir
rubriques 4.4 et 4.5). Ce
s médicaments
incluent
les suivants, mais la liste n’est pas exhaustive
:
•
carbamazépine, oxcarbazépine,
phénobarbital
,
phénytoïne
•
rifampicine
, rifapentine
•
millepertuis (
Hypericum perforatum
)
•
mitotane
•
enzalutamide
•
lumacaftor
4.4
Mises en garde spéciales
et précautions d’emploi
4
Substitutions des INNTI et utilisation de la doravirine
La d
oravirine n’a pas été évaluée chez les patients avec un antécédent d’
échec virologique
à tout autre
traitement antirétroviral
. La détection
de mutations associées aux INN
TI lors de
l’inclusion
faisait
partie des critères d
’exclusion
dans les études de
Phase
IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité,
secondaire à
diverses substitutions des INNTI et associé à une réduction de l’efficacité clinique, n’a
pas été établi
(v
oir rubrique
5.1).
Il n’y
a pas de
preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation de
la doravirine chez les patients infectés par le VIH
-1 avec résistance prouvée
à la classe des INNTI.
Réactions cutanées
sévères (SCAR)
Des réactions cutanées
sévères (SCAR)
dont le syndrome de Stevens
-
Johnson (SS
J)/nécrolyse
épidermique toxique (NET)
, ont été signalées après la
commercialisation
de traitements
contenant de
la doravirine (voir rubrique
4.8).
Au moment de la prescription, les patients doivent êtr
e informés des
signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite des réactions cutanées. En cas
d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, les traitements conten
ant de la
doravirine doivent être immédiatement
arrêtés et
un traitement alternatif doit être envisagé (le cas
échéant).
L'état clinique doit être étroitement surveillé
,
et un traitement approprié doit être instauré. Si
le patient a développé une réaction
sévère
telle qu'une NET
lors de l'utilisation de traitements
contenant de la doravirine,
un traitement contenant de la doravirine
ne doit à aucun moment être repris
chez ce patient.
Utilisation avec les inducteurs du CYP3A
Il convient d’être prudent lors de la prescription de doravirine avec des médicaments susc
eptibles de
réduire l’exposition à la doravirine (voir rubriques
4.3 et 4.5).
Syndrome de restauration immunitaire
Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez
des patients tr
aités par une association
d’antirétroviraux
.
Au cours de la phas
e initiale du traitem
ent par association d’antirétroviraux
, les
patients
dont le système
immunitaire
répond au traitement p
euven
t développer une réaction
inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles
(telles que : infection à
Mycobacterium avium
, infection à cytomégalovirus,
pneumopathie à
Pneumocystis jirovecii
(PCP) ou
tuberculose),
pouvant nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement
.
Des maladies a
uto-immunes (
telles que maladie de Basedow
,
hépatite auto
-immune,
polymyosit
e et
syndrome de
Guillain-Barré)
ont également été rapportées
dans le cadre d’une
restauration
immunitaire ; cependant,
le délai d’apparition est plus variable et
ces
évènements peuvent survenir
plusieurs mois après l’instauration du traitemen
t.
Lactose
Les comprimés
contiennent
du lactose monohydraté.
L
es patients présentant
des
troubles héréditaires
rares
d’
intolérance au galactose, un déficit
total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du
glucose-galactose ne doivent
pas prendre ce mé
dicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets
des autres médicaments sur la
doravirine
La doravirine
est principalement métabolisée par le
CYP3A
et les médicaments inducteurs ou
inhibiteurs du
CYP3A peuvent donc
affecter la clairance de la
doravirine (voir rubrique 5.2). La
doravirine
ne doit pas être co
-administrée
avec des médicaments
qui sont de puissants inducteurs
enzymatiques du CYP3A
car des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de
doravirine
sont attendues
,
qui peuvent diminuer
l’efficacité
de la doravirine (voir rubriques 4.3 et 5.2).
5
La co-administration avec l
’
inducteur modéré du
CYP3A rifabutin
e diminue
les concentrations de
doravirine
(voir Tableau
1). Lorsque la doravirine est co-administrée avec la rifabutine, la dose de
doravirine doit être augmentée à 100
mg deux fois par jour
(les doses doivent être prises à environ
12
heures d'intervalle)
(voir rubrique 4.2).
La co-
administration
de doravirine
avec d’autres inducteurs
modérés du
CYP3A
n’a pas été évaluée
,
mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue
. Si la co-administration avec
d’autres inducteurs modérés du
CYP3A
(par exemple, dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine,
nafcilline, modafinil,
é
thyle de télotristat)
ne peut pas être évitée
,
la dose de doravirine doit être
augmentée à 100
mg deux fois par jour
(les doses doivent être prises à environ 12
heures d'intervalle)
(voir rubrique 4.2).
La co-
administration
de doravirine
et de médicament
s inhibiteurs du
CYP3A
peut augmenter les
concentrations plasmatiques de
doravirine.
Cependant, a
ucune adaptation de la pos
ologie n’est
nécessaire quand la
doravirine est co
-
administrée avec
d
es inhibiteurs du CYP3A.
Effets de la doravirine
sur d’autres m
édicaments
Il est peu probable que la
doravirine
administrée à la
dose de 100 mg
une fois par jour
ait un effet
cliniquement pertinent sur les
concentrations
plasmatiques des médicaments qui dépendent des
transporteurs
pour l’
absorption
et/o
u l’é
limination ou qui sont métaboli
sés par les enzymes
CYP.
Cependant, la co
-
administration de doravirine et du midazolam, substrat sens
ible du CYP3A, a
entraîné une diminution de 18
% de l’exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine
pourrait être
un faible
inducteur du CYP3A.
Par conséquent,
il convient d’être
prudent lors de la co
-
administratio
n de doravirine avec des médicam
ents
qui sont des
substrats sensibles d
u CYP3A et
présentant une marge
thérapeutique étroite (par exemple, le tacrolimus et le siro
limus).
Tableau des i
nteractions
Le tableau 1 présente
les interactions établies et les autres interactions
médicamenteus
es potentielles
avec la doravirine
, mais il n’est pas exhaustif
(une augmentation est indiquée par
, une
diminution est
indiquée par
↓, et l’absence de changement par ↔
).
Tableau 1 : Interactions de la
doravirine
avec
d’autres médicaments
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
Agents antiacides
antiacide (
suspension buvable
d’
aluminium
et d’hydroxyde
de magnésium)
(20 mL DU,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 1,01 (0,92 ; 1,11)
C
max
0,86 (0,74 ; 1,01)
C
24
1,03 (0,94 ; 1,12)
Aucun
e adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
pantoprazole
(40 mg QD,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 0,83 (0,76 ; 0,91)
C
max
0,88 (0,76 ; 1,01)
C
24
0,84 (0,77 ; 0,92)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
oméprazole
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
lisinopril
Interaction non étudiée
.
Attendu :
lisinopril
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
6
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
Anti-androgènes
enzalutamide
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est contre
-
indiquée.
Antibiotiques
nafcilline
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée
, un comprimé
de doravirine doit être pris
deux fois
par jour (à environ 12 heures
d’intervalle)
.
Anticonvulsivants
carbamazépine
oxcarbazépine
phénobarbital
phénytoïne
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est contre
-
indiquée.
Antidiabétiques
metformine
(1 000 mg DU,
doravirine 100 mg QD)
metformine
ASC 0,94 (0,88 ; 1,00)
C
max
0,94 (0,86 ; 1,03)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
canagliflozine
liraglutide
sitagliptine
Interaction non étudiée
.
Attendu :
canagliflozine
liraglutide
sitagliptine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
Antidiarrhéiques
éthyle de télotristat
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓
doravirine
(
Induction du CYP3A
)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée
, un comprimé
de doravirine doit être pris
deux fois
par jour (à environ 12 heures
d’intervalle)
.
Agents antigoutteux et uricosuriques
lésinurad
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée
, un comprimé
de dor
avirine doit être pris
deux fois
par jour (à environ 12 heures
d’intervalle)
.
7
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
Antimycobactériens
Dose unique de rifampicine
(600 mg DU,
doravirine 100 mg DU)
Doses multiples de
rifampicine
(600 mg QD,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 0,91 (0,78 ; 1,06)
C
max
1,40 (1,21 ; 1,63)
C
24
0,90 (0,80 ; 1,01)
doravirine
ASC 0,12 (0,10 ; 0,15)
C
max
0,43 (0,35 ; 0,52)
C
24
0,03 (0,02 ; 0,04)
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est contre
-
indiquée.
rifapentine
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est contre
-
indiquée.
rifabutine
(300 mg QD,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 0,50 (0,45 ; 0,55)
C
max
0,99 (0,85 ; 1,15)
C
24
0,32 (0,28 ; 0,35)
(Induction du CYP3A)
Si la doravirine est co-administrée
avec la rifabutine, la dose de
doravirine doit être
augmentée à
100 mg
deux fois par jour
(à
environ 12 heures
d’intervalle)
.
Antinéoplasiques
mitotane
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est contr
e-
indiquée.
Antipsychotiques
thioridazine
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée
, un comprimé
de doravirine doit être pris
deux fois
p
ar jour (à environ
12 heures
d’intervalle)
.
A
gents antifongiques azolés
kétoconazole
(400 mg QD,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 3,06 (2,85 ; 3,29)
C
max
1,25 (1,05 ; 1,49)
C
24
2,75 (2,54 ; 2,98)
(
Inhibition du CYP3A
4)
Aucune adaptation de la poso
logie
n’est nécessaire
.
fluconazole
itraconazole
posaconazole
voriconazole
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(
Inhibition du CYP3A
)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
Inhibiteurs calciques
diltiazem
vérapamil
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
(
Inhibition du CYP3A
)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
8
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
Traitement de la
fibrose kystique
lumacaftor
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est con
tre-
indiquée.
Antagonistes des récepteurs de l’e
ndothéline
bosentan
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée
, un comprimé
de doravirine doit être pris
deux fois
par jour (à environ
12 heures
d’intervalle)
.
Agents anti
viraux contre le virus de
l’hépatite C
elbasvir + grazopr
évir
(50 mg
elbasvir QD + 200
mg
grazoprévir QD,
doravirine 100 mg QD)
doravirine
ASC 1,56 (1,45 ; 1,68)
C
max
1,41 (1,25 ; 1,58)
C
24
1,61 (1,45 ; 1,79)
(
Inhibition du CYP3A
)
elbasvir
ASC 0,96 (0,90 ; 1,02)
C
max
0,96 (0,91 ; 1,01)
C
24
0,96 (0,89 ; 1,04)
grazoprévir
ASC 1,07 (0,94 ; 1,23)
C
max
1,22 (1,01 ; 1,47)
C
24
0,90 (0,83 ; 0,96)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
lé
dipasvir + sofosbuvir
(90 mg lédipasvir DU +
400 mg sofosbuvir DU,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 1,15 (1,07 ; 1,24)
C
max
1,11 (0,97 ; 1,27)
C
24
1,24 (1,13 ; 1,36)
lédipasvir
ASC 0,92 (0,80 ; 1,06)
C
max
0,91 (0,80 ; 1,02)
sofosbuvir
ASC 1,04 (0,91 ; 1,18)
C
max
0,89 (0,79 ; 1,00)
GS-331007
ASC 1,03 (0,98 ; 1,09)
C
max
1,03 (0,97 ; 1,09)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
sofosbuvir/velpatasvir
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
sofosbuvir
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
A
ucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
daclatasvir
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
9
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir et dasabuvir+/-
ritonavir
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(
Inhibition du CYP3A
due au ritonavir)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
dasabuvir
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
glecaprévir, pibrentasvir
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(
Inhibition du CYP3A
)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
ribavirine
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
.
Préparations à base de plantes
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Interaction non étudiée
.
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration est contre
-
indiquée.
Agents antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de fusion et d’entrée
enfuvirtide Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↔ enfuvirtide
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
maraviroc
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↔ maraviroc
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Inhibiteurs de la protéas
e
IP boostés par le ritonavir†
(atazanavir, darunavir,
fosamprénavir, indinavir,
lopinavir, saquinavir,
tipranavir)
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
↔ IP boostés
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
IP boostés par le cobicistat
(darunavir, atazanavir)
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
↔ IP boostés
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
10
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
Inhibiteurs du transfert de brins de l’intégrase
dolutégravir
(50 mg QD,
doravirine 200 mg QD)
doravirine
ASC 1,00 (0,89 ; 1,12)
C
max
1,06 (0,88 ; 1,28)
C
24
0,98 (0,88 ; 1,09)
dolutégravir
ASC 1,36 (1,15 ; 1,62)
C
max
1,43 (1,20 ; 1,71)
C
24
1,27 (1,06 ; 1,53)
(Inhibition de la BCRP)
Aucune adaptation de la posolog
ie
n’est nécessaire.
raltégravir
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↔ raltégravir
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
elvitégravir boosté par le
ritonavir†
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
↔ elvitégravir
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessair
e.
elvitégravir boosté par le
cobicistat
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
↔ elvitégravir
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
(INTI)
ténofovir disoproxil
(245 mg QD,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 0,95 (0,80 ;1,12)
C
max
0,80 (0,64 ;1,01)
C
24
0,94 (0,78 ; 1,12)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
lamivudine + ténofovir
disoproxil
(300 mg lamivudine DU +
245 mg ténofovir disoproxil
DU,
doravirine 100 mg DU)
doravirine
ASC 0,96 (0,87 ; 1,06)
C
max
0,97 (0,88 ; 1,07)
C
24
0,94 (0,83 ; 1,06)
lamivudine
ASC 0,94 (0,88 ; 1,00)
C
max
0,92 (0,81 ; 1,05)
ténofovir
ASC 1,11 (0,97 ; 1,28)
C
max
1,17 (0,96 ; 1,42)
Aucune adaptation
de la posologie
n’est nécessaire.
abacavir
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↔ abacavir
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
emtricitabine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↔ emtricitabine
Aucune adaptation
de la posologie
n’est nécessaire.
11
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
ténofovir alafénamide
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↔ ténofovir alafénamide
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Immunosuppresseurs
tacrolimus
sirolimus
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ doravirine
↓ tacrolimus, sirolimus
(Induction du CYP3A)
Surveiller les concentrations
sanguines de tacrolimus et de
sirolimus car il peut être
nécessaire d'ajuster
leurs
posologies.
Inhibiteurs de kinase
dabrafenib
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓ doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée,
un comprimé
de doravirine doit être pris
deux fois
par jour (à environ
12 heures
d’intervalle
.
Antalgiques opiacés
méthadone
20-200 mg QD dose
individualisée,
doravirine 100 mg QD
doravirine
ASC 0,74 (0,61 ; 0,90)
C
max
0,76 (0,63 ; 0,91)
C
24
0,80 (0,63 ; 1,03)
R-méthadone
ASC 0,95 (0,90 ; 1,01)
C
max
0,98 (0,93 ; 1,03)
C
24
0,95 (0,88 ; 1,03)
S-méthadone
ASC 0,98 (0,90 ; 1,06)
C
max
0,97 (0,91 ; 1,04)
C
24
0,97 (0,86 ; 1,10)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
buprénorphine
naloxone
Interaction non étudiée
.
Attendu :
buprénorphine
naloxone
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Contraceptifs oraux
0,03
mg éthinylestradiol
/
0,15
mg lévonorgestrel DU,
doravirine 100 mg QD
éthinylestradiol
ASC 0,98 (0,94 ; 1,03)
C
max
0,83 (0,80 ; 0,87)
lévonorgestrel
ASC 1,21 (1,14 ; 1,28)
C
max
0,96 (0,88 ; 1,05)
Aucune adaptation de la posologie
n’est
nécessaire.
no
rgestimate/ethinyl
estradiol
Interaction non étudiée.
Attendu :
no
rgestimate/ethinyl
estradiol
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Potentialisateurs pharmacocinétiques
ritonavir
(100 mg BID,
doravirine 50 mg DU)
doravirine
ASC 3,54 (3,04 ; 4,11)
C
max
1,31 (1,17 ; 1,46)
C
24
2,91 (2,33 ; 3,62)
(Inhibition du CYP3A)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
12
Médicament par classe
thérapeutique
Effets sur les
concentrations de
médicament
Rapport des moyennes géométriques
(IC à 90 %)*
Recommandation concernant la
co-
administration
avec doravirine
cobicistat
Interaction non étudiée.
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
Aucune adaptation de la p
osologie
n’est nécessaire.
Psychostimulants
modafinil
Interaction non étudiée
.
Attendu :
↓ doravirine
(Induction du CYP3A)
La co-
administration doit être
évitée. Si la co-
administration ne
peut pas être évitée,
un comprimé
de doravirine doit être pris
deux fois
par jour (à environ
12 heures
d’intervalle)
.
Sédatifs/hypnotiques
midazolam
(2 mg DU,
doravirine 120 mg QD)
midazolam
ASC 0,82 (0,70 ; 0,97)
C
max
1,02 (0,81 ; 1,28)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Statines
atorvastatine
(20 mg DU,
doravirine 100 mg QD)
atorvastatine
ASC 0,98 (0,90 ; 1,06)
C
max
0,67 (0,52 ; 0,85)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
rosuvastatine
simvastatine
Interaction non étudiée
.
Attendu :
rosuvastatine
simvastatine
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
= augmentation,
↓
=
diminution, ↔
=
pas de changement
IC =
intervalle de confiance
; DU = dose unique ; QD =
une fois par jour
; BID =
deux fois par jour
* ASC
0-
pour une dose unique, ASC
0-24
pour une fois par jour.
†
L’interaction a été évaluée uniquement avec le ritona
vir.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu ou
pas de données sur l’utilisation de la doravirine chez la femme enceinte
.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’
u
ne administration
des antirétroviraux
chez
les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins
sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Les études effectuées chez l’animal avec la
doravirine
n’ont pas mis en évidence d’effets délétères
directs ou indirects
sur la reproduction
(voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation
de la doravirine
pendant la grossesse
.
Allaitement
On ne sait pas si la
doravirine
est excr
étée dans le lait maternel
.
Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion
de
doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne p
as allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
13
Fertilité
Aucune donnée
chez l’Homme
relative à l’effet de
la doravirine
sur la fertilité n’est disponible
. Les
études effectuées chez l’animal à des niveaux d’exposition supérieurs à l’ex
position
chez les humains
à la dose clinique recommandée
n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de la doravirine sur la
fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pifeltro a une infl
uence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules
et
à utiliser des machines.
Les
patients
doivent être informés
que de la fatigue, des
sensations vertigineuses
et une somnolence ont été
rapportée
s au cours du traitement par
la doravirine (voir rubrique 4.8).
Cela doit être pris en compte
lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines
.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de
sécurité
Dans le cadre d’essais cliniques de phase 3 avec la doravirin
e associée à 2
inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse (
INTI), les effets indésirables les
plus fréquemment rapporté
s étaient des
nausées (4 %) et d
es céphalées
(3 %).
Tableau récapitulatif des
effets indésirables
Les
effets indésirables
de la doravirine associée à 2 INTI
lors des essais cliniques de phase 3 (DRIVE
FORWARD, DRIVE SHIFT et DRIVE AHEAD),
et depuis la commercialisation
sont listés ci-
dessous par classe de systèmes d’organes
et fréquence.
Au sein de chaque groupe de
fréquence, les
effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité
.
Les fréquences ont été
définies de la manière suivante
:
très fréquent
(
≥
1/10), fréquent (
≥
1/100 à < 1/10),
peu fréquent
(
≥
1/1 000 à < 1/100), rare (
≥
1/10 000 à < 1/1 000)
, ou fréquence indétermi
née (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles)
.
Tableau 2 : Tableau
récapitulatif
des effets indésirables associés à la
doravirine
utilisée en
association avec d’autres antirétroviraux
Fréquence
Effets indésirables
Infections et infestations
Rare
éruption cutanée pustuleuse
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
hypophosphatémie
Rare
hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent r
êves anormaux, insomnie
1
Peu fréquent cauchemars, dépression
2
, anxiété
3
, irritabilité, état
confusionnel, idées suicidaires
Rare agressivité, hallucinations, trouble de l
’adaptation,
altération de l’humeur
, somnambulisme
Affections du système nerveux
Fréquent céphalées, s
ensations vertigineuses, somnolence
Peu fréquent t
roubles de l’attention, altération de la mémoire,
paresthésies,
hypertonie, mauvaise qualité de sommeil
Affections vasculaires
Peu fréquent hypertension
14
Fréquence
Effets indésirables
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
dyspnée, hypertrophie amy
gdalienne
Affections gastro
-intestinales
Fréquent
nausées, diarrhée,
flatulences, d
ouleurs abdominales
4
,
vomissements
Peu fréquent constipation, gêne abdominale
5
, distension
abdominale, dyspepsie, selles molles
6
, trouble de la
mobilité gastrointestina
le
7
Rare ténesme rectal
Affections de la peau et du tissu sous
-cutané
Fréquent rash
8
Peu fréquent prurit
Rare
dermatite allergique, rosacée
Fréquence indéterminée
nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo
-
squelettiques et
du tissu conjonctif
Peu fréquent
myalgie, arthralgie
Rare douleurs musculo-squelettique
Affections du rein et des voies urinaires
Rare insuffisance
rénale aiguë, trouble rénal,
calcul urinaire,
lithiase rénale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent fatigue
Peu fréquent asthénie, malaise
Rare douleurs thoraciques
, frissons, douleur
s, soif
Investigations
Fréquent a
ugmentation de l’alanine aminotransférase
9
Peu fréquent augmentation de la lipase,
augmentation de l’aspartate
aminotransférase,
augmentation de l’amylase,
diminution de l’hémoglobine
Rare
augmentation de la créatine phosphokinase
plasmatique
1
l’insomnie inclut
: insomnie, insomnie initiale et trouble
s
du sommeil
2
la dépression inclut
: dépression, humeur dépressive, dépression
sévère et trouble dépressif persistant
3
l’anxiété inclut
: anxiété et trouble d’anxiété généralisé
4
la douleur abdominale inclut
: douleur abdominale et douleur abdominale haute
5
la gêne abdominale inclut : gêne abdominale
et gêne épigastrique
6
les selles
molles incluent
: selles molles et selles anormales
7
le
trouble de la mobilité gastrointestinale inclut
: trouble de la mobilité gastrointestinale et selles fréquentes
8
le rash inclut
: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo
papuleux, rash papuleux et urticaire
9
l’augmentation de l’alanine aminotransférase inclut
: augmentation de l’alanine aminotransférase et lésions hépatocellulaire
s
Description d
’une sélection d’
effets indésirables
15
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du
traitement antirétroviral combiné (
TARC)
, une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des
cas de maladies auto
-
immunes (telles
que la maladie de Basedow et l'hépatite auto
-
immune) ont également été rapportés. Toutefois, le
moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de
nombreux mois après la mise
en place du traitement (voir rubrique
4.4).
Réactions cutanées sévères (SCAR)
Des réactions cutanées sévères (SCAR) telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été
rapportées avec des
traitements
contenant de la doravirine (voir rubrique
4.4).
Population pédiatrique
La sécurité de
la
doravirine en tant que composant de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil a été
évaluée chez 45
patients pédiatriques infectés par le VIH
-
1, virologiquement
contrôl
és ou naïfs de
traitement, âgés de 12
à moins de 18 ans,
jusqu’à la semaine 48
dans le cadre
d’une étude en
ouvert
(IMPAACT 2014 (Protocole 027)). Le profil de sécurité chez les sujets pédiatriques
a été
similaire à
celui
observé chez
les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La dé
claration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante
. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament
.
Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté
via le sys
tème national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune information n’est disponible concernant les
possibles
signes et symptômes ai
gus
d’un
surdosage avec doravirine.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique
:
Antiviraux à usage systémique
, Code ATC : J05AG06
Mécanisme d’action
La doravirine
est un inhibiteur non
nucléosidiqu
e de la tr
anscriptase in
verse de type pyridinone du
VIH-1 et inhib
e la réplication du
VIH-1
par inhibition
non compétitive
de la transcriptase inverse (TI)
du VIH-1. La doravirine
n’
inhib
e pas les ADN polymérases cellulaires humaines
α, ß
ni l
’ADN
polymérase
mitochondrial
e
γ.
16
Activité antiviral
e en culture cellulaire
La valeur de C
E
50
de
la doravirine a été
de 12,0 ± 4,4 nM
contre les souches de laboratoire
de type
sauvage du VIH-1
quand elle a été testée
en présence de
100 %
de sérum humain
normal (SHN)
utilisant des cellules reporters
MT4-GFP.
La doravirine
a montré une
activité antivirale contre un large
panel d’isolats primaires du VIH
-1
(A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H)
avec
des valeurs de C
E
50
comprises entre
1,2 nM et 10,0 nM.
Activité antivirale
en association
à d'autres
médicaments
antiviraux anti
-VIH
L'activité antivirale de la doravirine n'était pas antagoniste lorsqu'elle était associée aux
INNTI
delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine
; les INTI abacavir,
didanosine,
e
mtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil ou zidovudine
; les IP darunavir ou
indinavir
; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide
; l'antagoniste des co
-
récepteurs CCR5 maraviroc
; ou
l'inhibiteur de transfert de brin d'intégrase raltégravir.
Résistance
En culture cellulaire
Les souches résistantes à la d
oravirine
ont été sélectionnées en culture cellulaire
à partir de VIH-1 de
type sauvage d’origines et de sous
-
types différents
, ainsi que de VIH-
1 résistant aux INNTI
. Les
substitu
tions d’acide
s aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient
:
V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C,
F227I,
F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L
et Y318F. Les
substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F
ont entraîné une
diminution de
3,4 fois à 70 fois la
sensibilité à la doravirine
. Y318F en
association
avec V106A,
V106M, V108I
ou F227C a
entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine
que Y318F seul
e, qui a entraîné une
diminution de
10 fois la sensibilité à la doravirine.
Les mutations
fréquentes associées à la résistance aux
INNTI
(K103N, Y181C)
n’ont pas été sélectionnées
dans
l’étude
in vitro. V106A (
entraînant un «
Fold Change
»
d’environ
19)
est apparue comme une
substitution initial
e dans le virus de
sous-type B, et V106A ou M
dans les virus des
sous-types A et C.
Par la suite,
F227(L/C/V) o
u L234I ont
émergé en plus de
s substitutions
V106 (double
s mutants
entraînant un «
Fold Change
» > 100).
Dans les études cliniques
Sujets adultes naïfs de traiteme
nt
Les études
de phase III
DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus
des patients
naïfs de
traitement
(n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion
:
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I
, E138A, E138G, E138K,
E138Q, E138R, V179L, Y181C,
Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,
L234I, M230I, M230L, P225H, F
227C, F227L, F227V.
Les résistances
de novo suivante
s ont
été observée
s dans les
analyses de résistance (sujets présent
ant
un taux d'ARN du VIH
-
1 supérieur à 400 copies par m
L
en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce
de l'étude et présentant des données de résistance).
17
Tableau 3 :
Développement de
s résistances
jusqu’à la
Semaine 96 dans la population en échec
virolog
ique selon la définition du pro
tocole
+ population
en
arrêt précoce de traitement
DRIVE-
FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR +
INTI*
(383)
DRV + r +
INTI*
(383)
DOR/TDF/3TC
(364)
EFV/TDF/FTC
(364)
Génotype efficace, n 15 18
32 33
Résistance
génotypique à
DOR ou contrôle
(DRV ou EFV)
2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV)
Association
d’
INTI
M184I/V isolée
K65R isolée
K65R + M184I/V
2**
2
0
0
0
0
0
0
6
4
1
1
5
4
0
1
*INTI dans le bras DOR
: FTC/TDF (333)
ou ABC/3TC (50) ; INTI dans le bras DRV+r : FTC/TDF (335) ou ABC/3TC
(48)
**les sujets ont reçu FTC/TDF
ABC = abacavir
; FTC = emtricitabine
; DRV = darunavir
; r= ritonavir
Les substitutions de résistance émergentes associées à la
doravirine
dans la TI incluaient une ou
plusieurs des substitutions suiv
antes :
A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,
F227C, F227C/R
et Y318Y/F.
Sujets a
dultes virologiquement contrôlés
L'étude DRIVE
-
SHIFT a inclus des patients
virologiquement contrôlés
(N = 670) sans
échec à un
précédent
traitement (voir la
rubrique
, Expérience clinique).
L’absence documentée de résistance
génotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir
faisait partie des critères d’inclusion pour les patients qui avaient switché d’un schéma thé
rapeutique à
base d’IP ou d’INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci
-
dessus (DRIVE
-
FORWARD et DRIVE
-
AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C
(acceptées dans DRIVE
-
SHIFT). La documentation d’un génotypage des
résistances avant le
traitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à base
d’INNTI.
Dans l’essai clinique DRIVE
-
SHIFT, aucun sujet n’a développé de résistance génotypique ou
phénotypique
à la
DOR, au 3TC ou
au TDF au cours
des 48 premières semaines (switch immédiat,
N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209)
du traitement avec
DOR/3TC/TDF
. Un
sujet a développé une mutation M184M/I
de la TI
et une résis
tance phénotypique au 3TC et au FTC
avec son
traitement à l’inclusion
. Aucun des 24 sujets (11
dans le groupe de switch
immédiat, 13
dans
le groupe de switch retardé
) présentant des mutations
aux INNTI
à l’inclusion
(K103N, G190A ou
Y181C) n'était en
échec virologique
à
la semaine 48 ou au moment de
l'arrêt.
Sujets pédiatriques
Dans l’
étude
clinique IMPAACT
2014 (Protocole
027), aucun sujet virologiquement contrôlé à
l’inclusion ne répondait aux critères d’analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitem
ent qui
répondait aux critères d’échec virolo
gique définis par le protocole (définis comme 2
résultats
consécutifs de test
de la charge virale A
RN du VIH-1 plasmatique
≥
200 copies/mL à la Semaine 24
ou après),
a été évalué pour le développement d’une résistance
; aucune émergence de résistance
génotypique ou phénotypique à la doravirine n’a été détectée.
Résistance croisée
La doravirine a été évaluée chez un nombre
li
mité de patients présentant u
ne résistance aux INNTI
(K103N
n = 7, G190A n = 1)
; tous les patients
étaient indétectables
(<
40 copies / m
L) à la Semaine
18
48. Un seuil de
réduction de la sensibilité
,
secondaire à
diverses substitutions d'INNTI
et associé à une
réduction de l'efficacité clinique
,
n'a pas été établi.
L
es souches de la
boratoire de VIH-1 présentant
les mutations fréquentes associées aux
INNTI, K103N
et Y181C,
ou les substitutions
K103N/Y181C
de la TI, entraînent un
e diminution
de sensibilité à
la
doravirine de moins de 3 fois
par rapport
au virus de type sauvage
évalué en présence de 100 % de
sérum humain normal
.
Dans les études
in vitro, la doravirine
a été capable de supprimer les virus
portant les mutations suivantes
associées aux
INNTI : K10
3N, Y181C
et G190A en-
dessous des
concentrations
clini
quement pertinentes
.
Un panel de 96
isolats cliniques
divers présentant
des mutations associées aux
INNTI
a été évalué
pour
la sensibilité à la
doravirine en présence de 10 %
de sérum fœtal bovin
. Les
isolats cliniques
présentant
la substitution
Y188L ou des substitutions V106
en association avec
A98G, H221Y,
P225H, F227C o
u Y318F
ont montré une
sensibilité à la doravirine
diminuée de
p
lus de 100 fois
. Les
autres
substitutions
connues des INNTI ont entraîné un «
Fold Change
»
d’un facteur
5 à 10 (G190S
(5,7),
K103N/P225H (7
,
9), V108I/Y181C
(6,9), Y181V (5,1)).
La pertinence clinique d’une
réduction
du « Fold Change
» d’un facteur
5 à 10
n’est pas connue
.
Les substitutions
associées à une résistance à l
a doravirine
émergeant sous traitement p
ourraient
conférer une résistance croisée à l’é
favirenz, la rilpivirine, la névirapine
et l’é
travirine. Sur les
8 patient
s ayant développé une résistance de haut niveau à la
doravirine
dans les études
pivot, 6
avaien
t une résistance
phénotypi
que à l’
EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3
avaient une
résistance partiel
le à l’é
travirine sur la base du test
Monogram Phenosense.
Expérience clinique
Patients adultes naïfs d
e traitement
L’efficacité de la doravi
rine est basée sur les analyses des données à
96
semaines de deux études de
phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées
versus
comparateur
actif
(DRIVE-
FORWARD et DRIVE
-
AHEAD) chez des patients infectés par le VIH
-
1 naïfs de trai
tement
antirétroviral (n
= 1
494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient
partie des critères
d’exclusion
.
Dans l’étude DRIVE
-
FORWARD, 766
patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1
dose de
doravirine 100
mg ou
de darunavir
800 mg
+ ritonavir 100
mg une fois par jour, chacun en association
avec
emtricitabine/ténofovir disoproxil (
FTC/TDF) ou abacavir/lamiv
udine (
ABC/3TC)
au choix de
l’investigateur. À l’inclusion, l’âge médian des
sujets était de 33
ans (interval
le de 18 à 69
ans), 86 %
avaient un nombre de lymphocytes T CD4+
supérieur à 200
cellules par mm
3
, 84
% étaient des
hommes, 27
% étaient non
-
caucasiens, 4
% étaient co-
infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C,
10
% avaient un antécédent de SIDA, 20
%
présentaient un taux d’ARN VIH
-1 supérieur
à 100 000
copies par m
L, 13
% recevaient l’ABC/3TC et 87
% recevaient la FTC/TDF
; ces
caractéristiques
étaient similaires entre les groupes de traitements.
Dans l’étude DRIVE
-
AHEAD, 728
patients
ont été randomis
és et ont reçu au moins 1
dose de
doravirine/lamivudine/té
nofovir disoproxil
100/300/245
mg
(DOR/3TC/TDF)
ou
efavirenz/emtricitabine
/té
nofovir disoproxil
(
EFV/FTC/TDF
) une f
ois par jour
. A
l’inclusion, l’âge
médian des patients était de 31
ans (intervalle
de 18 à 70 ans), 85
% étaient des hommes, 52
% étaient
non-
caucasiens, 3
% étaient co
-
infectés par le virus de l’hépatite B ou C, 14
% avaient un
antécédent
de SIDA, 21
% présentaient un taux d’ARN VIH
-1 > 100
000 copies par m
L, et 12
% avaient un
nombre
de lymphocytes T CD4+
< 200
cellules par mm
3
; ces caractéristiques étaient similaires entre
les grou
pes de traitements.
Les résultats à la semaine
48 et 96
pour les études DRIVE
-
FORWARD et DRIVE
-
AHEAD sont
présentés dans le tableau
4.
Les schémas thérape
utiques
à base de doravirine
ont montré une efficacité
cohérente sur l’ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l’inclusion.
19
Tableau 4 : Résultats
d’efficacité
(<40 copies/mL, analyse « Snapshot
») dans les études pivots
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + 2 INTI (383) DRV+ r + 2 INTI
(383)
DOR/3TC/TDF
(364)
EFV/FTC/TDF
(364)
Semaine 48 83 % 79 % 84 % 80 %
Différence (IC à 95 %) 4,2 % (-1,4% ; 9,7 %) 4,1 % (-1,5 % ; 9,7 %)
Semaine 96* 72 % (N=379) 64 % (N=376) 76 % (N=364) 73 % (N=364)
Différence (IC à 95 %) 7,6 % (1,0 % ; 14,2 %) 3,3 % (-3,1 % ; 9,6 %)
Résultat à la semaine 48 (<40 copies/mL)
en fonction des facteur
s à l’inclusion
ARN VIH-1 copies/mL
≤
100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %)
> 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %)
Nombre de CD4, cellules/µL
≤
200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %)
> 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %)
Traitement de fond par IN
TI
TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %)
NA
ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %)
Sous-type viral
B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %)
non-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %)
Variation moyenne des CD4 par rapport à l’inclusion
Semaine 48 193 186 198 188
Semaine 96 224 207 238 223
*
Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH
-
1 manquait ont été exclus de l'analyse.
L’étude P007 était une
étude de phase IIb chez des
patients
adultes infectés par le VIH
-1 naïfs de
traitement antirétroviral
(n =
340). Dans la Partie
I, les patients
étaient ran
domisés pour recevoir l’une
des 4 doses de doravirine ou d’EFV, chacune en association avec FTC/TDF.
Après 24
semaines, tous
les patients randomisés pour recevoir la doravirine
sont passés
à (ou ont été
maintenus sous)
doravirine 100
mg. Des patients
supplémentaires ont été randomisés dans la Partie II pour recevoir la
doravirine 100
mg ou l’EFV, chacun en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l’étude,
la doravirine et l’EFV ont été administrés en aveugle et FTC/TDF a été administrée en ouvert.
20
Tableau 5 : Résultats
d’efficacité à la
Semaine 24 (Analyse « Snapshot »)
Doravirine
25 mg
(N=40)
n (%)
Doravirine
50 mg
(N=43)
n (%)
Doravirine
100 mg
(N=42)
n (%)
Doravirine
200 mg
(N=41)
n (%)
Efavirenz
600 mg
(N=42)
n (%)
ARN VIH-1 <
40 copies/mL
32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64)
Différences entre les
traitements
†
(IC à 95 %)
††
16 (-4 ;
34)
10 (-10 ;
29)
6,6 (-13 ;
26)
16 (-3 ; 34)
Variation moyenne des CD4 par
rapport à l’inclusion
(cellules/mm
3
)
**
154 113 134 141 121
†
Une valeur positive
est favorable
la doravirin
e par rapport à l'éfavirenz.
††
Les IC à
95% ont été calculés en utilisant la méthode de Miettinen et Nurminen avec des poids proportionnels à la taille de
chaque strate (
dépistage d
e l’
ARN du VHB-1> 100
000 copies / mL ou ≤
100 000 copies/mL)
**
Approche
pour traiter les données manquantes : approche par échec observé. La numération initiale des cellules CD4 a été
reportée chez les
patients
qui ont arrêté le traitement
assigné en raison d'un m
anque d'efficacité.
Note :
La doravirine et l'éfavirenz ont été administrés avec
l’
emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF)
.
Sujets adultes virologique
ment contrôlés
L'efficacité
d’un changement de
régime
thérapeutique
(à base
de deux inhibiteurs nu
cléosidiques de la
transcriptase
inverse en
association
avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec
l'elvitégravir
boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par
DOR/3TC/TDF
a été évaluée dans un
essai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1
virologiquement
contrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au
moins 6 mois avant le début de l'essai
avec leur traitement à l’inclusion
, sans antécédents d'échec
virologique et avec une absence
documentée
de mutations au niveau de la TI conférant une résistance
à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été
randomisés pour soit passer à
DOR/3TC/TDF
à l’inclus
ion [N = 447, Groupe de switch immédiat
(GSI)], ou rester sous leur
traitement à l’inclusion
jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à
DOR/3TC/TDF
[N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A
l’inclusion
, l'âge médian des sujets
était de 43 ans, 16
% étaient des f
emmes et 24
% étaient non-caucasiens.
Dans l’essai DRIVE
-SHIFT, un switch immédiat à
DOR/3TC/TDF
a été démontré comme étant non-
inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la base
de la proportion de patients avec un
taux d’
ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitement
sont présentés dans le tableau
6
. Des résultats
concordants
ont été observés lors de la comparaison à la
semaine 24
de l'étude dans chaque groupe de traitement.
Tableau 6 : Résultats
d’efficacité (analyse
« Snapshot »
) dans l’étude DRIVE
-SHIFT
Résultat
DOR/3TC/TDF
Une fois/jour GSI
Traitement à
l’inclusion GSR
Semaine 48
N=447
Semaine 24
N=223
ARN VIH-1 < 40 copies/mL
90 % 93 %
GSI-
GSR, Différence (IC à 95
%)* -3,6 % (-8,0 % ; 0,9 %)
Proportion (%) de sujets
avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL
en fonction du traitement reçu à
l’inclusion
IP boosté par ritonavir ou cobicistat 280/316 (89 %) 145/156 (93 %)
Elvitégravir boosté par
cobicistat 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)
21
INNTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %)
Proportion (%) de sujets
avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction
du nombre de cellules
T-
CD4+
à l’inclusion
(cellules/mm
3
)
<
200 cellules/mm
3
10/13 (77 %)
3/4 (75 %)
≥
200 cellules/mm
3
384/426 (90 %)
202/216 (94 %)
ARN VIH-
1 ≥
40 copies/mL
†
3 % 4 %
Pas de données
virologiqu
es dans la fenêtre de temps
8 % 3 %
Étude interrompue pour cause d'EI ou de décès
‡
3 % 0
É
tude interrompue pour autres raisons
§
4 % 3 %
Dans l
'étude mais données manquantes dans la fenêtre
0
0
*L
’IC à 9
5
% pour la différence de traitement a été calculé à l'aide de la méthode de Mantel
-
Haenszel ajustée
de la
strate.
†
Inclut les
sujets qui ont arrêté le
traitement à l'étude ou
l’
étude avant la semaine 48 pour
le GSI
ou avant la semaine 24
pour le GSR
à cause d’un
manque ou
d’une
perte d'efficacité, et les sujets avec
un ARN VIH-
1 ≥ 40 copies / mL
dans la fenêtre de la semaine 48 pour le GSI
et dans la fenêtre
de la s
emaine 24 pour
le GSR.
‡
Inclut
les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable (EI) ou
du décès si
cela a entraîné
l’absence de
données virologiques
sur le traitement pendant la période spé
cifiée.
§
Autres raisons
incluant : perte de vue lors du suivi, non-observance avec le traitement à
l'étude, décision du médecin,
écart au
protocole, retrait
du sujet.
Traitement à l’inclusion
= IP boosté par
ritonavir ou cobicistat (en particulie
r atazanav
ir, darunavir ou lopinavir) ou
elvitégravir boosté par
cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun
administré avec deux
INTI.
Arrêts en raison d’événements indésirables
Dans une analyse combinant les données de deu
x études chez des patients naïfs de traitement (P007 et
DRIVE-
AHEAD), une proportion plus faible de
sujets
ayant arrêté en raison d’un évé
nement
indésirable à la
Semaine
48 a été observée dans les groupes de traitement par la doravirine (100
mg)
en association (2,8 %) versus
les groupes de traitement par l’EFV
en association
(6,1
%) (différence
entre les traitements
: -3,4
%, valeur de
p : 0,012).
Population pédiatrique
L’efficacité de la doravirine a été évaluée en association avec la lamivudine et le té
nofovir disoproxil
(DOR/3TC/TDF) dans un
e étude en ouvert,
à bras unique
, menée
chez des patients pédiatriques
infectés par le VIH
-1, âgés de 12
à moins de 18
ans
(IMPAACT 2014 (Protocol 027)).
A l’inclusion, l’âge médian des sujets était
de 15 ans (intervalle : de
12 à 17), 58% étaient des f
illes,
78% étaient asiatique
s
et 22% étaient noirs
, et
le nombre médian de lymphocytes T CD4+ était de
713
cellules par mm
3
(intervalle : de 84 à 1
397). Après
être passés sous
DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)
des sujets virol
ogiquement contrôlés sont restés
virologiquement
contrôlés (ARN du VIH
-1 <
50 copies
/mL) à la semaine
24 et 93% (40/43) sont restés
virologiquement
contrôlés (ARN
du VIH-1
< 50
copies/mL) à la semaine
48.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec
doravirine
dans un ou plusieurs sous
-
groupes de la
population pédiatrique
dans le
traitement de l’infection par le virus de l’
immunodéficienc
e humaine de type
1 (VIH-1). Voir
rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique
.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
22
Absorption
La pharmacocinétique de la doravirine
a été étudiée chez des
sujets s
ains et chez des
patients infectés
par le VIH-1. La pharmacocinéti
que de la doravirine est si
milaire chez les sujets sains et chez les
patients infectés par le
VIH-1.
L’état d’équilibre a généralement été atteint au
Jour 2
d’un traitement
administré
une fois par jour
, avec des ratios
d’
accumulation
compris entre
1,2 et 1,4
pour l’
ASC
0-24
, la
C
max
et la C
24
.
Les données pharmacocinétiques de la d
oravirine
à l’état d’équilibre après
l’
administration
de 100 mg
une fois par jour
à des patients infectés par le
VIH-1, basées sur une
analyse pharmacocinétique de
population,
sont présentées ci
-dessous.
Paramètre
MG (% CV)
ASC
0-24
µg
•
h/mL
C
max
µg/mL
C
24
µg/mL
Doravirine
100 mg
une fois par jour
16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)
MG :
moyenne géométrique
, % CV :
coefficient géométrique
de variation
Après administration orale, les concentrations plasmatiq
ues maximales sont atteintes 2
heures après
l’administration. La doravirine a une biodisponibilité absolue estimée d’
environ 64 % pour le
comprimé à 100
mg.
Effet de
l’alimentation
sur l'absorption orale
L’administration à des sujets sains d’un comprimé unique de doravirine au cours d’un repas riche en
graisses
a provoqué une augmentation de l’ASC et de la C
24
de la doravirine de respectivement 16
%
et 36 %, alors que la C
max
n’
a pas été
affectée de manière significative.
Distribution
Sur la base de l’
a
dministration
d’une microdose
en intraveineuse
, le volume de distribution de la
doravirine est de 60,5 L. La doravirine est liée
aux protéines plasmatiques
à environ 76 %.
Biotransformation
Sur la base des données
in vitro, la doravirine
est principalem
ent métabolisée par le
CYP3A.
Élimination
La doravirine
a une demi
-vie terminale (t
1/2
)
d’environ
15 heures. La doravirine
est principalement
éliminée par métabolisme
oxydati
f médié par le
CYP3A4.
L’
excrétion biliaire
du médicament
sous
forme inchangée peut contribu
er à l’é
limination de la doravirine,
mais cette voie d’é
limination ne
devrait pas être significative
.
L’e
xcrétion
du médicament
sous forme
inchangée par voie
urinaire est
mineure.
Insuffisance rénale
L’excrétion rénale de la
doravirine est mineure.
Dans une étude comparant
8 sujets
présentant une
insuffisance rénale
sévère à 8 sujets sans
insuffisance rénale
,
l’exposition à la
doravirine après
l’administration d’une dose unique a été plus élevée de
31 % chez les sujets
présentant une
insuffisance rénale sévère.
Dans une analyse pharmacocinétique de
population,
ayant inclus des
sujets
avec une
clairance de la créatinine
ClCr entre 17 et 317 mL/min, la fo
nction rénale n’a pas eu d’effet
cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la
doravirine.
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire
chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère
. La
doravirine
n’a pas été étudié
e
chez les patients qui présentent
une insuffisance rénale terminale
ou
chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).
23
Insuffisance hépatique
La doravirine
est principalement métabolisée et éliminée par le foie
.
Il n’y a pas eu de différen
ce
cliniquement pertinente dans la
pharmacocinétique de la doravirine
dans une étude comparan
t 8 sujets
présentant une
insuffisance hépatique
modérée (classée comme Child-Pugh B
principalement
en
raison de l’augmentation des scores d’
encéphalopath
ie et d’
ascite) à 8 sujets sans
insuffisance
hépatique.
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécess
aire
chez les patients qui présentent
une
insuffisance hépatique
légère ou modérée
. La doravirine
n’a pas été étudié
e chez les sujets présentant
une insuffisance h
épatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les expositions
moyennes à la doravirine
observées chez 54
patients pédiatriques âgés de 12 à moins
de 18
ans et pesant au moins 35
kg, ayant
reçu de la doravirine ou de la
d
oravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil dans l
’étude
IMPAACT 2014 (Protocole
027) ont été
similaires à celles observées chez les
adultes après l’administration de doravirine ou de
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (Tab
leau 7).
Tableau 7 : P
harmacoci
nétique de la doravirine à l’état d’équilibre après administration de
doravirine o
u de doravi
rine/lamivudine/t
é
nofovir disoproxil
chez des patients pédiatriques
infectés par le
VIH âgés de 12
à moins de
18 ans
et pesant au moins
35 kg
Paramètres* Doravirine
†
ASC
0-24
(µ
g•h/mL)
16,4 (24)
C
max
(µg/mL)
1,03 (16)
C
24
(µg/mL)
0,379 (42)
*Présentés sous forme de moyenne géométrique
(%CV: coefficient
géométrique de variation)
†
D’après l’analyse pharmacocinét
ique de population
(n=54)
Abréviations: ASC=aire sous la courbe ; C
max
=concentration maximale; C
24
=concentration à 24 heures
Sujets âgés
Bien q
u'un nombre limité de sujets âgés de 65
ans et plu
s ait été inclu
s (n = 36), a
ucune différence
cliniquement pertinente de la
pharmacocinétique de la doravirine
n’a été identifiée chez les
sujets âgés
d’
au moins 65 ans
par rapport
aux
sujets âgés
de moins de 65 ans
dans une étude de p
hase I ou dans
une analyse de pharmacocinétique de
population.
Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n’a été identifiée
entre l
es hommes et les femmes
.
Origine ethnique
Aucune différence clin
iquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine
liée
à l’origine
ethnique n’a été identifiée sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population
de la
doravirine chez d
es sujets sains et des patients infectés par le
VIH-1.
24
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité sur la r
eproduction
D
es études de r
eproduction
ont été réalisées chez
des rats et des lapins avec
administration orale de
doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins)
supérieures à l’
exposition chez
l’Homme
à
la dose humaine recommandée
(DHR)
, sans effets sur le développement
embryo-
fœtal
(rats et lapins) ou pré
/postnatal (rat
s).
Les études chez des rates et des lapines gravides o
nt montré un
transfert de la
doravirine
au fœtus
à travers le placenta
,
avec des concentrations plasmatiques fœtales
jusqu’à
40 % (lapins) et 52 % (rats)
des concentrations maternelles
observées au jour 20 de la
gestation.
La doravirine
a été excrétée dan
s le lait de rates allaitantes après
administration
orale, avec des
concentrations dans le lait égales à environ
1,5 fois
les concentrations plasmatiques
maternelles.
Cancérogenèse
Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec l
a doravirine chez des souris
et des rats
n’ont montré aucun potentiel cancérogène à des
expositions estimées
jusqu’à
6 fois (souris)
et 7 fois (rats)
les expositions humaines à la DHR
.
Mutagénicité
La doravirine
ne s’est pas révélée
génotoxique dans une
batterie de tests
in vitro et in vivo.
Altération de la
fertilité
Il
n’
y a eu aucun
effet sur la
fertilité,
les performances d’accouplement ou le développement
embryonnaire précoce lorsque la
doravirine a été administrée à des rats
à une exposition
jusq
u’à
7 fois
l’exposition chez l’Homme à la DHR
.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Croscarmellose sodique
(E468)
Succinate d’acétate d’hypromellose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
(E470b)
Cellulose microcris
talline (E460)
Silice colloïdale anhydre
(E551)
Pelliculage
Cire
de carnauba
(E903)
Hypromellose
(E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
(E171)
Triacétine (E1518)
6.2
Incompatibilit
és
Sans objet.
25
6.3
Durée de conservation
30 mois.
A utiliser dan
s les 35 jours
a
près première ouverture d
u flacon.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans
le flacon
d’origine
et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de
l’humidité
. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicamen
t ne nécessite pas de précautions particulières
de conservation concernant la température
.
Pour les conditions de conservation après première
ouverture du flacon, voir
la
rubrique 6.3.
6.5 Nature
et contenu de l’emballage extérieur
Chaque boîte contient
un flacon en polyéthylène haute densité
(PEHD) avec un bouchon
de sécurité
enfant en polypropylène et
du dessiccant de
gel de silice
.
Les présentations suivantes sont disponibles
:
•
1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
•
90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés).
Toutes les présentations peuvent ne
pas être commercialisées
.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
locale en
vigueur.
7. TITULA
IRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme
B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1332
/001
EU/1/18/1332
/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORIS
ATION
Date de première autorisation
:
22 novembre 2018
Date
du dernier renouvellement
: 07 juillet 2023
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicame
nts
https://www.ema.europa.eu
.
26
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A.
FABRICANT
(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse d
es fabricants responsables
de la libération des lots
Mer
ck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B. CONDI
TIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique
4.2).
C. AUT
RES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité
(PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des
PSURs
pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article
107 quater, paragraphe 7, de la
direc
tive 2001/83/CE et
ses actualisations
publiées
sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan
de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module
1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes act
ualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doi
t être soumis
:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments
;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations
pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A.
ÉTIQUETA
GE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extér
ieur
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pifeltro 100
mg comprimé
s pelliculés
doravirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pellicul
é contient 100
mg de doravirine
.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
.
Voir la notice pour plus d’information
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice a
vant utilisation.
Voie orale
. Avaler en entier.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIAL
E INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCE
SSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conservez le flacon
soigneusement
fermé
à l’abri
de l'humidité.
31
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE S
UR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme
B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002 90 comprimés (3 x 30)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Pifeltro
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2D
code-barres
2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LI
SIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
E
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pifeltro 100
mg comprimé
s pelliculés
doravirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100
mg de doravirine
.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
.
Voir la notice pour plus d’information
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Avaler en entier.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDI
CAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfan
ts.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMP
TION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conservez le flacon
soigneusement
fermé
à l’abri
de l'humidité.
33
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET
ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sh
arp & Dohme
B.V.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002 90 comprimés (3 x 30)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLI
VRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
34
B. NOTICE
35
Notice :
Information de l’utilisateur
Pifeltro 100 mg
, comprimé
s pelliculés
doravirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, inter
rogez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit.
Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur mala
die sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un que
lconque effet indésirable, parlez
-
en à votre médecin,
pharmacien ou
infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice.
Voir rubrique
4.
Que contient cette notice
1.
Qu’est
-ce que Pifeltro et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les
informations à connaître avant
de prendre Pifeltro
3.
Comment prendre
Pifeltro
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver
Pifeltro
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce que Pifeltro
et dans quel
s cas est-il utilisé
Qu’est
-ce que Pifeltro
Pifeltro
est utilisé pour traiter l’infection par le VIH («
v
irus de l’
i
mmunodéficience
humaine »). Il
appartient à un groupe
de médicaments appelés «
médicaments
antirétroviraux
».
Pifeltro
contient la substance active doravirine
–
un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase
inverse (INNTI).
Dans quels cas Pifeltro doit-il être utilisé
Pifeltro
est utilisé pour traiter l’infection par le VIH
chez les
adultes et adolescents âgés de
12 ans et
plus pesant au moins 35
kg. Le VIH est le virus
à l’origine du SIDA
(«
syndrome d’immuno
déficience acquise
»).
Vous ne devez pas prendre
Pifeltro
si votre médecin vous a dit que
le virus à
l’origine de votre infection
est résistant à
doravirine.
Pifeltro
doit être utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH.
Comment Pifeltro agit-il
Lorsqu’il est utilisé avec d’autres médicaments,
Pifeltro agit en
empêchant le VIH de produire plus de
virus dans votre corps.
Cela en :
•
réduisant
la quantité de
VIH
dans votre sang
(appelée «
charge virale
»)
•
augmentant
le nombre de globules blancs appelés « T CD4+ ». Cela peut renforcer votre
système
immunitaire
. Cela peut réduire votre risque de décès prématuré ou de contracter des
infections, parce que
votre système
immun
itaire est faible
.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Pifeltro
36
Ne prenez jamais
Pifeltro
•
si vous êtes allergique à la
doravirine
ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament
, mentio
nnés dans la
rubrique 6.
•
si vous prenez
l
es médicaments suivants
:
−
carbamazépine, oxcarbazépine,
phénobarbital
,
phénytoïne
(
médicaments
pour les crises
de convulsions
)
−
rifampicine, rifapentine (
médicaments
pour
la tuberculose
)
−
millepertuis (
Hypericum perfo
ratum,
remède à base de plantes utilisé contre la dépression
et l’anxiété
) o
u produits en contenant
−
mitotane (
un médicament
destiné à traiter le
cancer)
−
enzalutamide
(
un médicament
destiné à traiter le
cancer de la
prostate)
−
lumacaftor (
un médicament desti
né à traiter la
mucoviscidose
)
Si
c’est
votre cas, ne prenez pas
Pifeltro.
Si vous avez des doutes
, adressez-
vous à votre médecin,
pharmacien,
ou infirmier/ère avant
de prendre Pifeltro. Voi
r aussi la rubrique «
Autres médicaments et
Pifeltro ».
Avertiss
ements et précautions
Adressez-
vous à votre médecin, pharmacien
,
ou infirmier/ère avant
de prendre Pifeltro.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens
-
Johnson/nécrose épidermique toxique,
ont été rapportées ave
c un traitement par Pifeltro. Arrêtez
de prendre
Pifeltro et consultez
immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves
décrites dans la rubrique
4.
Syndrome de restauration
i
mmunitaire
Cela peut se produ
ire lorsque vous débutez un traitement contre le
VIH
, y compris
ce médicament
.
Votre système
immunitaire peut
se renforcer et commencer à combattre des
infections
latentes depuis
longtemps dans votre corps
.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous déve
loppez de nouveaux
symptômes après avoir débuté votre médicament contre le
VIH.
D
es maladies auto
-
immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux
cellules saines de l’
organisme) peuvent également survenir après le début de v
otre traitement anti
-
VIH. Les maladies auto
-
immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si
vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire,
une faiblesse commençant dans les mains et
les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations,
des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir
si un traitement est nécessaire.
Enfants et
adolescents
Ne donnez pas ce médicament
aux enfants
âgés
de moins de
12 ans
ou pesant moins de 35
kg.
L’utilisation de
Pifeltro chez les enfants âgés
de moins de
12 ans
ou pesant moins de 35
kg
n’a pas été
étudiée.
Autres médicaments et
Pifeltro
Informez votre médecin, pharmacien
,
ou infirmier/ère si vous pre
nez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament
.
En effet, les autres médicaments pourraient affecter la façon dont
Pifeltro agit et Pifeltro
pourrait également affecter la façon d
ont certains autres médicaments agissent
.
Certains médi
caments ne doivent pas être pris avec P
ifeltro
. Voir la liste
dans la rubrique
« Ne prenez
jamais Pifeltro ».
37
Cons
ultez votre médecin avant de prendre les médicaments suivants avec
Pifeltro car
il se peut que
votre médecin ait besoin de modifier la dose de
vos médicaments
:
•
bosentan (
un médicament destiné à traiter
les maladies pulmonaires
)
•
dabrafénib (
un médicament destiné à traiter
le cancer de la peau)
•
lésinurad
(un médicament destiné à traiter
la goutte)
•
modafinil (
un médicament destiné à
traiter la so
mnolence excessive
)
•
nafcilline (
un médicament destiné à traiter
certaines infections
bactériennes)
•
rifabutine
(un médicament destiné à traiter
certaines infections bactériennes
comme la
tuberculose)
•
éthyle de télo
tristat (
un médicament destiné à traiter la
diarrhée chez les personnes atteintes d’un
syndrome carcinoïde)
•
thioridazine
(un médicament destiné à traiter
des troubles psychiatriques tel que
la
schizophrénie)
Si votre médecin décide que vous
devez prendre ces médicaments avec P
ifeltro
, un comprimé
de
doravirine doit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
Votre médecin peut vérifier vos taux sanguins ou surveiller les effets secondaires si vous prenez les
médicaments suivants avec P
ifeltro :
•
sirolimus (un médicament utilisé
pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme
après une greffe)
•
tacrolimus (
un
médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme
après une greffe)
Grossesse et
allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez,
si vous pensez être enceinte ou
si vous
planifiez une
grossesse,
parlez avec votre médecin des risques et des
bénéfices
associés à la prise de
Pifeltro. Il est
préférable
d’éviter l’utilisation de
ce médicament
durant la grossesse. C
eci parce qu
’il n’
a pas été
étudié pendant la grossesse et
parce qu’
on ne sait pas s
’
il peut
nuire à votre bébé pendant que vous
êtes enceinte.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’
infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’in
termédiaire du lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Soyez prudent lorsque vous conduisez une
voiture, un vélo
, ou utilisez de
s machines, si vous vous
sentez fatigué(e), étourdi(e),
ou somnolent(e) après avoir pris ce médicament.
Les comprimés de
Pifeltro
contiennent du
lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance au lactose, consultez votre médecin avant
d
e prendre ce médicament
.
3.
Comment prendre
Pifeltro
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère
.
Vérifiez auprès de
votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de
doute.
Ce médicament
doit être utilisé en
association avec
d’autres médicaments contre le VIH
.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée
est de 1 comprimé
une fois par jour
.
Si vous prenez certains médicaments,
votre médecin devra peut
-
être modifier la q
uantité de doravirine que vous prenez. Voir la
rubrique
«Autres médicaments et P
ifeltro»
pour la liste des médicaments
.
38
Prise de ce médicament
•
Avalez le comprimé en entier (ne pas écraser ou mâcher).
•
Ce médicament peut être pris avec
de la nourriture ou e
ntre les repas
.
Si vous avez pris plus de
Pifeltro que
vous n’auriez dû
Ne prenez pas plus que la
dose recommandée
. Si vous en avez pris plus
accidentellement
, contactez
votre médecin
.
Si vous oubliez de prendre
Pifeltro
•
Il est important de ne pas oublie
r ou sauter de dose de
ce médicament
.
•
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez
-
la dès que vous vous en rendez compte. Mais si
vous devez prendre votre dose suivante dans
moins de 12 heures
, ne prenez pas la dose oubliée
et prenez la dose suivante à l’he
ure prévue.
Puis poursuivez le traitement normalement
.
•
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre
.
•
Si vous avez un doute sur ce que vous devez faire
,
appelez votre médecin ou votre pharmacien
.
Si vous arrêtez de pr
endre Pifeltro
Faites en sorte de ne pas manquer
de
ce médicament
. Renouvelez
votre ordonnance ou parlez
-en à
votre médecin avant
d
’
en manquer.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médec
in, pharmacien
,
ou infirmier/ère
.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde
.
N’arrêtez pas de prend
re ce médicament sans en
parler d’abord à votre médecin.
Arrêtez de prendre
Pifeltro et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des
symptômes suivants
: plaques
rougeâtres non surélevées, en forme de cibles ou de cercles sur le tronc,
so
uvent accompagnées de cloques centrales, d’une desquamation de la peau, d’ulcères d
e la bouche,
de la gorge, du nez, des
organes génitaux
et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être
précédées par de la fièvre et des
symptômes
pseudo-grippaux
(syndrome de Stevens
-
Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
. La fréquence de ces réactions ne peut être estimée sur la
base des données disponibles.
Autres effets indésirables pouvant survenir
Fréquent
:
peut affecter
jusqu’à
1
personne
sur 10 :
•
rêves a
normaux, difficulté à dormir (insomnie)
•
maux de tête, vertiges, somnolence
•
sensation de malaise (nausée), diarrhée, maux d'estomac
, vomissements
, gaz (flatulences)
•
éruption cutanée
•
sensation de fatigue
Les analyses de sang peuvent également montrer :
•
augm
entation des taux d’enzymes hépatiques (ALAT)
Peu fréquent
:
peut affecter
jusqu’à
1 personne sur 100 :
•
cauchemars
, dépression,
anxiété, irritabilité,
confusion, pensées suicidaires
•
difficultés de concentration
, problèmes de mémoire,
picotement des mains
et des pieds,
raideurs
musculaires, mauvaise qualité de sommeil
•
hypertension artérielle
39
•
constipation,
maux d’estomac,
estomac gonflé ou
balloné
(distension abdominale),
indigestion,
selles molles,
spasmes à l’estomac,
•
démangeaisons
•
douleurs musculaires, d
ouleurs articulaires
•
sensation de faiblesse, sensation générale de malaise
Les analyses de sang peuvent également montrer
:
•
diminution des
taux
de phosphate
•
augmentatio
n des taux d’
enzymes hépatiques (AS
AT)
•
augmentation des
taux de lipase
•
augmentation des
taux d’
amylase
•
diminution des taux d’
hémoglobine
Rare :
peut affecter jusqu’à 1
personne sur 1
000 :
•
agressivité, hallucinations, difficulté à
s’adapter aux changements, changement
s
d’humeur,
somnambulisme
•
difficulté à respirer, amygdales gonflées
•
sensat
ion de défécation incomplète
•
inflammation de la peau due à une allergie,
rougeu
r des joues, du nez, du menton ou du front
,
bosses ou boutons sur le visage
•
affections rénales, problèmes rénaux, calculs rénaux
•
douleur à la poitrine, sensation de froid, dou
leur, soif
Les analyses de sang peuvent également montrer :
•
diminution des taux de magnésium
•
augmentation des taux de créatinine phosphokinase
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez
-
en à votre médecin
, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via
le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Pifeltro
Tenir
ce médicament
hors de la vue et de la portée des enfan
ts.
•
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur
le flacon après EXP.
Ce
médicament doit être utilisé dans les 35 jours suivant la première ouverture du
flacon.
•
Le flacon
contient un dessiccant qui
protège les com
primés contre
l’
humidité. Gardez
le
dessiccant
à l’intérieur du flacon
et n
e le jetez pas avant d’avoir fini de prendre tous les
comprimés.
•
Conservez le flacon soigneusement fermé afin de protég
er les comprimés contre l’humidité
.
•
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières
de
conservation
concernant la
température.
•
Ne jetez aucun médicament au tout
-à-
l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribuer
ont à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient
Pifeltro
•
La substance
active est doravirine 100 mg.
40
•
Les autres composant
s sont :
croscarmellos
e sodique E468 ; succinate d’acétate
d’hypromellose
;
lactose monohydraté
;
stéarate de magnésium
E470b ; cellulose
microcristalline
E460 et
silice colloïdale anhydre E551
.
Les comprimés sont pelliculés avec un
matériau de recouvrement contenant les compos
ants suivants
:
cire de carnauba
E903 ;
hypromellose
E464 ; l
actose monohydraté
;
dioxyde de titane
E171 ; et triacétine E1518.
Comment se présente
Pifeltro
et contenu de l’emballage extérieur
Pifeltro
se présente sous forme de comprimé pelliculé
de forme ovale,
de couleur
blanche, et porte le
logo du laboratoire et 7
00 gravés
sur une face
,
et est lisse sur
l’autre face
.
Les présentations suivantes sont disponibles
:
•
1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
•
90 comprimé
s pelliculés (3
flacons de 30 comprimés pelliculés)
Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
,
Waarderweg 39
,
2031 BN Haarlem
, Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concerna
nt ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: 32(0) 27766211
dpoc_belux@
msd.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 0
2 47
msd_lietuva@merck.com
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.c
om
M
agyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf.
: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561
0)
e-
mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Tel:
0800 9999000
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
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Ελλάδα
MSD Α.Φ.Ε.Ε.
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Österreich
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España
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Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
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France
MSD France
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Hrvatska:
Merck Sharp & Dohme
d.o.o.
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România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
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Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
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Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
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Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
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Italia
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Merck Sharp & Dohme
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Autres sources d’informations
Des informations dé
taillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
https://www.ema.europa.eu
.
