ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 118 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 176 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 235 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 50 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 294 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code

« T20 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face.

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code

« T30 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face.

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu clair, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code

« T40 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face.

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ovale, biconvexe, gravé avec le code « T50 » sur une face et

le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

 Patients adultes naïfs de TKI anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique)

atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou

métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR.

 Patients adultes ayant un CBNPC de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique,

progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation

des traitements anticancéreux.

Le statut mutationnel de l’EGFR doit être établi avant l’initiation du traitement par GIOTRIF (voir

rubrique 4.4).

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.

Ce médicament doit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures

avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Le traitement par GIOTRIF doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il

ne soit plus toléré par le patient (voir tableau 1 ci-dessous).

Augmentation de la dose

Une augmentation de la dose jusqu’à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients qui

tolèrent une dose initiale de 40 mg/jour (c’est-à-dire absence de diarrhée, d’éruption cutanée, de

stomatite et d’autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement

(21 jours pour les CBNPC avec une mutation de l’EGFR et 28 jours pour les CBNPC de type

épidermoïde). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d’une

réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.

Adaptation de dose en cas d’effets indésirables

Les effets indésirables symptomatiques (par exemple, diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables

cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et des réductions

de dose ou par l’'arrêt du traitement par GIOTRIF, comme indiqué dans le tableau 1 (voir

rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 1 : Informations concernant l’adaptation de dose en cas d’effets indésirables

CTCAE

de l’effet indésirable

Posologie recommandée

Grade 1 ou grade 2 Pas d’interruption

Pas d’adaptation de dose

Grade 2 (prolongé

ou non toléré) ou

grade ≥ 3

Interrompre le traitement

jusqu’au retour à un

grade 0/1

Reprendre le traitement

avec une réduction de dose

par paliers de 10 mg

Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI

En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être pris

immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu’à la disparition des selles liquides.

> 48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d’éruption cutanée

Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l’arrêt définitif du traitement par GIOTRIF doit être

envisagé

Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) doit être envisagé chez un patient qui

développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation des symptômes

respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l’attente de l’évaluation. Si une PID

est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement approprié sera initié si nécessaire (voir

rubrique 4.4).

Oubli d’une dose

Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu’il s’en rend compte. Cependant,

si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Utilisation d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)

Si des inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de

la prise de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour

les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la

P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Patients atteints d’une insuffisance rénale

L’exposition à l’afatinib s’est révélée plus importante chez les patients atteints d’une insuffisance

rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les

patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe : 60‑89 mL/min/1,73 m

), modérée (DFGe :

30‑59 mL/min/1,73 m

) ou sévère (DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m

). Il convient de surveiller les

patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m

) et d’ajuster la dose

de GIOTRIF si elle n’est pas tolérée.

Le traitement par GIOTRIF n’est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe

< 15 mL/min/1,73 m

) ou qui sont en dialyse.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique

L’exposition à l’afatinib n’est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une

insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique 5.2). Aucune

adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère ou modérée. Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement n’est pas recommandé dans cette population (voir

rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l’indication du

CBNPC.

Un essai clinique mené chez des patients pédiatriques atteints d’autres affections n’a pas permis de

valider le traitement par GIOTRIF chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 5.1 et 5.2). La

sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n’est pas

recommandé.

Mode d’administration

Ce médicament s’administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau.

Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ

100 mL d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l’eau sans

être écrasé, puis mélangé de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu’à ce qu’il se soit

dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé

avec environ 100 mL d’eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être

administrée au moyen d’une sonde gastrique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’afatinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation du statut mutationnel de l’EGFR

Lors de l’évaluation du statut mutationnel de l’EGFR d’un patient, il est important de choisir une

méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par

GIOTRIF (voir rubrique 4.8). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance

rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des

2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des

6 premières semaines de traitement.

La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l’administration

d’anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit

débuter dès l’apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple,

lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu’à la dose

maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour

les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et

poursuivi jusqu’à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une

diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une réduction de la

dose ou bien un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2). En cas de déshydratation, une réhydratation

hydroélectrolytique intraveineuse peut être nécessaire.

Événements indésirables cutanés

Des cas d’éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (voir

rubrique 4.8). En général, l’éruption cutanée est de type érythémateux et acnéiforme léger ou modéré

et peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d’exposition solaire, il est

recommandé de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème écran solaire. Une prise en

charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques

peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées

sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose

(voir rubrique 4.2), une intervention thérapeutique supplémentaire et l’orientation vers un spécialiste

de la prise en charge de ces effets dermatologiques.

La survenue de bulles, de vésicules et d’exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas

suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par

ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d’apparition de bulles, de vésicules ou

d’exfoliations sévères (voir rubrique 4.8).

Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l’afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients

avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir

rubrique 5.2). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d’effets

indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite

est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Des cas de PID ou des effets indésirables de type PID (tels qu’infiltration pulmonaire, pneumopathie

inflammatoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas

d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d’un

CBNPC. Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec

GIOTRIF dans l’ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % de patients ayant présenté des effets

indésirables de type PID de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec des antécédents de PID n’ont pas été

étudiés.

L’examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée

de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d’écarter le diagnostic de PID.

Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l’exploration de ces symptômes. Si

une PID est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être

initié si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement

par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs de confusion chez ces patients

incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression du

cancer sous-jacent. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les

patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de

grade 3 de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été

observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec

des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l’essai LUX-Lung 3, les augmentations de l’ALAT et de

l’ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus fréquentes chez les patients avec des tests hépatiques

initiaux anormaux. Les augmentations de l’ALAT et de l’ASAT de grade 3 n’ont pas été observées

chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l’essai LUX-Lung 8 (voir rubrique 4.8).

Une interruption du traitement peut s’avérer nécessaire en cas de détérioration de la fonction hépatique

(voir rubrique 4.2). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous GIOTRIF, le

traitement doit être arrêté.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés lors du

traitement par GIOTRIF chez 0,2 % des patients inclus dans l’ensemble des essais cliniques contrôlés

et randomisés. Dans la majorité des cas, la perforation gastro-intestinale était associée à d’autres

facteurs de risque connus, incluant la prise concomitante de médicaments tels que des corticoïdes, des

AINS ou des agents anti-angiogéniques, des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, une maladie

diverticulaire sous-jacente, l’âge ou la présence de métastases intestinales aux sites de perforation.

Chez les patients traités par GIOTRIF développant une perforation gastro-intestinale, le traitement doit

être définitivement arrêté.

Kératite

Les patients présentant des symptômes aigus ou s’aggravant, tels qu’inflammation de l’œil,

larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, doivent être

adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est

confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et

les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être

utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de

sécheresse oculaire sévère. L’utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de

kératite et d’ulcération (voir rubrique 4.8).

Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l’inhibition de HER2. Les données des essais

cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la

contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant des

anomalies de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents

cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent

des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de

la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des

signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris

la mesure de la FEVG, doit être envisagée.

Chez les patients ayant une fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de

l’établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l’interruption ou l’arrêt du traitement

doivent être envisagés.

Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l’exposition à l’afatinib (voir

rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit

total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires

rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Effets des inhibiteurs de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer

Resistance Protein : BCRP) sur l’afatinib

Les études in vitro ont montré que l’afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque le

ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP a été administré (à 200 mg deux fois par jour

pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l’exposition à l’afatinib a

augmenté de 48 % (aire sous la courbe [ASC

0-∞

]), et 39 % (concentration plasmatique maximale

max

]). En revanche, lorsque le ritonavir a été administré simultanément ou 6 heures après 40 mg de

GIOTRIF, la biodisponibilité relative de l’afatinib a été respectivement de 119 % (ASC

0-∞

) et 104 %

max

) et de 111 % (ASC

0-∞

) et 105 % (C

max

). Il est donc recommandé d’administrer les puissants

inhibiteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, le ritonavir, la ciclosporine A, le

kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le

saquinavir et l’amiodarone) le plus à distance possible de la prise d’afatinib en respectant, de

préférence, un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise de GIOTRIF (voir

rubrique 4.2).

Effets des inducteurs de la P-gp sur l’afatinib

Un prétraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur

de la P-gp, a diminué l’exposition plasmatique à l’afatinib de 34 % (ASC

0-∞

) et 22 % (C

max

) après

l’administration d’une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les puissants inducteurs de la P-gp

(notamment mais pas exclusivement, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital

ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) sont susceptibles de réduire l’exposition à l’afatinib (voir

rubrique 4.4).

Effets de l’afatinib sur les substrats de la P-gp

Sur la base des données in vitro, l’afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des

données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par GIOTRIF entraîne des

modifications des concentrations plasmatiques d’autres substrats de la P-gp.

Interactions avec la BCRP

Les études in vitro indiquent que l’afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP.

L’afatinib est susceptible d’augmenter la biodisponibilité de substrats du BCRP administrés par voie

orale (notamment mais pas exclusivement, la rosuvastatine et la sulfasalazine).

Effet des aliments sur l’afatinib

La co-administration d’un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit à une baisse significative de

l’exposition à l’afatinib en réduisant la C

max

et l’ASC

0-∞

respectivement de 50 % et 39 % environ. Ce

médicament doit être administré en dehors des repas (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’éviter une

grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être

utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d’action, tous les médicaments ciblant l’EGFR sont susceptibles

d’avoir des effets nocifs sur le fœtus.

Les études menées chez l’animal avec l’afatinib n’ont pas indiqué d’effet toxique direct ou indirect sur

la reproduction (voir rubrique 5.3). Les études menées chez l’animal jusqu’à des niveaux de doses

létales pour la mère n’ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations

indésirables n’ont été observées qu’aux doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques

atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux niveaux observés chez les patients (voir

rubrique 5.3).

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de ce médicament chez la

femme enceinte. Le risque dans l’espèce humaine n’est donc pas connu. S’il est utilisé pendant la

grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci

doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l’afatinib est excrété

dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Sur la base de ces données, il est probable que l’afatinib soit

excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l’enfant allaité. Les mères doivent

être informées qu’elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

Fertilité

Il n’a pas été conduit d’études sur la fertilité dans l’espèce humaine avec l’afatinib. Les données non

cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les

plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas

être exclu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GIOTRIF a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont

été rapportés chez certains patients (voir rubrique 4.8) ; ces effets sont susceptibles d’affecter la

capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les types d’effets indésirables étaient généralement associés au mécanisme d’action de l’afatinib

d’inhibition de l’EGFR. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté dans le tableau 2. Les

effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les événements cutanés (voir rubrique 4.4)

ainsi que la stomatite et la paronychie (voir aussi tableaux 3, 4 et 5). En général, une réduction de dose

(voir rubrique 4.2) a conduit à une baisse de la fréquence des effets indésirables fréquents.

Chez les patients traités par GIOTRIF une fois par jour à la dose de 40 mg, la dose a été diminuée en

raison des effets indésirables chez 57 % des patients de l’essai LUX-Lung 3 et chez 25 % des patients

de l’essai LUX-Lung 8. L’arrêt du traitement dû à une diarrhée et à une éruption cutanée/acné était

respectivement de 1,3 % et 0 % dans l’essai LUX-Lung 3 et de 3,8 % et 2,0 % dans

l’essai LUX-Lung 8.

Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par afatinib. La

survenue de bulles, de vésicules et d’exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas

suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, bien que dans ces

cas il y avait d’autres étiologies possibles (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables de tous les essais dans le CBNPC et des

données issues de l’expérience acquise après la mise sur le marché de GIOTRIF à des doses de 40 mg

ou de 50 mg par jour en monothérapie. Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets

indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de

fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence

Systèmes d’organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare

Infections et

infestations

Paronychie

Cystite

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Diminution de

l’appétit

Déshydratation

Hypokaliémie

Affections du

système nerveux

Dysgueusie

Affections oculaires Conjonctivite

Sécheresse oculaire

Kératite

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Épistaxis Rhinorrhée

Pneumopathie

interstitielle

diffuse

Affections

gastro-intestinales

Diarrhée

Stomatite

Nausées

Vomissements

Dyspepsie

Chéilite

Pancréatite

Perforation

gastro-

intestinale

Affections

hépatobiliaires

Augmentation de

l’alanine

aminotransférase

Augmentation de

l’aspartate

aminotransférase

Affections de la peau

et du tissu

sous-cutané

Éruption cutanée

Dermatite

acnéiforme

Prurit

Sécheresse cutanée

Érythrodysesthésie

palmo-plantaire

Troubles unguéaux

Syndrome de

Stevens-

Johnson

Nécrolyse

épidermique

toxique

Affections

musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

Affections du rein et

des voies urinaires

Atteinte de la

fonction rénale/

insuffisance rénale

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Fièvre

Investigations Perte de poids

Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle

Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la

muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée

Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

Comprend prurit, prurit généralisé

Comprend sécheresse cutanée, crevasse

D’après les données issues de l’expérience acquise après la mise sur le marché.

Comprend trouble unguéal, onycholyse, toxicité pour les ongles, onychoclasie, ongle incarné, ongle ponctué,

onychomadèse, altération de la couleur des ongles, dystrophie unguéale, striures unguéales et onychogryphose

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF apparus chez au moins

10 % des patients ayant participé à l’essai LUX-Lung 3 et LUX-Lung 7 sont résumés dans les

tableaux 3 et 4 par grade selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (National

Cancer Institute-Common Toxicity Criteria : NCI-CTC).

Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents dans l’essai LUX-Lung 3

GIOTRIF

(40 mg/jour)

N = 229

Pémétrexed/

cisplatine

N = 111

Grade NCI-CTC Tout

grade

3 4 Tout

grade

3 4

Terme préférentiel MedDRA % % % % % %

Infections et infestations

Paronychie

57,6 11,4 0 0 0 0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis 13,1 0 0 0,9 0,9 0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée 95,2 14,4 0 15,3 0 0

Stomatite

69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0

Chéilite 12,2 0 0 0,9 0 0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

70,3 14 0 6,3 0 0

Dermatite acnéiforme

34,9 2,6 0 0 0 0

Sécheresse cutanée

29,7 0,4 0 1,8 0 0

Prurit

19,2 0,4 0 0,9 0 0

Investigations

Perte de poids 10,5 0 0 9,0 0 0

Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle

Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la

muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée

Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

Comprend sécheresse cutanée, crevasse

Comprend prurit, prurit généralisé

Tableau 4 : Effets indésirables très fréquents dans l’essai LUX Lung 7

GIOTRIF

(40 mg/jour)

N = 160

Géfitinib

N = 159

Grade NCI-CTC Tout

grade

3 4 Tout

grade

3 4

Terme préférentiel MedDRA % % % % % %

Infections et infestations

Paronychie

57,5 1,9 0 17,0 0,6 0

Cystite

11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0

Hypokaliémie

10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhinorrhée

19,4 0 0 7,5 0 0

Épistaxis 18,1 0 0 8,8 0 0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0

Stomatite

64,4 4,4 0 27,0 0 0

Nausées 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0

Vomissements 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0

Dyspepsie 10,0 0 0 8,2 0 0

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l’alanine

aminotransférase

11,3 0 0 27,7 8,8 0,6

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

80,0 7,5 0 67,9 3,1 0

Sécheresse cutanée 32,5 0 0 39,6 0 0

Prurit

25,6 0 0 25,2 0 0

Dermatite acnéiforme

23,8 1,9 0 32,1 0,6 0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre 13,8 0 0 6,3 0 0

Investigations

Perte de poids 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle

Comprend cystite, infection des voies urinaires

Comprend hypokaliémie, potassium sanguin diminué

Comprend rhinorrhée, inflammation nasale

Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la

muqueuse buccale

Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée

Comprend prurit, prurit généralisé

Comprend dermatite acnéiforme, acné

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies ont été observées pour les tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation

de l’ALAT et de l’ASAT) chez les patients ayant reçu 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été

principalement transitoires et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Des augmentations des ALAT de

grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) sont survenues chez < 8 % des

patients traités par ce médicament. Des augmentations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont

survenues chez < 4 % des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique 4.4).

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenus chez au moins

10 % des patients traités dans l’essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le tableau 5 en fonction de leur

grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Tableau 5 : Effets indésirables très fréquents dans l’essai LUX-Lung 8*.

GIOTRIF (40 mg/jour)

N = 392

Erlotinib

N = 395

Grade NCI-CTC Tout

grade

3 4 Tout

grade

3 4

Terme préférentiel MedDRA % % % % % %

Infections et infestations

Paronychie

11,0 0,5 0 5,1 0,3 0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3

Stomatite

30,1 4,1 0 10,6 0,5 0

Nausées 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

60,7 5,4 0 56,7 8,1 0

Dermatite acnéiforme

14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

* Signalant la fréquence des patients présentant des effets indésirables de toute cause

Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle

Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la

muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée

Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l’ALAT et de

l’ASAT) ont été observées chez les patients ayant reçu 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été

principalement transitoires et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Des augmentations de l’ALAT

de grade 2 et de grade 3 sont survenues, respectivement, chez 1 % et 0,8 % des patients traités par

GIOTRIF (voir la rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

La dose d’afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de

phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant

2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané

(éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne

santé ayant ingéré chacun 360 mg d’afatinib (dans le cadre de l’ingestion d’un cocktail de

médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie,

sensation vertigineuse, céphalée, douleur abdominale et augmentation de l’amylase (< 1,5 fois la

LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de

surdosage, GIOTRIF doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés.

Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :

L01EB03

Mécanisme d’action

L’afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB.

L’afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la

famille ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4, et bloque de façon irréversible les

signaux provenant de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations et/ou une

amplification des récepteurs, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype

malin. Une mutation de l’EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique.

Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l’afatinib en monothérapie bloque

efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance

tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du

CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l’EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres

mutations de l’EGFR moins fréquentes de l’exon 18 (G719X) et de l’exon 21 (L861Q) sont

particulièrement sensibles au traitement par l’afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée

a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l’exon 20.

L’acquisition d’une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à

l’afatinib et le dosage génique de l’allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro.

La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la

progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de

l’EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D’autres

mécanismes possibles de résistance à l’afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et

l’amplification du gène MET a été observée en clinique.

Efficacité et sécurité cliniques

GIOTRIF chez les patients atteints d’un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec

mutations de l’EGFR

LUX-Lung 3

En première ligne, l’efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients atteints d’un CBNPC

localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l’EGFR ont été évaluées dans

le cadre d’un essai international, multicentrique, randomisé en ouvert. Les patients ont été testés sur

29 mutations différentes de l’EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase

(Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen

: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd).

Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2:1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou

jusqu’à 6 cycles de pémétrexed/cisplatine. Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes,

l’âge médian était de 61 ans, l’indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %),

26 % étaient caucasiens et 72 % asiatiques. 89 % des patients avaient des mutations communes de

l’EGFR (Del 19 ou L858R).

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) sur la base d’une revue

indépendante ; les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de

réponse objective (TRO). Au moment de l’analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans

le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement

contribuant à l’analyse de la SSP, c’est-à-dire une progression de la maladie déterminée après une

revue centralisée indépendante ou un décès. Les résultats d’efficacité sont présentés en figure 1 et dans

les tableaux 6 et 7.

LUX-Lung 6

L’efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez les patients asiatiques atteints d’un adénocarcinome

pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l’EGFR, ont été

évaluées dans le cadre d’un essai multicentrique randomisé en ouvert. De même que pour

l’essai LUX-Lung 3, les patients atteints d’un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les

mutations de l’EGFR par le test TheraScreen

: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd).

Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans et tous les

patients étaient d’origine asiatique. Les patients porteurs de mutations communes de l’EGFR

représentaient 89 % de la population de l’étude.

Le critère d’évaluation principal était la SSP évaluée par une revue indépendante centralisée ; les

critères d’évaluation secondaires comprenaient la SG et le TRO.

Les deux essais ont montré une amélioration significative de la SSP chez les patients présentant une

mutation de l’EGFR et traités par GIOTRIF comparé à la chimiothérapie. Les résultats d’efficacité

sont résumés dans la figure 1 (LUX-Lung 3) et les tableaux 6 et 7 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 7

montre les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations communes de

l’EGFR - Del 19 et L858R.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP établie sur la base d’une revue indépendante par groupe

de traitement dans l’essai LUX-Lung 3 (population globale)

Tableau 6 : Résultats d’efficacité de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de

GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6

GIOTRIF

(N = 230)

Pémétrexed/

cisplatine

(N = 115)

GIOTRIF

(N = 242)

Gemcitabine/

cisplatine

(N = 122)

Survie sans progression

Mois (médiane)

11,2 6,9 11,0 5,6

Hazard ratio (HR)

(IC à 95 %)

0,58

(0,43-0,78)

0,28

(0,20-0,39)

Valeur de p

0,0002 < 0,0001

Taux de SSP à 1 an 48,1 % 22,0 % 46,7 % 2,1 %

Taux de réponse objective

(RC + RP)

56,5 % 22,6 % 67,8 % 23,0 %

Odds ratio (OR)

(IC à 95 %)

4,80

(2,89-8,08)

7,57

(4,52-12,68)

Valeur de p

< 0,0001 < 0,0001

Survie globale (SG)

Mois (médiane)

28,2 28,2 23,1 23,5

Hazard ratio (HR)

(IC à 95 %)

0,88

(0,66-1,17)

0,93

(0,72-1,22)

Valeur de p

0,3850 0,6137

Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse

objective basée sur une régression logistique

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle

Tableau 7 : Résultats d’efficacité en termes de SSP et de SG de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine

(LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de

mutation de l’EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6

Del 19

GIOTRIF

(N = 112)

Pémétrexed/

cisplatine

(N = 57)

GIOTRIF

(N = 124)

Gemcitabine/

cisplatine

(N = 62)

Survie sans progression

Mois (médiane)

13,8 5,6 13,1 5,6

Hazard ratio (HR)

(IC à 95 %)

0,26

(0,17-0,42)

0,20

(0,13-0,33)

Valeur de p

< 0,0001 < 0,0001

Survie globale (SG)

Mois (médiane)

33,3 21,1 31,4 18,4

Hazard ratio (HR)

(IC à 95 %)

0,54

(0,36-0,79)

0,64

(0,44-0,94)

Valeur de p

0,0015 0,0229

L858R

GIOTRIF

(N = 91)

Pémétrexed/

cisplatine

(N = 47)

GIOTRIF

(N = 92)

Gemcitabine/

cisplatine

(N = 46)

Survie sans progression

Mois (médiane)

10,8 8,1 9,6 5,6

Hazard ratio (HR)

(IC à 95 %)

0,75

(0,48-1,19)

0,31

(0,19-0,52)

Valeur de p

0,2191 < 0,0001

Survie globale (SG)

Mois (médiane)

27,6 40,3 19,6 24,3

Hazard ratio (HR)

(IC à 95 %)

1,30

(0,80-2,11)

1,22

(0,81-1,83)

Valeur de p

0,2919 0,3432

Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié

Dans le sous-groupe prédéfini des mutations communes (combinaison de Del 19 et L858R) pour

GIOTRIF et la chimiothérapie, la SSP médiane était de 13,6 mois vs 6,9 mois (HR : 0,48 ; IC à 95 % :

0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; N = 307) pour l’essai LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs 5,6 mois (HR : 0,24 ;

IC à 95 % : 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; N = 324) pour l’essai LUX-Lung 6, respectivement.

Le bénéfice de SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé

le temps jusqu’à détérioration (voir tableau 8). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de

vie globale, de l’état de santé global et du fonctionnement physique, comportemental, cognitif, social

et émotionnel ont été significativement meilleurs avec GIOTRIF.

Tableau 8 : Résultats concernant les symptômes sous GIOTRIF vs chimiothérapie dans les

essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

LUX-Lung 3

Toux Dyspnée Douleur

% de patients avec une

amélioration

67 % vs 60 % ;

p = 0,2133

65 % vs 50 % ;

p = 0,0078

60 % vs 48 % ;

p = 0,0427

Temps médian jusqu’à

détérioration (mois)

a,b

27,0 vs 8,0

HR : 0,60 ;

p = 0,0062

10,4 vs 2,9

HR : 0,68 ;

p = 0,0129

4,2 vs 3,1

HR : 0,83 ;

p = 0,1882

LUX-Lung 6

Toux Dyspnée Douleur

% de patients avec une

amélioration

76 % vs 55 % ;

p = 0,0003

71 % vs 48 % ;

p < 0,0001

65 % vs 47 % ;

p = 0,0017

Temps médian jusqu’à

détérioration (mois)

a,b

31,1 vs 10,3

HR : 0,46 ;

p = 0,0001

7,7 vs 1,7

HR : 0,53 ;

p < 0,0001

6,9 vs 3,4

HR : 0,70 ;

p = 0,0220

Valeurs présentées pour GIOTRIF vs chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique

Valeur de p pour le temps jusqu’à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 est un essai de phase II, mono-bras, mené chez 129 patients naïfs de TKI anti-EGFR

atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV avec mutation de l’EGFR. Les patients

ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c’est-à-dire après échec

d’une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse

objective confirmée était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (TCM) était de 86,9 % sur la

base de la revue indépendante. La SSP médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue

indépendante. De la même manière, l’efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu

précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; TRO de 57,4 % ; SSP médiane de 8 mois sur la base de la

revue indépendante). La SG médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de

31,7 mois et 23,6 mois.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 est un essai de phase IIb randomisé, en ouvert, international, portant sur l’efficacité et la

sécurité de GIOTRIF chez des patients ayant un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou

métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l’EGFR, en traitement de première ligne. La

présence de mutations activatrices de l’EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients

au moyen du test TheraScreen

EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319)

ont été randomisés (1:1) pour recevoir GIOTRIF

40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou

le géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en

fonction du statut de la mutation de l’EGFR (Del 19 ; L858R) et de la présence de métastases

cérébrales (oui ou non).

Parmi les patients randomisés, 62 % étaient des femmes ; l’âge médian était 63 ans ; 16 % des patients

avaient des métastases cérébrales ; l’indice de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou 1

(69 %) ; 57 % des patients étaient asiatiques et 43 % n’étaient pas asiatiques. L’analyse des

prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58 % des patients présentaient une mutation de l’EGFR

de type délétion sur l’exon 19 et 42 % présentaient une substitution dans l’exon 21 L858R.

Les co-critères d’évaluation principaux incluaient la SSP revue par un comité indépendant et la SG.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient le TRO et le TCM. GIOTRIF a amélioré de manière

significative la SSP et le TRO chez les patients avec EGFR muté comparativement au géfitinib. Les

résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9 : Résultats d’efficacité de GIOTRIF vs géfitinib (LUX-Lung 7) basés sur la première

analyse réalisée en août 2015.

GIOTRIF

(N = 160)

Géfitinib

(N = 159)

Hazard ratio (HR)/

Odds ratio (OR)

(IC à 95 %)

SSP médiane (en mois),

population de l’étude

Taux de SSP à 18 mois

Taux de SSP à 24 mois

11,0

27 %

18 %

10,9

15 %

8 %

HR : 0,73

(0,57-0,95)

0,0165

SG médiane (en mois)

population de l’étude

En vie à 18 mois

En vie à 24 mois

27,9

71 %

61 %

24,5

67 %

51 %

HR : 0,86

(0,66-1,12)

0,2580

Taux de réponse objective

(RC + RP)

70 % 56 % SG : 1,87

(1,12-2,99)

0,0083

Résultats de la SG reposant essentiellement sur l’analyse de la SG effectuée en avril 2016 après

109 événements (68,1 %) et 117 événements (73,6 %) dans, respectivement, les bras GIOTRIF et géfitinib.

Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse

objective calculée par une régression logistique stratifiée.

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.

Le hazard ratio de la SSP pour les patients porteurs des mutations Del 19 et des mutations L858R était

de 0,76 (IC à 95 % : 0,55-1,06 ; p = 0,1071), et de 0,71 (IC à 95 % : 0,47-1,06 ; p = 0,0856) pour,

respectivement, les bras afatinib et géfitinib.

Analyse de l’efficacité de GIOTRIF chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeurs

avec mutations rares de l’EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6)

À partir de trois essais cliniques portant sur GIOTRIF, et pour lesquels un génotypage tumoral

prospectif était effectué (essais de phase III LUX-Lung 3 et -6, et essai de phase II mono-bras

LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant un

adénocarcinome pulmonaire avancé (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l’EGFR, définies

comme étant toutes mutations autres que les mutations Del 19 et L858R. Les patients ont été traités

par GIOTRIF 40 mg (dans les trois essais) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.

Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N = 18),

L861Q (N = 16) ou S7681 (N = 8), le taux de réponse objective confirmée était respectivement de

72,2 %, 56,3 % et 75,0 %, et la durée médiane de réponse était respectivement de 13,2 mois, 12,9 mois

et 26,3 mois.

Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l’exon 20 (N = 23), le taux de

réponse objective confirmée était de 8,7 % et la durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. Chez

les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N = 14), le taux de réponse

objective confirmée était de 14,3 % et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois.

GIOTRIF chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde

L’efficacité et la sécurité de GIOTRIF en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de

CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l’essai LUX-Lung 8, un essai

international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles

de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un

rapport 1:1 pour recevoir quotidiennement GIOTRIF 40 mg ou l’erlotinib 150 mg jusqu’à progression

de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’origine ethnique (Asiatiques de l’Est

vs non-Asiatiques de l’Est). Le critère d’évaluation principal était la SSP ; la SG était le principal

critère d’évaluation secondaire. Les autres critères d’évaluation secondaires étaient les suivants : ORR,

TCM, variation de taille tumorale et qualité de vie liée à la santé.

La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou

anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) ou de 0 (33 %).

GIOTRIF administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la SSP et la SG des

patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à l’erlotinib. Les résultats d’efficacité au

moment de l’analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés sont résumés dans la

figure 2 et le tableau 10.

Tableau 10 : Résultats de l’efficacité de GIOTRIF vs erlotinib dans l’essai LUX-Lung 8, basés sur

l’analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés.

GIOTRIF

(N = 398)

Erlotinib

(N = 397)

Hazard ratio/ Odds

ratio

(IC à 95 %)

SSP

Mois (médiane)

2,63 1,94 HR : 0,81

(0,69-0,96)

0,0103

Mois (médiane)

En vie à 12 mois

En vie à 18 mois

7,92

36,4 %

22,0 %

6,77

28,2 %

14,4 %

HR : 0,81

(0,69-0,95)

0,0077

Taux de réponse

objective (RC + RP)

5,5 % 2,8 % OR : 2,06

(0,98-4,32)

0,0551

Médiane de durée de

réponse

Mois (médiane)

7,29 3,71

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle

valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse

objective basée sur la régression logistique

Le hazard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % :

0,55‑0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76-1,19).

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SG en fonction du groupe de traitement dans

l’essai LUX-Lung 8

Le bénéfice en termes de SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et

du temps jusqu’à détérioration de l’état des patients (voir tableau 11).

Tableau 11 : Évolution des symptômes pour GIOTRIF vs erlotinib dans l’essai LUX-Lung 8

(EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

Toux Dyspnée Douleur

% de patients avec

une amélioration

a, c

43 % vs 35 % ;

p = 0,0294

51 % vs 44 % ;

p = 0,0605

40 % vs 39 % ;

p = 0,7752

Temps jusqu’à

détérioration

(mois)

b, c

4,5 vs 3,7

HR : 0,89 ;

p = 0.2562

2,6 vs 1,9

HR : 0,79 ; p = 0,0078

2,5 vs 2,4

HR : 0,99 ; p = 0,8690

valeurs présentées pour GIOTRIF vs erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique.

valeur de p pour le temps jusqu’à détérioration de l’état du patient basée sur un test du log-rank stratifié.

Les valeurs de p n’ont pas été ajustées pour la multiplicité.

L’efficacité sur les tumeurs ne surexprimant pas l’EGFR n’a pas été établie.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population

pédiatrique, dans l’indication du CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique). Cependant, un programme de développement pédiatrique a été mené chez des patients

pédiatriques atteints d’autres affections.

Un essai de phase I/II d’augmentation de dose, multicentrique, en ouvert a évalué la sécurité et

l’efficacité de GIOTRIF chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints de

tumeurs neuroectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcome et/ou d’autres tumeurs

solides associées à une dérégulation connue de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur.

Au total, 17 patients ont été traités dans la partie de détermination de dose de l’essai. Dans la partie

d’extension de l’essai, au cours de laquelle la dose maximale tolérée a été utilisée, 39 patients

sélectionnés en fonction des biomarqueurs de dérégulation de la voie ErbB ont reçu GIOTRIF à la

dose de 18 mg/m²/jour. Dans cette partie d’extension, aucune réponse objective n’a été observée chez

38 patients, dont 6 patients atteints d’un gliome de haut grade réfractaire, 4 patients atteints d’un

gliome infiltrant du tronc cérébral, 8 patients atteints d’un épendymome et 20 patients présentant des

tumeurs d’autres histologies. Un patient atteint d’une tumeur neurogliale cérébrale avec fusion des

gènes CLIP2-EGFR a présenté une réponse partielle confirmée (voir rubrique 4.2 pour les

informations concernant l’usage pédiatrique). Le profil d’effets indésirables de GIOTRIF chez les

patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité observé chez l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de GIOTRIF, les C

max

de l’afatinib ont été observées après environ 2 à

5 heures. Les valeurs de la C

max

et de l’ASC

0-∞

ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle

dans l’intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L’exposition systémique à l’afatinib a

diminué de 50 % (C

max

) et 39 % (ASC

0-∞

) en cas d’administration avec un repas riche en graisse par

rapport à l’administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées

des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de

l’ASC

τ,ss

a été observée lorsque des aliments étaient consommés au cours des 3 heures précédant la

prise de GIOTRIF ou 1 heure après la prise. Des aliments ne doivent donc pas être consommés au

moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de GIOTRIF (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Distribution

In vitro, la fixation de l’afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l’ordre de 95 %.

L’afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et

covalente.

Biotransformation

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme

de l’afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l’afatinib ont été des adduits covalents

formés avec les protéines.

Élimination

Dans l’espèce humaine, l’afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l’administration

d’une solution buvable de 15 mg d’afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 %

dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L’afatinib est

éliminé avec une demi-vie effective d’environ 37 heures. Par conséquent, l’état d’équilibre des

concentrations plasmatiques d’afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées

d’afatinib, se traduisant par une accumulation d’un facteur de 2,77 (ASC

0-∞

) et 2,11 (C

max

). La demi-

vie terminale a été estimée à 344 h chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l’afatinib.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Moins de 5 % d’une dose unique d’afatinib sont excrétés par voie rénale. L’exposition à l’afatinib

chez des patients insuffisants rénaux a été comparée à l’exposition chez des volontaires sains après

administration d’une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Chez les patients présentant une insuffisance

rénale modérée (n = 8 ; DFGe : 30‑59 mL/min/1,73 m

selon la formule MDRD [Modification of Diet

in Renal Disease]), l’exposition était de 101 % (C

max

) et de 122 % (ASC

0-tz

) comparativement aux

témoins sains. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (n = 8 ; DFGe :

15‑29 mL/min/1,73 m

selon la formule MDRD), l’exposition était de 122 % (C

max

) et de 150 %

(ASC

0-tz

) comparativement aux témoins sains. Sur la base de cet essai et de l’analyse

pharmacocinétique de population réalisée avec les données issues des essais cliniques menés sur

différents types de tumeurs, il a été conclu qu’il n’était pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les

patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe : 60-89 mL/min/1,73 m

), modérée (DFGe :

30-59 mL/min/1,73 m

) ou sévère (DFGe : 15-29 mL/min/1,73 m

), mais les patients atteints d’une

insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir « Analyse pharmacocinétique de population

dans des populations particulières » ci-dessous ainsi que la rubrique 4.2). GIOTRIF n’a pas été étudié

chez les patients dont le DFGe est < 15 mL/min/1,73 m

) ou qui sont sous dialyse.

Insuffisance hépatique

L’afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une

insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l’exposition a été similaire à

celle observée chez les volontaires sains après l’administration d’une dose unique de 50 mg de

GIOTRIF. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais

cliniques conduits dans divers types tumoraux (voir « Analyse pharmacocinétique de population dans

des populations particulières » ci-dessous). Aucune adaptation de la dose initiale n’apparaît nécessaire

chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). La

pharmacocinétique de l’afatinib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique 4.4).

Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d’un cancer

(764 avec un CBNPC) traités par GIOTRIF en monothérapie. Aucune adaptation de la dose initiale n’a

été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.

Âge

Aucun impact significatif de l’âge (intervalle : 28 ans‑87 ans) sur la pharmacocinétique de l’afatinib

n’a été observé.

Poids corporel

L’exposition plasmatique (ASC

τ,ss

) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5

percentile) et

elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5

percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg

(poids corporel médian des patients de la population générale de patients).

Sexe

L’exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASC

τ,ss

, corrigée pour le poids

corporel) que chez les hommes.

Ethnie

L’ethnie n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’afatinib sur la base d’une analyse

pharmacocinétique de population ayant porté sur les groupes ethniques asiatiques, blancs et noirs. Les

données issues de groupes ethniques noirs étaient limitées.

Insuffisance rénale

L’exposition à l’afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la

créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault), c’est-à-dire que pour un patient avec

une ClCr de 60 mL/min ou 30 mL/min, l’exposition (ASC

τ,ss

) à l’afatinib a augmenté de

respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 mL/min ou 120 mL/min, elle a

diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 mL/min

(ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).

Insuffisance hépatique

Aucune modification significative de l’exposition à l’afatinib n’a été observée chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d’anomalies des tests

de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l’insuffisance hépatique modérée et sévère sont

limitées.

Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients

Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur

l’exposition à l’afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate

déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L’amplitude de l’effet de ces

covariables à l’échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente. Les

antécédents tabagiques, la consommation d’alcool (données limitées) ou la présence de métastases

hépatiques n’ont pas eu d’impact significatif sur la pharmacocinétique de l’afatinib.

Population pédiatrique

Après l’administration de 18 mg/m

d’afatinib, l’exposition à l’état d’équilibre (ASC et C

max

) chez les

patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les

adultes ayant reçu 40-50 mg d’afatinib (voir également la rubrique 4.2 pour les informations

concernant l’usage pédiatrique).

Autres informations sur les interactions médicamenteuses

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l’afatinib dues à

l’inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et

OCT3 sont considérées comme peu probables.

Interactions avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Dans l’espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes

jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l’afatinib. Environ 2 % de la dose d’afatinib ont été

métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être

quantitativement détectée. L’afatinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par

conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d’autres médicaments qui

modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.

Effet de l’inhibition de l’UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l’afatinib

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l’afatinib dues à

l’inhibition de l’UGT1A1 sont considérées comme peu probables.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité

aiguë de l’afatinib. Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu’à 26 semaines chez

le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau

(modifications dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée,

érosions dans l’estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et les reins (nécrose

papillaire chez le rat). Selon le cas, ces modifications se sont produites à des niveaux d’exposition

inférieurs, similaires ou supérieurs aux niveaux cliniquement pertinents. De plus, dans divers organes,

une atrophie de l’épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Sur la base de leur mécanisme d’action, tous les médicaments ciblant l’EGFR, GIOTRIF compris,

peuvent avoir des effets nocifs sur le fœtus. Les études de développement embryologique et fœtal

menées sur l’afatinib n’ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité. L’exposition systémique

totale (ASC) respective a été soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat) soit légèrement inférieure

(0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.

L’afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11

jour de la lactation a été excrété

dans le lait maternel.

Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu’à la dose maximale tolérée n’a

révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L’exposition systémique totale (ASC

0-24

) chez les rats

mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement

1,3 fois et 0,51 fois).

Une étude chez le rat traité jusqu’à la dose maximale tolérée n’a révélé aucun impact significatif sur le

développement pré-/postnatal. L’exposition systémique totale (ASC

0-24

) la plus élevée chez les rates a

été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).

Phototoxicité

Un test in vitro 3T3 a montré que l’afatinib pourrait avoir un potentiel phototoxique.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec GIOTRIF.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Crospovidone (type A)

Stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 et 50 mg comprimés pelliculés

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

Laque d’aluminium d’indigotine (E132)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette prédécoupée unitaire en PVC/PVDC. Chaque plaquette est emballée avec un sachet

dessiccant dans un suremballage en aluminium laminé et contient 7 × 1 comprimé pelliculé. Boîtes de

7 × 1, 14 × 1 ou 28 × 1 comprimé pelliculé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 septembre 2013

Date du dernier renouvellement : 16 mai 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

ALLEMAGNE

Boehringer Ingelheim France

100-104 Avenue de France

75013 Paris

FRANCE

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

 dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 20 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé

14 × 1 comprimé pelliculé

28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 20 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

Boehringer Ingelheim (logo)

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 20 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés

afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 30 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé

14 × 1 comprimé pelliculé

28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 30 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

Boehringer Ingelheim (logo)

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 30 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 30 mg comprimés

afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 40 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé

14 × 1 comprimé pelliculé

28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 40 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

Boehringer Ingelheim (logo)

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 40 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 40 mg comprimés

afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 50 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé

14 × 1 comprimé pelliculé

28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 50 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 50 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

Boehringer Ingelheim (logo)

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 50 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 50 mg comprimés

afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

B. NOTICE

Notice : Information du patient

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

afatinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?:

1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF

3. Comment prendre GIOTRIF

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GIOTRIF

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé

GIOTRIF est un médicament qui contient une substance active, l’afatinib. Il agit en bloquant l’activité

d’une famille de protéines appelée la famille ErbB (comprenant EGFR [récepteur du facteur de

croissance épidermique ou ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 et ErbB4). Ces protéines interviennent dans

la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses et peuvent être affectées par des anomalies

(mutations) des gènes qui les produisent. En bloquant l’activité de ces protéines, ce médicament peut

inhiber la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses.

Ce médicament est utilisé seul pour traiter les patients adultes souffrant d’un type spécifique de cancer

bronchique (cancer bronchique non à petites cellules) :

 qui est identifié par une anomalie (mutation) du gène de l’EGFR. GIOTRIF peut vous être

prescrit comme premier traitement ou après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante.

 de type épidermoïde après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF

Ne prenez jamais GIOTRIF

si vous êtes allergique à l’afatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament

(mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament :

 si vous êtes une femme, si vous avez un poids corporel faible inférieur à 50 kg ou des problèmes

rénaux. Si vous présentez l’un de ces critères, votre médecin sera peut-être amené à vous

surveiller plus étroitement car les effets indésirables pourraient être plus prononcés.

 si vous avez eu par le passé une inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle diffuse).

 si vous avez des problèmes hépatiques (foie). Votre médecin peut réaliser certains tests

hépatiques. Le traitement avec ce médicament n’est pas recommandé si vous avez une maladie

sévère du foie.

 si vous avez eu par le passé des troubles oculaires comme une sécheresse sévère des yeux, une

inflammation de la couche transparente à l’avant de l’œil (cornée) ou des ulcères au niveau de la

partie extérieure de l’œil, ou si vous utilisez des lentilles de contact.

 si vous avez eu par le passé des troubles cardiaques. Votre médecin peut être amené à vous

surveiller plus étroitement.

Informez immédiatement votre médecin pendant que vous prenez ce médicament :

 si vous avez de la diarrhée. Il est important d’instaurer un traitement dès l’apparition des

premiers signes de diarrhée.

 si vous avez une éruption cutanée (sur la peau). Il est important d’instaurer un traitement dès le

début de l’éruption cutanée.

 si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant

éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. Ces symptômes pourraient être ceux d’une

inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle diffuse) qui peut engager votre

pronostic vital.

 si vous présentez de fortes douleurs à l’estomac ou aux intestins, de la fièvre, des frissons, des

nausées, des vomissements, une raideur abdominale ou des ballonnements, car ces symptômes

pourraient être ceux d’une déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (« perforation

gastro-intestinale »). Informez également votre médecin si vous avez déjà eu dans le passé des

ulcères gastro-intestinaux ou une diverticulose, ou si vous prenez actuellement des anti-

inflammatoires (« AINS », utilisés pour soulager les douleurs et les gonflements) ou des

corticoïdes (utilisés en cas d’inflammation et d’allergies), car cela pourrait augmenter ce risque.

 si vous présentez une rougeur et une douleur de l’œil, aiguës ou qui s’aggravent, une

augmentation du larmoiement, une vision floue et/ou une sensibilité à la lumière. Vous pourriez

avoir besoin d’un traitement en urgence.

Voir aussi la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».

Enfants et adolescents

L’utilisation de GIOTRIF n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas

ce médicament à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et GIOTRIF

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament, y compris des médicaments de phytothérapie et des médicaments obtenus sans

ordonnance.

En particulier, s’ils sont pris avant GIOTRIF, les médicaments suivants peuvent accroître les quantités

de GIOTRIF dans le sang et par conséquent le risque d’effets secondaires. Ils doivent donc être pris le

plus à distance possible de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de

6 heures (pour les médicaments pris deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les médicaments pris

une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF :

 Ritonavir, kétoconazole (à l’exception des shampooings), itraconazole, érythromycine,

nelfinavir, saquinavir - utilisés pour traiter différents types d’infections.

 Vérapamil, quinidine, amiodarone - utilisés pour traiter certaines maladies du cœur.

 Ciclosporine A, tacrolimus - médicaments qui affectent le système immunitaire.

Les médicaments suivants sont susceptibles de réduire l’efficacité de GIOTRIF :

 Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital - utilisés pour traiter des crises d’épilepsie.

 Millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament de phytothérapie utilisé pour traiter la

dépression.

 Rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose.

Demandez à votre médecin si vous avez un doute sur le moment où vous devez prendre ces

médicaments.

GIOTRIF peut accroître la quantité d’autres médicaments dans le sang, notamment mais pas

exclusivement :

 Sulfasalazine, utilisée pour traiter des inflammations/infections.

 Rosuvastatine, utilisée pour faire baisser le taux de cholestérol.

Veuillez informer votre médecin avant de prendre ces médicaments avec GIOTRIF.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez éviter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de

procréer, utilisez une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins

1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament car il risquerait d’être nocif pour le fœtus.

Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par ce médicament, vous devez en informer

immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous si le traitement doit être ou non

poursuivi.

Si vous envisagez une grossesse après la dernière prise de ce médicament, vous devez demander

conseil à votre médecin car votre corps peut ne pas avoir éliminé totalement ce médicament.

Allaitement

N’allaitez pas pendant votre traitement par ce médicament, car on ne peut pas exclure un risque pour

l’enfant allaité.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

En cas d’apparition de symptômes liés au traitement affectant votre vision (par exemple rougeur et/ou

irritation de l’œil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière) ou votre capacité de

concentration et de réaction, la conduite de véhicules et l’utilisation de machines sont déconseillées

jusqu’à la disparition de l’effet indésirable (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables

éventuels ? »).

GIOTRIF contient du lactose

Ce médicament contient un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance

à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre GIOTRIF

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg chaque jour.

Votre médecin peut ajuster (augmenter ou diminuer) votre dose selon que vous supportez plus ou

moins bien ce médicament.

Quand prendre GIOTRIF

 Il est important de ne pas prendre ce médicament avec des aliments

 Prenez ce médicament au moins 1 heure avant de manger ou

 Si vous avez déjà mangé, attendez au moins 3 heures avant de prendre ce médicament.

 Prenez ce médicament une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Cela vous

permettra de vous souvenir plus facilement qu’il faut prendre ce médicament.

 Ne cassez pas, ne croquez pas ou n’écrasez pas le comprimé.

 Avalez le comprimé en entier avec un verre d’eau plate.

GIOTRIF se prend par la bouche. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, dispersez-le dans

un verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettez le comprimé dans l’eau, sans

l’écraser, et mélangez de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu’à ce que le comprimé

se soit dispersé en très petites particules. Buvez le liquide immédiatement. Remplissez à nouveau le

verre avec de l’eau et buvez-le pour être certain(e) d’avoir pris tout le médicament.

Si vous ne pouvez pas avaler et avez une sonde gastrique, votre médecin pourrait demander que ce

médicament vous soit administré par la sonde.

Si vous avez pris plus de GIOTRIF que vous n’auriez dû

Contactez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Vous pourriez présenter une

augmentation des effets indésirables et votre médecin pourra interrompre votre traitement et vous

administrer un traitement symptomatique.

Si vous oubliez de prendre GIOTRIF

 Si votre prochaine dose est prévue dans plus de 8 heures, prenez la dose oubliée dès que vous

vous en rendez compte.

 Si votre prochaine dose est prévue dans les 8 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la

dose suivante à l’heure habituelle. Continuez ensuite à prendre les comprimés aux heures

régulières comme d’habitude.

Ne prenez pas de dose double (deux comprimés en même temps au lieu d’un) pour compenser la dose

que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre GIOTRIF

N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans d’abord consulter votre médecin. Il est important de

prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne

prenez pas ce médicament comme prescrit par votre médecin, votre cancer pourrait se développer de

nouveau.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, GIOTRIF peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez votre médecin le plus rapidement possible si vous avez l’un des effets indésirables graves

mentionnés ci-dessous. Dans certains cas, votre médecin pourra interrompre le traitement et réduire

votre dose ou arrêter le traitement :

 Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d’1 personne sur 10)

Une diarrhée durant plus de 2 jours ou une diarrhée plus sévère peut entraîner une perte de

liquide (fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10), une baisse du potassium dans le sang

(fréquent) et une détérioration de la fonction rénale (fréquent). La diarrhée peut être traitée. Dès

les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide. Contactez immédiatement votre

médecin et commencez un traitement adapté contre la diarrhée le plus rapidement possible.

Vous devez avoir à votre disposition des médicaments contre la diarrhée avant de commencer à

prendre GIOTRIF.

 Éruption cutanée (très fréquent)

Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption. Si une éruption apparait,

parlez-en à votre médecin. Si le traitement contre l’éruption cutanée n’agit pas et que l’éruption

cutanée s’aggrave (par exemple votre peau pèle ou des ampoules se forment sur votre peau),

informez-en immédiatement votre médecin car votre médecin peut décider d’arrêter votre

traitement par GIOTRIF. Une éruption peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au

soleil. Il est recommandé de protéger sa peau par des vêtements et une crème solaire.

 Inflammation des poumons (peu fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) appelée

« pneumopathie interstitielle diffuse ».

Informez immédiatement votre médecin si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui

s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre.

 Irritation ou inflammation de l’œil

Une irritation ou inflammation de l’œil peut apparaître (une conjonctivite/sécheresse de l’œil

apparaît fréquemment et une kératite peu fréquemment). Si des symptômes oculaires tels que

douleur, rougeur ou sécheresse de l’œil apparaissent soudainement ou s’aggravent, informez-en

votre médecin.

Si vous présentez un des symptômes ci-dessus, contactez votre médecin le plus rapidement possible.

Les autres effets indésirables suivants ont aussi été rapportés :

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) :

 Ulcérations et inflammation dans la bouche

 Infection des ongles

 Diminution de l’appétit

 Saignement de nez

 Nausées

 Vomissements

 Démangeaisons

 Sécheresse cutanée

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

 Douleur, rougeur, gonflement ou desquamation de la peau des mains et des pieds

 Augmentation de la quantité des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase et alanine

aminotransférase) lors de tests sanguins

 Inflammation de l’intérieur de la vessie avec sensations de brûlure à la miction (en urinant) et

besoin fréquent et urgent d’uriner (cystite)

 Sensations de goût anormales (dysgueusie)

 Maux d’estomac, indigestion, brûlures d’estomac

 Inflammation des lèvres

 Perte de poids

 Écoulement nasal

 Spasmes musculaires

 Fièvre

 Anomalies des ongles

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

 Inflammation du pancréas (pancréatite)

 Déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (perforation gastro-intestinale)

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

 Formation de vésicules ou décollement sévère de la peau (suggérant un syndrome de

Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver GIOTRIF

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le sachet et le blister

après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient GIOTRIF

- La substance active est l’afatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous

forme de dimaléate).

- Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice

colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A, stéarate de magnésium (E470b),

hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc (E553b),

polysorbate 80 (E433).

Comment se présente GIOTRIF et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de GIOTRIF 20 mg sont blancs à jaunâtres et de forme ronde. Ils sont

gravés avec le code « T20 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre

face.

Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont disponibles en boîtes contenant 1, 2 ou 4 plaquettes

prédécoupées unitaires. Chaque plaquette contient 7 × 1 comprimé pelliculé et est emballée dans un

sachet en aluminium, avec un sachet dessiccant qui ne doit pas être avalé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

Fabricant

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

Boehringer Ingelheim France

100-104 Avenue de France

75013 Paris

France

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Boehringer Ingelheim SComm

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tél: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко.

КГ - клон България

Тел.: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

Boehringer Ingelheim SComm

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tél.: +36 1 299 89 00

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malte

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tél: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tél: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V.

Tél: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tél: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη

A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tél: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España, S.A.

Tél: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tél.: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.

Tél: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tél: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucureşti

Tél: +40 21 302 28 00

Irlande

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tél: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tél: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tél: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tél.: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη

A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tél: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom (Northern Ireland)

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

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Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.