ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium). Après

reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution reconstituée

contiennent 40 mg de parécoxib.

Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.

Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient

approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).

Poudre blanche à blanchâtre

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) doit être basée sur

l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM),

suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans

dépasser 80 mg/jour.

Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant

augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la

durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.

L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir

rubrique 5.1).

Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes

Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la

posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib

a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant,

chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié

de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg

(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

(score de Child-Pugh 10), en conséquence l’utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir

rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est généralement requise chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré

avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être

réduite à 40 mg.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui

pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus

faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir

rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique

n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la

créatinine entre 30 et 80 ml/min).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont

pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du parécoxib n’est donc pas

recommandée chez ces patients.

Mode d’administration

L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie

veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les

instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments

et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la

reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est

utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l’injection de

Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut uniquement être injecté par voie

IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les produits suivants:

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)

 une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose

à 50 mg/ml (5%)

 une solution pour injection de Ringer-Lactate.

L’injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une

solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées ci- dessus, n’est pas

recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions

cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec

éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème

polymorphe ou patients souffrant d’hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke,

d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou

d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.

Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10).

Maladie inflammatoire de l’intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire

cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement

hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de

chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).

Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont

pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.

En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à

l’utilisation de parécoxib, d’autres inhibiteurs de la COX 2 et des AINS, un contrôle des patients

traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d’inefficacité, d'autres

options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2). L’expérience clinique d’un

traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).

Au cours du traitement, en cas d’atteinte d’un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures

appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement envisagé.

Effets cardiovasculaires

Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d’effets cardiovasculaires et

thrombotiques lors d’un traitement au long cours. Ni l’ampleur exacte du risque associé à une dose

unique, ni la durée précise du traitement associée à l’augmentation du risque n’ont été déterminées.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par

exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib

uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).

Des mesures appropriées seront prises et l’arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s’il

existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l’état de ces patients. Dynastat n’a pas

été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de

pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d’autres types de chirurgie que le pontage

coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III

seulement.

Acide acétylsalicylique et autres AINS

En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se

substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires

thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être

arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de

Dynastat avec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation

concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.

Dynastat peut masquer une fièvre et d’autres signes d’inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas

isolés, une aggravation de l’infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans

des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être

effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]),

parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur

lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec

les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels

qu’ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe

des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d’administration concomitante

avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, d’autres

médicaments anti-plaquettaires, d’autres AINS ou les patients consommant de l’alcool. Il existe une

majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres

complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l’acide

acétylsalicylique (même à de faibles posologies).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes,

des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa

commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.

De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d’évolution fatale ont été

rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa

commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Certains AINS et

inibiteurs sélectifs de la COX- 2 ont été associés à un risque accru d’erythème pigmenté fixe bulleux

généralisé (EPFBG) . Sur la base d’autres réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de

célécoxib et de valdécoxib, la survenue d’un syndrome DRESS est possible suite à la prise de

parécoxib. Le risque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement,

l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.

Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le

médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être

avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.

Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de

tout autre signe d’hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec

les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu’avec d’autres médicaments.

Cependant, le nombre d’événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le

valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les

patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de

réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d’allergie aux sulfamides peuvent

également présenter un risque de réactions cutanées graves.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées lors de la

commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions sont

survenues chez des patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides (voir rubrique 4.3).

Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.

Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après

l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le

médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.

Rétention hydrique, œdème, insuffisance rénale

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention

hydrique et des œdèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le

parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque

altérée, un œdème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention

hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque

d’hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l’état du patient, des mesures

appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.

Depuis la commercialisation, des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients

recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant

conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront

être prises lors de l’administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la

fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction

cardiaque ou hépatique altérée ou d’autres états favorisant une rétention hydrique.

Des précautions devront être prises lors de l’initiation du traitement par Dynastat chez des patients

présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient

avant d’initier le traitement par Dynastat.

Hypertension

Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation

d’une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements

cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints

d’hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib

puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente

significativement, un autre traitement devra être envisagé.

Insuffisance hépatique

Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique

modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).

Utilisation avec des Anticoagulants Oraux

L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque de saignement.

Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et

les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir

rubrique 4.5).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant

l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres

anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette

raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de

prothrombine et de l’INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du

traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (voir rubrique 4.4).

Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement

induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit

avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique (325 mg). Dans les études soumises, comme avec

d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications

gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acide

acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation du parécoxib seul (voir rubrique 5.1).

L'administration concomitante de parécoxib et d’héparine n'a pas affecté les paramètres

pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine

seule.

L’inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est

susceptible de diminuer l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des

antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être

prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC,

des antagonistes de l’angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.

Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement

diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y

compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de

l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d’altération de la fonction rénale, pouvant aller

jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.

Par conséquent, l’administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les

patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au

début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.

Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de

la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les

prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces

médicaments sont co-administrés.

Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le

recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était

co-administré.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le

valdécoxib)

Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l’homme, les

études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes

CYP3A4 et 2C9.

L’exposition plasmatique (ASC et C

max

) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et

de 19%) lors d’une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9),

indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.

L’exposition plasmatique (ASC et C

max

) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et

de 24%) lors d’une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un

ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du

kétoconazole.

L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être

augmenté lors de la co-administration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la

phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.

Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d’autres

médicaments

Le traitement avec le valdécoxib (40 mg deux fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les

concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions

doivent être prises lors de la co-administration de Dynastat et de produits principalement métabolisés

par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le

métoprolol).

L’exposition plasmatique à l’oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était

augmentée de 46% après l’administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours,

tandis que l’exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien

que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme.

Aussi, des précautions doivent être prises lors de l’administration de Dynastat avec des médicaments

connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l’imipramine).

Dans deux études d’interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite

rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en

dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg

deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n’a eu que peu ou pas d’effet sur les concentrations

plasmatiques du méthotrexate à l’état d’équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de

prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l’administration

d’AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de

la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.

La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance

sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de

l’exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée

lors de l’initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du

lithium.

La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni la

pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.

Anesthésiques injectables

L’administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec

le midazolam (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et

exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la

sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de

valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit

par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a

pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV

(substrats du CYP3A4).

Anesthésiques inhalés

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans

lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n’a

été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d’azote et

isoflurane (voir rubrique 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le

travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la

grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané

après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal,

l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée

entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale (voir

rubriques 5.1 et 5.3). À partir de la 20

semaine de grossesse, l’utilisation de Dynastat peut provoquer

un oligoamnios résultant d’un dysfonctionnement rénal du fœtus. Cela peut survenir rapidement après

l’instauration du traitement et est généralement réversible à l’arrêt. De plus, des cas de constriction du

canal artériel ont été rapportés après un traitement au cours du deuxième trimestre, la plupart d’entre

eux s’étant résolus après l’arrêt du traitement. Par conséquent, Dynastat ne doit pas être utilisé au

cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si

Dynastat est utilisé par une femme qui tente de concevoir un enfant, ou pendant le premier et le

deuxième trimestre de grossesse, la dose doit être maintenue aussi faible que possible et la durée du

traitement aussi courte que possible. Une surveillance prénatale de l’oligoamnios et de la constriction

du canal artériel doit être envisagée après une exposition à Dynastat pendant plusieurs jours à partir de

la 20

semaine de grossesse. L’administration de Dynastat doit être arrêtée si un oligoamnios ou une

constriction du canal artériel sont constatés.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines

peuvent exposer le fœtus aux situations suivantes :

 toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et

hypertension artérielle pulmonaire) ;

 dysfonctionnement rénal (voir ci-dessus).

En fin de grossesse, ils peuvent exposer la mère et le nouveau-né aux situations suivantes :

 possible allongement du temps de saignement, un effet anti-agrégant pouvant survenir même

à des doses très faibles ;

 inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement

prolongé.

Par conséquent, Dynastat est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

L’administration d’une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a

entraîné le passage dans le lait maternel d’une quantité relativement faible de parécoxib et de son

métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l’administration d’une faible dose relative pour le

nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être

administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).

Fertilité

Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de

Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1

et 5.3).

En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des

follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes.

Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan

d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l’administration de

Dynastat devront s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves

arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu’infarctus

du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu’anaphylaxie,

angiœdème et réactions cutanées sévères.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402)

lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables rapportés depuis la

commercialisation ont été inclus avec une « fréquence indéterminée » car la fréquence de ces effets ne

peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets

indésirables sont présentés suivant la classification MedDRA et par ordre décroissant de sévérité.

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquents

(



/10)

Fréquents

(



1/100 à

/10)

Peu fréquents (



1/1000

à < 1/100)

Rares

(



1/10 000 à

<1/1000)

Fréquence

indéterminée

Infections et infestations

Pharyngite,

ostéite

alvéolaire

(alvéolite)

Drainage séreux

anormal de la plaie

sternale, infection de

plaie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

postopératoire

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Réaction

anaphylactoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie Hyperglycémie,

anorexie

Affections psychiatriques

Agitation,

insomnie

Affections du

système nerveux central et périphérique

Hypoesthésie,

étourdissement

Troubles vasculaires

cérébraux

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde,

bradycardie

Collapsus

circulatoire,

insuffisance

cardiaque

congestive,

tachycardie

Affections vasculaires (extracardiaques)

Hypertension,

hypotension

Hypertension

(aggravation),

hypotension

orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance

respiratoire

Embolie pulmonaire Dyspnée

Affections gastro

intestinales

Nausée Douleur

abdominale,

vomissement,

constipation,

Ulcération

gastroduodénale, reflux

gastro-œsophagien,

bouche sèche, bruits

Pancréatite,

œsophagite,

œdème de la

bouche

Fréquence des effets indésirables

Très

fréquents

(



/10)

Fréquents

(



1/100 à

/10)

Peu fréquents (



1/1000

à < 1/100)

Rares

(



1/10 000 à

<1/1000)

Fréquence

indéterminée

dyspepsie,

flatulences

gastro-intestinaux

anormaux

(gonflement

péribuccal)

Affections de la peau et du tissu sous

cutané

Prurit,

hyperhidrose

Ecchymose, éruption

cutanée, urticaire

Syndrome de

Stevens-Johnson,

érythème

polymorphe,

dermatite exfoliative

Affections musculosquelettiques et systémiques

Douleurs

dorsales

Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Oligurie Insuffisance

rénale aiguë

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Oedèmes

périphériques

Asthénie, douleur au site

d’injection, réaction au

site d’injection

Réactions

d’hypersensibilité

incluant anaphylaxie

et œdème de

Quincke

Investigations

Elévation de la

créatinine

sanguine

Elévation de la

créatinine

phosphokinase,

élévation de la lactate

déshydrogénase,

élévation des ASAT,

élévation des ALAT,

élévation de l’urée

sanguine

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Complications

post

procédurales (peau)

Description de certains effets indésirables

Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa

commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares

événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent

pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits

pour les doses recommandées de parécoxib.

En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Il n’existe

pas d’antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n’est pas

éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en

raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiinflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC :

M01AH04.

Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la

COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des

prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La

cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et

est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la

douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation,

l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines

fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait

également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les

tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme mais son implication dans la cicatrisation des

ulcères n’a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs

sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions

thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline

systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.

La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures.

L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique

(hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire.

La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement

significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui

ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de

l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg

IV. Après une dose unique, la durée de l’analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique

de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.

Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours

La plupart des essais ont été conçus pour l’administration du parécoxib jusqu’à 3 jours. Les données

issues de 3 essais contrôlés versus placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé

l’administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans

l’analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du

parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu’à 4 jours,

32 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 1 patient

pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo

jusqu’à 4 jours, 43 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu’à

6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes

étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de

4,2 (0,5) jours pour le placebo, l’intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le

placebo. La survenue d’effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours

(durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du

placebo.

Effets d’épargne morphinique

Au cours d’une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo

(n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie

par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise

supplémentaire d’opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l’utilisation d’opiacés avec le

traitement par Dynastat les 2

et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement).

Cette réduction de l’utilisation d’opiacés s’est accompagnée d’une diminution significative de

l’inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement

de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées

dans d’autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas

de données indiquant un nombre global d’effets indésirables moins élevé lors de l’utilisation de

parécoxib comparativement au placébo, lorsqu’administré en association avec les opiacés.

Etudes gastro-intestinales

Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (65 ans)

l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%),

bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l’incidence observée

avec les AINS (66-90%).

Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire

En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre

d’événements, prédéterminés par un comité d’experts indépendant, ont été examinés dans deux études

de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au

moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours.

Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.

Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant

toute la durée des deux études après pontage coronaire.

La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée

contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au

moins 3 jours, suivi d’un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib

/valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements

indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques,

péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive, trouble de la

fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal, hémorragies

importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès).

L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie,

accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était

significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe

placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et

pendant la durée totale de l’étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de

complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans

le groupe parécoxib/valdécoxib.

Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués

(événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance

rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).

Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :

 soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au

moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour

la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);

 soit placebo IV suivi d’une administration orale de valdécoxib (n = 544)

 ou placebo IV suivi d’une administration orale de placebo (n = 548).

L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus

élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement

placebo / placebo (0,5 %).

Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure

d’événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n’a pas

atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d’événements cardiovasculaires

thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par

placebo ; valdécoxib n’a pas été administré à ces patients. Les événements dont l’incidence était la

plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale,

incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.

Aucune différence significative n’a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les

autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes

d’ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).

Etudes de tolérance en chirurgie générale

Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu

une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :

 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale

(20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;

 ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).

Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n’a été constatée entre le groupe

parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance

globale, incluant les 4 types d’événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude

après pontage coronaire.

Etudes de la fonction plaquettaire

Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg

ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur

les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet

cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique

(voir rubrique 4.5).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance

pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.

Absorption

L’exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par

l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de

concentration (C

max

), est approximativement linéaire dans l’échelle des doses cliniques. L’ASC et la

max

après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu’à 50 mg IV et 20 mg IM. Les

concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une

administration bi-quotidienne.

Après l’administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la C

max

valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L’exposition

au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de C

max

après une administration IV et IM.

L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La C

max

moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est

dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été

considérées comme cliniquement significatives du fait que la C

max

du valdécoxib était similaire après

administration de parécoxib en IM et IV.

Distribution

Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98% sur l’échelle de concentrations obtenue avec

la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement

distribué dans les érythrocytes.

Biotransformation

Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique in

vivo avec une demi-vie plasmatique d’environ 22 minutes. L’élimination du valdécoxib se fait par un

intense métabolisme hépatique mettant en œuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des

cytochromes P450 (CYP)3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20%) de l’entité

sulphonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma

humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration en

valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n’est pas considéré comme

contribuant à un effet clinique significatif après l’administration de doses thérapeutiques de parécoxib.

Élimination

Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5% de valdécoxib inchangé

retrouvé dans les urines. Il n’y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces

sont retrouvées dans les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de

métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CL

) du valdécoxib est d’environ 6 l/h. Après

administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d’élimination (t

1/2

) du valdécoxib est

d’environ 8 heures.

Personnes âgées

Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et

thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était

réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des

volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l’exposition plasmatique du

valdécoxib à l’état d’équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée

chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat,

le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L’élimination du valdécoxib au niveau rénal n’étant

pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n’a été observé

même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse

(voir. rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique modérée n’a pas entraîné de réduction ou d’augmentation de la conversion de

parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de

Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat

et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l’exposition au valdécoxib étant plus que

doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère et en conséquence l’utilisation de Dynastat n’est pas recommandée chez les patients

présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les études

conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l’exposition

maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat,

les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient

approximativement à 0,8 fois l’exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale

recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un

retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de

la COX-2.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des

résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de

toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté

chez le rat.

Les effets du parécoxib n’ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et

post-natales.

Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les

concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient

similaires à celles du plasma maternel.

Le potentiel cancérogène du parécoxib n’a pas été évalué.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate disodique

Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés

dans la rubrique 6.6.

Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.

L’utilisation d’une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une

solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib

dans la solution et n’est de ce fait pas recommandée.

L’utilisation d’eau pour préparation injectable n’est pas recommandée, la solution ainsi constituée

n’étant pas isotonique.

Après reconstitution

Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La

tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de

compatibilité connue (voir rubrique 6.6).

L’injection du produit reconstitué dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml

(5%) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées

en rubrique 6.6, n’est pas recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être

mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu’à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée

de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause

de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution

reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions

d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions

de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de

l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.

Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en

aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.

Dynastat est disponible en conditionnement de 10 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation

doit se faire selon une technique aseptique.

Solvants de reconstitution

Les solvants adaptés pour la reconstitution de Dynastat sont :

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)

 une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose

à 50 mg/ml (5%).

Procédé de reconstitution

Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de

parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du

flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant

acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour

transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation

modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être

retirée pour une administration unique.

Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement

avant administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas

être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être

administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.

Le produit reconstitué est isotonique.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion

Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut uniquement être injecté par voie IV

ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)

 une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose

à 50 mg/ml (5%)

 une solution pour injection Ringer-Lactate.

Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément

à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 Mars 2002

Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flacon de poudre: chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib

sodium). Après reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution

reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.

Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient

approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection)

Poudre blanche à blanchâtre

Solvant : solution limpide et incolore

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo oxygénase 2 (COX-2) doit être basée sur

l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM),

suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans

dépasser 80 mg/jour.

Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de COX-2 pouvant augmenter avec la dose

et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée la plus courte

nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.

L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir

rubrique 5.1).

Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes

Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la

posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib

a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant,

chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié

de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg

(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

(score de Child-Pugh 10), en conséquence l’utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir

rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est généralement requise chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré

avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être

réduite à 40 mg.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui

pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus

faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir

rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique

n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la

créatinine entre 30 et 80 ml/min).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont

pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du parécoxib n’est donc pas

recommandée chez ces patients.

Mode d’administration

L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie

veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les

instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments

et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la

reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est

utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l’injection de

Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut uniquement être injecté par voie

IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les produits suivants:

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)

 une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose

à 50 mg/ml (5%)

 une solution pour injection de Ringer-Lactate.

L’injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une

solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées ci- dessus, n’est pas

recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions

cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilté médicamenteuse avec

éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème

polymorphe ou patients souffrant d’hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke,

d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou

d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.

Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh  10).

Maladie inflammatoire de l’intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire

cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement

hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de

chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).

Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont

pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.

En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à

l’utilisation de parécoxib, d’autres inhibiteurs de la COX-2 et des AINS, un contrôle des patients

traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d’inefficacité, d'autres

options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2).

L’expérience clinique d’un traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).