ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Levitra 5 mg, comprimé pelliculé

Levitra 10 mg, comprimé pelliculé

Levitra 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé de 5 mg, comprimé pelliculé contient 5 mg de vardénafil (sous forme de

chlorhydrate).

Chaque comprimé de 10 mg, comprimé pelliculé contient 10 mg de vardénafil (sous forme de

chlorhydrate).

Chaque comprimé de 20 mg, comprimé pelliculé contient 20 mg de vardénafil (sous forme de

chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Levitra 5 mg, comprimé pelliculé

Comprimés ronds, orange, marqués de la croix BAYER sur une face et “5” sur l'autre face.

Levitra 10 mg, comprimé pelliculé

Comprimés ronds, orange, marqués de la croix BAYER sur une face et “10” sur l'autre face.

Levitra 20 mg, comprimé pelliculé

Comprimés ronds, orange, marqués de la croix BAYER sur une face et “20” sur l'autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte. La dysfonction érectile correspond à

l’incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuelle

satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que Levitra soit efficace.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Utilisation chez l’homme adulte

La dose recommandée est de 10 mg à prendre selon les besoins, environ 25 à 60 minutes avant toute

activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être portée à 20 mg ou

réduite à 5 mg. La dose maximale recommandée est de 20 mg. Il est recommandé d’utiliser le

médicament au maximum une fois par jour. Levitra peut être pris avec ou sans nourriture. Le délai

d’action peut être retardé en cas de prise au cours d’un repas riche en graisse (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Patients âgés (≥65 ans)

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients âgés. Cependant, une augmentation

jusqu’à la dose maximale de 20 mg doit être considérée avec prudence en tenant compte de la

tolérance individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 5 mg doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh). En fonction de la tolérance et de l'efficacité, la dose

pourra être augmentée ultérieurement. La dose maximum recommandée chez les patients présentant

une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) est de 10 mg (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère à modérée.

Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

l’utilisation d’une dose de 5 mg doit être envisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la

dose peut être augmentée à 10 mg et 20 mg.

Population pédiatrique

Levitra n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de

Levitra chez les enfants et les adolescents.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4

En cas d’association avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine ou la clarithromycine,

la dose de vardénafil ne doit pas excéder 5 mg (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration

Par voie orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'administration concomitante de vardénafil avec les dérivés nitrés ou les donneurs de monoxyde

d'azote (comme le nitrite d'amyle) quelle que soit la forme, est contre-indiquée (voir rubriques 4.5 et

5.1).

Levitra est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathie

optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à

une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (voir rubrique 4.4).

Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile ne doivent pas être utilisés chez

les hommes pour qui l’activité sexuelle est déconseillée (par exemple les patients avec des troubles

cardiovasculaires sévères tels que l’angor instable ou l’insuffisance cardiaque sévère [NYHA III ou

IV]).

La tolérance du vardénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son

utilisation chez ces patients est par conséquent contre-indiquée jusqu’à ce que des informations

complémentaires soient disponibles :

- insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh),

- stade terminal d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse,

- hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg),

- antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde (dans les derniers

6 mois),

- angor instable et troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite

pigmentaire.

L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le

kétoconazole et l'itraconazole (forme orale) est contre-indiquée chez les hommes de plus de 75 ans.

L’utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs de protéase anti-VIH tels que le ritonavir

et l’indinavir est contre-indiquée car ce sont de très puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique

4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que le vardénafil, avec les stimulateurs de la

guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension

symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer la dysfonction érectile et d’en

déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d’envisager un traitement médicamenteux.

Avant d’instaurer un traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent examiner la fonction

cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque

cardiaque (voir rubrique 4.3). Le vardénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions

légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Les patients présentant une

obstruction à l’éjection du ventricule gauche, par exemple sténose aortique, sténose sub-aortique

hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l’action de vasodilatateurs dont les inhibiteurs de

la phosphodiestérase de type 5.

Des événements cardiovasculaires graves, incluant mort subite, tachycardie, infarctus du myocarde,

tachyarythmie ventriculaire, angor et troubles cérébro-vasculaires (incluant accident ischémique

transitoire et hémorragie cérébrale), ont été rapportés, avec un lien de causalité temporel avec le

vardénafil. La plupart des patients chez qui ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs

de risque cardiovasculaire préexistants. Toutefois, il n'est pas possible de déterminer avec certitude si

ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, au vardénafil, à l'activité sexuelle, à une

combinaison de ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile doivent être prescrits avec

prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation,

une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant des

pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome

multiple ou une leucémie).

La tolérance et l'efficacité de l’association de Levitra, comprimé pelliculé avec Levitra, comprimé

orodispersible ou avec d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Il n'est

donc pas recommandé de recourir à de telles associations.

La tolérance à la dose maximale de 20 mg peut être diminuée chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir

rubriques 4.2 et 4.8).

Administration concomitante d'alpha-bloquants

L’administration concomitante d’alpha-bloquants et de vardénafil peut entraîner, chez certains

patients, une hypotension symptomatique car ce sont tous deux des vasodilatateurs. Un traitement

concomitant avec le vardénafil ne pourra seulement être instauré que si le patient a été stabilisé sous

son traitement par alpha-bloquant. Chez les patients stabilisés sous traitement par alpha-bloquants, le

traitement par vardénafil doit être instauré à la plus faible dose initiale recommandée, soit 5 mg en

comprimé pelliculé. Le vardénafil peut être administré à tout moment avec la tamsulosine ou avec

l’alfuzosine. Pour les autres alpha-bloquants, un intervalle de temps entre les prises doit être respecté

en cas de prise concomitante du vardénafil (voir rubrique 4.5). Chez les patients déjà traités par une

dose optimale de vardénafil, le traitement par alpha-bloquants doit être initié à la plus faible dose.

Chez les patients traités par vardénafil, l’augmentation des doses d’alpha-bloquants par paliers peut

entraîner une diminution supplémentaire de la pression artérielle.

Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que

l’itraconazole et le kétoconazole (forme orale) doit être évitée (voir rubrique 4.5), car des

concentrations plasmatiques élevées de vardénafil sont obtenues si ces médicaments sont associés

(voir rubriques 4.3 et 4.5).

Une adaptation de la posologie de vardénafil, peut être nécessaire en cas d’administration

concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l’érythromycine ou la clarithromycine

(voir rubriques 4.2 et 4.5).

La prise concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse est susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette association doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effet sur l'intervalle QTc

Il a été démontré que la prise unique de 10 mg et 80 mg de vardénafil prolonge, respectivement, de

8 msec et 10 msec en moyenne l’intervalle QTc. Aussi, la prise unique de 10 mg de vardénafil

administré en association avec 400 mg de gatifloxacine (une substance active présentant un effet

comparable sur l’intervalle QT), engendre un allongement additionnel de l'intervalle QTc de 4 msec

comparé à l’effet de chaque substance active prise séparément. L’impact clinique de ces modifications

de QT est inconnu (voir rubrique 5.1).

La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue et ne peut pas être généralisée à tous les

patients dans toutes les circonstances, car cela dépend des facteurs individuels de risque ainsi que des

sensibilités pouvant exister à un moment donné pour un patient donné. Les médicaments qui peuvent

prolonger l’intervalle QTc, dont le vardénafil, sont fortement déconseillés chez des patients présentant

des facteurs de risque, par exemple, une hypokaliémie, un allongement congénital de l’intervalle QT,

une administration concomitante d’anti-arythmique de Classe Ia (par exemple : quinidine,

procainamide) ou de Classe III (par exemple : amiodarone, sotalol).

Effet sur la vision

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

(NOIAN) ont été rapportés à la suite de la prise de Levitra et d’autres inhibiteurs de la PDE5.

L’analyse des données observationnelles suggère une augmentation du risque de NOIAN aiguë chez

les hommes atteints d’une dysfonction érectile après une exposition à des inhibiteurs de PDE5 tels que

le vardénafil, le tadalafil et le sildenafil (voir rubrique 4.8). Comme cela peut concerner tous les

patients exposés au vardénafil, le patient doit être averti qu’en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit

arrêter la prise de Levitra et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Effet sur les saignements

Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines ont montré que le vardénafil n'a pas d'effet

antiagrégant plaquettaire à lui seul, mais à doses élevées (supra-thérapeutiques), le vardénafil

potentialise l'effet antiagrégant d’un donneur de monoxyde d'azote, le nitroprussiate de sodium. Chez

l'homme, le vardénafil utilisé seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique n'a pas d'effet sur le

temps de saignement (voir rubrique 4.5). Il n'y a pas d’informations disponibles sur la tolérance du

vardénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal

évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doit être administré qu'après une évaluation

minutieuse du rapport bénéfice-risque.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d'autres médicaments sur le vardénafil

Etudes in vitro

Le vardénafil est principalement métabolisé par les enzymes hépatiques via l'isoforme 3A4 du

cytochrome P450 (CYP), avec la contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C. Les inhibiteurs de

ces isoenzymes peuvent de ce fait, diminuer la clairance du vardénafil.

Etudes in vivo

L'administration concomitante de l'antiprotéase, indinavir (800 mg trois fois par jour), un puissant

inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (10 mg sous forme de comprimé pelliculé) a entraîné une

augmentation de 16 fois l'AUC et de 7 fois la C

max

du vardénafil. A 24 heures, les concentrations

plasmatiques de vardénafil sont tombées à environ 4% de la concentration plasmatique maximale du

vardénafil (C

max

L’administration concomitante de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) et de vardénafil 5 mg a entraîné

une augmentation de 13 fois la C

max

du vardénafil et de 49 fois l’AUC

0-24

du vardénafil. Cette

interaction résulte d’une inhibition du métabolisme hépatique du vardénafil par le ritonavir, très

puissant inhibiteur du CYP3A4 et également inhibiteur du CYP2C9. Le ritonavir prolonge

significativement la demi-vie du vardénafil à 25,7 heures (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg), un puissant inhibiteur du CYP3A4, et de

vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 10 fois l'AUC et de 4 fois la C

max

du vardénafil (voir

rubrique 4.4).

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aient pas été conduites, on peut

s'attendre à ce que l'administration concomitante d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que

l'itraconazole) induise une concentration plasmatique en vardénafil comparable à celle induite par le

kétoconazole. L’administration concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

tels que itraconazole et kétoconazole (par voie orale) doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez

les hommes âgés de plus de 75 ans, l’administration concomitante de vardénafil et d’itraconazole ou

de kétoconazole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4,

et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 4 fois l'AUC et de 3 fois la C

max

du vardénafil.

Bien qu’aucune étude portant spécifiquement sur les interactions n’ait été conduite, il est possible que

la co-administration de clarithromycine induise un effet similaire sur l’AUC et la Cmax du vardénafil.

En cas d’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 tel que l’érythromycine ou la

clarithromycine, une adaptation de la posologie du vardénafil peut être nécessaire (voir rubriques 4.2

et 4.4). La cimétidine (400 mg deux fois par jour), inhibiteur non spécifique du cytochrome P450,

associée au vardénafil (20 mg) chez le volontaire sain, n’a pas eu d’effet sur l’AUC et la C

max

vardénafil.

Le jus de pamplemousse étant un inhibiteur léger du métabolisme du CYP3A4 au niveau de la paroi

intestinale, il pourrait augmenter faiblement les concentrations plasmatiques de vardénafil (voir

rubrique 4.4).

La pharmacocinétique du vardénafil (20 mg) n'a pas été modifiée par l'administration concomitante

d’un antagoniste-H2, la ranitidine (150 mg deux fois par jour), de digoxine, de warfarine, de

glibenclamide, d'alcool (niveau d’alcool sanguin maximal moyen de 73 mg/dl) ou des doses uniques

d'antiacide gastrique (hydroxyde de magnésium ou d'aluminium).

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aient pas été conduites pour tous les

médicaments, l'analyse des données pharmacocinétiques des populations n'a montré aucun effet sur la

pharmacocinétique du vardénafil utilisé en association avec les médicaments suivants : acide

acétylsalicylique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), bêta-bloquants, inhibiteurs faibles du

CYP3A4, diurétiques et antidiabétiques (sulfamides et metformine).

Effets du vardénafil sur d'autres médicaments

Il n’existe pas de données sur l’interaction du vardénafil et les inhibiteurs non-spécifiques de la

phosphodiestérase, tels que la théophylline ou le dipyridamole.

Etudes in vivo

Il n'a pas été observé de potentialisation de l’effet hypotenseur de la nitroglycérine par voie

sublinguale (0,4 mg) en association avec le vardénafil (10 mg) administré à des intervalles de temps

variables (de 1 heure à 24 heures) avant la dose de nitroglycérine au cours d'une étude chez 18

volontaires sains de sexe masculin. Le vardénafil 20 mg (comprimé pelliculé) a potentialisé l’effet

hypotenseur de la nitroglycérine par voie sublinguale (0,4 mg) administrée 1 heure et 4 heures après la

prise de vardénafil chez des sujets sains d’âge moyen. Aucun effet sur la pression artérielle n’a été

observé lors de la prise de nitroglycérine 24 heures après l’administration d’une dose unique de

vardénafil 20 mg (comprimé pelliculé). Toutefois, on ne dispose d’aucune information sur la possible

potentialisation par le vardénafil de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Par conséquent, leur

utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le nicorandil est une molécule hybride, activateur des canaux potassiques et dérivé nitré. En raison de

la composante dérivé nitré, il peut entraîner une interaction grave avec le vardénafil.

Etant donné que l’administration d’alpha-bloquants en monothérapie peut entraîner une hypotension

marquée, plus particulièrement une hypotension orthostatique et des syncopes, des études

d’interactions médicamenteuses ont été menées avec le vardénafil. Des cas d’hypotension artérielle

(parfois symptomatiques) ont été observés dans deux études d’interaction chez un nombre significatif

de volontaires sains normotendus, après titration forcée par alpha-bloquants (tamsulosine ou

térazosine) à doses élevées, en association avec du vardénafil. Chez les sujets traités par la térazosine,

cette hypotension artérielle était plus fréquemment observée lorsque le vardénafil et la térazosine

étaient donnés simultanément que lorsque les administrations étaient séparées par un intervalle de

temps de 6 heures.

Sur la base de résultats d’études d'interaction réalisées avec le vardénafil chez des patients présentant

une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) sous traitement stable par tamsulosine, térazosine ou

alfuzosine :

• Aucune diminution symptomatique de la pression artérielle n’a été observée chez les patients

recevant un traitement stable par tamsulosine, lorsque le vardénafil (comprimé pelliculé) était

administré à des doses de 5, 10 ou 20 mg, bien que 3 des 21 patients traités par tamsulosine

aient présenté des pressions artérielles systoliques transitoires inférieures à 85 mmHg.

• Un cas d’hypotension orthostatique symptomatique a été observé chez un des 21 patients traités

par 5 mg de vardénafil (comprimé pelliculé) en association avec 5 ou 10 mg de térazosine. Cette

hypotension n’a pas été observée lorsque les administrations de 5 mg de vardénafil et de

térazosine étaient espacées de 6 heures.

• Lorsque le vardénafil (comprimé pelliculé) était administré à des doses de 5 ou 10 mg chez les

patients recevant un traitement stable par alfuzosine, aucune diminution symptomatique de la

pression artérielle n’a été observée chez ces patients, en comparaison au placebo.

Par conséquent, un traitement concomitant par vardénafil doit être initié uniquement si le patient est

stable sous traitement par alpha-bloquant. Chez ces patients, le vardénafil doit être instauré à la plus

faible dose initiale recommandée, soit 5 mg. Levitra peut être administré à tout moment avec la

tamsulosine ou avec l'alfuzosine. Comme pour les autres alpha-bloquants, un intervalle de temps entre

les prises doit être respecté en cas de prise concomitante de vardénafil (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction spécifique n'a été constatée en cas d'administration concomitante de vardénafil

(comprimé pelliculé à 20 mg) avec la warfarine (25 mg), substance métabolisée par le CYP2C9, ou

avec la digoxine (0,375 mg). La biodisponibilité relative du glibenclamide (3,5 mg) n'est pas modifiée

par l’administration concomitante de vardénafil (20 mg). Dans une étude spécifique au cours de

laquelle le vardénafil (20 mg) a été administré avec la nifédipine à libération prolongée (30 ou 60 mg)

chez des patients hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle

systolique de 6 mmHg en position couchée, et une diminution supplémentaire de 5 mmHg de la

pression diastolique en position couchée, accompagnées d’une augmentation de la fréquence cardiaque

de 4 bpm.

Lors d'une prise simultanée, le vardénafil (comprimé pelliculé à 20 mg) ne potentialise pas les effets

de l'alcool (concentration sanguine moyenne maximale d’alcool de 73 mg/dl) sur la pression artérielle

ou la fréquence cardiaque et la pharmacocinétique du vardénafil n'est pas modifiée.

Le vardénafil (10 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps de saignement induit par l'acide

acétylsalicylique (2 x 81 mg).

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique lorsque les

inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que

le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en évidence

de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du riociguat avec

les inhibiteurs des PDE5, tel que le vardénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Levitra n'est pas indiqué chez la femme. Aucune étude avec le vardénafil n’a été réalisée chez la

femme enceinte.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont été rapportés au cours des études

cliniques menées avec le vardénafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent au

Levitra avant de conduire un véhicule, ou de manipuler des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques menés avec Levitra, comprimé pelliculé ou

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible, étaient généralement transitoires et d’intensité légère à

modérée. Les effets indésirables les plus couramment rapportés, se produisant chez au moins 10% des

patients, sont les céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très

fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à <1/10), peu fréquent ( 1/1000 à <1/100), rare ( 1/10000 à

<1/1000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de

gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Classes de

systèmes

d’organes

Très

fréquents

( 1/10)

Fréquents

( 1/100 et

 1/10)

Peu fréquents

( 1/1000 et

 1/100)

Rares

( 1/10000 et

 1/1000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur la

base des

données

disponibles)

Infections et

infestations

Conjonctivite

Affections du

système

immunitaire

Œdème

allergique et

angiœdème

Réaction

allergique

Affections

psychiatriques

Troubles du

sommeil

Anxiété

Classes de

systèmes

d’organes

Très

fréquents

( 1/10)

Fréquents

( 1/100 et

 1/10)

Peu fréquents

( 1/1000 et

 1/100)

Rares

( 1/10000 et

 1/1000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur la

base des

données

disponibles)

Affections du

système nerveux

Céphalées

Sensations

vertigineuses

Somnolence

Paresthésie et

dysesthésie

Syncope

Convulsions

Amnésie

Accident

ischémique

transitoire

Hémorragie

cérébrale

Affections

oculaires

Troubles de la

vision

Hyperhémie

oculaire

Altération de

la vision des

couleurs

Douleur

oculaire et

inconfort

oculaire

Photophobie

Augmentation

de la pression

intraoculaire

Augmentation

des sécrétions

lacrymales

Neuropathie

optique

ischémique

antérieure non

artéritique

Anomalies

visuelles

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Vertiges

Surdité

soudaine

Affections

cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Infarctus du

myocarde

Tachyarythmie

ventriculaire

Angine de

poitrine

Mort subite

Affections

vasculaires

Bouffées

vasomotrices

Hypotension

Hypertension

Affections

respiratoires

thoraciques et

médiastinales

Congestion

nasale

Dyspnée

Congestion

des sinus

Epistaxis

Affections

gastro-

intestinales

Dyspepsie

Reflux gastro-

œsophagien

Gastrite

Douleurs

abdominales et

gastro-

intestinales

Diarrhée

Vomissements

Nausées

Sécheresse

buccale

Affections

hépatobiliaires

Elévation des

transaminases

Elévation des

gamma-glutamyl

transférases

(GT)

Classes de

systèmes

d’organes

Très

fréquents

( 1/10)

Fréquents

( 1/100 et

 1/10)

Peu fréquents

( 1/1000 et

 1/100)

Rares

( 1/10000 et

 1/1000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur la

base des

données

disponibles)

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Erythème

Rash

Réaction de

photosensibilité

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleurs

dorsales

Elévation de la

CPK (créatine

phosphokinase

sanguine)

Myalgies

Augmentation

du tonus

musculaire et

crampes

Affections du

rein et des voies

urinaires

Hématurie

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Erections

prolongées

Priapisme

Hémorragie

pénienne

Hémospermie

Troubles

généraux et

anomalies au site

d'administration

Sensation de

malaise

Douleurs

thoraciques

Description de certains effets indésirables

Lors de l’utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris le vardénafil, des hémorragies

péniennes, des hémospermies et des hématuries ont été rapportées dans les essais cliniques et signalées

en spontané dans le cadre du suivi de pharmacovigilance post-commercialisation.

A la dose de 20 mg de Levitra, comprimé pelliculé, les patients âgés (≥65 ans) ont présenté,

comparativement aux patients plus jeunes (<65 ans), des fréquences plus élevées de maux de tête

(16,2% versus 11,8%) et de sensations vertigineuses (3,7% versus 0,7%). Il a été montré que

l'incidence des effets indésirables (en particulier les "sensations vertigineuses") était, en général,

légèrement plus élevée chez les patients ayant des antécédents d'hypertension.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration– voir

Annexe V.

4.9 Surdosage

Lors d’études menées chez des volontaires sains, des doses uniques de vardénafil (comprimé pelliculé)

allant jusqu'à 80 mg par jour ont été bien tolérées sans provoquer d'effets indésirables graves.

Le vardénafil administré à fortes doses répétées et supérieures à la posologie recommandée (comprimé

pelliculé à 40 mg deux fois par jour) a entraîné l'apparition de dorsalgies sévères. Ceci n'était associé à

aucune forme de toxicité musculaire ou neurologique.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre

selon les besoins. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance du produit, celui-ci étant

fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé de façon significative dans les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Urologie, Médicament utilisé dans la dysfonction érectile, Code ATC :

G04BE09.

Le vardénafil est un traitement oral pour l'amélioration de la fonction érectile chez l'homme atteint de

dysfonction érectile. Dans des conditions naturelles, c'est à dire avec une stimulation sexuelle, il

restaure la fonction érectile déficiente en augmentant l’afflux sanguin dans le pénis.

L'érection du pénis est un processus hémodynamique. Lors d'une stimulation sexuelle, le monoxyde

d'azote est libéré. Le monoxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase, entraînant une

augmentation des concentrations de guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) dans les corps

caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles lisses, favorisant une augmentation de l’afflux

sanguin dans le pénis. La concentration de GMPc est régulée, à la fois par le taux de synthèse via la

guanylate cyclase et par le taux de dégradation via la phosphodiestérase (PDE) hydrolysant le GMPc.

Le vardénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), la

principale forme de PDE présente dans les corps caverneux de l’homme. Le vardénafil potentialise

l'effet du monoxyde d'azote endogène dans les corps caverneux en inhibant la PDE5. Lorsque le

monoxyde d'azote est libéré en réponse à une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le

vardénafil entraîne une augmentation des taux de GMPc dans les corps caverneux. C’est pourquoi, une

stimulation sexuelle est nécessaire pour que le vardénafil produise des effets pharmacologiques

bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le vardénafil était plus sélectif pour la PDE5 que pour les autres

isoenzymes de phosphodiestérases connues (15 fois plus que pour la PDE6, 130 fois plus que pour la

PDE1, 300 fois plus que pour la PDE11, et 1000 fois plus que pour les isoenzymes PDE2, PDE3,

PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 et PDE10).

Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan), le vardénafil 20 mg a induit une érection

suffisante pour une pénétration (60% de rigidité) chez certains hommes dès la quinzième minute

suivant l’administration. La réponse globale de ces sujets au vardénafil s’est avérée statistiquement

significative comparativement au placebo 25 minutes après l’administration.

Le vardénafil donne lieu à des baisses légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la

majorité des cas, ne se traduit par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression

artérielle systolique en position couchée, après administration de 20 mg et 40 mg de vardénafil a été

respectivement de - 6,9 mmHg et de - 4,3 mmHg, comparativement au placebo. Ces baisses sont

compatibles avec les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la PDE5, probablement en raison de

l’augmentation des concentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Le vardénafil

administré à doses uniques et répétées allant jusqu’à 40 mg, n’a induit aucune modification

cliniquement significative de l’ECG chez des volontaires sains de sexe masculin.

Une étude randomisée, en double aveugle, croisée, en administration unique a été conduite chez 59

volontaires sains de sexe masculin afin de comparer les effets sur l’intervalle QT du vardénafil (10 mg

et 80 mg), du sildénafil (50 mg et 400 mg) et ceux d’un placebo. La moxifloxacine (400 mg) a été

utilisée comme témoin interne actif. Les effets sur l’intervalle QT ont été mesurés une heure après la

prise (t

max

moyen pour le vardénafil). L’objectif primaire de cette étude était d’exclure un effet

supérieur à 10 msec (afin de démontrer l’absence d’effet), d’une dose unique de vardénafil 80mg

administrée par voie orale, sur l’intervalle QTc par comparaison au placebo et mesuré, à l’aide de la

formule de correction de Fridericia (QTcF= QT/RR

1/3

), par la variation à partir de la valeur basale 1

heure après l’administration. Les résultats concernant le vardénafil ont montré une augmentation du

QTc (Fridericia) de 8 msec (90% IC: 6-9) et de 10msec (90% IC : 8-11) respectivement aux doses de

10 mg et 80 mg par comparaison au placebo et une augmentation du QTci de 4 msec (90% IC : 3-6) et

6 msec (90% IC : 4-7) ) respectivement aux doses de 10 mg et 80 mg par comparaison au placebo, 1

heure après l’administration. Au t

max

, seule la variation moyenne du QTcF pour le vardénafil 80 mg a

été en dehors des limites établies dans l’étude (moyenne 10 msec, 90% IC : 8-11). En utilisant la

formule de correction individuelle, aucune des valeurs ne s’est retrouvée en dehors des limites.

Une étude après commercialisation a été conduite chez 44 volontaires sains recevant, en dose unique,

10 mg de vardénafil ou 50 mg de sildénafil administré en association avec 400 mg de gatifloxacine,

médicament présentant un effet comparable sur l’intervalle QT. Cette étude a montré pour le

vardénafil comme pour le sildénafil une augmentation de l’effet de QTc (Frederica) de 4 msec

(vardénafil) et 5 msec (sildénafil) en comparaison à leur administration séparément. L’impact clinique

de ces variations de QT est actuellement inconnu.

Autres informations concernant les essais cliniques avec du vardénafil 10 mg, comprimé

orodispersible

L’efficacité et la tolérance du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible ont été démontrées dans une

large population d’hommes, lors de deux essais cliniques menés chez 701 patients randomisés,

souffrant de dysfonction érectile, et traités jusqu’à 12 semaines. La répartition des patients en sous-

groupes prédéfinis couvrait des patients âgés (51%), des patients ayant des antécédents de diabète

sucré (29%), de dyslipidémie (39%) et d’hypertension (40%).

En cumulant les données issues des deux études cliniques réalisées avec du vardénafil 10 mg,

comprimé orodispersible, le score du domaine IIEF-EF avec du vardénafil 10 mg, comprimé

orodispersible était significativement supérieur au placebo.

71% des tentatives de rapports sexuels rapportées dans les essais cliniques ont abouti à une pénétration

avec succès, comparativement à 44% des tentatives dans le groupe placebo.

Ces résultats étaient également reflétés dans les sous-groupes ; les tentatives de rapports sexuels

rapportées ont abouti à une pénétration avec succès dans les proportions suivantes : chez les patients

âgés (65%), chez les patients ayant des antécédents de diabète sucré (63%), chez les patients avec des

antécédents de dyslipidémie (66%) et chez les patients avec des antécédents d’hypertension (70%).

Environ 63% des tentatives de rapports sexuels rapportées sous vardénafil 10 mg, comprimé

orodispersible ont conduit à un maintien de l’érection avec succès, comparativement à 26% des

tentatives de rapports sexuels sous placebo.

Au sein des sous-groupes prédéfinis, 57% (patients âgés), 56% (patients avec des antécédents de

diabète sucré), 59% (patients avec des antécédents de dyslipidémie) et 60% (patients avec des

antécédents d’hypertension) de toutes les tentatives de rapports sexuels rapportées sous vardénafil

10 mg, comprimé orodispersible ont abouti à un maintien de l’érection avec succès.

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le vardénafil a été administré à plus de 17000 hommes souffrant de

dysfonction érectile (DE) âgés de 18 à 89 ans, dont beaucoup présentaient plusieurs pathologies

comorbides. Plus de 2500 patients ont été traités avec du vardénafil pendant 6 mois ou plus. Parmi

eux, plus de 900 patients ont été traités pendant un an ou plus.

Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgées (22%), patients souffrant

d’hypertension (35%), de diabète sucré (29%), de cardiopathie ischémique et autres maladies

cardiovasculaires (7%), de pneumopathies chroniques (5%), d’hyperlipidémie (22%), de dépression

(5%), d’une prostatectomie radicale (9%). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés

dans les études cliniques : personnes âgées (>75 ans – 2,4%), et patients présentant certaines affections

cardiovasculaires (voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique n’a été conduit chez des patients souffrant

de maladies du SNC (à l’exception des patients ayant une lésion médullaire), patients présentant une

insuffisance rénale ou hépatique sévère, patients ayant subi une chirurgie (à l’exception d’une

prostatectomie avec conservation des nerfs érecteurs), un traumatisme ou une radiothérapie pelvienne

et patients présentant des troubles de la libido ou des malformations anatomiques du pénis.

Durant les études pivotales, le traitement avec le vardénafil (comprimé pelliculé) s’est traduit par une

amélioration de la fonction érectile, comparativement au placebo. Chez un petit nombre de patients, où

le rapport sexuel est intervenu jusqu’à 4 à 5 heures après l’administration de vardénafil, le taux de

succès a constamment été supérieur à celui constaté avec le placebo pour ce qui concerne la

pénétration et le maintien de l’érection.

Au cours des études à dose fixe (comprimé pelliculé) chez une large population d’hommes souffrant

de dysfonction érectile, le taux de pénétration réussie (SEP2) a été de 68% (5 mg), 76% (10 mg) et

80% (20 mg), comparativement au placebo (49%) sur une durée d’étude de 3 mois. Dans cette large

population atteinte de dysfonction érectile, la proportion de patients capables de maintenir leurs

érections (SEP3) a été de 53% (5 mg), 63% (10 mg) et 65% (20 mg) comparativement au placebo

(29%).

En cumulant les données issues des principales études cliniques d'efficacité, la proportion de patients

sous vardénafil ayant obtenu avec succès une pénétration était répartie de la manière suivante :

troubles érectiles psychogènes (77-87%), troubles érectiles mixtes (69-83%), troubles érectiles

organiques (64-75%), personne âgées (52-75%), cardiopathie ischémique (70-73%), hyperlipidémie

(62-73%), pneumopathie chronique (74-78%), dépression (59-69%), patients sous traitement

antihypertenseur concomitant (62-73%).

Au cours d'une étude clinique chez des patients diabétiques, le vardénafil à la dose de 10 mg et 20 mg

a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à

maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une rigidité pénienne

comparativement au placebo. Les taux de réponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection

ont été de 61% et 49% avec 10 mg et de 64% et 54% avec 20 mg de vardénafil, comparativement à

36% et 23% avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de traitement.

Au cours d'une étude clinique chez des patients ayant subi une prostatectomie, le vardénafil à la dose

de 10 et 20 mg a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à

obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une

rigidité pénienne comparativement au placebo. Les taux de réponse concernant l’obtention et le

maintien de l’érection ont été de 47% et 37% avec 10 mg et de 48% et 34% avec 20 mg de vardénafil

comparativement à 22% et 10% avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de

traitement.

Au cours d’une étude clinique réalisée à doses variables chez des patients présentant une lésion

médullaire, le vardénafil a amélioré de façon significative le score du domaine de la fonction érectile,

la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel

et la rigidité pénienne, par rapport au placebo. Le nombre de patients pour lesquels le score du

domaine IIEF s’est normalisé (>26) était de 53% avec le vardénafil comparativement à 9% avec le

placebo. Les taux de réponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection ont été de 76% et 59%

avec le vardénafil comparativement à 41% et 22% avec le placebo, chez les patients parvenus au terme

des trois mois de traitement. Ces différences étaient cliniquement et statistiquement significatives

(p<0,001).

La tolérance et l’efficacité du vardénafil se maintenaient dans les études à long terme.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement

de la dysfonction érectile (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des études de bioéquivalence ont montré que le vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas

bioéquivalent au vardénafil 10 mg, comprimé pelliculé ; la forme orodispersible ne doit donc pas être

utilisée comme un équivalent au vardénafil 10 mg, comprimé pelliculé.

Absorption

Le vardénafil, sous la forme vardénafil, comprimé pelliculé, est rapidement absorbé. Chez certains

patients, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes à peine 15 minutes après

administration orale. Toutefois, dans 90% des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont

obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun.

La biodisponibilité orale absolue est de 15% en moyenne. Après administration orale de vardénafil,

l'augmentation de l'AUC et de la C

max

est proportionnelle à la dose sur l’intervalle recommandé (de 5 à

20 mg).

Lorsque le vardénafil, comprimé pelliculé est pris avec un repas riche en graisse (contenant 57% de

matières grasses), la vitesse d'absorption est diminuée, avec un allongement médian du t

max

de 1 heure

et une baisse moyenne de la C

max

de 20%. L'AUC du vardénafil n'est pas modifiée. Après un repas

contenant 30% de matières grasses, les caractéristiques de l'absorption du vardénafil (t

max,

max

, et

AUC) sont inchangées comparativement à son administration à jeun.

Le vardénafil est rapidement absorbé après administration sans eau de Levitra 10 mg, comprimé

orodispersible. Le temps médian pour atteindre la C

max

variait entre 45 et 90 minutes et était similaire

ou légèrement retardé (de 8 à 45 min) par rapport à celui du comprimé pelliculé. L’AUC moyenne du

vardénafil était augmentée de 21 à 29% (patients d’âge moyen et patients âgés, atteints de dysfonction

érectile) ou de 44% (sujets jeunes sains) sous vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible par rapport à

la forme comprimé pelliculé : cette différence résulte de l’absorption locale au niveau de la cavité

buccale d’une petite quantité de médicament. Il n’y avait pas de différence conséquente entre la C

max

moyenne de la forme comprimé orodispersible et celle de la forme comprimé pelliculé.

Chez les sujets ayant pris du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible avec un repas riche en

graisse, aucun effet sur l’AUC et le t

max

du vardénafil n’a été observé, alors que la C

max

du vardénafil

était réduite de 35% en postprandial. Sur la base de ces résultats, le vardénafil 10 mg, comprimé

orodispersible peut être pris avec ou sans nourriture.

Si du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible est pris avec de l’eau, l’AUC est réduite de 29%, la

max

reste inchangée et le t

max

médian est réduit de 60 minutes par rapport à une prise du comprimé

sans eau. Le vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible doit être pris sans liquide.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre du vardénafil est de 208 L, ce qui suggère une

distribution tissulaire.

Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont fortement liés aux protéines plasmatiques

(environ 95% pour le vardénafil ou M1). Pour le vardénafil ainsi que pour M1, la liaison aux protéines

est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du vardénafil, moins de 0,00012% de la dose administrée se

retrouvait dans l’éjaculat obtenu 90 minutes après l’administration.

Biotransformation

Le vardénafil, sous la forme comprimé pelliculé, est principalement métabolisé par métabolisme

hépatique via l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) avec la contribution des isoformes CYP3A5

et CYP2C.

Chez l'homme, le principal métabolite circulant (M1) est produit par N-déséthylation du vardénafil et

est ensuite lui-même métabolisé ; sa demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 4 heures. Une

partie de ce métabolite M1 se retrouve sous forme glucuronoconjuguée dans la circulation systémique.

Le profil de sélectivité de ce métabolite M1 pour les phosphodiestérases est similaire à celui du

vardénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis-à-vis de la phosphodiestérase de type 5 équivaut à

environ 28% de celle du vardénafil, contribuant ainsi à hauteur d’environ 7% à l’efficacité du

médicament.

Chez les patients sous vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible, la demi-vie moyenne terminale du

Levitra variait entre 4 et 6 heures. La demi-vie d’élimination du métabolite M1 est comprise entre 3 et

5 heures, et est similaire à celle du vardénafil.

Elimination

Le coefficient d’épuration totale du vardénafil est de 56 l/h ; la demi-vie d'élimination terminale qui en

résulte est de l’ordre de 4 à 5 heures. Après administration orale, le vardénafil est éliminé sous forme

de métabolites, principalement dans les fèces (environ 91-95% de la dose administrée) et, dans une

moindre mesure, dans les urines (environ 2-6% de la dose administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Patients âgés

Chez des volontaires sains âgés de 65 ans et plus, la clairance hépatique du vardénafil était diminuée

par rapport à celle observée chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En moyenne,

les hommes âgés prenant du vardénafil, comprimé pelliculé présentaient une AUC du vardénafil

augmentée de 52% et une C

max

augmentée de 34% par rapport à celle des hommes plus jeunes (voir

rubrique 4.2).

L’AUC et la C

max

du vardénafil chez les patients âgés (65 ans et plus) prenant du vardénafil, comprimé

orodispersible, étaient respectivement augmentées de 31 à 39% et de 16 à 21%, comparativement aux

patients âgés de 45 ans et moins. Il n’y a pas eu d’accumulation plasmatique du vardénafil chez les

patients âgés de 45 ans et moins, ni chez les patients âgés de 65 ans et plus, après une prise

quotidienne de vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible pendant 10 jours.

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine :

30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du vardénafil était comparable à celui d’un groupe

témoin ayant une fonction rénale normale. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l’AUC moyenne était augmentée de 21% et la C

max

moyenne diminuée de 23% par rapport aux volontaires sans insuffisance rénale. Aucune corrélation

statistiquement significative n’a été observée entre la clairance de la créatinine et l’exposition au

vardénafil (AUC et C

max

) (voir rubrique 4.2). Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil

n’ont pas été étudiées chez les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-

Pugh), la clairance du vardénafil était diminuée proportionnellement au degré de l'atteinte hépatique.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC et la

max

moyennes du vardénafil étaient augmentées de 17% et 22% respectivement, comparativement aux

sujets sains. Chez les patients avec insuffisance modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC et la C

max

moyennes étaient augmentées de 160% et de 133% respectivement, comparativement aux sujets sains

(voir rubrique 4.2). Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil n'ont pas été étudiées chez

les insuffisants hépatiques sévères (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).

Informations complémentaires

Les données in vitro suggèrent que des effets du vardénafil sur les substrats de la glycoprotéine P plus

sensibles que la digoxine, ne peuvent être exclus. Le dabigatran étexilate est un exemple de substrat

intestinal de la glycoprotéine P très sensible.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et

de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé nu :

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage :

Macrogol 400

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Blisters PP/Aluminium en boîtes de 2, 4, 8, 12 et 20 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 06 mars 2003

Date du dernier renouvellement : 06 mars 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg de vardénafil (sous forme de chlorhydrate).

Excipients :

7,96 mg de sorbitol (E420), et 1,80 mg d’aspartam (E951) par comprimé orodispersible.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimés ronds et blancs.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte. La dysfonction érectile correspond à

l’incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuelle

satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que Levitra soit efficace.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas bioéquivalent à Levitra 10 mg, comprimé pelliculé

(voir rubrique 5.1). La dose maximale de Levitra, comprimé orodispersible est de 10 mg par jour.

Utilisation chez l’homme adulte

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible est à prendre selon les besoins, environ 25 à 60 minutes avant

toute activité sexuelle.

Populations particulières

Patients âgés (≥65 ans)

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients âgés. Cependant, une augmentation

jusqu’à la dose maximale de Levitra 20 mg, comprimé pelliculé doit être considérée avec prudence en

tenant compte de la tolérance individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance hépatique

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas indiqué comme dose initiale chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent commencer le traitement avec

Levitra 5 mg, comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance et de l'efficacité, la dose peut être

augmentée à 10 mg et 20 mg de Levitra sous forme de comprimé pelliculé, ou Levitra 10 mg,

comprimé orodispersible.

La dose maximum recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée

(classe B de Child-Pugh) est Levitra 10 mg, sous forme de comprimé pelliculé (voir rubrique 5.2).

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas indiqué chez les patients présentant une insuffisance

hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh; voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère à modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), une

dose initiale de Levitra 5 mg, comprimé pelliculé doit être envisagée. En fonction de la tolérance et de

l’efficacité, la dose peut être augmentée à 10 mg et 20 mg de Levitra, comprimé pelliculé, ou à Levitra

10 mg, comprimé orodispersible.

Levitra, comprimé orodispersible ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance

rénale en stade terminal (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Levitra, comprimé orodispersible n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans. Il n’y a pas

d’utilisation justifiée de Levitra, comprimé orodispersible chez les enfants et les adolescents.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

Utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4

Un ajustement de la dose de vardénafil est nécessaire en cas de prise concomitante d’inhibiteurs

modérés ou puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

Par voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche sur la langue, où il se dissoudra rapidement,

et sera ensuite avalé. Levitra, comprimé orodispersible doit être pris sans liquide et immédiatement

après avoir été sorti de la plaquette.

Levitra, comprimé orodispersible peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'administration concomitante de vardénafil avec les dérivés nitrés ou les donneurs de monoxyde

d'azote (comme le nitrite d'amyle) quelle que soit la forme, est contre-indiquée (voir rubriques 4.5 et

5.1).

Levitra est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathie

optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à

une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (voir rubrique 4.4).

Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile ne doivent généralement pas être

utilisés chez les hommes pour qui l’activité sexuelle est déconseillée (par exemple les patients avec

des troubles cardiovasculaires sévères tels que l’angor instable ou l’insuffisance cardiaque sévère

[NYHA III ou IV]).

La tolérance du vardénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son

utilisation chez ces patients est par conséquent contre-indiquée jusqu’à ce que des informations

complémentaires soient disponibles :

- insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh),

- stade terminal d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse,

- hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg),

- antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde (dans les derniers

6 mois),

- angor instable, et troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite

pigmentaire.

L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le

kétoconazole et l'itraconazole (forme orale) est contre-indiquée chez les hommes de plus de 75 ans.

L’utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs de protéase anti-VIH tels que le ritonavir

et l’indinavir est contre-indiquée car ce sont de très puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique

4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que le vardénafil, avec les stimulateurs de la

guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension

symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer la dysfonction érectile et d’en

déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d’envisager un traitement médicamenteux.

Avant d’instaurer un traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent examiner la fonction

cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque

cardiaque (voir rubrique 4.3). Le vardénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions

légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Les patients présentant une

obstruction à l’éjection du ventricule gauche, par exemple sténose aortique, sténose subaortique

hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l’action de vasodilatateurs dont les inhibiteurs de

la phosphodiestérase de type 5.

Des événements cardiovasculaires graves, incluant mort subite, tachycardie, infarctus du myocarde,

tachyarythmie ventriculaire, angor et troubles cérébro-vasculaires (incluant accident ischémique

transitoire et hémorragie cérébrale), ont été rapportés, avec un lien de causalité temporel avec le

vardénafil. La plupart des patients chez qui ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs

de risque cardiovasculaire préexistants. Toutefois, il n'est pas possible de déterminer avec certitude si

ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, au vardénafil, à l'activité sexuelle, à une

combinaison de ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile doivent être prescrits avec

prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation,

une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant des

pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome

multiple ou une leucémie).

La tolérance et l'efficacité de l’association de Levitra, comprimé orodispersible avec Levitra,

comprimé pelliculé ou avec d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Il

n'est donc pas recommandé de recourir à de telles associations.

La tolérance de Levitra, comprimé pelliculé, à la dose maximale de 20 mg, peut être diminuée chez les

patients âgés (≥65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Administration concomitante d’alpha-bloquants

L’administration concomitante d’alpha-bloquants et de vardénafil peut entraîner, chez certains

patients, une hypotension symptomatique car ce sont tous deux des vasodilatateurs. Un traitement

concomitant avec le vardénafil ne pourra seulement être instauré que si le patient a été stabilisé sous

son traitement par alpha-bloquant. Chez les patients stabilisés sous traitement par alpha-bloquants, le

traitement par vardénafil doit être instauré à la plus faible dose initiale recommandée, soit 5 mg sous

forme de comprimé pelliculé. Les patients traités par alpha-bloquants ne doivent pas utiliser

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible comme dose initiale. Le vardénafil peut être administré à tout

moment avec la tamsulosine ou avec l’alfuzosine. Pour les autres alpha-bloquants, un intervalle de

temps entre les prises doit être respecté en cas de prise concomitante du vardénafil (voir rubrique 4.5).

Chez les patients déjà traités par une dose optimale de vardénafil, le traitement par alpha-bloquant doit

être initié à la plus faible dose. Chez les patients traités par vardénafil, l’augmentation des doses

d’alpha-bloquants par paliers peut entraîner une diminution supplémentaire de la pression artérielle.

Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que

l’itraconazole et le kétoconazole (forme orale) doit être évitée car des concentrations plasmatiques très

élevées de vardénafil sont obtenues si ces médicaments sont associés (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Une adaptation de la posologie de vardénafil peut être nécessaire en cas d’administration concomitante

avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l’érythromycine ou la clarithromycine (voir

rubriques 4.2 et 4.5).

La prise concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse est susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette association doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effet sur l’intervalle QTc

Il a été démontré que la prise unique de 10 mg et 80 mg de vardénafil prolonge, respectivement, de

8 msec et 10 msec en moyenne l’intervalle QTc. Aussi, la prise unique de 10 mg de vardénafil

administré en association avec 400 mg de gatifloxacine (une substance active présentant un effet

comparable sur l’intervalle QT), engendre un allongement additionnel de l'intervalle QTc de 4 msec

comparé à l’effet de chaque substance active prise séparément. L’impact clinique de ces modifications

de QT est inconnu (voir rubrique 5.1).

La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue et ne peut pas être généralisée à tous les

patients dans toutes les circonstances, car cela dépend des facteurs individuels de risque ainsi que des

sensibilités pouvant exister à un moment donné pour un patient donné. Les médicaments qui peuvent

prolonger l’intervalle QTc, dont le vardénafil, sont fortement déconseillés chez des patients présentant

des facteurs de risque, par exemple, une hypokaliémie, un allongement congénital de l’intervalle QT,

une administration concomitante d’anti-arythmique de Classe Ia (par exemple : quinidine,

procainamide) ou de Classe III (par exemple : amiodarone, sotalol).

Effet sur la vision

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

(NOIAN) ont été rapportés à la suite de la prise de Levitra et d’autres inhibiteurs de la PDE5.

L’analyse des données observationnelles suggère une augmentation du risque de NOIAN aiguë chez

les hommes atteints d’une dysfonction érectile après une exposition à des inhibiteurs de PDE5 tels que

le vardénafil, le tadalafil et le sildenafil (voir rubrique 4.8). Comme cela peut concerner tous les

patients exposés au vardénafil, le patient doit être averti qu’en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit

arrêter la prise de Levitra et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Effet sur les saignements

Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines ont montré que le vardénafil n'a pas d'effet

antiagrégant plaquettaire à lui seul, mais à doses élevées (supra-thérapeutiques), le vardénafil

potentialise l'effet antiagrégant d’un donneur de monoxyde d'azote, le nitroprussiate de sodium. Chez

l'homme, le vardénafil utilisé seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique n'a pas d'effet sur le

temps de saignement (voir rubrique 4.5). Il n'y a pas d’informations disponibles sur la tolérance du

vardénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal

évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doit être administré qu'après une évaluation

minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Aspartam

Ce médicament contient 1,80 mg d’aspartam par comprimé orodispersible à 10 mg.

L’aspartam contient une source de phénylalanine.

Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare

caractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.

Sorbitol

Ce médicament contient 7,96 mg de sorbitol par comprimé orodispersible à 10 mg.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d'autres médicaments sur le vardénafil

Etudes in vitro

Le vardénafil est principalement métabolisé par les enzymes hépatiques via l'isoforme 3A4 du

cytochrome P450 (CYP), avec la contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C. Les inhibiteurs de

ces isoenzymes peuvent de ce fait, diminuer la clairance du vardénafil.

Etudes in vivo

L'administration concomitante de l'antiprotéase, indinavir (800 mg trois fois par jour), un puissant

inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (10 mg sous forme de comprimé pelliculé) a entraîné une

augmentation de 16 fois l'AUC et de 7 fois la C

max

du vardénafil. A 24 heures, les concentrations

plasmatiques de vardénafil sont tombées à environ 4% de la concentration plasmatique maximale du

vardénafil (C

max

L’administration concomitante de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) et de vardénafil 5 mg a entraîné

une augmentation de 13 fois la C

max

du vardénafil et de 49 fois l’AUC

0-24

du vardénafil. Cette

interaction résulte d’une inhibition du métabolisme hépatique du vardénafil par le ritonavir, très

puissant inhibiteur du CYP3A4 et également inhibiteur du CYP2C9. Le ritonavir prolonge

significativement la demi-vie du vardénafil à 25,7 heures (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg), un puissant inhibiteur du CYP3A4, et de

vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 10 fois l'AUC et de 4 fois la C

max

du vardénafil (voir

rubrique 4.4).

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aient pas été conduites, on peut

s'attendre à ce que l'administration concomitante d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que

l'itraconazole) induise une concentration plasmatique en vardénafil comparable à celle induite par le

kétoconazole. L’administration concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

tels que itraconazole et kétoconazole (par voie orale) doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez

les hommes âgés de plus de 75 ans, l’administration concomitante de vardénafil et d’itraconazole ou

de kétoconazole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4,

et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 4 fois l'AUC et de 3 fois la C

max

du vardénafil.

Bien qu’aucune étude portant spécifiquement sur les interactions n’ait été conduite, il est possible que

la co-administration de clarithromycine induise un effet similaire sur l’AUC et la C