1
ANNEXE I
RESUME
DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate).
Excipients à effet notoire:
Chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d’huile de ricin hydrogénée.
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate).
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 12 mg de lactose et 13,2 mg d’huile de ricin hydrogénée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
De couleur rose, ronds, biconvexes, gravés «75» sur une face et «1171» sur l'autre face.
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
De couleur rose, oblongs, gravés «300» sur une face et «1332» sur l’autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention secondaire des événements athérothrombotiques
Le clopidogrel est indiqué :
• chez les patients adultes souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins
de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins
de 6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
• chez les patients adultes souffrant d’un syndrome coronaire aigu :
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec
pose de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS chez les
patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
3
Chez les patients présentant un accident ischémique transitoire (AIT) de risque modéré à élevé ou un
accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique mineur
Le clopidogrel, en association à l’AAS, est indiqué chez :
• Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD21 ≥ 4) ou un AVC
ischémique mineur (NIHSS2 ≤ 3), dans les 24 heures suivant l’AIT ou l’AVC ischémique.
Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de
risque d’événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui
présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l’AAS, dans
la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l’AVC.
Pour
plus d’information voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Chez l'adulte et chez le sujet âgé
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
1 comprimé de clopidogrel à 300 mg destiné à être utilisé comme dose de charge.
Che
z les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :
• Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de
charge unique de 300 mg ou 600 mg. Une dose de charge de 600 mg peut être envisagée
chez les patients âgés de moins de 75 ans lorsqu'une intervention coronarienne percutanée
est prévue (voir rubrique 4.4). Le traitement par le clopidogrel doit ensuite être poursuivi
par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide
acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus
élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est
recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j. La durée optimale du
traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique supportent son
utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir
rubrique 5.1).
Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit être
initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi
par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez les patients traités
médicalement de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.
L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et
poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au-delà de 4
semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).Patients adultes présentant un AIT de
risque modéré à élevé ou un AVC ischémique mineur :
Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD2
1
≥ 4) ou un AVC
ischémique mineur (NIHSS
2
≤ 3) doivent recevoir une dose de charge de clopidogrel de 300 mg,
suivie de 75 mg de clopidogrel une fois par jours en association à l’ASS (à la dose quotidienne de 75 à
100 mg). Le traitement par clopidogrel et AAS doit être initié dans les 24 heures suivant l’événement,
être poursuivi pendant 21 jours puis être suivi d’une antiagrégation plaquettaire seule.
1
Âge, pression artérielle, caractéristiques cliniques et durée de l’AIT, diagnostic du diabète
2
Échelle d’évaluation de l’accident vasculaire cérébral de l’institut de santé américain
4
Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise
quotidienne de 75 mg. L’AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le
clopidogrel, dès l’initiation du traitement (voir rubrique 5.1).
En c
as d’oubli d’une prise :
• si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise : le patient doit
prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.
• si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu : le patient doit prendre la dose
suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.
Popul
ation pédiatrique
Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité (voir
rubrique 5.1).
Che
z l’insuffisant rénal
L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir
rubrique 4.4).
Che
z l’insuffisant hépatique
L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
• Hype
rsensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à
la rubrique 6.1.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie
intracrânienne.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule
Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des
signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une
intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine,
anti GPIIb-IIIa ou Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2
ou par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec des inducteurs puissants du
CYP2C19, ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir
rubrique 4.5). En raison du risque accru d'hémorragie, la trithérapie antiplaquettaire (clopidogrel +
AAS + dipyridamole) pour la prévention secondaire de l'AVC n'est pas recommandée chez les patients
présentant un AVC ischémique aigu non cardioembolique ou un AIT (voir rubriques 4.5. et 4.8.). Une
recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée
notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou
chirurgie. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas
recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
Dan
s le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est
temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant
l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le
5
clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament.
Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).
Les mal
ades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec
l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas
de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
L'
utilisation du clopidogrel 600 mg en dose de charge n'est pas recommandée chez les patients
présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST âgés de ≥75 ans en raison d'un
risque hémorragique accru dans cette population.
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation
de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une
thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques,
des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d’évolution potentiellement
fatale qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de
confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement,
une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilie
acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit
être arrêté.
Accident vasculaire cérébral ischémique récent
Initiation du traitement
• A la phase aigüe d’un AVC ischémique mineur ou d’un AIT à risque modéré à élevé, une
double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel et AAS) doit être débutée au plus tard 24
heures suivant l’évènement
• Il n’existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risque d’une double antiagrégation
plaquettaire courte chez les patients aux antécédents d’hémorragie intracrânienne (non
traumatique) présentant un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé.
• Dans l’AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogrel doit être débutée
seulement après les 7 premiers jours suivant l’évènement
Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4)
En l’absence de données, le recours à une double antiagrégation plaquettaire n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.1).
AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pour les patients avec une chirurgie
indiquée ou programmée
Il n’existe pas de données permettant de soutenir l’utilisation d’une double antiagrégation
plaquettaire chez les patients pour lesquels un traitement par endartériectomie carotidienne ou
thrombectomie intravasculaire est indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est
programmée ou éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation plaquettaire
n’est pas recommandée dans ces situations.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel
administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et
a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Le cl
opidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
6
mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).
L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d’entraîner une
augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de
saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2C8
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un
médicament substrat du CYP2C8.
Réactions croisées entre thiénopyridines
Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez
les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine,
prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères
à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une
thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de
réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre
réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes
d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant
une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance
hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé
avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).
Excipients
Clopidogrel Zentiva contient du lactose. : les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques
ou une diarrhée.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments associés à un risque de saignement
Il existe un risque accru de saignement en raison de l'effet additif potentiel. L'administration
concomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit être réalisée avec prudence.
Anticoagulants oraux
L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces
associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que
l’administration de 75 mg/jr de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la
warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison
de leurs effets indépendants sur l’hémostase.
Anti GPIIb-IIIa
Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (voir
rubrique 4.4).
7
Acide acétylsalicylique (AAS)
L’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par
l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS sur l'agrégation plaquettaire induite
par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant
une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par
le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible,
conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée
de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel
et l’AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).
Héparine
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la
posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée.
L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au
clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible,
conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée
de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).
Thrombolytiques
La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de
la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La
fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de
l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8).
AINS
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de
clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant,
en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement
établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par
conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence
(voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement,
l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
Interactions avec d'autres médicaments
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
du métabolite actif du clopidogrel.
La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de
métabolite actif du clopidogrel et une inhibition de l’activité des plaquettes, ce qui pourrait en
particulier potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs
puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 :
oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole,
ticlopidine, carbamazépine et éfavirenz.
8
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel,
soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et
de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39%
(à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec
l’ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique
(PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont
été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association
d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le
pantoprazole ou le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de
14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour.
L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%,
respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.
Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les
antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée
Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies antirétrovirales boostées (TAR) présentent
un risque élevé d'événements vasculaires.
Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le
VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces
résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une
désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de
clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR
boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration
concomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association
avec les thérapies antirétrovirales boostées n’est pas recommandée.
Autres médicaments
Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés
simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors
de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments
à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification
sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'oestrogènes.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du
clopidogrel.
Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui
sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
Substrats du CYP2C8
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des volontaires sains.
Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est due à l'inhibition
du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d'augmentation des
concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de médicaments
9
principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel)
doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude
d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant
une maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études
cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques,
bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens,
antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable
d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.
Co
mme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes
opioïdes peut retarder et réduire l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un
ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisager l’utilisation
d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome
coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.
Ros
uvastatine
Il a été démontré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine chez les patients à savoir
une multiplication par 2 de l’aire sous la courbe (ASC) et par 1,3 de la concentration maximale (C
max
)
après l’administration d’une dose de 300 mg de clopidogrel, et une multiplication par 1,4 de l’ASC
sans effet sur la C
max
, après une administration répétée d’une dose de 75 mg de clopidogrel.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Gro
ssesse
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la
grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la
grossesse.
Les é
tudes chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3).
Allait
ement
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par
Clopidogrel Zentiva.
Fe
rtilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fertilité avec le clopidogrel.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le cl
opidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
10
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études
cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l’étude CAPRIE,
la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS
325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan
clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et
ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets
indésirables ont été spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études
cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois
de traitement.
Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de
saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et
pour l’AAS.
Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association
clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté
leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au
cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour
le groupe placebo +AAS.
Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel
+ AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les
2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques
initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.
Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales
était faible et similaire dans les 2 groupes.
Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS
par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient
essentiellement d’origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS
versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement d’origine gastro-intestinale (3,5% vs
1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le
groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n’y a eu aucune différence
statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le
groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC
hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).
Dans TARDIS, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique récent et recevant un
traitement antiplaquettaire intensif à base de trois médicaments (AAS + clopidogrel + dipyridamole)
présentaient plus d'hémorragies et des hémorragies plus graves par rapport au clopidogrel seul ou à
l'AAS et au dipyridamole combinés (OR commun ajusté 2,54, IC 95 % 2,05-3,16, p<0,0001).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont
présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :
fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour
chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
11
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare, fréquence
indéterminée*
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Thrombocytopénie,
leucopénie,
éosinophilie
Neutropénie,
y compris
neutropénie
sévère
Purpura thrombopénique
thrombotique (PTT) (voir
rubrique 4.4), aplasie
médullaire, pancytopénie,
agranulocytose,
thrombocytopénie sévère,
hémophilie A acquise,
granulocytopénie, anémie
Affections cardiaques
Syndrome de Kounis
(Angine vasospastique
d’origine allergique /
Infarctus du myocarde
d’origine allergique) dans
le contexte d’une réaction
d’hypersensibilité due au
clopidogrel*
Affections du
système immunitaire
Maladie sérique,
réactions
anaphylactoïdes,
r
éactions allergiques
croisées entre
thiénopyridines (telles
que ticlopidine,
prasugrel) (voir rubrique
4.4)
*, syndrome
hypoglycémique auto-
immun, pouvant conduire
à des hypoglycémies
sévères, particulièrement
chez les patients avec un
sous-type HLA DRA4
(plus fréquent chez la
population japonaise)*
Affections
psychiatriques
Hallucinations, confusion
Affections du
système nerveux
Hémorragie
intracrânienne
(quelques cas dont
l’issue a été fatale
ont été rapportés),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement
Troubles du goût,
agueusie
Affections oculaires
Saignement
oculaire
(conjonctival,
intra-oculaire,
rétinien)
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Vertige
Affections
vasculaires
Hématome
Hémorragie grave,
hémorragie d’une plaie
opératoire, vascularite,
hypotension
12
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare, fréquence
indéterminée*
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Epistaxis
Saignement des voies
respiratoires (hémoptysie,
hémorragie pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie
interstitielle,
pneumopathie à
éosinophiles
Affections gastro-
intestinales
Hémorragie
gastro-
intestinale,
diarrhée,
douleur
abdominale,
dyspepsie
Ulcère gastrique et
ulcère duodénal,
gastrite,
vomissement,
nausée,
constipation,
flatulence
Hémorragie
rétro-
péritonéale
Hémorragie gastro-
intestinale et rétro-
péritonéale à issue fatale,
pancréatite, colite (dont
colite ulcéreuse et colite
lymphocytaire), stomatite
Affections hépato-
biliaires
Insuffisance hépatique
aiguë, hépatite, anomalie
des tests de la fonction
hépatique
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Contusion
Rash, prurit,
saignement cutané
(purpura)
Eruption bulleuse
(syndrome de Lyell,
Syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème polymorphe),
pustulose exanthématique
aiguë généralisée
(PEAG), angioedème,
Syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteuse,
syndrome de DRESS
(rash cutané avec
éosinophilie et
symptômes systémiques),
rash érythémateux,
exfoliation cutanée,
urticaire, eczéma, lichen
plan,
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Gynécomastie
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Saignement musculo-
articulaire (hémarthrose),
arthrite, arthralgie,
myalgie
Affections du rein et
des voies urinaires
Hématurie
Glomérulonéphrite,
élévation de la
créatininémie
Troubles généraux et
anomalies liées à
l’administration
Saignement
au point
d’injection
Fièvre
13
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare, fréquence
indéterminée*
Investigations
(examens
biologiques)
Allongement du
temps de
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes
* Information relative au clopidogrel avec fréquence « indéterminée ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Le
surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications
hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
Il
n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide
d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets
du clopidogrel.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Cl
asse pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine,
code ATC: B01AC-04.
Mécanisme d'action
Le
clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation
plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit
synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel
inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire
P2Y
12
, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation
plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié
pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire
normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire
provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de
l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont
polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition
plaquettaire adaptée.
Effets pharmacodynamiques
L'
administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation
plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1
er
jour de traitement; cette inhibition augmente
progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3
ème
et le 7
ème
jour. A l'état d'équilibre, la
14
dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%.
L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs
initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité clinique
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 7 études menées en double-
aveugle chez plus de 100 000 patients : l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les
études CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT et ACTIVE-A qui ont comparé le
clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres
traitements conventionnels.
• Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie
oblitérante des membres inférieurs établie
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est
manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral
ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs
(AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement :
clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à
3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de
l’AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents
ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral
ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter,
939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe
sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par
rapport à l’AAS, d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant
2 ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère
secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus
important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un
antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non
significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral
(RRR=7,3% ; IC : -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec
comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement
inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC : -22,5 à 11,7
[p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez
les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer
l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la
réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
Syndrome coronaire aigu
L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du
segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures
suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les
patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des
enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite
supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de
300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en
15
association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards. Les patients ont été
traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon
concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90%
des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été
significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès
cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582
(9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo,
correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en
faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon
conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent
et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements
cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC :
8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7), 6% (IC : -33,5-34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2)
durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi,
au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas
augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).
L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement
thrombolytique (RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-
28,3%).
Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV,
IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité
par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une
réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le
clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des
infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le
groupe placebo]. Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor
instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que
angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une
revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En
particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de
l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une
réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le
critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction
significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM,
accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel
dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-
groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée
cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM,
anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée
indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).
Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du
clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo :
CLARITY et COMMIT.
L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec
sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les
patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo
(n=1 739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à
16
162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant
30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant
l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de
l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu
de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8
ème
jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des
femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des
fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une
héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
et 63% des statines.
Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté
un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une
réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47%; p<0,001), essentiellement due
à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était
homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de
l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une
suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG
(sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients
ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS
(162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation
étaient les décès de toutes causes et la 1
ère
survenue d’un évènement du critère combiné associant
récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude 27,8% des
patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou
plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
Le c
lopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le
risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès
de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement.
Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement
fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.
Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y
12
dans le Syndrome Coronaire Aigu
Le changement de traitement (switch) à partir d’un plus puissant inhibiteur des récepteurs P2Y
12
vers
le clopidogrel en association à l’aspirine, après la phase aigüe d’un Syndrome Coronaire Aigu (SCA) a
été évalué dans deux études randomisées - TOPIC et TROPICAL-ACS. Il s’agit de deux études
indépendantes réalisées par un tiers et portant sur des évènements cliniques.
Le b
énéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y
12
, ticagrelor et prasugrel, dans
leurs études pivotales est lié à une réduction significative des récidives d’évènements ischémiques
(incluant la Thrombose de Stent (TS) aigüe et sub-aigüe, l’Infarctus du Myocarde (IDM) et la
revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant au cours de la première
année, une réduction plus importante de la récidive ischémique post SCA a été observée dans les
premiers jours suivants l’initiation du traitement. En revanche, des analyses post-hoc ont démontré une
augmentation statistiquement significative du risque de saignement avec les plus puissants inhibiteurs
des P2Y
12
, survenant principalement durant la phase d’entretien, au-delà du premier mois après un
SCA. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter les évènements
hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus des patients avec SCA nécessitant une
Intervention Coronarienne Percutanée (ICP).
Les patients sous traitement par aspirine associée à un plus puissant inhibiteur des P2Y
12
et ne
présentant pas d’effets indésirables à un mois, changeaient de traitement pour une association fixe de
17
clopidogrel plus aspirine (désescalade de la double antiagrégation-plaquettaire (DAPT)) ou
continuaient le même traitement (DAPT inchangée).
Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST
(STEMI), ou sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT
Désescalade (n=322) ; DAPT inchangée (n=323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT
désescalade et 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendant un an. La
durée médiane de suivi pour les deux groupes était de 359 jours. Les caractéristiques de la cohorte
étudiée étaient similaires dans les deux groupes.
Le critère composite principal, comportant les décès cardiovasculaires, accidents vasculaires
cérébraux, revascularisation en urgence, saignements avec un score hémorragique BARC (Bleeding
Academic Research Consortium) ≥2, a été mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est
survenu chez 43 patients (13,4%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients (26,3%) dans
le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Cette différence statistiquement significative était
principalement soutenue par des évènements hémorragiques moins fréquents, sans différence constatée
dans les événements ischémiques (p=0,36), alors que les saignements avec un score BARC ≥2 sont
apparus moins fréquemment dans le groupe DAPT désescalade (4,0%) contre (14,9%) dans le groupe
DAPT inchangée (p<0,01). Les événements hémorragiques définis comme tous types de saignements
BARC sont survenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 76 patients
(23,5%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0.01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for
Acute Coronary Syndromes)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec des biomarqueurs de SCA positifs après
une ICP réussie. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-14)
(n=1306), soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-7) puis une désescalade vers le clopidogrel 75mg/j
(Jours 8-14) (n=1304) en association avec l’aspirine (<100mg/j). Au jour 14, un test de fonction
plaquettaire était effectué. Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur traitement
pendant 11,5 mois.
Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute Réactivité Plaquettaire (HRP). Si ce test
montrait un HRP≥46 unités, les patients étaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10mg/j pour 11,5
mois ; si ce test montrait un HRP<46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sous clopidogrel
75mg/j pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescalade guidée par le test de fonction
plaquettaire comportait des patients sous prasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les patients
poursuivaient leur traitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.
Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux et saignements avec un score BARC≥2 à 12 mois) a été atteint, montrant une
non-infériorité – Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de la désescalade guidée et 118
patients (9%) dans le groupe contrôle (p non-infériorité = 0,0004) ont présenté un évènement. La
désescalade guidée n’a pas conduit à une augmentation du risque combiné d’évènements ischémiques
(2,5% dans le groupe désescalade vs 3,2% dans le groupe contrôle ; p non-infériorité = 0,0115), ni sur
le principal critère secondaire comportant les saignements avec un score BARC≥2 ((5%) dans le
groupe désescalade contre 6% dans le groupe contrôle (p=0,23)). L’incidence cumulée de tous les
évènements hémorragique (score BARC de 1 à 5) était de 9% (114 évènements) dans le groupe de
désescalade guidée versus 11% (137 évènements) dans le groupe contrôle (p=0,14).
Double antiagrégation plaquettaire (DAPT) dans l’AVC ischémique mineur aigu ou l’AIT de risque
modéré à élevé
La DAPT associant le clopidogrel à l’AAS comme traitement de prévention des accidents vasculaires
cérébraux après un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé a été évaluée
dans deux études randomisées sponsorisées par l’investigateur (investigator-sponsored studies, ISS) –
CHANCE et POINT – avec des résultats cliniques d’efficacité et de sécurité.
18
CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus 5
170 patients chinois présentant un AIT aigu (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur aigu (NIHSS ≤ 3).
Les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS en ouvert le Jour 1 (à une dose allant de 75 à 300 mg,
à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe clopidogrel + AAS ont
reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg de clopidogrel
par jour les Jours 2 à 90, et de l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 21. Les patients
randomisés dans le groupe AAS ont reçu une version placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90 et de
l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 90.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survenue de tout nouvel événement d’AVC
(ischémique et hémorragique) au cours des 90 premiers jours après l’AVC ischémique mineur aigu ou
l’AIT à haut risque. Un nouvel événement est survenu chez 212 patients (8,2 %) du groupe clopidogrel
+ AAS comparé à 303 patients (11,7 %) du groupe AAS (risque relatif [RR], 0,68 ; intervalle de
confiance [IC] à 95 %, 0,57 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC ischémique est survenu chez 204 patients
(7,9 %) du groupe clopidogrel + AAS par rapport à 295 patients (11,4 %) du groupe AAS (RR, 0,67 ;
IC à 95 %, 0,56 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC hémorragique est survenu chez 8 patients dans chacun
des deux groupes de l’étude (0,3 % de chaque groupe). Une hémorragie modérée ou sévère est
survenue chez 7 patients (0,3 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et chez 8 patients (0,3 %) du
groupe AAS (P = 0,73). Le taux d’événements hémorragiques toutes causes confondues était de 2,3 %
dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport à 1,6 % dans le groupe AAS (RR, 1,41 ; IC à 95 %, 0,95
à 2,10 ; P = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus 4
881 patients internationaux présentant un AIT aigu (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur (NIHSS ≤
3). Tous les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS en ouvert les Jours 1 à 90 (à une dose allant
de 50 à 325 mg, à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe
clopidogrel ont reçu une dose de charge de 600 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75
mg de clopidogrel par jour les Jours 2 à 90. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu
un placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était un critère composite regroupant les événements
ischémiques majeurs (AVC ischémique, IDM ou décès dû à un événement vasculaire ischémique) au
Jour 90. Ces événements sont survenus chez 121 patients (5,0 %) recevant du clopidogrel associé à
l’AAS, par rapport à 160 patients (6,5 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 0,75 ; IC à 95 %, 0,59
à 0,95 ; P = 0,02). Le critère d’évaluation secondaire d’AVC ischémique est survenu chez 112 patients
(4,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS, par rapport à 155 patients (6,3 %) recevant l’AAS en
monothérapie (RR, 0,72 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,92 ; P = 0,01). Le critère d’évaluation principal de
tolérance concernant les hémorragies majeures est survenu chez 23 des 2 432 patients (0,9 %) recevant
du clopidogrel associé à l’AAS et chez 10 des 2 449 patients (0,4 %) recevant l’AAS en monothérapie
(RR, 2,32 ; IC à 95 % : 1,10 à 4,87 ; P = 0,02). Une hémorragie mineure est survenue chez 40 patients
(1,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez 13 patients (0,5 %) recevant l’AAS en
monothérapie (RR, 3,12 ; IC à 95 % : 1,67 à 5,83 ; P < 0,001).
Analyse de l’évolution dans le temps des études CHANCE et POINT
Aucun bénéfice en matière d’efficacité n’a été associé à la poursuite de la DAPT au-delà de 21 jours.
Une répartition au cours du temps des événements ischémiques majeurs et des hémorragies majeures
selon le traitement affecté a été réalisée pour analyser l’impact du traitement par DAPT à court terme.
19
Tableau 1 – Répartition dans le temps des événements ischémiques majeurs et des
hémorragies majeures selon le traitement dans les études CHANCE et POINT
Nbre d’événements
Résultats dans les
études
CHANCE et
POINT
Traitement
affecté
Total
1
ère
semaine
2
e
semaine
3
e
semaine
Événements
ischémiques
majeurs
ASA (n=5,035)
458
330
36
21
CLP+ASA(n=5,016)
328
217
30
14
Difference
130
113
6
7
Hémorragie
majeure
ASA (n=5,035)
18
4
2
1
CLP+ASA(n=5,016)
30
10
4
2
Difference
-12
-6
-2
-1
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global
ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins
un facteur de risque d’événements vasculaires. Selon les critères d’inclusion, les médecins ont inclus
des patients dans l’étude ACTIVE-W s’ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK),
tels que la warfarine. Les patients étaient inclus dans l’étude ACTIVE-A s’ils n’étaient pas candidats à
un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à
un traitement par AVK.
L’étude ACTIVE-W a démontré qu’un traitement par AVK est plus efficace que l’association
clopidogrel +AAS.
L’étude ACTIVE-A (n=7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo qui a comparé l’association de clopidogrel 75 mg/jour et d’AAS (n=3772) à
l’association placebo et AAS (n=3782). La posologie recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg par
jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu’à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c’est-à-dire
soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et
avaient au moins un des facteurs de risque suivants : âge ≥ 75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ans
associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent
d’IDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ;
antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire (AIT) ou d’embolie systémique en dehors du
SNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45% ; maladie vasculaire périphérique
documentée. Le score de CHADS
2
moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).
Les principaux critères d’exclusion étaient : ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers
mois ; antécédent d’hémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x
10
9
/l) ; nécessité d’un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intolérance à l’une
des deux substances.
73% des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient être traités par AVK selon l’évaluation
du médecin, en raison d’une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l’INR
(international normalised ratio), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou
d’un risque particulier de saignement ; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la
réticence du patient à suivre un traitement par AVK.
20
41,8% des patients étaient des femmes. L’âge moyen était 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans
ou plus. 23,0% des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants,
54,6% par des IEC et 25,4% par des statines.
832 pat
ients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal d’efficacité (AVC, IDM,
embolie systémique en dehors du SNC ou décès d’origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel +
AAS versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif
de 11,1% ; IC95% : 2,4-19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalement due à une diminution
importante du nombre d’AVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un
AVC versus 408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif
de 28,4% ; IC95% : 16,8%-38,3% ; p=0,00001).
Popul
ation pédiatrique
Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-
nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses
consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez
les nouveau-nés uniquement.
La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre un pourcentage moyen d’inhibition de 49,3 % (agrégation
plaquettaire induite par l’ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités
par 75 mg par jour de Clopidogrel Zentiva.
Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée
chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par
anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg
(n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu’à la
deuxième étape chirurgicale.
La durée moyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du
médicament à l’étude était de 20 jours.
Environ 88 % des patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à
23 mg/kg/jour).
Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée sur le critère
d’évaluation composite associant décès, thrombose de l’anastomose ou intervention attribuable à une
maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit
respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir
rubrique 4.2).
Le saignement a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel
et placebo).
Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n’a été observée entre les deux
groupes.
Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l’anastomose était toujours
en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu’à 18 mois.
Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n’a été observé pendant le suivi à long terme de cette
étude.
Les é
tudes CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de
clopidogrel.
Une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte, a montré que la solution reconstituée de
clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la
base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.
21
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses
répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel
inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont
obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données d'élimination urinaire des
métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux
protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux
protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.
In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première
par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif
(correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450.
Le clopidogrel est d’abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième
étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un
dérivé thiol du clopidogrel. . Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des
contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le
métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs
plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
La C
max
du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de
clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La C
max
est
observée environ 30 à 60 minutes après la prise.
Elimination
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au
14
C chez l'homme, 50%
environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures
qui suivent l'administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg de
clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ.La demi-vie
d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration
d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire
2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés
pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du
CYP2C19.
L’
allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles
CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3
représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et
asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit
sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur
lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des
génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2% chez les caucasiens,
4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Un
e étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs
du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres
pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg
22
par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de
5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite
actif, ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les
métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au
métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de
la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents,
avec une IAP moyenne (avec 5µM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). L’IAP chez les
métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs
intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la
posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieur par rapport à ceux ayant
reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit
supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire
à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La
posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais cliniques.
Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration
d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et
de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 µM d’ADP) a diminué de 5,9% et de
21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont
cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.
L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par
clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant,
plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en
fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients
métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux
d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent
supérieur aux métaboliseurs rapides.
Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a
été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du
taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences
sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces
populations particulières.
Chez l’insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite
par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du
temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de
clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Chez l’insuffisant hépatique
Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
23
par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement
moyen a également été similaire dans les 2 groupes.
Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible
varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant
d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population
asiatique sont limitées.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les
effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin
ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une
exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique
de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun
effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel
à la dose thérapeutique.
A d
es doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions
gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant
78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant
au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le cl
opidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité
génotoxique.
Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de
tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le
clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de
pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule
mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité)
ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.
6. DONNE
ES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noy
au :
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Cellulose microcristalline
Huile de ricin hydrogénée
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Enr
obage :
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Triacétine (E1518)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde ferrique rouge (E172)
Age
nt polissant :
Cire de carnauba
24
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium, à conserver à une température ne
dépassant pas 30°C.
Pour les plaquettes thermoformées en Aluminium/Aluminium, pas de précautions particulières de
conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Aluminium/Aluminium emballées en
boîtes de carton contenant 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Aluminium/Aluminium pour délivrance à
l’unité et emballées en boîtes de carton contenant 50x1 comprimés pelliculés.
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées en Aluminium pour délivrance à l’unité et emballées en boîtes de carton
contenant 4x1, 10x1, 30X1 et 100x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Zentiva k.s.
U kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
EU/1/08/465/001 – Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/002 – Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/003 - Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/004 - Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/005 - Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
25
EU/1/08/465/006 - Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/007 - Boîte de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/008 - Boîte de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/009 - Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/010 - Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/011 - Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/012 - Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/013 - Boîte de 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/014 - Boîte de 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/018 - Boîte de 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
EU/1/08/465/019 - Boîte de 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
Aluminium/Aluminium
EU/1/08/465/021 - Boîte de 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
EU/1/08/465/015 - Boîte de 4x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout aluminium
pour délivrance à l’unité
EU/1/08/465/016 - Boîte de 30x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout aluminium
pour délivrance à l’unité
EU/1/08/465/017 - Boîte de 100x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout
aluminium pour délivrance à l’unité
EU/1/08/465/020 - Boîte de 10x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout aluminium
pour délivrance à l’unité
9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 16 Juillet 2008
Date de dernier renouvellement :
17 décembre 2012
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/
26
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE
ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
• Clopidogrel Zentiva 75 mg, comprimés pelliculés
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
France
Delpharm Dijon
6, Boulevard de l’Europe
F-21800 Quétigny
France
S.C. Zentiva S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3,
032266 Bukarest
Roumanie
• Clopidogrel Zentiva 300 mg, comprimés pelliculés
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
28
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
• Pla
n de gestion des risques (PGR)
Le
titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande des autorités compétentes ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
29
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
30
A. ETIQUETAGE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Il contient également : huile de ricin hydrogénée et lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
• 14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
• 30 comprimés pelliculés
50x1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
• 90 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
7 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
32
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C (pour les plaquettes thermoformées en
PVC/PVDC/Aluminium)
Ou Pas de précautions particulières de conservation (pour les plaquettes thermoformées en
Aluminium/Aluminium)
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Ze
ntiva k.s.
U kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/465/001 14 comprimés
EU/1/08/465/002 14 comprimés
EU/1/08/465/003 28 comprimés
EU/1/08/465/004 28 comprimés
EU/1/08/465/005 30 comprimés
EU/1/08/465/006 30 comprimés
EU/1/08/465/007 50x1 comprimés
EU/1/08/465/008 50x1 comprimés
EU/1/08/465/009 84 comprimés
EU/1/08/465/010 84 comprimés
EU/1/08/465/011 90 comprimés
EU/1/08/465/012 90 comprimés
EU/1/08/465/013 100 comprimés
EU/1/08/465/014 100 comprimés
EU/1/08/465/018 7 comprimés
EU/1/08/465/019 7 comprimés
EU/1/08/465/021 50 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot
{numéro}
33
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médi
cament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Cl
opidogrel Zentiva 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
34
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMÉES de 7, 14, 28 et 84 comprimés
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés
clopidogrel
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Zentiva k.s.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot {numéro}
5. AUTRES
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMÉES de 30, 50, 50x1, 90 et 100 comprimés
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel Zentiva 75 mg comprimés
clopidogrel
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Zentiva k.s.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot {numéro}
5. AUTRES
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 300 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Il contient également : huile de ricin hydrogénée et lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
4x1 comprimés pelliculés
30x1 comprimés pelliculés
100x1 comprimés pelliculés
10x1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
37
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Zentiva k.s.
U kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/465/015 4x1 comprimés
EU/1/08/465/016 30x1 comprimés
EU/1/08/465/017 100x1 comprimés
EU/1/08/465/020 10x1 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Clopidogrel Zentiva 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMÉES de 4x1, 10x1, 30x1 ou 100x1 comprimés
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés
clopidogrel
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Zentiva k.s.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot {numéro}
5. AUTRES
39
B. NOT
ICE
40
Notice : Information de l’utilisateur
Clo
pidogrel Zentiva 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
Veu
illez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que
contient cette notice?
1. Qu'est-ce que Clopidogrel Zentiva et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel Zentiva
3. Comment prendre Clopidogrel Zentiva
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Clopidogrel Zentiva
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu
'est-ce que Clopidogrel Zentiva et dans quel cas est-il utilisé
Cl
opidogrel Zentiva contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés
antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui
s’agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants
plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).
Cl
opidogrel Zentiva est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus)
dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée
athérothrombose peut conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident
vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).
On vous a
prescrit Clopidogrel Zentiva pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le
risque de survenue de tels événements graves car :
- Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et
- Vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une
artériopathie des membres inférieurs, ou
- Vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom "d'angor instable" ou "d'infarctus
du myocarde" (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d’une pose de stent dans
l’artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre médecin peut
également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (substance présente dans de nombreux
médicaments utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir
la formation de caillots sanguins).
- Vous avez présenté des symptômes d’accident vasculaire cérébral (AVC) ayant disparu après une
courte période (également appelé « accident ischémique transitoire ou AIT») ou d’accident
vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère. Votre médecin peut également vous
prescrire de l’acide acétylsalicylique dès les 24 premières heures suivant l’évènement.
- Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelée fibrillation auriculaire, et vous ne
pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antivitamines K) qui
empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de caillots sanguins déjà
présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que l’acide acétylsalicylique ou que
l’association de Clopidogrel Zentiva et d’acide acétylsalicylique pour cette maladie. Votre
médecin vous a prescrit Clopidogrel Zentiva et de l’acide acétylsalicylique si vous ne pouvez pas
41
être traité par des anticoagulants oraux et si vous ne présentez pas de risque majeur de
saignement.
2. Qu
elles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel Zentiva
Ne p
renez jamais Clopidogrel Zentiva
• Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
• Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu’un ulcère de
l’estomac ou un saignement dans le cerveau ;
• Si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
Si
vous pensez être dans l’un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre
Clopidogrel Zentiva.
Avertissements et précautions
Si l’une des situations mentionnées ci-dessous s’applique à votre cas, vous devez en avertir votre
médecin avant de prendre Clopidogrel Zentiva :
- Si vous avez un risque hémorragique tel que :
o une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac).
o des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un
tissu, d'un organe ou d'une articulation).
o une blessure grave récente.
o une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire).
o une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.
- Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral
ischémique) survenu dans les sept derniers jours.
- Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.
- Si vous avez des antécédents d’allergie ou de réactions allergiques à n’importe quel médicament
utilisé pour traiter votre maladie.
- Si vous avez des antécédents médicaux d’hémorragie cérébrale d’origine non traumatique.
Penda
nt la prise de Clopidogrel Zentiva :
- Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris
dentaire).
- Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée
purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant
apparaître comme des petites têtes d’épingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême
inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 "Effets
indésirables éventuels").
- Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps
que d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de
caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du
rasage), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous
préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 "Effets
indésirables éventuels").
- Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.
En
fants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de l’absence d’efficacité.
42
Autres médicaments et Clopidogrel Zentiva
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de Clopidogrel Zentiva ou vice-
versa.
Vous
devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :
- des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que :
o des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),
o un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la
douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,
o de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du sang,
o de la ticlopidine, ou d’autres antiagrégants plaquettaires,
o un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou la
fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,
o la rifampicine (utilisée pour traiter les infections graves),
- de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole pour des maux d’estomac,
- du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement
d’infections fongiques,
- de l’éfavirenz, ou d’autres traitements antirétroviraux (utilisés pour traiter les infections au VIH),
- de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes d’épilepsies,
- du moclobémide, pour le traitement de la dépression,
- du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète,
- du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer,
- des opioïdes : si vous êtes traités par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu’un opioïde
ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense),
- rosuvastatine (utilisée pour faire baisser votre taux de cholestérol).
Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), un accident
ischémique transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère,
Clopidogrel Zentiva peut vous être prescrit en association avec de l'acide acétylsalicylique, substance
présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre.
Une utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de
24 heures) ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans
d'autres circonstances doit être discutée avec votre médecin.
Cl
opidogrel Zentiva avec des aliments et boissons
Clopidogrel Zentiva peut être pris avec ou sans aliment.
Grossesse et allaitement
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou
votre pharmacien avant de prendre Clopidogrel Zentiva. Si vous débutez une grossesse pendant un
traitement par Clopidogrel Zentiva, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est
recommandé de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.
Vo
us ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
Dem
andez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Clopidogrel Zentiva ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des
machines.
43
Clopidogrel Zentiva contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Clopidogrel Zentiva contient de l’huile de ricin hydrogénée
L’huile de ricin hydrogénée est susceptible d’entraîner des maux d’estomac ou une diarrhée.
3. Comment prendre Clopidogrel Zentiva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée, y compris chez les patients atteints d’une maladie appelée fibrillation
auriculaire (fréquence cardiaque irrégulière), est de un comprimé de Clopidogrel Zentiva 75 mg par
jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la
journée.
Si vous avez été victime d’une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre
médecin pourra vous prescrire 300 mg ou 600 mg de Clopidogrel Zentiva (1 ou 2 comprimés de
300 mg ou 4 ou 8 comprimés de 75 mg en une seule fois) pour débuter le traitement. Puis, la dose
recommandée est de un comprimé de Clopidogrel Zentiva 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez présenté des symptômes d’AVC ayant disparu après une courte période de temps
(également appelé « AIT ») ou d’un AVC ischémique d’intensité légère, votre médecin peut vous
administrer 300 mg de Clopidogrel Zentiva (1 comprimé de 300 mg ou 4 comprimés de 75 mg) une
fois au début du traitement. Puis, la dose recommandée est d’un comprimé de Clopidogrel Zentiva 75
mg par jour, comme décrit ci-dessus, en association avec de l’acide acétylsalicylique pendant 3
semaines. Ensuite, le médecin vous prescrira du Clopidogrel Zentiva seul ou de l’acide
acétylsalicylique seul.
Vous devez prendre Clopidogrel Zentiva aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez pris plus de Clopidogrel Zentiva que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l’hôpital le plus proche en raison du risque de
saignement.
Si vous oubliez de prendre Clopidogrel Zentiva
Si vous oubliez de prendre un comprimé de Clopidogrel Zentiva, mais si vous vous en apercevez dans
les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure
habituelle.
Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à
l’heure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Clopidogrel Zentiva
N'interrompez pas le traitement sauf indication contraire de votre médecin. Contactez votre
médecin ou votre pharmacien avant d'arrêter votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
44
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :
- fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares
diminutions de certaines cellules sanguines.
- signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse),
associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes
d’épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions").
- gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu’éruptions ou démangeaison
cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d’une réaction allergique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Clopidogrel Zentiva sont les
saignements.
Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinal, ecchymose,
hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines.
Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été
rapportés.
En cas de survenue d'un saignement prolongé sous Clopidogrel Zentiva
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que
d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots
sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous
ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous
devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions").
Les autres effets indésirables comprennent :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d’estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100):
Céphalée, ulcère de l’estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou
l’intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et
d’engourdissement.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000):
Vertige, augmentation du volume des seins chez l’homme.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000):
Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires,
parfois associées à de la toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur
généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ;
gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse
buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs
musculaires ; changements dans le goût ou perte du goût des aliments.
Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles) :
Réactions d’hypersensibilité avec douleur thoracique ou abdominale, symptômes persistants
d’hypoglycémie (taux faible de sucre dans le sang).
De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.
45
Déclarations des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable
parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5. Co
mment conserver Clopidogrel Zentiva
Te
nir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée, après la mention Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Référ
ez-vous aux précautions particulières de conservation figurant sur la boîte.
Si cette boîte de Clopidogrel Zentiva contient des plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium,
conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Si cette boîte de Clopidogrel Zentiva contient des plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium, il
n’y a pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Ne
jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Co
ntenu de l'emballage et autres informations
Ce qu
e contient Clopidogrel Zentiva
La substance active est le clopidogrel. Chaque comprimé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme
d’hydrogène sulfate).
Les au
tres composants sont (voir rubrique 2 ‘Clopidogrel Zentiva contient du lactose’ et ‘Clopidogrel
Zentiva contient de l’huile de ricin hydrogénée’):
• noyau du comprimé : mannitol (E421), huile de ricin hydrogénée, cellulose microcristalline,
macrogol 6000, hydroxypropylcellulose faiblement substituée,
• enrobage du comprimé : lactose monohydraté (sucre de lait), hypromellose (E464), triacétine
(E1518), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171),
• agent polissant : cire de carnauba.
Qu’est-ce que Clopidogrel Zentiva et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) de Clopidogrel Zentiva 75 mg sont ronds, biconvexes, roses et
portent l’inscription ‘75’ gravée sur une face et l'inscription ’1171’ sur l'autre face. Clopidogrel
Zentiva est présenté dans une boîte en carton contenant :
• 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées
PVC/PVDC/Aluminium ou sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium,
• 50x1 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium ou sous plaquettes
thermoformées Aluminium/Aluminium pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricants
Titu
laire de l'Autorisation de Mise sur le Marché :
Zentiva k.s.
U kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
46
Fab
ricants :
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, France
ou
Delpharm Dijon
6, boulevard de l'Europe, F-21800 Quétigny, France
ou
S.C. Zentiva S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3,
032266 Bukarest
Roumanie
Po
ur toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 (78) 700 112
PV-Belgium@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел: + 35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Zentiva, Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2034 1796
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Norge
Zentiva, Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 400
PV-Norway@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
España
Zentiva Spain S.L.U.
Tel: +34 91 111 58 93
PV-Spain@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
47
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva, d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva, Denmark ApS
Sími: +354 539 5025
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39 800081631
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva, Denmark ApS
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, Denmark ApS
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
La
dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{mois AAAA}.>
• Des i
nformations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/
48
Notice : information de l’utilisateur
Clopidogrel Zentiva 300 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Clopidogrel Zentiva et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel Zentiva
3. Comment prendre Clopidogrel Zentiva
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Clopidogrel Zentiva
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Clopidogrel Zentiva et dans quel cas est-il utilisé
Clopidogrel Zentiva contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés
antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui
s’agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants
plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).
Clopidogrel Zentiva est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus)
dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée
athérothrombose peut conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident
vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).
On vous a prescrit Clopidogrel Zentiva pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le
risque de survenue de tels événements graves car:
- Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et
- Vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une
artériopathie des membres inférieurs, ou
- Vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom "d'angor instable" ou "d'infarctus
du myocarde" (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d’une pose de stent dans
l’artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre médecin peut
également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (substance présente dans de nombreux
médicaments utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir la
formation de caillots sanguins).
- Vous avez présenté des symptômes d’accident vasculaire cérébral (AVC) ayant disparu après une
courte période (également appelé « accident ischémique transitoire ou AIT») ou d’accident
vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère. Votre médecin peut également vous
prescrire de l’acide acétylsalicylique dès les 24 premières heures suivant l’évènement.
- Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelée fibrillation auriculaire, et vous ne
pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antivitamines K) qui
empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de caillots sanguins déjà
présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que l’acide acétylsalicylique ou que l’association
de Clopidogrel Zentiva et d’acide acétylsalicylique pour cette maladie. Votre médecin vous a
49
prescrit Clopidogrel Zentiva et de l’acide acétylsalicylique si vous ne pouvez pas être traité par des
anticoagulants oraux et si vous ne présentez pas de risque majeur de saignement.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel Zentiva
Ne prenez jamais Clopidogrel Zentiva
o Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6);
o Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu’un ulcère de l’estomac
ou un saignement dans le cerveau ;
o Si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
Si vous pensez être dans l’un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre
Clopidogrel Zentiva.
Avertissements et précautions
Si l’une des situations mentionnées ci-dessous s’applique à votre cas, vous devez en avertir votre
médecin avant de prendre Clopidogrel Zentiva :
- Si vous avez un risque hémorragique tel que :
o une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac).
o des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un
tissu, d'un organe ou d'une articulation).
o une blessure grave récente.
o une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire).
o une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.
- Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral
ischémique) survenu dans les sept derniers jours.
- Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.
- Si vous avez des antécédents d’allergie ou de réactions allergiques à n’importe quel médicament
utilisé pour traiter votre maladie.
- Si vous avez des antécédents médicaux d’hémorragie cérébrale d’origine non traumatique.
Pendant la prise de Clopidogrel Zentiva :
- Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris
dentaire).
- Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée
purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant
apparaître comme des petites têtes d’épingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême
inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 "Effets
indésirables éventuels").
- Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps
que d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de
caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du
rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce saignement vous
préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 "Effets
indésirables éventuels").
- Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de l’absence d’efficacité.
Autres médicaments et Clopidogrel Zentiva
Informez votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de Clopidogrel Zentiva ou vice-
versa.
50
Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :
- des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que :
o des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),
o un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la douleur
et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,
o de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du sang,
o de la ticlopidine, ou d'autres antiagrégants plaquettaires,
o un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou la
fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,
o la rifampicine (utilisée pour traiter les infections graves)
- de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole pour des maux d’estomac,
- du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement
d’infections bactériennes ou fongiques,
- de l’éfavirenz, ou d’autres traitements antirétroviraux ( utilisés pour traiter les infections au VIH),
- de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes d’épilepsies,
- du moclobémide, pour le traitement de la dépression,
- de la répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète,
- du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer,
- des opioïdes, si vous êtes traités par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu’un opioïde
ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense),
- rosuvastatine (utilisée pour faire baisser votre taux de cholestérol).
Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), un accident
ischémique
transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère, Clopidogrel
Zentiva peut vous être prescrit en association avec de l'acide acétylsalicylique, substance présente dans
de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Une utilisation
occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures) ne devrait
généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d'autres circonstances doit
être discutée avec votre médecin.
Clopidogrel Zentiva avec des aliments et boissons
Clopidogrel Zentiva peut être pris avec ou sans aliment.
Grossesse et allaitement
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou
votre pharmacien avant de prendre Clopidogrel Zentiva. Si vous débutez une grossesse pendant un
traitement par Clopidogrel Zentiva, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est
recommandé de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Clopidogrel Zentiva ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des
machines.
Clopidogrel Zentiva contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
51
Clopidogrel Zentiva contient de l’huile de ricin hydrogénée
L’huile de ricin hydrogénée est susceptible d’entraîner des maux d’estomac ou une diarrhée.
3. Comment prendre Clopidogrel Zentiva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée, y compris chez les patients atteints d’une maladie appelée fibrillation
auriculaire (fréquence cardiaque irrégulière), est de un comprimé de Clopidogrel Zentiva 75 mg par
jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la
journée.
Si vous avez été victime d'une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre
médecin pourra vous prescrire 300 mg ou 600 mg de Clopidogrel Zentiva (1ou 2 comprimés de
300 mg ou 4 ou 8 comprimés de 75 mg en une seule fois) pour débuter le traitement. Puis, la dose
recommandée est de un comprimé de Clopidogrel Zentiva 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez présenté des symptômes d’AVC ayant disparu après une courte période de temps
(également
appelé « AIT ») ou d’un AVC ischémique d’intensité légère, votre médecin peut vous administrer 300
mg de Plavix
(1 comprimé de 300 mg ou 4 comprimés de 75 mg) une fois au début du traitement. Puis, la dose
recommandée est d’un comprimé de Plavix 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus, en association
avec de l’acide acétylsalicylique pendant 3 semaines.
Ensuite, le médecin vous prescrira du Plavix seul ou de l’acide acétylsalicylique seul.
Vous devez prendre Clopidogrel Zentiva aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez pris plus de Clopidogrel Zentiva que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l’hôpital le plus proche en raison du risque de
saignement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :
- fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares
diminutions de certaines cellules sanguines.
- signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse),
associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes
d’épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 " Avertissements et précautions").
- gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu’éruptions ou démangeaison
cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d’une réaction allergique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Clopidogrel Zentiva sont les
saignements.
Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinal, ecchymose,
hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines.
52
Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été
rapportés.
En cas de survenue d'un saignement prolongé sous Clopidogrel Zentiva
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que
d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots
sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous
ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous
devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions").
Les autres effets indésirables comprennent :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d’estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100):
Céphalée, ulcère de l’estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou
l’intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et
d’engourdissement.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000):
Vertige, augmentation du volume des seins chez l’homme.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000):
Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires,
parfois associées à de la toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur
généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ;
gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse
buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs
musculaires ; changements dans le goût ou perte du goût des aliments.
Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles) :
Réactions d’hypersensibilité avec douleur thoracique ou abdominale, symptômes persistants
d’hypoglycémie (taux faible de sucre dans le sang).
De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.
Déclarations des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V . En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
53
5. Comment conserver Clopidogrel Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée, après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Clopidogrel Zentiva
La substance active est le clopidogrel. Chaque comprimé contient 300 mg de clopidogrel (sous forme
d’hydrogène sulfate).
Les autres composants sont (voir rubrique 2 ’Clopidogrel Zentiva contient du lactose’et ’ Clopidogrel
Zentiva contient de l’huile de ricin hydrogénée ‘):
• noyau du comprimé : mannitol (E421), huile de ricin hydrogénée, cellulose microcristalline,
macrogol 6000, hydroxypropylcellulose faiblement substituée
• enrobage du comprimé : lactose monohydraté (sucre de lait), hypromellose (E464), triacétine
(E1518), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171),
• agent polissant : cire de carnauba.
Qu’est-ce que Clopidogrel Zentiva et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) de Clopidogrel Zentiva 300 mg sont oblongs, roses et portent
l’inscription ’300’ gravée sur une face et l'inscription ’1332’ sur l'autre face. Clopidogrel Zentiva est
présenté dans une boîte en carton contenant 4x1, 10x1, 30x1 et 100x1 comprimés sous plaquettes
thermoformées tout en aluminium pour délivrance à l’unité. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché :
Zentiva k.s.
U kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant :
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
54
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 (78) 700 112
PV-Belgium@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел: + 35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 229 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Zentiva, Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2034 1796
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Norge
Zentiva, Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 400
PV-Norway@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
España
Zentiva Spain S.L.U.
Tel: +34 91 111 58 93
PV-Spain@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
55
Hrvatska
Zentiva, d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva, Denmark ApS
Sími: +354 539 5025
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39 800081631
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva, Denmark ApS
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, Denmark ApS
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
La
dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{mois AAAA}.>
• Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/
