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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg d’acétate d’abiratérone, équivalant à 446 mg
d’abiratérone.
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 1 000 mg d’acétate d’abiratérone, équivalant à 893 mg
d’abiratérone.
Excipient(s) à effet notoire :
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 500 mg contient 68 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 1 000 mg contient 136 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés marron, de forme ovale, avec « 500 » gravé sur une face, de 19 mm de
long x 10 mm de large.
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, de forme ovale, avec une face comportant une barre de
sécabilité et une autre face lisse, de 23 mm de long x 11 mm de large. La barre de cassure permet
seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Abiratérone Mylan est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans :
• le traitement du cancer métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC) à haut risque
nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un traitement par
suppression androgénique (ADT) (voir rubrique 5.1).
• le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) chez les
hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par
suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement
indiquée (voir rubrique 5.1).
• le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) chez les
hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de
docétaxel.
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4.2 Posologie et mode d’administration
Ce médicament doit être prescrit par un professionnel de santé habilité.
Posologie
La dose recommandée est de 1 000 mg (deux comprimés de 500 mg ou un comprimé de 1 000 mg) en
une seule prise quotidienne et ne doit pas être administrée avec de la nourriture (voir ci-dessous
« Mode d’administration »). La prise des comprimés avec la nourriture augmente l’exposition
systémique à l’abiratérone (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Dose de prednisone ou de prednisolone
Dans le mHSPC, Abiratérone Mylan est utilisé en association avec 5 mg de prednisone ou de
prednisolone par jour.
Dans le mCRPC, Abiratérone Mylan est utilisé en association avec 10 mg de prednisone ou de
prednisolone par jour.
La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires
(LH-RH) doit être maintenue pendant la durée du traitement pour les patients n’ayant pas subi de
castration chirurgicale.
Surveillance recommandée
Les taux de transaminases sériques doivent être dosés avant le début du traitement, toutes les deux
semaines pendant les trois premiers mois de traitement et ensuite tous les mois. La tension artérielle, le
taux de potassium sérique et la rétention hydrique doivent être surveillés mensuellement. Cependant,
les patients ayant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés
toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois du traitement et ensuite tous les mois (voir
rubrique 4.4).
Chez les patients ayant une hypokaliémie pré-existante ou ayant développé une hypokaliémie au cours
du traitement par Abiratérone Mylan, le maintien de la kaliémie à un taux ≥ 4,0 mM doit être envisagé.
Chez les patients qui développent des toxicités de Grade ≥ 3 incluant hypertension artérielle,
hypokaliémie, œdème et autres troubles d’origine non minéralocorticoïde, le traitement doit être
interrompu et une prise en charge médicale appropriée instaurée. Le traitement par Abiratérone Mylan
ne doit pas être réintroduit tant que les symptômes de toxicité n’ont pas régressé au Grade 1 ou à l’état
initial.
En cas d’oubli d’une dose quotidienne d’Abiratérone Mylan, de prednisone ou de prednisolone, il
convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
Hépatotoxicité
Chez les patients développant une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l’alanine
aminotransférase [ALAT] ou augmentation de l’aspartate aminotransférase [ASAT] de plus de 5 fois
la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement doit être interrompu immédiatement (voir
rubrique 4.4). Après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales, la reprise du
traitement peut être effectuée à une dose réduite de 500 mg (un comprimé) une fois par jour. Chez les
patients pour qui le traitement a été réintroduit, les taux de transaminases sériques doivent être
surveillés au minimum toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois et ensuite tous les mois.
Si l’hépatotoxicité réapparaît à la dose réduite de 500 mg par jour, le traitement doit être arrêté.
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la LSN) à
un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit
chez ces patients.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2). Cependant, il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients présentant à la fois un
cancer de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients
(voir rubrique 4.4).
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Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère préexistante, Classe A de Child-Pugh.
En cas d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh), on observe une augmentation de
l’exposition systémique à l’abiratérone d’environ quatre fois suite à l’administration de 1 000 mg en
dose unique d’acétate d’abiratérone (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données sur la sécurité et
l’efficacité clinique suite à l’administration de doses répétées d’acétate d’abiratérone chez des patients
ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Aucun ajustement
posologique ne peut être prévu. L’utilisation d’Abiratérone Mylan doit être évaluée avec précaution
chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice doit être
nettement supérieur au risque potentiel (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Abiratérone Mylan ne doit pas
être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques 4.3, 4.4 et
5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation d’Abiratérone Mylan dans la population pédiatrique n’est pas justifiée.
Mode d’administration
Abiratérone Mylan est à usage oral.
Le ou les comprimés doivent être pris à jeun en une seule prise quotidienne. Abiratérone Mylan doit
être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucune nourriture ne doit être consommée
pendant au moins une heure suivant la prise du médicament. Le ou les comprimés de 500 mg doivent
être avalés en entier avec de l’eau.
Les comprimés pelliculés d’Abiratérone Mylan 1 000 mg peuvent être divisés pour faciliter la prise du
comprimé par le patient. Le ou les comprimés de 1 000 mg doivent être avalés avec de l’eau.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Femmes enceintes ou susceptibles de l’être (voir rubrique 4.6).
• Insuffisance hépatique sévère [Classe C de Child-Pugh (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)].
• L’association d’Abiratérone Mylan et la prednisone/prednisolone avec du radium (Ra-223) est
contre-indiquée.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypertension artérielle, hypokaliémie, rétention hydrique et insuffisance cardiaque dues à un excès de
minéralocorticoïdes
Abiratérone Mylan peut entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention
hydrique (voir rubrique 4.8) en raison de l’augmentation du taux de minéralocorticoïdes secondaire à
l’inhibition du CYP17 (voir rubrique 5.1). L’administration concomitante d’un corticoïde réduit la
stimulation de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH), entraînant une baisse de l’incidence et de la
gravité de ces effets indésirables. La prudence est recommandée lors du traitement des patients
présentant des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par une augmentation de la pression
artérielle, par une hypokaliémie (par exemple, ceux traités par des glucosides cardiotoniques), ou par
une rétention hydrique (par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque, un angor sévère ou
instable, un infarctus récent ou une arythmie ventriculaire et ceux avec une insuffisance rénale sévère).
Abiratérone Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de
maladie cardiovasculaire. Les patients atteints d’hypertension artérielle non contrôlée, d’une maladie
cardiaque cliniquement significative, telle qu’un infarctus du myocarde ou des événements
thrombotiques artériels dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, une insuffisance
cardiaque de classe III ou IV (étude 301) selon la New York Heart Association (NYHA) ou une
insuffisance cardiaque de classe II à IV (études 3011 et 302) ou avec une mesure de la fraction
d’éjection cardiaque (FEVG) < 50 % ont été exclus des études de phase 3 menées avec l’abiratérone.
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Dans les études 3011 et 302, les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies
cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus. La sécurité d’emploi chez les patients
présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou atteints d’insuffisance
cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA (dans l’étude 301) ou d’insuffisance cardiaque de
classe II à IV selon la NYHA (dans les études 3011 et 302) n’a pas été établie (voir rubriques 4.8 et
5.1).
Avant de traiter les patients ayant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive (par
exemple antécédent d’insuffisance cardiaque, hypertension artérielle non contrôlée, ou troubles
cardiaques comme une cardiopathie ischémique), il faut envisager la réalisation d’un bilan cardiaque
(par exemple une échographie cardiaque). Avant le traitement par Abiratérone Mylan, l’insuffisance
cardiaque doit être traitée et la fonction cardiaque optimisée. Toute hypertension artérielle,
hypokaliémie et rétention hydrique doit être corrigée et contrôlée. Pendant le traitement, la pression
artérielle, la kaliémie, la rétention hydrique (prise de poids, œdèmes périphériques), et autres signes et
symptômes d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant
3 mois et ensuite tous les mois et les anomalies doivent être corrigées. Un allongement de l’intervalle
QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie au cours du traitement par
abiratérone. Évaluez la fonction cardiaque, instaurez une prise en charge appropriée et envisagez
l’arrêt de ce traitement en cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque (voir
rubrique 4.2).
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Des élévations marquées du taux d’enzymes hépatiques entraînant l’arrêt du traitement ou une
modification de la dose sont survenues lors des études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.8). Les
taux de transaminases sériques doivent être dosés avant le début du traitement, toutes les deux
semaines pendant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. En cas d’apparition de
symptômes cliniques ou de signes révélant le développement d’une hépatotoxicité, les transaminases
sériques doivent être dosées immédiatement. Si, au cours du traitement, les ALAT ou ASAT
augmentent de plus de 5 fois par rapport à la LSN, le traitement doit être immédiatement interrompu et
les fonctions hépatiques étroitement surveillées. La reprise du traitement pourra se faire uniquement
après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales et à doses réduites (voir
rubrique 4.2).
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la LSN) à
un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci devra être arrêté et ne sera pas réintroduit chez
ces patients.
Les patients présentant une hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des études
cliniques ; il n’y a donc pas de données relatives à l’utilisation de l’abiratérone dans cette population.
Il n’existe pas de données sur la sécurité et l’efficacité clinique suite à l’administration de doses
répétées d’acétate d’abiratérone chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh Classe B ou C). L’utilisation d’Abiratérone Mylan doit être évaluée avec précaution chez
les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice doit être nettement
supérieur au risque potentiel (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Abiratérone Mylan ne doit pas être utilisé
chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
De rares cas d’insuffisance hépatique aigüe et d’hépatite fulminante, dont certains d’issue fatale, ont
été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8).
Sevrage des corticoïdes et prise en charge des situations de stress
La prudence est recommandée et une surveillance de l’insuffisance corticosurrénale doit être mise en
place en cas d’arrêt de l’administration de la prednisone ou de la prednisolone. En cas de poursuite de
l’administration d’Abiratérone Mylan après sevrage des corticoïdes, les patients doivent faire l’objet
d’une surveillance afin de déceler les symptômes d’un surdosage en minéralocorticoïdes (voir les
informations ci-dessus).
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Chez les patients sous prednisone ou prednisolone sujets à un stress inhabituel, une augmentation de la
dose de corticoïdes avant, pendant et après la période de stress peut être indiquée.
Densité osseuse
Une diminution de la densité osseuse peut survenir chez les hommes avec un cancer métastatique
avancé de la prostate. L’utilisation d’Abiratérone Mylan en association avec un glucocorticoïde peut
augmenter cet effet.
Utilisation précédente de kétoconazole
Des taux de réponse plus faibles peuvent être attendus chez les patients qui ont été traités
précédemment par du kétoconazole pour leur cancer de la prostate.
Hyperglycémie
L’utilisation de glucocorticoïdes pouvant augmenter l’hyperglycémie, la glycémie doit être
fréquemment contrôlée chez les patients diabétiques.
Hypoglycémie
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés lors de l’administration d’acétate d’abiratérone associé à la
prednisone/prednisolone à des patients diabétiques recevant de la pioglitazone ou du répaglinide (voir
rubrique 4.5) ; par conséquent, la glycémie doit être fréquemment contrôlée chez les patients
diabétiques.
Utilisation avec une chimiothérapie
La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante d’acétate d’abiratérone avec une chimiothérapie
par agent cytotoxique n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).
Risques potentiels
Une anémie et un dysfonctionnement sexuel peuvent apparaître chez les hommes souffrant d’un
cancer métastatique de la prostate, y compris ceux traités par Abiratérone Mylan.
Effets musculo-squelettiques
Des cas de myopathies et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par acétate
d’abiratérone. La plupart des cas se sont développés au cours des 6 premiers mois de traitement ; les
patients se sont rétablis après l’arrêt de l’acétate d’abiratérone. La prudence est recommandée chez les
patients traités simultanément avec des médicaments connus pour être associés à une
myopathie/rhabdomyolyse.
Interactions avec d’autres médicaments
En raison du risque de diminution de l’exposition à l’abiratérone, les inducteurs puissants du CYP3A4
doivent être évités au cours du traitement, à moins qu’il n’y ait pas d’alternative thérapeutique (voir
rubrique 4.5).
Association de l’acétate d’abiratérone et la prednisone/prednisolone avec du radium (Ra-223)
Le traitement par abiratérone et prednisone/prednisolone en association avec du radium (Ra-223) est
contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Les études cliniques ont montré une augmentation du risque de
fractures et une tendance à l’augmentation de la mortalité chez les patients atteints d’un cancer de la
prostate, asymptomatiques ou peu symptomatiques.
Il est recommandé de ne pas initier de traitement par du radium (Ra-223) moins de 5 jours après la
dernière administration d’Abiratérone Mylan en association avec la prednisone/prednisolone.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets de la nourriture sur l’abiratérone
L’administration avec la nourriture augmente de façon significative l’absorption de l’abiratérone.
L’efficacité et la sécurité d’emploi lorsqu’il est administré avec de la nourriture n’ayant pas été
établies, ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Interactions avec d’autres médicaments
Effet potentiel d’autres médicaments sur l’exposition à l’abiratérone
Dans une étude pharmacocinétique clinique d’interaction chez des sujets sains pré-traités avec de la
rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 6 jours, suivie
d’une dose unique de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone, l’ASC
∞
plasmatique moyenne de l’abiratérone
était diminuée de 55 %.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, la
rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum])
sont à éviter au cours du traitement, à moins qu’il n’y ait pas d’alternative thérapeutique.
Dans une autre étude pharmacocinétique clinique d’interaction chez des sujets sains, l’administration
concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n’a pas eu d’effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique de l’abiratérone.
Effet potentiel sur l’exposition d’autres médicaments
L’abiratérone est un inhibiteur des enzymes hépatiques CYP2D6 et CYP2C8 métabolisant les
médicaments.
Dans une étude visant à déterminer les effets de l’acétate d’abiratérone (plus prednisone) sur une dose
unique de dextrométhorphane comme substrat du CYP2D6, l’exposition systémique (ASC) du
dextrométhorphane a été augmentée d’environ 2,9 fois. Une augmentation de l’ASC
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du
dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, d’environ 33 % a été observée.
La prudence est recommandée lors de l’administration avec des médicaments activés ou métabolisés
par le CYP2D6, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. Une diminution de la dose
des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Des
exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent métoprolol, propranolol, désipramine,
venlafaxine, halopéridol, rispéridone, propafénone, flécaïnide, codéine, oxycodone et tramadol (les
trois derniers médicaments nécessitant le CYP2D6 pour la formation de leurs métabolites actifs
analgésiques).
Dans une étude d’interaction médicamenteuse avec le CYP2C8 chez des sujets sains, l’ASC de la
pioglitazone a été augmentée de 46 % et les ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la
pioglitazone, ont chacune diminué de 10 % lorsque la pioglitazone était associée avec une dose unique
de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone. Les patients doivent être surveillés pour des signes de toxicité
liés à un substrat du CYP2C8 à index thérapeutique étroit, s’ils sont utilisés de façon concomitante.
Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 incluent la pioglitazone et le répaglinide
(voir rubrique 4.4).
In vitro, les métabolites principaux, le sulfate d’abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone,
inhibent l’absorption par le transporteur hépatique OATP1B1 ; en conséquence, cela peut augmenter
les concentrations des médicaments éliminés par OATP1B1. Il n’existe pas de données cliniques
disponibles pour confirmer l’interaction avec le transporteur.
Utilisation avec les médicaments allongeant l’intervalle QT
Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d’allonger l’intervalle QT, la prudence
est conseillée lorsqu’Abiratérone Mylan est administré avec des médicaments connus pour allonger
l’intervalle QT, ou des médicaments capables d’induire des torsades de pointes tels que les
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antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple
amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
Utilisation avec la spironolactone
La spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le taux d’antigène
prostatique spécifique (PSA). L’utilisation avec Abiratérone Mylan n’est pas recommandée (voir
rubrique 5.1).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il n’y a pas de donnée chez l’Homme sur l’utilisation d’abiratérone lors de la grossesse et ce
médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer.
Contraception chez les hommes et les femmes
La présence de l’abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n’est pas connue. L’utilisation d’un
préservatif est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. L’utilisation d’un
préservatif associée à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire en cas de rapport
sexuel avec une femme en âge de procréer. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence
une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Abiratérone Mylan ne doit pas être utilisé chez la femme et il est contre-indiqué chez la femme
enceinte ou susceptible de l’être (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
Abiratérone Mylan ne doit pas être utilisé chez la femme.
Fertilité
L’acétate d’abiratérone a perturbé la fécondité des rats mâles et femelles, mais ces effets ont été
entièrement réversibles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Abiratérone Mylan n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
D’après une analyse des effets indésirables rapportés dans les différentes études de phase 3 menées
avec l’acétate d’abiratérone, les effets indésirables observés chez ≥ 10 % des patients étaient : œdème
périphérique, hypokaliémie, hypertension artérielle, infection du tractus urinaire, augmentation de
l’alanine aminotransférase et/ou augmentation de l’aspartate aminotransférase. Les autres effets
indésirables importants incluent des affections cardiaques, une hépatotoxicité, des fractures et
l’alvéolite allergique.
Les conséquences pharmacodynamiques du mécanisme d’action de l’abiratérone peuvent entraîner une
hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Au cours des études de phase 3,
des réactions indésirables minéralocorticoïdes attendues ont été observées plus fréquemment chez les
patients traités par acétate d’abiratérone que chez les patients sous placebo : hypokaliémie 18 % vs
8 %, hypertension artérielle 22 % vs 16 %, rétention hydrique (œdème périphérique) 23 % vs 17 %.
Chez les patients traités par acétate d’abiratérone versus les patients traités par placebo, des cas
d’hypokaliémie de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés chez 6 % versus 1 %,
des cas d’hypertension artérielle de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés chez
7 % versus 5 %, et des cas de rétention hydrique (œdème périphérique) de grades 3 et 4 ont été
observés chez 1 % versus 1 % des patients. Dans l’ensemble, les réactions minéralocorticoïdes ont été
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prises en charge médicalement avec succès. L’administration concomitante d’un corticoïde réduit
l’incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Au cours d’études incluant des patients atteints de cancer de la prostate métastatique à un stade avancé
traités par un analogue de la LH-RH ou traités précédemment par orchidectomie, l’abiratérone a été
administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à
faible dose (5 ou 10 mg par jour selon l’indication).
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques et de l’expérience post-
commercialisation sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies
comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours des essais cliniques et post-commercialisation
Classes de systèmes d’organes Effet indésirable et fréquence
Infections et infestations Très fréquent : infection du tractus urinaire
Fréquent : sepsis
Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques
Affections endocriniennes Peu fréquent : insuffisance surrénalienne
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent : hypokaliémie
Fréquent : hypertriglycéridémie
Affections cardiaques Fréquent : insuffisance cardiaque*, angine de poitrine,
fibrillation auriculaire, tachycardie
Peu fréquent : autres arythmies
Indéterminée : infarctus du myocarde, allongement de
l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections vasculaires Très fréquent : hypertension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Rare : alvéolite allergique
a
Affections gastro-intestinales Très fréquent : diarrhée
Fréquent : dyspepsie
Affections hépatobiliaires Très fréquent : augmentation de l’alanine
aminotransférase et/ou augmentation de l’aspartate
aminotransférase
b
Rare : hépatite fulminante, insuffisance hépatique
aigüe
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Fréquent : rash
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Peu fréquent : myopathie, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : hématurie
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Très fréquent : œdème périphérique
Lésions, intoxications et complications
liées aux procédures
Fréquent : fractures**
* L’insuffisance cardiaque regroupe l’insuffisance cardiaque congestive, le dysfonctionnement
ventriculaire gauche et la diminution de la fraction d’éjection.
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** Les fractures incluent l’ostéoporose et toutes les fractures à l’exception des fractures
pathologiques
a
Notifications spontanées issues de l’expérience post-commercialisation
b
L’augmentation de l’alanine aminotransférase et/ou de l’aspartate aminotransférase inclut
l’augmentation du taux d’ALAT, l’augmentation du taux d’ASAT et les anomalies de la
fonction hépatique.
Les effets indésirables de grade 3 selon la CTCAE (version 4.0) survenus chez les patients traités par
acétate d’abiratérone ont été les suivants : hypokaliémie (5 %), infection urinaire (2 %), augmentation
du taux d’alanine aminotransférase et/ou du taux d’aspartate aminotransférase (4 %), hypertension
artérielle (6 %), fractures (2 %), œdèmes périphériques, insuffisance cardiaque et fibrillation
auriculaire (1 % chacun). Une hypertriglycéridémie et une angine de poitrine de grade 3 selon la
CTCAE (version 4.0) ont été observées chez moins de 1 % des patients. Une infection du tractus
urinaire, une augmentation du taux d’alanine aminotransférase et/ou une augmentation du taux
d’aspartate aminotransférase, une hypokaliémie, une insuffisance cardiaque, une fibrillation
auriculaire et des fractures de grade 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés chez moins de
1 % des patients.
L’hypertension et l’hypokaliémie ont été observées à une fréquence plus élevée dans la population
hormonosensible (étude 3011). Une hypertension a été rapportée chez 36,7 % des patients dans la
population hormonosensible (étude 3011), comparé à 11,8 % et 20,2 % respectivement dans les
études 301 et 302. Une hypokaliémie a été observée chez 20,4 % des patients dans la population
hormonosensible (étude 3011) comparé à 19,2 % et 14,9 % respectivement dans les études 301 et 302.
L’incidence et la gravité des événements indésirables étaient plus élevées dans le sous-groupe de
patients ayant un score de performance ECOG2 à l’inclusion et également chez les patients âgés
(≥ 75 ans).
Description d’une sélection d’effets indésirables
Effets cardiovasculaires
Les patients atteints d’hypertension artérielle non contrôlée, d’une maladie cardiaque cliniquement
significative, telle qu’un infarctus du myocarde ou un événement thrombotique artériel dans les 6 mois
précédents, un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (étude 301) ou
une insuffisance cardiaque de classe II à IV (études 3011 et 302) selon la NYHA ou avec une mesure
de la fraction d’éjection cardiaque < 50 % ont été exclus des trois études de phase 3. Tous les patients
inclus (groupe traité par la substance active et groupe placebo) ont simultanément reçu un traitement
de suppression androgénique, principalement par des analogues de la LH-RH, qui a été associé à des
cas de diabète, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de mort subite cardiaque. La
fréquence des effets indésirables cardiovasculaires dans les études de phase 3 chez les patients sous
acétate d’abiratérone versus les patients sous placebo a été : fibrillation auriculaire 2,6 % vs 2,0 %,
tachycardie 1,9 % vs 1,0 %, angine de poitrine 1,7 % vs 0,8 %, troubles cardiaques 0,7 % vs 0,2 %, et
arythmie 0,7 % vs 0,5 %.
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatotoxicité avec une élévation des taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine totale ont été
rapportés chez des patients traités par acétate d’abiratérone. Dans les études cliniques de phase 3, une
hépatotoxicité de grades 3 et 4 (par exemple augmentation du taux d’ALAT ou d’ASAT de > 5 x LSN
ou augmentation de la bilirubine de > 1,5 x LSN) a été rapportée chez 6 % des patients traités par
acétate d’abiratérone, généralement durant les 3 premiers mois de traitement. Dans l’étude 3011, une
hépatotoxicité de grade 3 ou 4 a été observée chez 8,4 % des patients traités par abiratérone. Dix
patients ayant reçu de l’abiratérone ont arrêté le traitement en raison d’une hépatotoxicité ; deux
présentaient une hépatotoxicité de grade 2, six une hépatotoxicité de grade 3 et deux une
hépatotoxicité de grade 4. Aucun patient n’est décédé des suites d’une hépatotoxicité dans
l’étude 3011. Au cours des études cliniques de phase 3, les patients dont le taux initial d’ALAT ou
d’ASAT était élevé se sont révélés plus susceptibles de présenter une augmentation des résultats des
tests fonctionnels hépatiques que ceux commençant le traitement avec des valeurs normales. Lorsque
des augmentations du taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 x LSN ou de la bilirubine > 3 x LSN ont été
11
observées, l’acétate d’abiratérone a été suspendu ou arrêté. Dans deux cas, une élévation importante
des résultats des tests fonctionnels hépatiques est survenue (voir rubrique 4.4). Ces deux patients, avec
une fonction hépatique initiale normale, ont présenté une élévation du taux d’ALAT ou d’ASAT de 15
à 40 x LSN et une élévation de la bilirubine de 2 à 6 x LSN. Après arrêt de l’administration du
traitement, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques de ces deux patients se sont normalisées et un
des patients a été traité à nouveau, sans récurrence de ces augmentations. Dans l’étude 302, des
élévations d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 35 (6,5 %) des patients traités
par acétate d’abiratérone. Les élévations du taux d’aminotransférase ont été normalisées chez tous les
patients sauf 3 (2 avec de nouvelles métastases hépatiques multiples et 1 avec une augmentation des
ASAT environ 3 semaines après la dernière administration d’acétate d’abiratérone). Dans les études
cliniques de phase 3, les arrêts de traitement dus à l’augmentation des ALAT et des ASAT ou à des
anomalies de la fonction hépatique ont été rapportés chez 1,1 % des patients traités par acétate
d’abiratérone et chez 0,6 % des patients traités par placebo ; aucun décès lié à une toxicité hépatique
n’a été rapporté.
Au cours des études cliniques, le risque d’hépatotoxicité a été atténué par l’exclusion des patients
présentant initialement une hépatite ou des anomalies significatives des tests de la fonction hépatique.
Dans l’étude 3011, les patients présentant initialement des taux d’ALAT et d’ASAT > 2,5 x LSN, un
taux de bilirubine > 1,5 x LSN ou une hépatite virale active ou symptomatique ou une atteinte
hépatique chronique, une ascite ou des troubles hémorragiques secondaires à un dysfonctionnement
hépatique étaient exclus. Dans l’étude 301, les patients présentant un taux initial d’ALAT et d’ASAT
≥ 2,5 x LSN en l’absence de métastases hépatiques et > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
ont été exclus. Dans l’étude 302, les patients présentant des métastases hépatiques n’étaient pas
éligibles et ceux ayant un taux initial d’ALAT et d’ASAT ≥ 2,5 x LSN ont été exclus. Les anomalies
des tests fonctionnels hépatiques apparues chez les patients participant aux études cliniques ont été
prises en charge de manière active par l’interruption du traitement et la reprise éventuelle de celui-ci
uniquement après retour des résultats des tests fonctionnels hépatiques à leur valeur initiale (voir
rubrique 4.2). Les patients présentant une élévation du taux d’ALAT ou d’ASAT > 20 x LSN n’ont
pas été retraités. La sécurité d’une reprise du traitement chez ces patients est inconnue. Le mécanisme
de l’hépatotoxicité n’est pas connu.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience de surdosage chez l’homme avec l’abiratérone est limitée.
Il n’y a pas d’antidote spécifique. En cas de surdosage, l’administration doit être suspendue et des
mesures générales de prise en charge doivent être mises en place, incluant une surveillance de la
survenue d’arythmies, d’une hypokaliémie et de signes et symptômes de rétention hydrique. La
fonction hépatique doit également être évaluée.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents
apparentés, Code ATC : L02BX03
Mécanisme d’action
L’acétate d’abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des
androgènes. Plus spécifiquement, l’abiratérone inhibe de manière sélective
l’enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la
biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux
12
prostatiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs
de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation et rupture de
la liaison C17,20. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de
minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique 4.4).
Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux
d’androgènes. Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les analogues de la LH-RH ou
l’orchidectomie, réduisent la production d’androgènes dans les testicules mais n’affectent pas leur
production par les glandes surrénales ni dans la tumeur. Administré en même temps que des analogues
de la LH-RH (ou que l’orchidectomie), le traitement par abiratérone abaisse le taux de testostérone
sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées).
Effets pharmacodynamiques
L’acétate d’abiratérone diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des
niveaux inférieurs à ceux atteints par l’utilisation des analogues de la LH-RH seuls ou par
l’orchidectomie. Ceci est dû à l’inhibition sélective de l’enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse
des androgènes. Le PSA sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate. Lors
d’une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes,
38 % des patients traités par acétate d’abiratérone ont vu leur PSA baisser d’au moins 50 % par
rapport à la valeur initiale, contre 10 % pour le groupe placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité a été établie au cours de trois études cliniques (études 3011, 302 et 301) de phase 3,
multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo, chez des patients atteints de mHSPC et de
mCRPC. L’étude 3011 incluait des patients atteints de mHSPC nouvellement diagnostiqué (au cours
des 3 mois précédant la randomisation) et présentant des facteurs pronostiques de haut risque. Le
pronostic à haut risque était défini par la présence d’au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants :
(1) score de Gleason ≥ 8 ; (2) présence d’au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse ; (3) présence
de métastase viscérale mesurable (hors atteinte ganglionnaire). Dans le bras actif, l’acétate
d’abiratérone était administré à la dose de 1 000 mg par jour en association avec une faible dose de
5 mg de prednisone une fois par jour en complément d’un ADT (analogue de la LH-RH ou
orchidectomie), qui était considéré comme le traitement de référence. Les patients du groupe contrôle
ont reçu un ADT et des placebos à la place de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone. Les patients
inclus dans l’étude 302 n’avaient pas eu de chimiothérapie antérieure par docétaxel ; alors que les
patients inclus dans l’étude 301 avaient déjà reçu au préalable du docétaxel. Les patients étaient traités
par un analogue de la LH-RH ou avaient précédemment été traités par orchidectomie. Dans le groupe
recevant la substance active, l’acétate d’abiratérone a été administré à une dose de 1 000 mg par jour
en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour. Les
patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose
faible de 5 mg, deux fois par jour.
Les modifications du PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique.
Ainsi, dans toutes les études, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu’à
ce que les critères d’arrêt soient remplis pour chaque étude comme spécifié ci-après.
Dans toutes les études, l’utilisation de spironolactone n’était pas autorisée car la spironolactone se lie
aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le PSA.
Étude 3011 (patients atteints d’un mHSPC à haut risque nouvellement diagnostiqué)
Dans l’étude 3011 (n = 1 199), l’âge médian des patients inclus était de 67 ans. Par origine ethnique, le
nombre de patients traités par acétate d’abiratérone était de 832 patients caucasiens (69,4 %),
246 patients asiatiques (20,5 %), 25 patients noirs ou afro-américains (2,1 %), 80 patients d’origine
autre (6,7 %), 13 patients d’origine inconnue/non rapportée (1,1 %) et 3 patients originaires d’Alaska
ou amérindiens (0,3 %). Chez 97 % des patients, le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les
patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension non contrôlée, une pathologie
cardiaque significative ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV étaient exclus. Les
patients précédemment traités pour leur cancer métastatique de la prostate par un traitement
13
pharmacologique, une radiothérapie ou une chirurgie étaient exclus, excepté ceux ayant reçu moins de
3 mois de traitement par ADT, ou une séance de radiothérapie palliative ou ayant subi une intervention
chirurgicale visant à traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique. Les co-critères
principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression
radiologique (rPFS). Le score médian d’évaluation de la douleur à l’inclusion, mesuré à l’aide du
questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), était de 2,0 dans le groupe de traitement
comme dans le groupe placebo. Outre les co-critères principaux d’évaluation, les bénéfices du
traitement ont également été évalués d’après le délai de survenue de complications osseuses (SRE), le
délai jusqu’au traitement suivant pour le cancer de la prostate, le délai jusqu’à instauration d’une
chimiothérapie, le délai jusqu’à progression de la douleur et le délai jusqu’à progression du PSA. Le
traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, retrait du consentement, survenue d’une
toxicité inacceptable ou décès du patient.
La survie sans progression radiologique était définie comme le délai entre la randomisation et la
survenue d’une progression radiologique ou le décès du patient, toutes causes confondues. La
progression radiologique incluait la progression visible à l’imagerie par scintigraphie osseuse (selon
les critères modifiés du PCWG2) ou la progression des lésions des tissus mous visible au scanner ou à
l’IRM (selon les critères RECIST 1.1).
Une différence significative en termes de rPFS a été observée entre les groupes de traitement (voir
Tableau 2 et Figure 1).
Tableau 2 : Analyse stratifiée de la survie sans progression radiologique ; Population en
Intention de Traiter (étude PCR3011)
AA+P Placebo
Sujets randomisés 597 602
Événements 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Censurés 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)
Délai de survenue de
l’événement (mois)
Médiane (IC à 95 %) 33,02 (29,57 - NE) 14,78 (14,69 - 18,27)
Intervalle (0,0+ ; 41,0+) (0,0+ ; 40,6+)
p
a
< 0,0001
Hazard Ratio (IC à 95 %)
b
0,466 (0,394 - 0,550)
Remarque : + = observation censurée, NE = Non évaluable. La progression radiologique et le décès
sont pris en compte dans la définition de l’événement « rPFS ». AA+P = sujets ayant reçu de l’acétate
d’abiratérone et de la prednisone.
a
La valeur de p est dérivée d’un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance
ECOG (0/1 ou 2) et l’atteinte viscérale (présence ou absence).
b
Le Hazard Ratio est calculé à partir d’un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard
Ratio < 1 est en faveur de AA+P.
14
Figure 1 :
Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiologique ; Population
en Intention de Traiter (étude PCR3011)
U
ne amélioration statistiquement significative de l’OS a été observée en faveur du traitement AA+P
plus ADT, avec une réduction de 34 % du risque de décès comparé au groupe placebo plus ADT
(HR = 0,66 ; IC à 95 % : 0,56 à 0,78 ; p < 0,0001) (voir Tableau 3 et Figure 2).
Tableau 3 : Survie Globale des patients traités par l’acétate d’abiratérone ou placebo dans
l’étude PCR3011 (Analyse en Intention de Traiter)
Survie Globale Acétate d’abiratérone et
prednisone (N = 597)
Placebo (N = 602)
Décès (%)
275
%)
343 (57
%)
Survie médiane (mois)
53,3
36,5
(IC à 95
%)
(48,2
-
NE)
(33,5
-
40,0)
Risque relatif (IC à 95
%)
1
0,66 (0,56
-
0,78)
NE = Non évaluable
1
Le Hazard Ratio est dérivé d’un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1
est en faveur de l’acétate d’abiratérone associé à la prednisone.
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597 533 464
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-+
- -
Placebo
15
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la Survie Globale ; Population en Intention de Traiter
dans l’étude PCR3011
Les analyses en sous-groupes sont toutes favorables au traitement par acétate d’abiratérone. Au sein
des différents sous-groupes préspécifiés, l’effet du traitement par AA+P sur la rPFS et l’OS a été
favorable et cohérent avec la population générale de l’étude, excepté pour le sous-groupe de score
ECOG 2 pour lequel aucune tendance en termes de bénéfice n’a été observée. Cependant la faible
taille d’échantillon (n = 40) ne permet pas de tirer de conclusion valide de ce résultat.
Outre les améliorations observées au niveau de la survie globale et de la rPFS, le bénéfice d’un
traitement par acétate d’abiratérone vs placebo a été démontré sur tous les critères secondaires
d’évaluation définis de façon prospective.
Étude 302 (patients n’ayant pas eu de chimiothérapie antérieure)
Cette étude a inclus des patients n’ayant pas eu de chimiothérapie antérieure qui étaient
asymptomatiques ou peu symptomatiques et pour lesquels la chimiothérapie n’était pas encore
cliniquement indiquée. Un score ne dépassant pas 0-1 sur l’échelle BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short
Form) au cours des dernières 24 heures était considéré comme asymptomatique, et un score de 2-3
était considéré comme peu symptomatique.
Dans l’étude 302, (n = 1 088) l’âge médian des patients inclus était de 71 ans pour les patients traités
par acétate d’abiratérone plus prednisone ou prednisolone et de 70 ans pour les patients traités par
placebo plus prednisone ou prednisolone. Le nombre de patients traités par acétate d’abiratérone par
groupe ethnique était de 520 sujets de race blanche (95,4 %), 15 sujets de race noire (2,8 %), 4 sujets
asiatiques (0,7 %) et 6 sujets d’autres groupes ethniques (1,1 %). Dans chacun des deux bras, le score
de performance à l’échelle de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 76 %
des patients et de 1 pour 24 % des patients. Cinquante pour cent des patients n’avaient que des
métastases osseuses, 31 % des patients avaient des métastases osseuses et des tissus mous ou des
ganglions lymphatiques et 19 % des patients avaient seulement des métastases des tissus mous ou des
ganglions lymphatiques. Les patients présentant des métastases viscérales étaient exclus. Les co-
critères primaires d’efficacité étaient la survie globale et la survie sans progression radiologique
(rPFS). En plus de ces co-critères primaires, le bénéfice a également été évalué par le délai jusqu’à
l’utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses, le délai jusqu’à l’instauration d’une
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80
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60 66 72
Sujets a risque
Mois depuis la randomisation
Acetate d'abiraterone
597 565 529
479 425
389
35
1 311
240
124
40
0 0
Placebo
602
564 505
432
368 315
256 220
165
69
23
0 0
Acetate d'abiraterone
- - - -
Placebo
16
chimiothérapie, le délai jusqu’à la détérioration du score de performance à l’échelle ECOG ≥ 1 point et
le délai jusqu’à l’augmentation du PSA sur la base des critères PCWG2 (Prostate Cancer Working
Group-2). Les traitements à l’étude ont été arrêtés à l’apparition d’une progression clinique sans
équivoque. Les traitements pouvaient aussi être arrêtés au moment de la confirmation de la
progression radiologique, laissée à la discrétion de l’investigateur.
La survie sans progression radiologique (rPFS) a été évaluée à l’aide d’études d’imagerie séquentielle
comme défini par les critères PCWG2 (pour les lésions osseuses) et par les critères RECIST (Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors) modifiés (pour les lésions des tissus mous). L’analyse de la rPFS
était basée sur une évaluation centralisée de la progression radiologique.
Lors de l’analyse planifiée de la rPFS il y avait 401 événements ; soit 150 (28 %) patients traités par
acétate d’abiratérone et 251 (46 %) patients traités par placebo ayant progressé radiologiquement ou
étant décédés. Une différence significative en termes de rPFS a été observée entre les groupes de
traitement (voir Tableau 4 et Figure 3).
Tableau 4 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par acétate
d’abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone
et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable
Acétate
d’abiratérone
(N = 546)
Placebo
(N = 542)
Survie sans
progression radiologique
(rPFS)
Progression ou décès 150 (28 %)
251 (46 %)
rPFS médiane en mois Non atteint
8,3
(IC à 95 %) (11,66 - NE)
(8,12 - 8,54)
p*
< 0,0001
Hazard Ratio** (IC à 95 %)
0,425 (0,347 - 0,522)
NE = Non évaluable
* La valeur de p est dérivée d’un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance
ECOG (0 ou 1)
** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l’acétate d’abiratérone
17
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression radiologique pour les patients
traités par acétate d’abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la
prednisolone, et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable
% Patients sans Progression ou Décès
0
20
40
60
80
100
Mois depuis la randomisation
0 3 6 9 12 15 18
AA
Placebo
542 400 204 90 30 3 0
546 489 340 164 46 12 0
Placebo AA
AA = Acétate d’abiratérone
Cependant, des données ont continué à être collectées dans le cadre de la seconde analyse
intermédiaire de la survie globale (OS). L’analyse radiologique de la rPFS par l’investigateur, réalisée
dans le cadre de l’analyse de suivi de sensibilité, est présentée dans le tableau 5 et la figure 4.
Six cent sept (607) sujets ont eu une progression radiologique ou sont décédés : 271 (50 %) dans le
groupe acétate d’abiratérone et 336 (62 %) dans le groupe placebo. Le traitement par acétate
d’abiratérone a diminué le risque de progression radiologique ou de décès de 47 % par rapport au
placebo (HR = 0,530 ; IC à 95 % : [0,451 - 0,623], p < 0,0001). La rPFS médiane était de 16,5 mois
dans le groupe acétate d’abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
18
Tableau 5 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par acétate
d’abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone
et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde
analyse intermédiaire de l’OS, évaluation par l’investigateur)
Acétate d’abiratérone
(N = 546)
Placebo
(N = 542)
Survie sans
progression radiologique
(rPFS)
Progression ou décès
271 (50
%)
336 (62
%)
rPFS médiane en mois
16,5
8,3
(IC à 95 %) (13,80 - 16,79)
(8,05 - 9,43)
p*
< 0,0001
Hazard Ratio**
(IC à
95
%)
0,530 (0,451 - 0,623)
* La valeur de p est dérivée d’un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance
ECOG (0 ou 1)
** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l’acétate d’abiratérone
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression radiologique pour les patients
traités par acétate d’abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la
prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la
seconde analyse intermédiaire, évaluation par l’investigateur)
A
A = Acétate d’abiratérone
Une analyse intermédiaire (AI) planifiée de l’OS a été menée après l’observation de 333 décès. La
levée d’aveugle s’est basée sur l’amplitude du bénéfice clinique observé et un traitement par acétate
d’abiratérone a été proposé aux patients du groupe placebo. La survie globale était plus longue pour le
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groupe traité par acétate d’abiratérone que pour celui traité par placebo avec une réduction de 25 % du
risque de décès (HR = 0,752 ; IC à 95 % : [0,606 - 0,934], p = 0,0097), mais les données de survie
globale n’étaient pas matures et les résultats intermédiaires n’atteignaient pas le seuil d’arrêt
statistiquement significatif prédéfini (voir Tableau 6). La survie a continué à être suivie après cette AI.
L’analyse finale planifiée de la survie globale a été menée après l’observation de 741 décès (durée
médiane de suivi de 49 mois). Soixante-cinq pour cent des patients traités par acétate d’abiratérone
sont décédés (354 sur 546), comparé à 71 % des patients traités par placebo (387 sur 542). Un bénéfice
statistiquement significatif en termes de survie globale a été démontré dans le groupe traité par
abiratérone avec une réduction du risque de décès de 19,4 % (HR = 0,806 ; IC à 95 % : [0,697 -
0,931], p = 0,0033) et une amélioration dans la médiane de survie globale de 4,4 mois (acétate
d’abiratérone : 34,7 mois, placebo : 30,3 mois) (voir Tableau 6 et Figure 5). Cette amélioration a été
démontrée alors que 44 % des patients du groupe placebo avaient reçu un traitement ultérieur par
acétate d’abiratérone.
Tableau 6 : Étude 302 : Survie globale des patients traités par acétate d’abiratérone ou par
placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la
LH-RH ou une orchidectomie préalable
Acétate d’abiratérone
(N = 546)
Placebo
(N = 542)
Analyse intermédiaire de
la survie
Décès (%) 147 (27 %)
186 (34 %)
Survie médiane (mois) Non atteint
27,2
(IC à 95 %) (NE - NE)
(25,95 - NE)
p*
0,0097
Hazard Ratio** (IC à 95 %)
0,752 (0,606 - 0,934)
Analyse finale de la survie
Décès 354 (65 %)
387 (71 %)
Survie globale médiane en
mois (IC à 95 %)
34,7 (32,7 - 36,8)
30,3 (28,7 - 33,3)
p*
0,0033
Hazard Ratio** (IC à 95 %)
0,806 (0,697 - 0,931)
NE = Non évaluable
* La valeur de p est dérivée d’un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance
ECOG (0 ou 1)
** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l’acétate d’abiratérone
20
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de survie pour les patients traités par acétate
d’abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et
des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable, analyse finale
A
A = Acétate d’abiratérone
Outre l’observation de l’amélioration de la survie globale et de la rPFS, l’ensemble des critères
secondaires était en faveur de l’acétate d’abiratérone comme suit :
Le délai médian jusqu’à progression du PSA, basé sur les critères PCWG2, était de 11,1 mois pour les
patients recevant de l’acétate d’abiratérone et de 5,6 mois pour les patients recevant le placebo
(HR = 0,488 ; IC à 95 % : [0,420 - 0,568], p < 0,0001). Le délai jusqu’à progression du PSA était
approximativement doublé avec le traitement par acétate d’abiratérone (HR = 0,488). La proportion de
patients avec une réponse confirmée sur le PSA était plus grande dans le groupe abiratérone que dans
le groupe placebo (62 % vs 24 % ; p < 0,0001). Une augmentation significative du nombre de réponses
tumorales complètes et partielles a été observée chez les patients atteints de lésions des tissus mous
mesurables et traités par acétate d’abiratérone.
Délai jusqu’à l’utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses : lors de l’analyse finale, le délai
médian jusqu’à l’utilisation des opiacés pour les douleurs liées au cancer de la prostate était de
33,4 mois pour les patients recevant de l’acétate d’abiratérone et de 23,4 mois pour les patients
recevant le placebo (HR = 0,721 ; IC à 95 % : [0,614 - 0,846], p < 0,0001).
Délai jusqu’à l’instauration d’une chimiothérapie par agent cytotoxique : le délai médian était de
25,2 mois pour les patients recevant de l’acétate d’abiratérone et de 16,8 mois pour les patients
recevant le placebo (HR = 0,580 ; IC à 95 % : [0,487 - 0,691], p < 0,0001).
Délai jusqu’à la détérioration du score de performance à l’échelle ECOG ≥ 1 point : le délai médian
était de 12,3 mois pour les patients recevant de l’acétate d’abiratérone et de 10,9 mois pour les patients
recevant le placebo (HR = 0,821 ; IC à 95 % : [0,714 - 0,943], p = 0,0053).
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21
Les critères suivants d’évaluation de cette étude démontrent un avantage statistiquement significatif en
faveur du traitement par acétate d’abiratérone :
La réponse objective : Une réponse objective a été définie comme la proportion de patients avec une
maladie mesurable parvenant à une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (la taille
initiale des ganglions lymphatiques devait être ≥ 2 cm pour être considérée comme une lésion-cible).
La proportion des patients avec une maladie mesurable initiale ayant une réponse objective était de
36 % pour le groupe abiratérone et de 16 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Douleur : Le traitement par acétate d’abiratérone a réduit significativement le risque de progression du
score moyen de la douleur de 18 % par rapport au traitement par placebo (p = 0,0490). Le délai
médian jusqu’à la progression était de 26,7 mois dans le groupe acétate d’abiratérone et de 18,4 mois
dans le groupe placebo.
Délai jusqu’à la dégradation du FACT-P (score total) : le traitement par acétate d’abiratérone a réduit
le risque de dégradation du FACT-P (score total) de 22 % par rapport au placebo (p = 0,0028). Le
délai médian jusqu’à la dégradation du FACT-P (score total) était de 12,7 mois dans le groupe
abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
Étude 301 (patients ayant eu une chimiothérapie antérieure)
Les patients inclus dans l’étude 301 avaient déjà été traités par docétaxel. Il n’était pas nécessaire que
les patients présentent une progression de la maladie sous docétaxel, étant donné que le traitement
avait pu être arrêté suite à la toxicité de la chimiothérapie. Les patients ont été maintenus sous
traitement à l’étude jusqu’à l’observation d’une progression du PSA (confirmée par une augmentation
de 25 % par rapport à l’état initial/nadir) ainsi que jusqu’à progression radiologique telle que définie
au protocole et progression symptomatique ou clinique. Les patients ayant antérieurement reçu un
traitement par le kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude. Le critère
principal d’efficacité était la survie globale.
L’âge médian des patients inclus était de 69 ans (intervalle [39 - 95]). Le nombre de patients traités par
acétate d’abiratérone par groupe ethnique était de 737 sujets de race blanche (93,2 %), 28 sujets de
race noire (3,5 %), 11 sujets asiatiques (1,4 %) et 14 sujets d’autres groupes ethniques (1,8 %). Onze
pour cent des patients inclus présentaient un score de performance de 2 à l’échelle ECOG, 70 %
présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, avec ou sans progression du PSA,
70 % avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30 % en avaient reçu deux. 11
% des patients traités par acétate d’abiratérone présentaient des métastases hépatiques.
Une analyse programmée, réalisée après observation de 552 décès, a montré que 42 % (333 sur 797)
des patients traités par acétate d’abiratérone contre 55 % (219 sur 398) des patients sous placebo sont
décédés. Une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie globale a été observée
chez les patients traités par acétate d’abiratérone (voir Tableau 7).
22
Tableau 7 : Survie globale des patients traités par acétate d’abiratérone ou par placebo en
association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou
une orchidectomie préalable
Acétate
d’abiratérone
(N = 797)
Placebo
(N = 398)
Analyse primaire de survie
Décès (%) 333 (42 %)
219 (55 %)
Survie médiane (mois) (IC à
95
%)
14,8 (14,1 - 15,4)
10,9 (10,2 - 12,0)
p
a
< 0,0001
Hazard Ratio (IC à 95 %)
b
0,646 (0,543 - 0,768)
Analyse de survie mise à
jour
Décès (%) 501 (63 %)
274 (69 %)
Survie médiane (mois)
(IC à 95
%)
15,8 (14,8 - 17,0)
11,2 (10,4 - 13,1)
Hazard Ratio (IC à 95 %)
b
0,740 (0,638 - 0,859)
a
La valeur de p est dérivée d’un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance
ECOG (0-1 vs 2), le score de douleur (absent vs présent), le nombre de cures de chimiothérapies
antérieures (1 vs 2), et le type de progression de la pathologie (PSA uniquement vs.
radiologique).
b
Le Hazard Ratio est dérivé d’un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1
est en faveur de l’acétate d’abiratérone.
À chaque évaluation après les premiers mois de traitement, la proportion de patients toujours en vie
était plus importante dans le groupe acétate d’abiratérone comparé au groupe contrôle (voir Figure 6).
Figure 6 : Courbes de survie de Kaplan-Meier pour les patients traités par acétate
d’abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et
des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable
A
A = Acétate d’abiratérone
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797
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Placebo
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355
306
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23
Les analyses de survie par sous-groupe révèlent un bénéfice de survie constant pour le traitement par
acétate d’abiratérone (voir Figure 7).
Figure 7 : Survie globale par sous-groupe : Hazard Ratio et intervalle de confiance à 95 %
A
A = Acétate d’abiratérone, BPI = Brief Pain Inventory, IC = intervalle de confiance, ECOG = indice
de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group, HR = Hazard Ratio, NE = Non évaluable
Outre l’observation de l’amélioration de la survie globale, l’ensemble des critères secondaires étaient
en faveur de l’acétate d’abiratérone et étaient statistiquement significatifs, après ajustements en
analyse multivariée, comme suit :
Les patients traités par acétate d’abiratérone présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini
comme une baisse ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous
placebo, 38 % vs 10 %, p < 0,0001.
Le temps médian jusqu’à progression du PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par acétate
d’abiratérone et de 6,6 mois pour les patients sous placebo (HR = 0,580 ; IC à 95 % : [0,462 - 0,728],
p < 0,0001).
La survie médiane sans progression radiologique était de 5,6 mois pour les patients traités par acétate
d’abiratérone et de 3,6 mois pour les patients sous placebo (HR = 0,673 ; IC à 95 % : [0,585 - 0,776],
p < 0,0001).
Douleur
La proportion de patients ayant ressenti un soulagement de la douleur était, d’un point de vue
statistique, significativement plus élevée pour le groupe traité par abiratérone que pour le groupe
placebo (44 % vs 27 %, p = 0,0002). Un patient répondant au soulagement de la douleur était défini
comme un patient ayant ressenti une diminution d’au moins 30 % par rapport à la valeur initiale du
score de la pire douleur sur l’échelle BPI-SF, au cours des dernières 24 heures sans augmentation du
score d’utilisation des antalgiques, observée lors de deux évaluations consécutives, à quatre semaines
d’intervalle. Le soulagement de la douleur a été évalué uniquement chez les patients présentant un
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score initial de douleur ≥ 4 et avec au moins un score de soulagement de la douleur évalué en cours de
traitement (N = 512).
Une plus faible proportion de patients traités par acétate d’abiratérone a ressenti une augmentation de
la douleur comparativement aux patients sous placebo à 6 mois (22 % vs 28 %), 12 mois (30 % vs
38 %) et 18 mois (35 % vs 46 %). L’augmentation de la douleur a été définie comme une
augmentation ≥ 30 %, par rapport à la valeur initiale, du score de la pire douleur sur l’échelle BPI-SF
au cours des 24 heures précédentes, sans baisse du score d’utilisation des analgésiques observée lors
de deux visites consécutives ou une augmentation ≥ 30 % du score d’utilisation des analgésiques
observée lors de deux visites consécutives. Le temps avant progression de la douleur au 25
e
percentile
était de 7,4 mois pour le groupe traité par abiratérone contre 4,7 mois pour le groupe placebo.
Complications osseuses
Une plus faible proportion de patients dans le groupe abiratérone a présenté des complications
osseuses par rapport au groupe placebo à 6 mois (18 % vs 28 %), 12 mois (30 % vs 40 %) et 18 mois
(35 % vs 40 %). Le temps avant la survenue d’une complication osseuse au 25
e
percentile a été deux
fois plus élevé dans le groupe abiratérone que celui du groupe contrôle : 9,9 mois versus 4,9 mois. Une
complication osseuse est définie comme une fracture spontanée, une compression médullaire, une
irradiation palliative des os ou une intervention chirurgicale sur des os.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’acétate d’abiratérone dans
tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer avancé de la prostate. Voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Suite à l’administration d’acétate d’abiratérone, la pharmacocinétique de l’abiratérone a été étudiée
chez des sujets sains, des patients atteints de cancer métastatique de la prostate à un stade avancé et
des sujets non atteints de cancer et présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’acétate
d’abiratérone est rapidement transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des
androgènes (voir rubrique 5.1).
Absorption
Après administration orale d’acétate d’abiratérone à jeun, la concentration plasmatique maximale
d’abiratérone est atteinte après environ 2 heures.
Comparé à une administration à jeun, l’administration d’acétate d’abiratérone avec la nourriture
entraîne une augmentation de l’exposition systémique moyenne à l’abiratérone jusqu’à 10 fois (pour
l’ASC) et jusqu’à 17 fois (pour la C
max
), en fonction de la teneur en graisses des aliments. En raison de
la variabilité normale du contenu et de la composition des repas, la prise d’acétate d’abiratérone avec
les repas peut entraîner des degrés d’exposition très variables. Ainsi, Abiratérone Mylan ne doit pas
être pris avec de la nourriture. Abiratérone Mylan doit être pris à jeun en une seule prise quotidienne.
Abiratérone Mylan doit être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucune nourriture ne doit
être consommée pendant au moins une heure suivant la prise du médicament. Les comprimés doivent
être avalés en entier, avec de l’eau (voir rubrique 4.2).
Distribution
Dans le plasma humain, la fixation protéique de la
14
C-abiratérone est de 99,8 %. Le volume de
distribution apparent est d’environ 5 630 L, ce qui suggère une large distribution de l’abiratérone vers
les tissus périphériques.
Biotransformation
Après administration orale de gélules de
14
C-acétate d’abiratérone, l’acétate d’abiratérone est
hydrolysé en abiratérone, elle-même éliminée par plusieurs mécanismes dont la sulfatation,
l’hydroxylation et l’oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité
25
circulante (environ 92 %) se trouve sous forme de métabolites de l’abiratérone. Sur 15 métabolites
détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d’abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone,
représentent chacun environ 43 % de la radioactivité totale.
Élimination
D’après les données recueillies chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne de l’abiratérone
est d’environ 15 heures. Après administration orale de 1 000 mg de
14
C-acétate d’abiratérone, environ
88 % de la dose radioactive est retrouvée dans les selles et environ 5 % dans l’urine. Les principaux
composés présents dans les selles sont l’acétate d’abiratérone et l’abiratérone sous forme inchangée
(respectivement environ 55 % et 22 % de la dose administrée).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’acétate d’abiratérone a été comparée chez des patients atteints
d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable versus des patients contrôles appariés ayant
une fonction rénale normale. L’exposition systémique à l’abiratérone après administration d’une dose
unique de 1 000 mg par voie orale n’a pas augmenté chez les sujets atteints d’insuffisance rénale
terminale sous dialyse. L’administration chez des patients présentant une insuffisance rénale, incluant
une insuffisance rénale sévère ne nécessite pas de réduction de la dose (voir rubrique 4.2). Cependant,
il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et
une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’acétate d’abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints d’insuffisance
hépatique préexistante légère ou modérée (respectivement Classes A et B de Child-Pugh) et chez des
sujets contrôles sains. L’exposition systémique à l’abiratérone après administration d’une dose unique
de 1 000 mg par voie orale a augmenté d’environ 11 % et 260 % respectivement chez les sujets
atteints d’insuffisance hépatique préexistante légère et modérée. La demi-vie moyenne de l’abiratérone
est prolongée jusqu’à environ 18 heures chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et
jusqu’à environ 19 heures chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée.
Dans une autre étude, la pharmacocinétique de l’abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints
d’insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) préexistante (n = 8) et chez 8 sujets
contrôles sains ayant une fonction hépatique normale. L’ASC de l’abiratérone a augmenté d’environ
600 % et la fraction libre de médicament a augmenté d’environ 80 % chez les sujets atteints
d’insuffisance hépatique sévère comparés aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
préexistante légère. L’utilisation d’acétate d’abiratérone doit être évaluée avec précaution chez les
patients atteints d’insuffisance hépatique modérée chez lesquels le bénéfice doit être nettement
supérieur au risque potentiel (voir les rubriques 4.2 et 4.4). L’acétate d’abiratérone ne doit pas être
utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Pour les patients qui développent une hépatotoxicité en cours de traitement, un arrêt du traitement et
une adaptation de la dose peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans toutes les études de toxicité chez l’animal, une baisse significative du taux de testostérone
circulante a été observée. En conséquence, une diminution du poidsdes organes ainsi que des
modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes génitaux, des glandes surrénales,
de l’hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se sont révélées
entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes génitaux et des organes
sensibles aux androgènes sont conformes à la pharmacologie de l’acétate d’abiratérone. Toutes les
modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou résolutives après une période de
récupération de 4 semaines.
26
Dans les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, l’acétate d’abiratérone a réduit la fécondité ;
ceci était complètement réversible en 4 à 16 semaines après l’arrêt de l’acétate d’abiratérone.
Dans une étude de toxicité du développement chez le rat, l’acétate d’abiratérone a affecté la grossesse,
incluant une diminution de la survie et du poids du fœtus. Des effets sur les organes génitaux externes
ont été observés bien que l’acétate d’abiratérone ne soit pas tératogène.
Dans ces études de fertilité et de toxicité du développement réalisées chez le rat, tous les effets ont été
rapportés à l’activité pharmacologique de l’acétate d’abiratérone.
Outre les modifications des organes génitaux observées lors de toutes les études de toxicité chez
l’animal, les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie de sécurité, de
toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de carcinogènicité n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme. Dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2), l’acétate
d’abiratérone n’était pas carcinogène. Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat,
l’acétate d’abiratérone a augmenté l’incidence des néoplasmes des cellules interstitielles au niveau des
testicules. Ce résultat est considéré comme lié à l’action pharmacologique de l’abiratérone et
spécifique au rat. L’acétate d’abiratérone n’était pas carcinogène chez la rate.
Évaluation du risque environnemental
La substance active, l’abiratérone, présente un risque environnemental pour l’environnement
aquatique, notamment pour les poissons.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Croscarmellose sodique (E468)
Laurylsulfate de sodium
Povidone
Cellulose microcristalline (E460)
Lactose monohydraté
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage :
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (E1521)
Talc (E553b)
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
27
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés :
Plaquette en alu-OPA/alu/PVC contenant 56, 60 comprimés
Plaquettes en alu-OPA/alu/PVC prédécoupées unitaires contenant 56 x 1, 60 x 1 comprimés
Plaquette en alu-PVC/PE/PVDC contenant 56, 60 comprimés
Plaquettes en alu-PVC/PE/PVDC prédécoupées unitaires contenant 56 x 1 et 60 x 1 comprimés
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés :
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec absorbeur d’oxygène et bouchon de sécurité-
enfant en polypropylène (PP) contenant 28, 30 comprimés.
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon de sécurité-enfant en polypropylène (PP)
contenant 28, 30 comprimés.
Plaquette en alu-OPA/alu/PVC contenant 28, 30 comprimés
Plaquettes en alu-OPA/alu/PVC prédécoupées unitaires contenant 28 x 1, 30 x 1 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Étant donné son mécanisme d’action, ce médicament peut nuire au développement du fœtus ; ainsi, les
femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne doivent pas le manipuler sans protection, comme par
exemple des gants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ce médicament peut induire un risque pour l’environnement aquatique (voir rubrique 5.3).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1571/001
EU/1/21/1571/002
EU/1/21/1571/003
EU/1/21/1571/004
EU/1/21/1571/005
EU/1/21/1571/006
EU/1/21/1571/007
EU/1/21/1571/008
EU/1/21/1571/009
EU/1/21/1571/010
EU/1/21/1571/011
EU/1/21/1571/012
28
EU/1/21/1571/013
EU/1/21/1571/014
EU/1/21/1571/015
EU/1/21/1571/016
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 août 2021
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
29
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
30
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Remedica Ltd.
Aharnon Street,
Limassol Industrial Estate,
3056 Limassol
Chypre
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
31
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ÉTIQUETAGE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg d’acétate d’abiratérone.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre Abiratérone Mylan au moins deux heures après avoir mangé et ne consommer aucune
nourriture pendant au moins une heure suivant la prise d’Abiratérone Mylan.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne doivent pas manipuler Abiratérone Mylan sans
gants.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
-
34
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1571/001
EU/1/21/1571/002
EU/1/21/1571/003
EU/1/21/1571/004
EU/1/21/1571/005
EU/1/21/1571/006
EU/1/21/1571/007
EU/1/21/1571/008
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Abiratérone Mylan 500 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
35
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
36
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
-
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE UNIDOSE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
-
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE ET FLACON EN PEHD
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 1 000 mg d’acétate d’abiratérone.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre Abiratérone Mylan au moins deux heures après avoir mangé et ne consommer aucune
nourriture pendant au moins une heure suivant la prise d’Abiratérone Mylan.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne doivent pas manipuler Abiratérone Mylan sans
gants.
-
39
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1571/009
EU/1/21/1571/010
EU/1/21/1571/011
EU/1/21/1571/012
EU/1/21/1571/013
EU/1/21/1571/014
EU/1/21/1571/015
EU/1/21/1571/016
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage uniquement :
Abiratérone Mylan 1 000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage uniquement
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
40
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage uniquement
PC
SN
NN
41
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
-
42
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE UNIDOSE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiratérone Mylan 1000 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
-
43
B. NOTICE
44
Notice : Information du patient
Abiratérone Mylan 500 mg, comprimés pelliculés
Abiratérone Mylan 1 000 mg, comprimés pelliculés
acétate d’abiratérone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui n
e serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Abiratérone Mylan et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Abiratérone Mylan
3. Comment prendre Abiratérone Mylan
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Abiratérone Mylan
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Abiratérone Mylan et dans quels cas est-il utilisé
Abiratérone Mylan contient un médicament appelé acétate d’abiratérone. Il est utilisé chez les hommes
adultes pour traiter le cancer de la prostate qui s’est disséminé dans d’autres parties du corps.
Abiratérone Mylan arrête la production de testostérone par votre corps, ce qui peut ralentir la
croissance du cancer de la prostate.
Lorsqu’Abiratérone Mylan est prescrit au stade précoce de la maladie répondant encore à un
traitement hormonal, il est utilisé en association à un traitement qui diminue le taux de testostérone
(suppression androgénique).
Lors de votre traitement par ce médicament, votre médecin vous prescrira également un autre
médicament appelé prednisone ou prednisolone. Cela permettra de réduire vos risques de développer
une pression artérielle élevée, d’accumuler une quantité excessive d’eau dans votre corps (rétention
hydrique), ou de présenter des taux réduits d’un composant chimique appelé potassium dans votre
sang.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Abiratérone Mylan
Ne prenez jamais Abiratérone Mylan :
- si vous êtes allergique à l’acétate d’abiratérone ou à l’un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous êtes une femme, surtout si vous êtes enceinte. Abiratérone Mylan ne doit être utilisé que
chez les patients de sexe masculin.
- si vous avez une lésion sévère du foie.
- en association avec du radium (Ra-223) (utilisé pour traiter le cancer de la prostate).
Ne prenez pas ce médicament si l’un des cas ci-dessus vous concerne. En cas de doute, parlez-en à
votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
45
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament :
- si vous avez des troubles du foie
- si on vous a dit que vous aviez une pression artérielle élevée ou une insuffisance cardiaque ou
un faible taux sanguin de potassium (un faible taux sanguin de potassium peut augmenter le
risque de troubles du rythme cardiaque)
- si vous avez eu d’autres problèmes cardiaques ou vasculaires
- si vous avez un rythme cardiaque rapide ou irrégulier
- si vous êtes essoufflé
- si vous avez pris du poids rapidement
- si vous avez un gonflement des pieds, des chevilles ou des jambes
- si vous avez pris comme traitement du cancer de la prostate, un médicament appelé
kétoconazole
- au sujet de la nécessité de prendre ce médicament avec de la prednisone ou de la prednisolone
- au sujet des effets possibles sur vos os
- si vous avez une glycémie (taux de sucre dans le sang) élevée
Informez votre médecin si on vous a dit que vous aviez une maladie cardiaque ou vasculaire, y
compris des troubles du rythme cardiaque (arythmie), ou si vous recevez des médicaments pour traiter
ces maladies.
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau ou des yeux, des urines plus
foncées, des nausées ou des vomissements sévères, car il pourrait s’agir de signes ou symptômes
révélateurs de problèmes hépatiques. Une défaillance des fonctions du foie (appelée insuffisance
hépatique aigüe), pouvant être fatale, peut survenir dans de rares cas.
Une diminution des globules rouges, une diminution du désir sexuel (libido), une faiblesse musculaire
et/ou des douleurs musculaires peuvent apparaître.
Abiratérone Mylan ne doit pas être administré en association avec du radium (Ra-223) en raison d’une
possible augmentation du risque de fractures ou décès.
Si vous prévoyez d’utiliser du radium (Ra-223) après un traitement avec Abiratérone Mylan et
prednisone/prednisolone, vous devez attendre 5 jours avant de commencer le traitement avec du
radium (Ra-223).
Si vous n’êtes pas sûr que l’un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre ce médicament.
Surveillance des paramètres sanguins
Abiratérone Mylan peut affecter votre foie, bien qu’il soit possible que vous ne présentiez pas de
symptômes. Lors de votre traitement par ce médicament, votre médecin contrôlera périodiquement
votre bilan sanguin afin de rechercher tout effet sur votre foie.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents. Si Abiratérone Mylan est
accidentellement ingéré par un enfant ou un adolescent, allez immédiatement à l’hôpital et prenez la
notice avec vous pour la montrer au médecin urgentiste.
Autres médicaments et Abiratérone Mylan
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci est important parce qu’Abiratérone Mylan peut augmenter les effets d’un
certain nombre de médicaments, incluant les médicaments pour le cœur, les tranquillisants, certains
médicaments contre le diabète, les médicaments à base de plantes (par exemple le millepertuis) et
autres. Votre médecin peut vouloir changer la dose de ces médicaments. De plus, certains
46
médicaments peuvent augmenter ou diminuer les effets d’Abiratérone Mylan. Ceci peut entraîner des
effets indésirables ou faire qu’Abiratérone Mylan ne marche pas aussi bien qu’il le devrait.
Le traitement par suppression androgénique peut augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments :
- utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (par exemple quinidine, procainamide,
amiodarone et sotalol) ;
- connus pour augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque [par exemple la méthadone
(utilisée comme antidouleur et lors de cures de désintoxication d’une addiction aux opiacés), la
moxifloxacine (un antibiotique), les antipsychotiques (utilisés pour les maladies mentales
graves)].
Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Abiratérone Mylan avec des aliments
- Ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubrique 3 : « Comment prendre
Abiratérone Mylan »).
- La prise d’Abiratérone Mylan avec de la nourriture peut provoquer des effets indésirables.
Grossesse et allaitement
Abiratérone Mylan ne doit pas être utilisé chez la femme.
- Ce médicament peut causer des malformations chez l’enfant à naître s’il est pris par des
femmes enceintes.
- Les femmes enceintes ou susceptibles de l’être doivent porter des gants si elles doivent
toucher ou manipuler Abiratérone Mylan.
- Si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de tomber enceinte, utilisez
un préservatif et une autre méthode de contraception efficace.
- Si vous avez des relations sexuelles avec une femme enceinte, utilisez un préservatif pour
protéger l’enfant à naître.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre capacité à conduire un véhicule et à
utiliser certains outils ou machines.
Abiratérone Mylan contient du lactose et du sodium
- Ce médicament contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d’une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Abiratérone Mylan
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien en prendre
La dose recommandée est de 1 000 mg (deux comprimés de 500 mg ou un comprimé de 1 000 mg)
une fois par jour.
Prise du médicament
- Prenez ce médicament par la bouche.
- Ne prenez pas Abiratérone Mylan avec de la nourriture. La prise d’Abiratérone Mylan
avec de la nourriture pourrait entraîner une absorption plus importante que nécessaire du
médicament par l’organisme et favoriser l’apparition d’effets indésirables.
47
- Prenez les comprimés d’Abiratérone Mylan à jeun en une seule prise quotidienne.
Abiratérone Mylan doit être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucune
nourriture ne doit être consommée pendant au moins une heure après la prise
d’Abiratérone Mylan (voir rubrique 2 : « Abiratérone Mylan avec des aliments »).
- Avalez les comprimés avec de l’eau.
- Pour 500 mg : Ne cassez pas les comprimés.
- Pour 1 000 mg : Les comprimés peuvent être divisés pour faciliter la prise du comprimé.
- Abiratérone Mylan est pris avec un médicament appelé prednisone ou prednisolone. Prendre la
prednisone ou la prednisolone en suivant exactement les indications de votre médecin.
- Vous devez prendre la prednisone ou la prednisolone tous les jours pendant votre traitement par
Abiratérone Mylan.
- La dose de prednisone ou de prednisolone que vous prenez peut devoir être modifiée en cas de
survenue d’une urgence médicale. Votre médecin vous préviendra si vous devez changer la dose
de prednisone ou de prednisolone que vous prenez. N’arrêtez pas de prendre la prednisone ou la
prednisolone à moins que votre médecin ne vous le demande.
Votre médecin peut également vous prescrire d’autres médicaments pendant votre traitement par
Abiratérone Mylan et la prednisone ou la prednisolone.
Si vous avez pris plus d’Abiratérone Mylan que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus que vous n’auriez dû, prévenez immédiatement votre médecin ou allez
immédiatement à l’hôpital.
Si vous oubliez de prendre Abiratérone Mylan
- Si vous oubliez de prendre Abiratérone Mylan ou la prednisone ou la prednisolone, prenez votre
dose habituelle le jour suivant.
- Si vous oubliez de prendre Abiratérone Mylan ou la prednisone ou la prednisolone durant plus
d’un jour, contactez votre médecin sans délai.
Si vous arrêtez de prendre Abiratérone Mylan
N’arrêtez pas de prendre Abiratérone Mylan ou la prednisone ou la prednisolone, à moins que votre
médecin ne vous l’ait dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Abiratérone Mylan et consultez immédiatement votre médecin si vous
ressentez l’un des effets suivants :
- Faiblesse musculaire, contractions musculaires ou forts battements du cœur (palpitations). Ces
derniers peuvent être le signe d’un faible taux de potassium dans votre sang.
Les autres effets indésirables incluent :
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :
Rétention d’eau dans vos jambes ou vos pieds, faible taux sanguin de potassium, augmentation des
résultats des tests de la fonction hépatique, pression artérielle élevée, infection des voies urinaires,
diarrhée.
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
Taux élevés de graisses dans votre sang, douleur thoracique, rythme cardiaque irrégulier (fibrillation
auriculaire), insuffisance cardiaque, rythme cardiaque rapide, infections sévères appelées sepsis,
fractures osseuses, indigestion, sang dans les urines, éruption cutanée.
48
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
Troubles des glandes surrénales (en lien avec un déséquilibre des quantités en sel et en eau), rythme
cardiaque anormal (arythmie), faiblesse musculaire et/ou douleur musculaire.
Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
Irritation du poumon (également appelée alvéolite allergique).
Défaillance des fonctions du foie (également appelée insuffisance hépatique aigüe).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Crise cardiaque, modifications de l’ECG - électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT), et
réactions allergiques sévères avec difficulté à avaler ou à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de
la langue ou de la gorge, ou éruption cutanée avec démangeaisons.
Une perte osseuse peut apparaître chez les hommes traités pour le cancer de la prostate. L’abiratérone
en association avec la prednisone ou la prednisolone peut augmenter la perte osseuse.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui n
e serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Abiratérone Mylan
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette et le
flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Abiratérone Mylan
La substance active est l’acétate d’abiratérone. Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg ou
1 000 mg d’acétate d’abiratérone.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : croscarmellose sodique (E468), laurylsulfate de sodium, povidone, cellulose
microcristalline (E460), lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre (E551) et stéarate de
magnésium (E470b).
Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521) et talc (E553b). De
plus, les comprimés de 500 mg contiennent de l’oxyde de fer rouge (E172) et de l’oxyde de fer noir
(E172).
Voir la rubrique 2, « Abiratérone Mylan contient du lactose et du sodium ».
49
Comment se présente Abiratérone Mylan et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Abiratérone Mylan 500 mg (comprimés) sont marron, de forme ovale
(19 mm de long x 10 mm de large), avec la mention « 500 » gravée sur une face, et sont disponibles en
plaquettes contenant 56, 60 comprimés et en plaquettes prédécoupées unitaires contenant 56 x 1,
60 x 1 comprimés.
Les comprimés pelliculés d’Abiratérone Mylan 1 000 mg (comprimés) sont blancs à blanc cassé, de
forme ovale (23 mm de long x 11 mm de large), avec une face comportant une barre de sécabilité et
une autre face lisse. Ils sont disponibles en flacons contenant 28 ou 30 comprimés, en plaquettes
contenant 28 ou 30 comprimés et en plaquettes prédécoupées unitaires contenant 28 x 1 ou
30 x 1 comprimés. Le flacon contient également un absorbeur d’oxygène. N’avalez pas l’absorbeur
d’oxygène, cela pourrait être dangereux pour votre santé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande.
F
abricant
Remedica Ltd.,
Aharnon Street,
Limassol Industrial Estate,
3056 Limassol,
Chypre
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Viatris UAB
Tél: +370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ.s.r.o.
Tel: +420 222 004 400
Magyarország
Viatris HealthcareKft
Tél.: +36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Malte
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tél: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tél: +49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tél: +31 (0)20 426 3300
50
Eesti
Viatris OÜ
Tél: + 372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ: +30 2100 100 002
Österreich
Viatris Austria GmbH
Tél: +43 1 86390
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.
Tél: + 34 900 102 712
Polska
Viatris Healthcare Sp. z. o.o.
Tél.: + 48 22 546 64 00
France
Viatris Santé
Tél : +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tél: + 351 214 127 200
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tél: +385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tél: +40 372 579 000
Irlande
Viatris Limited
Tél: +353 1 8711600
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tél: + 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tél: +421 2 32 199 100
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tél: + 39 02 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tél.: +358 20 720 9555
Κύπρος
CPO Pharmaceuticals Limited
Τηλ: +357 2220 7700
Sverige
Viatris AB
Tél: + 46 (0)8 630 19 00
Latvija
Viatris SIA
Tel: +371 676 055 80
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Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.